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暌程载
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1 疾病名性早熟英文名 precocious puberty 缩写别名 proeotia;sexual precocity; 性机能发育过早 ; 性功能发育过早 ICD 号 E30.1 概述性早熟 (precocious puberty) 是指青春期提早出现, 即女性在 8 岁以前出现性腺增大和第二性征, 或者在 10 岁之前出现月经, 男性在 9 岁以前发育在过去的 150 年中, 欧洲国家的女孩月经初潮年龄平均每 10 年提前 2~3 个月, 我国儿童的青春发育年龄也在提前近年国外有学者将女性性早熟定在 7.5 岁以前出现性腺增大和第二性征, 或者在 9.5 岁之前出现月经按发病机制的不同, 性早熟一般可分为两大类 : 促性腺激素释放激素 (GnRH) 依赖性性早熟 ( 真性性早熟 ) 和非 GnRH 依赖性性早熟 ( 假性性早熟 ); 前者称中枢性性早熟或完全性性早熟, 后者称外周性性早熟此外, 不完全性性早熟, 如单纯性乳房早发育单纯性阴毛早现, 有学者归入青春发育的变异类型外周性性早熟与对雌激素敏感性增高或肾上腺过早分泌雄激素或者一过性卵巢功能活动有关, 多会自然缓解逆转, 有的亦会向真性性早熟转化流行病学中枢性性早熟国外报道的发病率为 0.6% 国内未见性早熟的流行病学资料中枢性性早熟的发生率依性别而不同, 男孩与女孩之比约 23:1 女孩中约 80% 的中枢性性早熟患儿为特发性性早熟而男孩不到 30% 正常人青春发育开始年龄因人而异, 它受多种因素影响, 如遗传因素营养状况健康状况社会经济条件等 1. 遗传当营养状况健康状况良好时, 青春发育开始年龄很大程度上由遗传因素决定 2. 营养女性中等肥胖者一般发育较早, 重度肥胖者则偏迟营养不良者有青春发育延迟倾向 3. 社会经济条件随着社会经济水平的提高, 青春发育有提前的趋势病因

2 根据下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (HPGA) 是否提前发动, 将性早熟分为两大类 : 一类是中枢性性早熟 (central precocious puberty,cpp), 又称为真性性早熟或促性腺激素释放激素依赖性 (GnRH dependent) 性早熟, 患儿既有第二性征, 又有排卵或排精其中, 未能发现原发性病变者称为特发性性早熟 ( 体质性性早熟 ) 另一类是外周性性早熟 (peripheral precocious puberty,ppp), 又称为假性性早熟或非 GnRH 依赖性 (GnRH independent) 性早熟患儿有第二性征, 但无排卵或排精 1. 中枢性性早熟为同性型, 并涉及下丘脑 - 垂体 - 性腺的活化, 涉及到第二性征的出现及由促性腺激素介导的性腺大小和活性的增加 CPP 的发病机制还不完全明了, 可能涉及一些因子影响脑的神经内分泌功能, 因而发生对正常青春发动控制的功能紊乱, 使抑制性因子和兴奋性因子间的平衡失调而提前了青春发动其病因可分为 : (1) 特发性 :CPP 中女性 80%~90% 为特发性, 而男性只有 40% (2) 中枢神经病变 : 常伴有中枢神经系统炎症畸形创伤及肿瘤, 尤其以男孩颅内肿瘤多见 (3) 异构瘤 : 含有异位 GnRH 神经元, 可呈脉冲释放 GnRH, 是导致器质性 CPP 的主要病因 (4) 异位产生促性腺激素肿瘤, 如生殖细胞瘤绒毛膜上皮瘤成肝母细胞瘤和畸胎瘤 (5) 多发性骨纤维发育不良伴性早熟, 由于基因突变所致女性为主 (6) 原发性甲状腺功能减退 (7) 环境因素 : 如食品中雌激素样物质在 CPP 的发病机制中所起的作用日益受到重视国外近年来观察到从发展中国家移民或领养的女孩中发生 CPP 率明显高于本地女孩患者血清 P,P -DDE( 有机氯杀虫剂 DDT 残留产物, 具雌激素活性 ) 水平显著高于本地女孩此外, 长时间看电视, 尤其是一些不良镜头, 容易刺激孩子的下丘脑垂体释放促性腺激素, 使儿童提早发育 ; 家庭装潢中的化学材料也易催发儿童性早熟空气污染误服避孕药品等, 均与儿童性早熟发生有一定关系另外营养良好的女孩的性成熟期也往往提前

3 以往将单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育和单纯性早初潮等状况归咎于青春发育变异类型, 现认为属 CPP 之变异, 也称为不完全性性早熟, 是提早的部分性的中枢发动, 可自然逆转或缓解, 也可向真性性早熟转变 2. 外周性性早熟患儿虽然出现部分的第二性征, 却未激活正常的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴, 其性征可以是同性性, 也可以是异性性其副性征提前呈现, 但并不是受控于 HPGA 轴的真正青春发动, 而是与下丘脑 GnRH 无关的内外源性类固醇激素水平升高有关其性腺或肾上腺分泌的性腺激素不依赖于促性腺激素而升高, 主要伴有性腺和肾上腺损伤常见的原因有 : (1) 遗传性疾病 : 如先天性肾上腺皮质增生症家族性高睾酮血症 McCune-Albright 综合征 (2) 肿瘤 : 如肾上腺皮质肿瘤睾丸 Leyding 细胞瘤卵巢颗粒细胞瘤分泌绒毛膜促性腺激素的肿瘤, 常见的有胚胎瘤畸胎瘤肝母细胞瘤和中枢神经系统的原胚瘤 (3) 卵巢肿瘤 (4) 影响性激素产生的基因突变以上诸因素均为内源性性激素过早过量分泌, 或外源性性激素刺激靶器官, 导致内外生殖器发育, 第二性征过早出现发病机制 1. 病理生理特点 (1) 下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 : 人体从胎儿经青春期到完全的性成熟和生育这一成长过程中, 下丘脑 ( 促性腺激素释放激素,GnRH)- 垂体 ( 促性腺激素,Gn)- 性腺 ( 性激素 ) 轴 (HPG 轴 ) 的调控和激活也相应发生一系列变化下丘脑 - 垂体 - 性腺轴主要受两种机制调控 : 一种为性激素依赖性负反馈调控机制, 即一定浓度的性激素能抑制 GnRH 和 Gn 的分泌, 主要在 2~3 岁以内发挥作用 ; 一种为中枢神经系统内在的抑制机制, 如肾上腺能药物可刺激 GnRH 释放, 内源性脑啡肽可抑制 GnRH 释放的频率, 阿片受体拮抗药钠曲酮 (Naltrexone) 可完全抑制 Gn 的分泌, 主要在 3~10 岁左右发挥作用胎儿 12 周开始, 已有 GnRH 分泌, 促进垂体分泌黄体生成素 (LH) 和促卵泡刺激素 (FSH), 胎儿 20 周时,GnRH 分泌达高峰, 随即促性腺激素和性激素分泌亦升高此时, 因胎盘大量分泌性激素和胎儿中枢神经系统已具备抑制功能, 两种

4 调控机制作用使活跃的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴受到负反馈作用而被抑制出生后, 来自胎盘的性激素中断, 负反馈作用减弱, 故 Gn 和性激素分泌再度增加, 并可能持续半年从婴儿期至青春前期阶段, 中枢神经系统内在的抑制机制和性激素的负反馈作用使下丘脑 - 垂体 - 性腺轴保持抑制状态青春期前, 女孩的促卵泡刺激素 (FSH) 水平高于黄体生成素 (LH), 女孩的 FSH/LH 常大于男孩无论男女,GnRH 注入后 LH 均呈青春期前反应青春发育开始前一年内仅可以见到 FSH LH 的 24h 分泌量的增加而非分泌频率的增加接近青春期时, 中枢神经系统对下丘脑 GnRH 分泌的抑制作用去除, 下丘脑对性激素负反馈的敏感阈逐步上调, 即低水平的性激素不足以发挥抑制作用, 从而使下丘脑 GnRH 冲动源激活 GnRH 冲动源发生器位于下丘脑中央基底部, 下丘脑中央基底部中含有具有转换器作用的 GnRH 神经元,GnRH 神经元可将来自下丘脑的青春发动的神经信号转换为化学信号 GnRH, 信号以脉冲式释放,GnRH 脉冲式释放的频率和幅度调控垂体 Gn 的释放随着 GnRH 分泌频率和幅度的增多, 刺激垂体 Gn 分泌的频率和幅度也增加, 随即性激素的分泌量亦增多 GnRH 由于分泌量极少, 难于检测, 但检测 Gn 的脉冲分泌能间接反映 GnRH 的脉冲释放情况青春发育开始时首先可以见到 LH 夜间脉冲式释放的频度及幅度的增加和 LH 对 GnRH 注入后的反应增强, 这种特性可持续至成人青春发育期 FSH 升高早于 LH 约 1 年, 且女孩的 FSH 升高 (10~11 岁 ) 先于男孩 (11~12 岁 ), 但 GnRH 注入后 FSH 的反应强度与青春期前比较无显著改变故青春期 GnRH 脉冲式释放频率的增加使 LH/FSH 的比值增加,LH/FSH 的比值增加是青春期的特点 (2) 青春发育分期 :95% 的正常女孩第二性征出现 ( 如乳房增大 ) 于 8~13 岁, 95% 的正常男孩第二性征出现 ( 如睾丸增大 ) 于 9~13.5 岁, 伴随正常青春进展相继出现阴毛月经和阴茎的增大等第二性征改变, 按 Tanner 分期被分为 Ⅰ~Ⅴ 期女孩从乳房增大到月经初潮平均历时 2~2.5 年男孩从睾丸增大到遗精出现平均历时 3 年女孩青春期生长加速在青春发育早期时发动, 男孩青春期生长加速在青春中期时最明显女孩平均长高 25~27cm, 男孩长高 28~30cm,, 各种性征从开始出现至发育成熟一般需 2~4 年性早熟儿童体格发育虽然发生巨大变化, 但心理认知能力和社会心理 ( 社会适应 ) 仍处在儿童期

5 男女两性性发育分期见表 1, 表 2 伴随青春发育女性子宫卵巢的变化见表 3 不同年龄性别的血清 FSH/LH 的正常值及 LHRH 激发后值见表 4, 表 5 不同年龄性别的血清 E 2 /T 的正常值见表 6 中枢性性早熟儿童体内激素的改变类似于正常青春期开始时的改变 LH 脉冲式释放增加 LH 对 GnRH 注入后的反应增强血中性激素水平上升

6 2. 发病机制 (1) 真性性早熟 : 真性性早熟是青春期的真正提前, 下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能提早激活过早地 LH 对 GnRH 的反应及其脉冲分泌的形式已达到青春期水平 1 特发性性早熟 : 病因为神经内分泌功能紊乱, 过早地启动 GnRH 脉冲分泌指对本征患儿全面检查未能发现任何导致青春发育提前的器质性病变本病包括散发性 ( 占大多数 ) 和家族性家族性早熟多累及男孩, 由累及本病的父亲遗传给儿子, 可能是只限于男性染色体隐性遗传病研究发现, 是 LH-R 基因激活突变引起家族性男性性早熟发育在胚胎期的 LH-R 突变开始表达后, 患儿在出生时可见大阴茎,3~4 岁时就出现明显的性早熟, 其发病机制是突变的 LH-R 过早地激活 G 蛋白, 被刺激的 Leydig 细胞合成分泌大量的雄激素有 LH-R 基因突变的女性不表达, 可将致病基因传递给男性子代 2 继发性性早熟 : 继发于中枢神经系统疾病位于下丘脑部位的肿瘤, 如间脑错构瘤神经胶质瘤颅咽管瘤等这些肿瘤破坏了抑制 GnRH 分泌的神经通道, 使 GnRH 分泌增加, 也有些肿瘤本身可以有释放 GnRH 分泌的细胞患这些肿

7 瘤的患儿以性早熟为首发症状, 以后会伴有因肿瘤压迫所致的症状, 如头痛癫痫或视野改变另外, 脑炎结核头部损伤或先天畸形 ( 如脑发育不全小头畸形脑积水 ) 均可破坏下丘脑与脑垂体通道或下丘脑失去更高中枢控制而活性增加, 诱发性早熟 (2) 假性性早熟 : 假性性早熟是非神经内分泌引起的性早熟本征为非促性腺激素依赖性性早熟, 而是血中非中枢依赖性激素增多的结果性激素的来源可能性 :1 医源性或人为地误用过多的性激素 ;2 促使性征提前发育的雌 ( 雄 ) 激素并非由于下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的刺激, 而是睾丸 ( 卵巢 ) 受到非垂体来源的促性腺激素刺激而产生临床表现 1. 中枢性性早熟 50% 中枢性性早熟儿童开始发育年龄早于 6 岁, 女性表现有乳房发育小阴唇变大阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变子宫卵巢增大, 阴毛出现, 月经初潮男性表现为睾丸和阴茎增大, 阴毛出现, 肌肉发达, 声音变粗男女性均有生长加速, 骨成熟加速, 最终可导致终身高低于靶身高在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时, 可有头痛呕吐视力改变或其他神经系统症状体征 2. 外周性性早熟外周性性早熟又称假性性早熟, 临床表现有第二性征出现, 但非青春期发动, 与下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的活动无关, 而与内源性或者外源性性激素水平升高有关 (1) 家族性高睾酮血症 : 仅见于男性的常染色体显性遗传性性早熟病因是由于编码 LH 受体的基因发生突变, 使细胞膜上 LH 受体处于持续激活状态血睾酮水平达青春期或成人水平, 但 LH 的分泌方式和 LHRH 激发试验的 LH 反应呈青春期前反应, 表现为双侧睾丸增大, 生长加速和骨成熟加速睾丸活检可见间质细胞成熟和曲细精管发育 (2)McCune-Albright 综合征 : 典型的临床表现为皮肤出现咖啡牛奶斑多发性囊性纤维性骨发育不良和外周性性早熟皮肤咖啡牛奶斑分布常不超过中线, 位于有骨病变的同侧躯体多发性囊性纤维性骨发育不良呈慢性渐进性, 骨病变常累及四肢长骨骨盆颅骨, 可有假性囊肿变形和骨折本病女孩发病率较男孩高, 还可伴甲状腺肾上腺垂体和甲状旁腺功能亢进等, 表现为结节

8 性甲状腺肿甲亢肾上腺结节性增生生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等女性性早熟常开始于 2 岁以内, 以后可见到阴道出血,LH FSH 水平受到抑制, 对 GnRH 反应低下雌激素水平常波动于正常和显著升高之间, 常呈周期性, 可能与卵巢囊肿大小变化有关, 卵巢囊肿常表现增大和缩小交替发生男孩性早熟少见, 其睾丸对称性增大当骨龄接近 12 岁时,GnRH 冲动源激活, 此时真性与假性性早熟重叠发生 McCune-Albright 综合征的病因是由于体细胞上编码三磷酸鸟苷 (GTP) 结合蛋白的 G a s 亚单位发生突变,G a s 可使腺苷酸环化酶激活 GTP 结合蛋白为激素的信号传导通路中一个环节 (3) 肿瘤 : 肾上腺皮质肿瘤在男女两性均为引起假性性早熟的主要原因之一分泌雄激素为主的肾上腺皮质肿瘤 ( 腺瘤癌 ) 以及包括肾上腺皮质增生引起男孩同性外周性早熟及女孩的异性性早熟生长减速是本症与其他性早熟不同之处确定病灶应依赖肾上腺的影像学检查性腺肿瘤在男女两性皆是假性性早熟的原因, 发生率较低睾丸的 Leydigs 细胞瘤往往表现为单侧性睾丸增大而在先天性肾上腺皮质增生症或肾上腺肿瘤引起的男性性早熟常引起双侧睾丸增大卵巢的实体肿瘤 ( 如颗粒细胞瘤 ) 分泌雌激素, 可导致乳晕及阴唇色素加深盆腔 B 超仍是卵巢肿瘤诊断的重要手段中枢神经系统的生殖细胞瘤或畸胎瘤及位于外周的肝母细胞瘤畸胎瘤绒癌能分泌 HCG, 常引起性早熟男性明显多于女性, 实验室检查表现为血脑脊液和尿中的 HCG 水平显著升高, 血睾酮水平显著升高, 伴有血 LH 水平的反馈性降低, 血睾酮水平和甲胎蛋白升高产生男性性早熟故其发病机制是由于肿瘤分泌的 HCG 使血睾酮水平升高, 引发周围性性早熟 HCG 作用类似于 LH, 可刺激睾丸间质细胞增生而无精子生成 (4) 外源性性激素 : 食物药物美容用品等含有性激素成分也可引起的性早熟, 应该仔细询问病史, 注意患儿有无意外接触或摄入避孕药误服避孕药可引起乳房增大, 阴道出血, 乳晕可呈显著的深棕色 3. 青春发育变异

9 (1) 单纯性乳房早发育 (premature thelarche): 本征指 8 岁前只有单侧或双侧乳房发育而无其他第二性征 ( 阴毛子宫大小和小阴唇的改变 ) 出现常见于 2 岁内,4 岁后较少发生, 少数可持续时间较长长期随访发现对患儿的健康生长和生育均无影响血中雌激素水平可正常或轻度升高, 血中性激素结合蛋白常升高, 但无 FSH 升高,FSH 对 GnRH 刺激的反应大于正常对照者卵巢 B 超可见到反复出现的一个或多个直径大于 5mm 的囊肿, 囊肿的出现与乳房大小的变化有相关性, 卵巢和子宫的大小为青春期前状态由于单纯性乳房早发育开始时不易与真性性早熟相区别, 故持续观察非常重要 (2) 单纯性阴毛早发育 (premature pubarche): 单纯性阴毛早发育可见于两性, 大多数在 6 岁左右出现阴毛或者伴有腋毛, 但无下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的发动, 无其他任何副性征发育表现部分患儿可有轻度的生长加速和骨龄提前 ( 在正常 ~-2SD 范围内 ), 血脱氢表雄酮 17- 羟孕酮 17- 羟孕烯醇酮雄烯二酮水平可达正常儿童阴毛 Ⅱ 期时水平 ACTH 激发后脱氢表雄酮可升高, 但 17- 羟孕酮 17- 羟孕烯醇酮升高程度不如先天性肾上腺皮质增生症高病程呈非进行性, 真正的青春发动在正常年龄开始本征需与引起儿童期其他雄激素分泌增多的病变加以区别并发症骨成熟加速, 最终可导致终身高低于靶身高在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时, 可有头痛呕吐视力改变或其他神经系统症状体征 ; McCune-Albright 综合征可有骨的假性囊肿变形和骨折, 可伴甲状腺肾上腺垂体和甲状旁腺功能亢进等, 表现为结节性甲状腺肿甲亢肾上腺结节性增生生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等 ; 外源性性激素可引起乳房增大, 阴道出血, 卵巢囊肿实验室检查内分泌检查主要包括测定 FSH LH 雌二醇睾酮 17- 羟孕酮基础值 LHRH 兴奋试验后的 FSH LH 峰值, 对判断垂体功能和中枢性性早熟有重要帮助兴奋试验采用静脉注射 LHRH 100μg/m 2, 在注射前, 后 30 60min, 分别取血测 LH 和 FSH, 考虑垂体功能有障碍者, 可在 90min 再次采血正常青春期或真性性早熟者,LH 峰值出现时间在 15~30min,LH 峰值较基础值升高 3 倍以

10 上, 若基础值 <1TU/L, 即使 LH 峰值较基础值升高 3 倍以上也不能认为是青春期反应 ;LH/FSH>1.0; 青春期前的儿童或假性性早熟者则无此反应其他辅助检查 1. 左手正位 X 片性激素可引起骨成熟度加速, 故根据左手正位 X 片判断骨龄对评价青春发育有价值骨龄超过实际年龄 1 岁以上可视为提前, 发育越早, 则骨龄超前越多骨龄是预测月经初潮的较准确指标另外, 还可根据骨龄现身高和实际年龄预测终身高 2. 子宫卵巢及睾丸 B 超可观察子宫卵巢大小卵巢内卵泡数目和大小卵巢有无囊肿及肿瘤睾丸有无肿瘤 3. 头颅 X 线摄片或 CT 和 MRI 检查对确诊中枢性性早熟的小年龄女孩和所有男孩应做 CT 或者 MRI 检查, 以排除颅内占位性病变中枢性性早熟可由中枢器质性病变所引起, 未能发现原发病变者称特发性性早熟由于颅内肿瘤是男孩中枢性性早熟的重要原因, 因此对中枢性性早熟的男孩应该常规做下丘脑垂体区 CT 或者 MRI 检查肿瘤一般见于下丘脑后部松果体正中隆起第三脑室底部颅内肿瘤所致中枢性性早熟比特发性性早熟开始青春发育年龄早, 常有较高的 LH 峰值 FSH 峰值诊断性早熟的诊断分为 2 个步骤, 首先确定是真性或假性性早熟, 然后做具体病因鉴别诊断 1. 是否为青春发育的变异首先应当分清患者是青春发育的变异 ( 单纯性乳房早发育肾上腺皮质功能早现单纯性月经初潮过早 ) 还是严重潜在的疾病 2. 性质的判断 (1) 临床表现 : 性早熟临床表现皆由体内性类固醇激素在青春前期作用于靶器官 ( 组织 ) 的结果 CPP 与 PPP 在临床表现上有一定差异 1CPP: 垂体 - 性腺轴激素水平升高至青春期水平, 与性成熟度相对应, 而与年龄不相符合, 青春发育过程呈持续进行性直至达到最后性成熟, 性腺增大并发育, 且具备生育能力是 CPP 的重要特征女孩的乳房发育呈进行性, 但与正常发育的程序相似, 乳晕无明显色素沉着, 出现阴毛及腋毛, 阴道和小阴唇黏膜增厚色素加深, 并有阴道分泌物排出和阴道出血, 后逐渐过渡为月经皮肤变得细腻, 皮下脂肪增多, 以肩胸及臀部明显, 骨盆增宽, 呈现少女的曲线男孩

11 则表现为睾丸增大, 阴囊变松, 色素加深, 阴茎增长增粗, 有勃起现象, 甚至排精变声和出现喉结, 肩增宽, 肌肉发达, 显得健壮等不论男女, 阴毛和腋毛均可与以上性征同时出现男孩睾丸容积对称性增大 (>3ml) 有青春前期的生长加速现象, 每年身高增长可达到 9~10cm, 整个青春发育期女性可增长 25cm, 男性 30cm 左右, 但由于发育启动早, 骨骺过早融合, 最终身材矮小心理行为方面也有明显变化, 萌发自我意识, 自尊心变强, 摆脱对父母的依赖, 对异性产生好感, 情绪不稳定, 如遇挫折易出现激动烦躁和焦虑 2PPP: 有时与 CPP 难以区别, 需随访一段时间, 有助于明确诊断缺乏真性性早熟的生长加速现象 ; 骨龄与年龄相符, 缺乏心理行为方面重大变化, 认知能力和社会适应性仍处于幼童时期等在第二性征方面, 单纯乳房发育, 多限于 TannerⅡ, 无乳头乳晕增大和色泽加深, 不伴有其他性征出现男孩睾丸不增大, 如一侧睾丸无痛性增大提示有发生肿瘤的可能单纯阴毛早现, 女孩多于男孩,6 岁以前可出现, 常无其他性征孤立性早潮即女孩 4 岁以前出现阴道流血, 也不伴其他性征 (2) 辅助诊断 : 1 骨龄 : 骨龄提前 1 岁以上 2 盆腔 B 超检查 :CPP 时, 卵巢容积 >1ml, 并有多个直径 >4mm 的卵泡 PPP 者, 卵巢不增大, 但可探及卵巢肿瘤及囊肿 3CT 和 MRI 检查 : 对 6 岁以下的 CPP 女孩和所有确诊 CPP 的男孩均应做 CT 和 MRI 检查, 重点检查鞍区,MRI 较 CT 更敏感 4 男孩可留晨尿查精子, 尿中见精子提示睾丸已有生精排精, 是 CPP 的重要依据 5 性腺轴的激素检测 : 基础的是 FSH LH E 2 T, 男孩应加测绒毛膜促性腺激素 (hcg), 以了解有无分泌 hcg 的肿瘤 GnRH 激发后的 LH 和 FSH 的分子, 尤其 LH 对于 CPP 具有重要诊断意义, 升高者提示 CPP 病程短成熟度低者, 临床表现及辅助诊断资料有时可在临界水平, 应综合判断, 即使 GnRH 激发试验无 LH 升高也不能完全排除 CPP, 随访是极有用的诊断手段, 对拟诊 CPP 但证据不足者应每 3~6 个月随访 1 次, 必要时复查有关检查, 甚至包括头颅 CT 及 MRI

12 3. 病因的诊断 1 对怀疑有颅内疾病引起的性早熟可做颅骨 X 线摄片 EEG 脑动脉造影气脑造影或 CT 检查 ;2 对怀疑有肾上腺肿瘤可做肾盂造影, 如有条件可做肾上腺动脉或静脉造影 ;3 对怀疑为多发性骨纤维营养不良症应做长骨 X 线摄片 ;4 对怀疑有库欣综合征先天性肾上腺皮质增生者应检查血钾血钠等 ;5 对怀疑有肿瘤产生异位性激素者可测定 hcg 及疑有肿瘤部位的扫描 ;6 尿孕三醇测定可鉴别单纯乳房发育和轻型男性化先天肾上腺皮质增生症 ;7 地塞米松抑制实验可鉴别雄激素产生过多的原因 4.Tanner 分期检查时应按 Tanner 分期仔细描述第二性征的情况, 皮肤毛发体味, 还应进行全面的神经学检查 ( 尤其视野的检查 ), 皮肤有无咖啡牛奶斑, 腹部肾上腺和睾丸有无肿物鉴别诊断首先应与乳房早发育和 ( 或 ) 阴毛早现鉴别, 二者均为部分性性早熟, 无骨龄增速或轻度增速, 性激素分泌增高不明显另外应该查出存在的颅内病变以便及早适当治疗其他非促性腺性早熟 GnRH 试验阴性腹部 B 超可排除肾上腺或卵巢肿瘤此外还需与多发性骨纤维发育不良伴性早熟鉴别详细的病史, 仔细全面的体格检查和必要的化验检查有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺皮质肿瘤时, 阴茎增大, 睾丸相对较小或无睾丸增大原发性甲状腺功能低下男孩睾丸增大, 但无雄性化表现睾丸间质细胞瘤 (Leydigs cell tumor) 常引起单侧睾丸增大治疗 1. 病因治疗对颅内性腺肾上腺肿瘤, 可采取手术切除或放射治疗对先天性肾上腺皮质增生症和甲状腺功能减退者, 则采用相应激素替代治疗 2. 性激素拮抗药和抑制剂的应用 (1) 促黄体生成素 (luteinizing principle) 释放激素类似物 (GnRHa):GnRHa 是治疗中枢性性早熟的首选药物, 不用于治疗假性性早熟治疗目的是改善成人身高, 延缓第二性征成熟的进度和速度, 预防初潮早现, 防止社会心理问题的出现 GnRHa 改变了天然的 GnRH 的结构, 使之与 GnRH 受体具有更强的亲和力, 同时半衰期长且不易被降解目前治疗多采用 LHRH 的缓释型制剂, 主要制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林 ( 抑那通 ) 20 世纪 80 年代使用的非缓释型制剂及经鼻吸入的制剂几乎已不推荐使用

13 采用 GnRHa 治疗前后应定期进行 LHRH 激发试验子宫卵巢 B 超生长速度和骨龄的监测, 以帮助调整剂量, 检测 HPG 轴是否得到抑制如 FSH LH 升高, 表明剂量不足,GnRHa 推荐剂量为 60~120Ug/kg, 皮下注射, 每月 1 次治疗有效者,FSH LH 恢复到青春期前水平, 卵巢缩小, 生长速率减慢生长过度减速者 (<4cm/ 年 ), 可适当减少剂量部分患儿在首剂 1~2 周可出现短暂而少量的阴道出血停止治疗后可恢复正常的青春期和第二性征发育 GnRHa 治疗后可阻止骨龄增长, 使治疗后骨龄 / 年龄较治疗前下降, 从而使最终身高提高开始治疗时的预测身高和最终身高的差值可认为是治疗获得的身高, 各家报道在 3.5~6.5cm, 这些差异受开始治疗时骨龄的大小患者的生长潜能和治疗疗程长短的影响, 开始治疗时间早, 疗程长, 效果好对开始治疗时骨龄已达到 12 岁者, 疗效较差治疗的终止时间应在骨龄 12 岁左右对那些进展缓慢型的特发性性早熟进行密切随访的基础上进一步决定是否需要治疗 (2) 达那唑 (Danazol): 是人工合成的一种甾体杂环化合物, 系 17α 乙炔睾酮衍生物, 它有抑制雌激素合成和卵巢滤泡发育作用, 可与孕酮受体结合, 加速孕酮清除率, 有强的抗性腺激素和弱的雄激素作用, 直接抑制 GnRH 和 GH 的分泌剂量为每晚口服 1 次, 每次 100~200mg 不良反应有皮肤过敏体重增加转氨酶升高血尿头痛, 应定期复检肝功能尿常规有作者曾在用低剂量达那唑治疗特发性中枢性性早熟, 发现达那唑能使身高增速加快,8 年的随访显示 72.4% 受治者最终成年身高达到或超过遗传靶身高, 而无明显的雄激素副作用 (3) 环丙孕酮 (cyproterone acetate,androcur,cyprostat, 色普龙 ): 为 17- 羟孕酮的衍生物, 有较强的抗雄激素作用, 也有孕激素的活性, 能抑制促性腺激素的分泌, 欧洲曾广泛用于治疗性早熟剂量为 100mg/m 2, 分 2~3 次口服可抑制 GnRH 刺激 LH 的分泌, 使性激素水平下降, 乳房回缩, 但对引起最后成年向高增长的效果尚待结论 3. 其他甲羟孕酮 ( 安宫黄体酮 ) 已不再用于治疗性早熟男孩颅内灰结节错构瘤为最常见的致真性早熟的原因, 由于肿瘤很小, 可以不用手术, 用 GnRHa 治疗其他肿瘤需手术, 放疗和 ( 或 ) 化疗预后 1. 本病治疗主要是病因治疗, 经正确治疗后, 可望获得性功能和生育能力 2. 除病因治疗及药物治疗外, 心理疗法亦很重要

14 3. 已接近青春期的特发性或体质性性早熟, 且身高不低者, 可仅做心理治疗预防 1. 普及科学育儿知识性早熟与盲目进补有些家长盲目买增高增智保健品, 或不分析儿童厌食的真正原因, 盲目地给不爱吃饭的孩子服用可以增强食欲的保健品殊不知, 一般能够增加食欲的保健品常常含有激素成分, 长期服用, 可引起儿童血液中激素水平上升, 进而导致性早熟普及膳食平衡知识由于营养的改善家庭生活条件优越疾病减少等因素的作用, 儿童生长和发育出现了加速趋势有些家长太讲究进补, 如在煲汤时将动物内脏一起煲, 其中动物的甲状腺性腺等内分泌腺体含有激素物质, 通过进餐可进入人体, 导致性发育提前及性早熟者增多 2. 治理环境污染避免环境类激素危害患儿洗涤剂农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物, 可在自然界产生一系列类激素污染物如洗涤剂中的烷基化苯酚类, 制造塑料制品过程中使用的添加剂增塑剂邻苯二甲酸酯类及双酚 A 等, 多达 70 余种, 这些物质每天都被大量排放到环境中如果污染水源食物或经皮肤吸收, 被儿童摄入, 即可引起生殖器官及骨骼的发育异常因此, 环境类激素污染物可作为假性性早熟的直接病因如果在胚胎早期受到此类物质的作用还可导致性别分化障碍 3. 避免误服避孕药一位 5 岁的小女孩, 误服妈妈的避孕药, 导致雌激素增高至性早熟这种现象已屡见不鲜, 尤其在农村发生较多 4. 受某些疾病 ( 如颅内肿瘤遗传等因素 ) 的影响儿童也会出现性早熟因此, 家长们要注意观察儿童的发育情况, 特别是毛发生殖器胡须喉结等是否过早发育一旦发现孩子过早出现第二性征, 应该及时到内分泌科检查诊治, 以免病情发展

假性性早熟中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP) 具有与正常青春发育类同的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (HPGA) 发动成熟的程序性过程, 直至生殖系统成熟 ; 即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素 (GnRH), 激活垂体分泌促性腺激素使性腺发

假性性早熟中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP) 具有与正常青春发育类同的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (HPGA) 发动成熟的程序性过程, 直至生殖系统成熟 ; 即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素 (GnRH), 激活垂体分泌促性腺激素使性腺发卫生部办公厅关于印发性早熟诊疗指南 ( 试行 ) 的通知部中华人民共和国卫生 www.moh.gov.cn 2010-12-17 12:58:13 卫办医政发 2010 195 号各省自治区直辖市卫生厅局, 新疆生产建设兵团卫生局 : 为科学规范地做好性早熟诊疗工作, 促进儿童健康成长, 我部制定了性早熟诊疗指南 ( 试行 ) 现印发给你们, 供医疗机构在临床诊疗工作中参考使用二〇一〇年十二月七日