雄激素上敏感综合征

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勿释伊
7 years ago
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1 疾病名雄激素不敏感综合征英文名 androgen insensitivity syndrome 缩写别名睾丸女性化综合征; 抗雄激素综合征 ; 雄激素不敏感综合症 ;Reifenstein 综合征 ICD 号 N91.0 概述雄激素不敏感综合征 (androgen insensitivity syndrome,ais) 是因雄激素受体不同程度的缺陷而导致雄激素的生物效应全部或部分丧失, 临床表现为女性表型到不同程度的男性表型染色体为 46,XY, 性腺为睾丸, 曾称为睾丸女性化综合征, 现已明确 AIS 与雄激素受体缺陷有关为最常见的男性假两性畸形, 约占原发性闭经的 6%~10% 流行病学雄激素不敏感综合征占原发闭经的 6%~10%, 在儿科有腹股沟疝而手术的女孩中, 雄激素不敏感综合征的发生率为 1.2% 综合国外已有的报道, 在男性新生儿其发病率为 1/2 万 ~1/6 万过去曾以临床症状将这类疾病命名为睾丸女性化综合征, 并把其中外形上发育比较接近男性者为 Reifenstein 综合征近来开始从雄激素的生理功能方面以及从细胞分子水平即受体作用机制上, 进一步阐明此病征的发生原因, 相继出现了抗雄激素综合征 (androgen resistance syndrome) 和雄激素不敏感综合征的命名而以后者 AIS 的命名更为确切而被初步公认病因遗传性别为 46,XY 雄激素受体的相关基因位于 X 染色体长臂近着丝粒 11~ 12 区 (Xqll~12), 该基因发生突变包括 : 完全或部分缺失形成提前终止密码 mrna 水平改变等, 将可能导致 :1 受体缺陷 ;2 受体数量减少 ;3 受体结合质量异常 ;4 受体后缺陷等因雄激素受体活性有缺陷, 雄激素与受体结合出现障碍, 导致雄激素无生物活性或反应不足发病机制性腺出现始于胚胎 4~5 周, 孕 7 周前形成无性别差异的原始性腺, 此时的性腺具有分化为卵巢和睾丸的双重性决定性腺分化是正常的性染色体, 决定内

2 外生殖道分化的因素是雄激素, 如无睾丸产生的激素, 生殖器官自然演变是朝女性 ( 雌性 ) 方向分化 Y 染色体上存在与睾丸分化有关的基因 - 睾丸决定因子 (testicular determinating factor,tdf), 以后进一步认识到该基因中的一段为 Y 染色体的性别决定区, 称 Y 性别决定区 (sex determining region of Y,SRY), 认为 SRY 就是睾丸决定因子当具正常 Y 染色体和 TDF 时, 原始性腺的髓质将分化为睾丸, 皮质部自然退化睾丸在胚胎 40~50 天时形成,9 周开始合成分泌睾酮 (testosterone,t),16 周达高峰睾酮促使生殖道的中肾管分化为男性内生殖器, 孕 12 周分化完成胎儿睾丸支持细胞分泌基因 - 苗勒管抑制因子 (Mü -llerian inhibting factor,mif), 其使中肾旁管 ( 副中肾管苗勒管 ) 退化睾酮与其转化的双氢睾酮 (dihydrotestosterone,dht) 共同作用于生殖结节, 使其转化为男性外生殖器如性染色体核型为 X, 此时胚胎因无睾丸决定因子, 原始性腺的髓质部退化, 皮质分化为卵巢, 胚胎 17~20 周出现卵巢由于无睾酮及苗勒管抑制因子, 中肾管退化, 中肾旁管自然分化为女性内生殖器, 历时 3 周, 于胚胎 12 周时分化完成, 同时生殖结节分化为女性外生殖器上述任何环节出现异常都会影响正常的性分化 AIS 的性腺虽然是睾丸, 但由于雄激素受体基因发生突变, 导致雄激素受体缺陷, 在胚胎期即使有正常分泌的睾酮和苗勒管抑制因子却未能发挥雄激素的生物效应完全型 AIS 中由于睾酮未能促成中肾管分化为男性内生殖器, 而苗勒管抑制因子又抑制中肾旁管的分化, 因而既无男性内生殖器, 也无输卵管子宫和阴道上段等女性内生殖器同样双氢睾酮也未起促成生殖结节分化为男性外生殖器的作用, 致使外生殖器自然分化为阴道下段及女性外阴到青春期时由于完全无雄激素的效应, 无性毛生长, 同时小量雌激素即可刺激乳房发育并出现女性体态不完全型 AIS 与完全型不同之处在于有不同程度的雄激素效应, 患者表现出范围极广的男性化男性雄激素来源主要是睾丸, 睾丸间质细胞分泌的睾酮直接受 LH 的调控正常男性的下丘脑 - 垂体 (H-P) 中存在大量的雄激素受体, 睾酮通过负反馈对 LH 分泌的频率和幅度进行调节,AIS 患者因雄激素受体缺陷, 血雄激素水平不引起对下丘脑 - 垂体负反馈的调节,LH 分泌升高, 升高的 LH 刺激睾丸的分泌 AIS 患者雌激素分别来源于睾丸和腺外转化, 由于雌激素腺外转化的前体物雄烯二酮

3 和睾酮较女性增多, 以及睾丸的分泌, 患者的雌激素水平高于正常男性, 可高达 2 倍临床表现 1. 完全型呈女性表型, 从小按女性抚养青春期性征发育, 女性体态, 有较丰满的乳房, 但乳头和乳晕发育欠佳, 乳腺组织少, 无性毛, 发育较差的女性外生殖器, 阴道呈盲端, 无女性内生殖器睾丸常位于耻骨结节处或腹股沟内常以原发性闭经就诊 2. 不完全型与完全型不同之处在于患者可表现出不同程度的男性表型外阴男性化, 阴唇部分融合, 程度不一的阴蒂增大直到类似男性外阴, 可有尿道下裂小阴茎等, 青春期乳房发育似女性, 但不如完全型丰满, 有性毛生长, 还可有喉结出现性腺多位于腹股沟内, 少数位于盆腔内, 患者常以发现包块或原发性不孕就诊并发症睾丸位置不定, 可在腹腔内或在腹股沟,25 岁后睾丸恶变机会多实验室检查 1. 染色体检查性染色体为 46,XY 2. 性激素测定雄激素不敏感综合征患者通常有与其年龄相符的 LH 和睾酮水平青春期后雄激素不敏感综合征的睾酮和雌激素处在男性正常高限或升高 LH 水平常高于正常男性,FSH 的分泌与正常男性水平相同或升高 3.hCG 功能试验 hcg 刺激后, 血睾酮和双氢睾酮的正常增加, 是诊断雄激素不敏感综合征的必要条件, 尤其在不完全型雄激素不敏感的鉴别诊断中非常重要 4. 外阴皮肤活检测定外阴皮肤成纤维细胞中雄激素受体与雄激素的结合力是确诊雄激素不敏感综合征的基本方法, 现仍是在细胞水平确诊雄激素不敏感综合征的方法通常在完全型雄激素不敏感患者中没有特异的雄激素结合相反, 在综合征的部分型有可检测到的结合, 但它存在质量异常, 如结合的亲和力下降结合的热不稳定性以及解离动力学增加等 5. 外周血雄激素受体基因改变的检测与分析可达到分子水平的诊断

4 6. 病理检查性腺为睾丸, 组织学上, 在青春期前很难与正常区别青春期后, 曲细精管呈结节状, 曲细精管内仅有支持细胞, 精原细胞稀疏散在, 缺乏生精现象间质细胞增生, 趋向于形成腺瘤样聚集其他辅助检查 B 超检查可见阴道短呈盲端, 无子宫无子宫颈和女性生殖道, 但可能有苗勒管遗迹回声, 常有性腺回声, 性腺可位于大阴唇腹股沟或腹腔内, 睾丸位置异常等诊断 1. 病史及体征原发性闭经, 女性体态, 外生殖器呈发育欠佳的女性表现或不同程度的男性表现, 无内生殖器 2. 生殖激素测定 LH 升高,FSH 正常或稍高, 睾酮在正常男性水平或稍低, 雌二醇稍高于成年男性, 却明显低于生育年龄女性, 使用 HCG 后睾酮和双氢睾酮均明显升高, 提示睾丸有合成雄激素的能力 3. 染色体核型 46,XY 4. 雄激素受体与雄激素结合力的检测仍是 AIS 确诊的基本方法, 但这些方法费时费力并且不能普及 5. 性腺切除病理检查为睾丸, 按雄激素受体的缺陷程度, 生殖细胞数量可正常减少或缺乏不等鉴别诊断 1. 完全型雄激素不敏感综合征需注意与 46,XY 单纯性腺发育不全和 46,XY 17α 羟化酶缺乏鉴别, 这三种疾病的性染色体虽均为 46,XY, 但均没有雄激素的作用, 故均为女性表型, 均有原发闭经阴腋毛无或稀少女性外阴但它们各有自己的特征, 如完全型雄激素不敏感的雄激素水平是正常的,46,XY 单纯性腺发育不全人工周期可有出血,46,XY 17α 羟化酶缺乏有特异的高血压和低血钾等表现 2. 不完全型雄激素不敏感临床表现变化范围极广, 目前发现某些雄激素不敏感综合征亦有睾酮低下的问题, 所以应当注意与各种雄激素作用不全的疾病鉴别, 包括 5α 还原酶缺乏间质细胞发育不全和各种影响睾酮合成的酶的缺乏 hcg 刺激试验有助于不完全型雄激素不敏感的鉴别诊断,hCG 刺激后 :

5 (1) 睾酮和双氢睾酮均明显升高提示睾丸合成雄激素的能力正常, 常见于不完全型雄激素不敏感 (2) 睾酮明显升高而双氢睾酮无改变, 睾酮 / 双氢睾酮之比明显上升时提示 5 α - 还原酶缺乏 (3) 睾酮水平无改变, 但雄烯二酮和雌酮明显上升时为 17β - 羟类固醇脱氢酶缺乏 (4) 睾酮及其前体物均无改变时, 为间质细胞发育不良但一个不足的 HCG 刺激反应不能除外雄激素不敏感综合征, 一个 LHRH 刺激试验可能对评价可疑的雄激素不敏感综合征少年有用治疗 1. 完全型女性表型, 不存在性别抉择问题, 可结婚但不能生育应切除发育不全和位置异常的睾丸以预防恶变, 性腺切除后可服用雌激素维持女性特征手术时机有两个观点 : 其一, 认为 AIS 青春期前发生性腺肿瘤的危险性约 3.6%, 可待女性性征发育完善,25 岁后行性腺切除 ; 其二,AIS 最早在新生儿 2 个月发现性腺肿瘤, 应尽早切除性腺以预防恶变 2. 不完全型除作性腺切除外, 按性别抉择作外阴矫形术对于雄激素受体结合质量异常或选择性对雄激素受体有反应的患者, 可考虑加大雄激素剂量或改变剂型达到生理效应, 尽早治疗仍可按男性生活预后对于家族性 AIS 的女性携带者其男性后代约 50% 发生 AIS, 女性后代约 50% 为携带者, 因此查出女性杂合子携带者, 对于遗传分析和产前诊断非常重要预防雄激素不敏感综合征为 X- 连锁隐性遗传, 对一个女性携带者来说, 其 46,XY 后代中患雄激素不敏感综合征的可能性为 1/2; 其 46,XX 后代中有 1/2 是携带者重要的是发现该突变的杂合子携带者, 以便遗传咨询目前利用分子生物学的方法, 包括 PCR-SSCP 分析外显子 1 中 CAG 重复序列的长度多态分析和限制性酶切片段长度多态性分析等, 可以对家族性雄激素不敏感综合征进行准确的遗传分析对有雄激素不敏感综合征家族史者, 可进行产前绒毛或滋养细胞组织活检作 DNA 分析对高龄孕妇有遗传病史或有高危妊娠因素的孕妇, 进行羊水穿刺, 确定胎儿性别为 46,XY 而 B 超声检查发现外生殖器为女性表型时, 应高度怀疑完

6 全型雄激素不敏感的存在, 并作进一步的检查, 通过此方法最早可在孕 16 周发现雄激素不敏感综合征

章節要點 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能 15.2 女性生殖系統取決於卵巢功能 15.3 懷孕分娩和哺乳期是女性生殖功能

章節要點 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能 15.2 女性生殖系統取決於卵巢功能 15.3 懷孕分娩和哺乳期是女性生殖功能 Chapter 15 生殖系統章節要點 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能 15.2 女性生殖系統取決於卵巢功能 15.3 懷孕分娩和哺乳期是女性生殖功能 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能睪丸是男性原始性器管, 分泌睪固酮並產生男性配子 (