实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 6 期 521 regimen(s 1+oxaliplatin)inadvancedgastriccancer(AGC)patients.Methods Sixty sevenagcpatientswhoshowed nodiseaseprogresiona

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1 520 SOX 方案一线化疗后替吉奥维持治疗晚期胃癌的临床观察 临床研究 黎 超 ( 盐城市第三人民医院肿瘤科, 江苏盐城 ) 摘要 : 目的评价替吉奥维持化疗在 SOX 方案 ( 替吉奥 + 奥沙利铂 ) 一线化疗后评估疾病无进展的晚期胃癌患者中的疗效及安全性 方法 67 例晚期胃癌患者在接受 SOX 方案一线化疗 6 个周期后疗效评估疾病无进展 据患方意愿接受观察 29 例 ( 观察组 ), 接受替吉奥维持化疗 38 例 ( 维持组 ) 维持化疗方案为 : 替吉奥 40~60mg 口服 2 次 /d,d1 21, 每 5 周为 1 个周期, 均每 2 个周期按照 RECIST1.1 评价近期疗效, 采用 NCI CTCAE4.0 评价化疗不良反应 观察组如无相关临床症状恶化则每 2 个月进行相关检查评估, 并采用电话随访方式确定生存情况 结果观察组及维持组中位至肿瘤进展时间 (timetoprogresion,ttp) 分别为 8.2 个月和 9.8 个月 (P=0.026), 中位生存时间 (overalsurvival,os) 分别为 14.6 个月和 17.4 个月 (P=0.019) 维持组常见不良反应主要为 Ⅰ ~Ⅱ 度中性粒细胞减少 贫血 皮肤色素沉着 恶心 食欲不振和疲乏等, 无化疗相关死亡事件发生 结论 SOX 方案一线化疗 6 个周期后评估继续临床获益的晚期胃癌患者生存期较长, 接受单药替吉奥维持化疗耐受性良好, 一线化疗耐受性佳的患者更可能从维持化疗中获益 关键词 : 胃肿瘤 / 药物疗法 ; 有机铂化合物 / 治疗应用 ; 抗肿瘤联合化疗方案 / 治疗应用 ; 氟尿嘧啶 / 治疗应用 ; 氟尿嘧啶 / 类似物和衍生物 ; 治疗结果中图分类号 :R735.2;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) ClinicaleficacyofS 1maintenancechemotherapyafterfirst linesox regimeninthetreatmentofadvancedgastriccancer LiChao (DepartmentofMedicalOncology,TheThirdPeople shospitalofyancheng,yancheng224001,china) Abstract:Objective ToinvestigatetheeficacyandsafetyofS 1maintenancechemotherapyafterfirst linesox 收稿日期 : 作者简介 : 黎 超 (1983 ), 男, 江苏盐城人, 主治医师, 硕士生, 从事消化道恶性肿瘤内科诊治研究. 檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿 [11] KhularOV,LiuY,GilespieT,etal.Survivalaftersub lobaresectionversuslobectomyforclinicalstageⅠ A lungcancer:ananalysisfrom thenationalcancerdata Base[J].JThoracOncol,2015,10(11): [12] ΜguireAL,HopmanWM,PetsikasD,etal.Outcomes: wedge resection versuslobectomy fornon smalcel lungcanceratthecancercentreofsoutheasternontario [J].CanJSurg,2013,56(6):E [J]. 实用肿瘤杂志,2016,31(4): [15] FiblaAlfara J,GómezSebastiánG,FarinaRíosC,etal. Lobectomyversuslimitedresectiontotreatnon smal cellungcancerinstageⅠ:astudyof78cases[j]. ArchBronconeumol,2003,39(5): [16] KatesM,SwansonS,WisniveskyJP.Survivalfolowing lobectomyandlimitedresectionforthetreatmentofstage Ⅰ non smalcellungcancer 1cminsize:areviewof [13] 任艳萍, 吕 斌, 郑向鹏, 等. 立体定向放疗治疗早期 SEERdata[J].Chest,2011,139(3): 非小细胞肺癌的现状与问题 [J]. 实用肿瘤杂志, 2017,32(5): [17] BlasbergJD,PasHI,DoningtonJS.Sublobarresection: amovementfrom thelungcancerstudygroup[j].j [14] 夏 冰, 江 洪, 王利民, 等. 肺癌 30 年临床研究进展 ThoracOncol,2010,5(10):

2 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 6 期 521 regimen(s 1+oxaliplatin)inadvancedgastriccancer(AGC)patients.Methods Sixty sevenagcpatientswhoshowed nodiseaseprogresionafter6cyclesoffirst linesoxregimenchemotherapywereenroled.accordingtopatients decision, 29casesparticipatedinthecontrolgroup(optimalsupportivecare)and38casesparticipatedinthemaintenancegroup (S mg,twicedailyfor21d;35dacycle).Forbothgroups,theshort termeficacywasasesedbyrecist1 1 forevery2cycles,andchemotherapytoxicitywasevaluatedbynci CTCAE4.0.Iftherewasnoobviousdeteriorationof clinicalsymptoms,thepatientsinthecontrolgroupwasevaluatedevery2months,andtheirsurvivalstatusweredetermined byphoneinterview.results Themediantimetoprogresion(TTP)was8.2monthsforthecontrolgroupand9.8months forthemaintenancegroup(p=0.026).themedianoveralsurvivaltime(os)was14.6monthsand17.4monthsforthe twogroupsrespectively(p=0.019).themostfrequenttreatment relatedadverseeventsweregradeⅠ Ⅱ neutropenia, anemia,chromatosis,nausea,anorexiaandfatigueinthemaintenancegroup.nodeathoccuredinrelationtothechemothe rapy.conclusions S 1maintenancechemotherapyimprovestheoveralsurvivaltimeofAGCpatientsafter6 monthfirst linesoxregimentreatment.patientswhoshowedhightolerancetofirst linechemotherapyaremorelikelytobenefitfrom themaintenancetherapy. Keywords:stomachneoplasms/drugtherapy;organoplatinumcompounds/therapeuticuse;antineoplasticcombined chemotherapyprotocols/therapeuticuse;fluorouracil/therapeuticuse;fluorouracil/analogs& deriva tives;treatmentoutcome 全球范围内胃癌 ( 含食管胃连接处腺癌 ) 发病率逐渐下降, 但仍是我国最常见的恶性肿瘤之一 其起病隐匿, 早期症状无特异性, 确诊时多数处于中晚期,>50% 的能够接受手术治疗的患者也会发生复发 转移 现代医学研究已证实, 体力状态良好的晚期胃癌患者接受化疗可延长生存期, 提高生活质量 [1 2],SOX 方案 ( 替吉奥 + 奥沙利铂 ) 是目前晚期胃癌最常用的化疗方案之一 [3 4] 多项晚期非小细胞肺癌和肠癌的研究显示, 一线化疗后接受维持治疗优于停药观察待进展后再治疗 [5 6], 而对于晚期胃癌一线化疗后接受维持化疗是否能获益目前尚不明确 1 资料与方法 1.1 一般资料收集 2011 年 1 月 ~2015 年 6 月盐城市第三人民医院肿瘤科收治的晚期胃癌患者资料, 有 67 例患者接受 SOX 方案一线化疗 6 个周期后影像学评估疾病无进展并符合继续化疗标准, 其中男性 35 例, 女性 32 例 ; 年龄 42~69 岁, 中位年龄 58 岁, 据患方意愿决定接受观察 29 例 ( 观察组 ), 接受单药替吉奥维持化疗 38 例 ( 维持组 ) 两组均无完全缓解 (completeresponse,cr) 患者 维持组及观察组性别 年龄和 PS 评分等一般资料比较, 差异均无统计学意义, 具有可比性 ( 表 1) 1.2 入选标准 (1) 所有患者均经胃镜活检或术后病理组织学确诊 ;(2) 均为不能手术的局部进展期 复发或转移性胃腺癌或食管胃连接处腺癌 ;(3) ECOGPS 评分 0~2 分 ;(4) 年龄 18~70 岁 ;(5) 预 期生存时间 3 个月 ;(6) 研究对象初始化疗前评估 1 个 CT 或 MRI 证实的可测量病灶 ;(7) 接受 SOX 方案一线化疗 6 个周期后疗效评估为完全缓解 (completeresponse,cr) 部分缓解 (partialresponse, PR) 或疾病稳定 (stabledisease,sd);(8) 受试者基线血常规和生化指标符合化疗标准, 心肺功能基本正常 ;(9) 无其他严重并发症和化疗禁忌证 ;(10) 患者本人或被授权者签署化疗知情同意书 表 1 维持组及观察组一般资料比较 ( 例 ) 临床特征维持组 (n=38) 观察组 (n=29) P 值 年龄中位 ( 范围, 岁 ) 58(42~68) 59(44~69) >60 岁 性别 男 女 初始 PS 评分 ~1 分 分 化疗 6 个周期后 PS 评分 ~1 分 分 6 6 原发灶部位 食管胃连接处 胃 ( 胃底 / 胃体 / 胃窦 ) 类型 初诊晚期 术后转移 10 8 一线疗效 PR SD CEA 水平 异常 12 9 注 PR: 部分缓解 (partialresponse);sd: 疾病稳定 (stabledis ease);cea: 癌胎抗原 (carcino embryonicantigen).

3 治疗方法 SOX 方案具体为 : 奥沙利铂 130 mg/m 2 d1 + 替吉奥 40~60mg( 据体表面积决定, 具体同维持组 ) 口服 2 次 /d,d1 14, 每 3 周为 1 个周期, 每 2 个周期采用 CT/MRI 进行化疗疗效客观评价, 如因血液学指标或体质状态未达到化疗标准, 予以对症处理并顺延,SOX 方案一线化疗 6 个周期后影像学评估疾病无进展者并符合化疗标准者据患方意愿决定接受观察 ( 观察组 ) 或接受单药替吉奥维持化疗 ( 维持组 ) 维持组按体表面积 (bodysurface area,bsa) 决定口服替吉奥的剂量, 具体为 :BSA> 1.5m 2,60mg/ 次 ;BSA<1.25m 2,40mg/ 次 ;BSA 1 25~1.5m 2,50mg/ 次, 均于早餐 晚餐后口服, 持续口服 3 周, 停药 2 周 如无临床症状明显恶化, 维持组每 2 个周期进行影像学评估, 观察组每 2 个月进行影像学检查评估, 如病情进展或研究者判定有必要终止研究时或患方拒绝继续化疗时终止研究, 进展后据患方意愿及客观指标采用含紫杉类为基础的单药或联合方案二线治疗 1.4 评价标准采用实体瘤的疗效评价标准 1.1 (ResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsversion 1.1,RECIST1.1) 评价化疗近期疗效 [7], 分为 CR PR SD 和疾病进展 (progresivedisease,pd); 采用美国国立癌症研究所药物不良反应判定标准 (National CancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAd verseeventsversion4.0,nci CTCAE4.0) 评价化疗药物的不良反应 [8], 分为 0 ~Ⅴ 级 1.5 随访随访方式包括来院就诊和电话随访, 随访截止时间为 2017 年 6 月 30 日, 无失访病例 至肿瘤进展时间 (timetoprogresion,ttp) 为患者化疗开始至疾病进展或死亡的时间 ; 生存时间 (overal survival,os) 自化疗开始时间至死亡或末次电话随访的时间 ( 注明是否仍生存 ) 1.6 统计学分析采用 STATA12.0 统计软件进行分析处理 率采用百分数表示, 率的比较采用 χ 2 检验 采用 Kaplan Meier 法绘制 OS 及 TTP 生存曲线 以 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 近期疗效维持组 38 例患者共接受 162 个周期的单药化疗, 中位接受 6 个周期 (2~12 个周期 ) 维持治疗 ;11 例 2 个周期后评估 PD 观察组 29 例中 12 例 2 个月后评估 PD 两组间早期疾病进展率比较, 差异无统计学意义 (28.9% vs41.4%,p= 0 288) 2.2 远期疗效至随访截止时间,67 例晚期胃癌患者中, 仅维持组 1 例仍生存, 正接受三线口服阿帕替尼 (500mg,1 次 /d) 治疗 维持组 4 例口服替吉奥维持治疗 >1 年, 并且生存时间均 >2 年 维持组及观察组中位 TTP 分别为 9.8 个月和 8.2 个月 (P=0.026), 中位 OS 分别为 17.4 个月和 14.6 个月 (P=0.019), 见图 1~2 图 1 维持组及观察组至肿瘤进展时间比较图 2 维持组及观察组总生存曲线比较 2.3 不良反应比较两组 SOX 方案一线化疗不良反应均可耐受, 主要表现为恶心 呕吐 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 色素沉着 周围神经毒性 食欲不振和疲乏等, 多为 Ⅰ ~Ⅱ 度, 但维持组 SOX 方案化疗发生不良反应略轻于观察组, 但两组比较, 差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05, 表 2); 便秘考虑主要与应用 5 羟色胺 3(5 hydroxytryptamine3,5 HT3) 受体拮抗剂预防性止吐有关 维持化疗不良反应主要表现为 Ⅰ 度恶心 骨髓抑制 食欲不振及色素沉着, 此前 SOX 方案导致的周围神经毒性无明显加重 ;SOX 方案化疗及替吉奥维持治疗中无心脏事件 肾功能损害发生, 无 Ⅳ Ⅴ 度不良反应发生, 无药物相关性死亡事件 3 讨论 晚期胃癌虽不可治愈, 但多数患者通过化疗可以缓解症状, 提高生活质量, 延长生存期 化疗已成

4 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 6 期 523 表 2 维持组及观察组一线 SOX 方案化疗不良反应比较 ( 例 ) 维持组 (n=38) 观察组 (n=29) 不良反应 P 值 Ⅰ 度 Ⅱ 度 Ⅲ 度 发生率 (%) Ⅰ 度 Ⅱ 度 Ⅲ 度 发生率 (%) 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 恶心 呕吐 周围神经毒性 便秘 肝功能损害 疲乏 食欲不振 色素沉着 口腔黏膜炎 为晚期胃癌患者最主要的治疗手段 虽近十余年来紫杉类 奥沙利铂 伊立替康 卡培他滨 替吉奥 曲妥珠单抗和阿帕替尼等新的药物不断应用于临床, 晚期胃癌的生存期有所延长, 但仍不尽如人意 [1 2] 替吉奥是日本学者研发的新一代口服氟尿嘧啶类复方制剂, 主要由替加氟 吉美嘧啶和奥替拉西钾按摩尔比 组成, 替加氟口服后在体内转化为氟尿嘧啶, 氟尿嘧啶在体内可被在正常组织及肿瘤组织中的二氢嘧啶脱氢酶快速降解 (>85%) 而失活 ; 吉美嘧啶是一种强效的二氢嘧啶脱氢酶抑制剂, 可抑制氟尿嘧啶分解, 使氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度, 增强抗肿瘤活性 ; 奥替拉西钾口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化, 从而减轻胃肠道不良反应 ; 其不良反应主要表现为轻度骨髓抑制和消化道反应等, 耐受性良好, 是日本胃癌药物治疗的基石药物 [9] 奥沙利铂为第 3 代铂类抗肿瘤制剂, 其活化后的二氨基环己烷环可与肿瘤细胞的 DNA 形成铂 DNA 复合体, 阻断 DNA 的复制与转录, 最终导致肿瘤细胞死亡, 其不良反应以累积性周围神经毒性较为显著, 消化道反应发生率及严重程度低于顺铂, 耐受性更好 [10] SOX 方案已成为国内最常被采用的胃癌术后辅助化疗及晚期姑息性化疗方案之一, 化疗耐受性良好 [3 4,11] 维持治疗理论上讲可最大限度抑制 (CR 患者 ) 可能存在的或 (PR 或 SD 患者 ) 残存的肿瘤细胞增殖和转移, 从而进一步延长生存期 维持治疗的疗效最早在血液系统恶性肿瘤中被证实, 但多数实体瘤对化疗欠敏感, 联合化疗方案的累积毒性多数患者无法耐受持续治疗, 晚期实体瘤的维持治疗一直存在较大争议 近年来的研究显示, 晚期非小细胞 肺癌和肠癌等实体瘤一线化疗后接受维持治疗也可获益 [5 6], 借鉴晚期肠癌 OPTIMOX 研究的成功经验, 维持治疗在晚期胃癌中的应用的相关研究也在进行, 目前尚无较权威的临床研究证据证实维持化疗在晚期胃癌患者标准一线化疗后的价值及地位 [12] 考虑药物的毒性 疗效和方便性, 维持治疗采用口服氟尿嘧啶类药物较为适宜, 在 SOX 方案治疗后采用替吉奥维持治疗契合同药维持理念 一线 XELOX 方案 ( 卡培他滨 + 奥沙利铂 ) SOX 方案治疗或 mfolfox6 方案 ( 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 ) 诱导治疗后疗效评价无疾病进展的晚期胃癌患者接受卡培他滨或替吉奥维持治疗疗效 TTP 和 OS 相近,TTP 优于未行维持治疗的患者 ; 维持化疗不良反应主要以骨髓抑制 胃肠道反应 疲乏 手足综合征和口腔炎等为主, 不良反应较轻 [13] [14] 陈敬华等报道 60 例 DCF 方案 ( 多西他赛 + 顺铂 + 氟尿嘧啶 ) 一线治疗 4~6 个周期后疗效评价为无疾病进展的晚期胃癌患者随机接受单药替吉奥维持化疗或最佳支持治疗, 维持化疗患者的中位 TTP 延长, 但 OS 比较, 差异无统计学意义 (TTP:7.9 个月 vs6.8 个月,P<0.05;OS:13.8 个月 vs11.7 个月, [15] P>0.05) 吴卿等研究显示, 对已接受一定周期数 ( 两周方案 6~9 个周期或三周方案 4~6 个周期 ) 一线联合化疗且达到疾病控制的晚期胃癌患者, 口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨或替吉奥维持治疗无进展生存期 (progresion freesurvival,pfs) 较观察组延长 (9.6 个月 vs6.4 个月,P=0.002), 维持治疗中不良反应可耐受 (3 级不良反应的发生率为 6.6%) 研究提示, 核苷酸切除修复交叉互补基因 1(excision repair cros complementing gene 1, ERCC1) 蛋白表达水平能够预测一线 SOX 方案化疗

5 524 疗效及患者预后, 低剂量替吉奥胶囊维持治疗能够延长晚期胃癌患者一线化疗后肿瘤进展时间 [16] 本研究显示,SOX 方案化疗 6 个周期后 67 例临床获益的晚期胃癌患者中进行单药替吉奥维持治疗者中位 OS 长达 17.4 个月 TTP 达 9.8 个月, 优于停药观察等待疾病进展后再治疗的患者, 维持治疗不良反应轻 本研究纳入病例数较少,SOX 方案化疗产生不良反应发生率两组间比较, 差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05), 但不良反应较轻的患者更愿意选择维持治疗并疾病进展后接受二线治疗, 获得较好的 TTP 和 OS, 相对随机对照试验可能高估维持治疗的作用, 但研究提示, 选择合适的患者维持治疗可能获益 晚期胃癌 SOX 方案一线化疗 6 个周期后评估继续临床获益者生存期较长, 接受单药替吉奥维持化疗耐受性良好, 可能进一步延长总生存时间, 一线化疗耐受性佳的患者可能更能从维持化疗中获益, 口服单药氟尿嘧啶类维持治疗可作为一线标准化疗后疾病控制的晚期胃癌患者的一种可选策略, 值得进一步进行多中心随机对照临床试验 参考文献 : [1] DigkliaA,WagnerAD.Advancedgastriccancer:Curent treatmentlandscapeandfutureperspectives[j].worldj Gastroentero,2016,22(8): [2] 王尧, 徐农. 晚期胃癌内科治疗问题与展望 [J]. 实用肿瘤杂志,2015,30(5): [3] YasuiH,FujiH,YamaguchiK,etal.PhaseⅢ study comparingoxaliplatinpluss 1withcisplatinplusS 1in chemotherapy naivepatientswithadvancedgastriccancer [J].AnnOncol,2015,26(1): [4] 童流妹, 徐惠亮, 蒋红良.SOX 方案及 XELOX 方案一线治疗晚期胃癌的临床研究 [J]. 实用肿瘤杂志, 2015,30(1): [5] PerolM,ChouaidC,PerolD,etal.Randomized,phaseⅢ studyofgemcitabineorerlotinibmaintenancetherapyver susobservation,withpredefinedsecond linetreatment,af tercisplatin gemcitabineinductionchemotherapyinad vancednon smal cellungcancer[j].jclinoncol, 2012,30(28): [6] AthanasiadisC,StratisIG.OPTIMOX1:A randomized studyoffolfox4orfolfox7withoxaliplatinina stop and gofashioninadvancedcolorectalcancer-a GERCORstudy[J].JClinOncol,2006,24(3): [7] EisenhauerEA,TheraseP,BoqaertsJ,etal.New re sponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedre CISTguideline(version1.1)[J].EurJCancer,2009,45 (2): [8] USDepartmentofHealthandHumanServices&National InstitutesofHealth& NationalCancerInstitue.Common terminologycriteriaforadverseevents(ctcae)version 4.0published:May28,2009(v4.03:June14,2010) [EB/OL].[ ]( ).htp://evs. nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_ _ QuickReference_8.5x11.pdf [9] SchofskiP.Themodulatedoralfluoropyrimidineprodrug S 1,anditsuseingastrointestinalcancerandothersolid tumors[j].anticancerdrugs,2004,15(2): [10] WaddelT,ChauI,CunninghamD,etal.Epirubicin,ox aliplatin,andcapecitabinewithorwithoutpanitumumab forpatientswithpreviouslyuntreatedadvancedoesopha gogastriccancer(real3):arandomised,open label phase3trial[j].lancetoncol,2013,14(6): [11] 周一, 黄镜, 杨林, 等. 奥沙利铂联合替吉奥在胃癌术后辅助化疗中的安全性分析 [J]. 中华肿瘤杂志,2012,34(11): [12] 孙婷, 李平, 张梅, 等. 晚期胃癌维持治疗现状 [J]. 吉林中医药,2014,34(10): [13] 王树滨, 吴煊, 陈晓秋, 等. 卡培他滨和替吉奥作为晚期胃癌一线诱导化疗后维持治疗的临床观察 [J]. 中国肿瘤临床,2016,43(20): [14] 陈敬华, 申维玺, 夏俊贤, 等.DCF 方案一线化疗后替吉奥维持治疗晚期胃癌 [J]. 南方医科大学学报, 2014,34(7): [15] 吴卿. 卡培他滨或替吉奥维持治疗晚期胃癌的疗效及不良反应观察 [D]. 福建医科大学 : 肿瘤学系, [16] 胡传朋, 顾康生.ERCC1 蛋白表达在晚期胃癌含铂一线及替吉奥维持治疗中的作用 [J]. 安徽医科大学学报,2016,51(10):

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