718 第三军医大学学报,2018,40(8) htp://aammt.tmmu.edu.cn medianprogresion freesurvival(pfs)of5.6months,ascomparedto7.7monthsinbevacizumabgroup (HR=1.171,95%CI:

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山费元
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1 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2018,40(8) 717 DOI: /j 卡培他滨或贝伐单抗用于结直肠癌维持治疗的回顾性分析张科乾, 吴小姣, 余松涛, 王?, 彭渝, 王筱姣, 谢赣丰, 阮志华, 梁后杰重庆, 陆军军医大学 ( 第三军医大学 ) 第一附属医院肿瘤科 [ 摘要 ] 目的分析卡培他滨或贝伐单抗用于转移性结直肠癌维持治疗的疗效和安全性方法回顾性分析 2012 年 1 月至 2016 年 5 月在我院病理诊断为任何原发肿瘤 (primarytumor,t) 任何区域淋巴结 (regionallymphnodes,n) 远处转移 (distantmetastasis,m)1 期 (TXNXM1) 的结直肠癌接受维持治疗的患者病例资料予以一线标准方案化疗, 待病情缓解或稳定后, 按照维持治疗方案的不同分为卡培他滨维持治疗组和贝伐单抗维持治疗组, 评价两组患者维持治疗的疗效及不良事件结果本研究共纳入病例 66 例, 卡培他滨组 41 例, 贝伐单抗组 25 例卡培他滨维持化疗组中位无疾病进展生存时间 (progresion freesurvival,pfs) 为 5.6 个月, 贝伐单抗维持治疗组中位 PFS 为 7.7 个月, 两组比较无统计学差异 (HR:1.171,95%CI:0.701~1.966,P>0 05) 卡培他滨维持治疗组中位总生存时间 (overalsurvival,os) 为 28.2 个月, 贝伐单抗维持治疗组中位 OS 为 31.9 个月, 两组比较无统计学差异 (HR:1.143,95%CI:0.602~2.180,P>0 05) 两组均无 Ⅳ 级不良事件发生, 卡培他滨维持治疗组手足综合征发生率较高 (P<0 05), 贝伐单抗维持治疗组出血发生率较高 (P<0 05), 其他不良反应差异无统计学意义 (P>0 05) 结论贝伐单抗用于转移性结直肠癌维持治疗相较卡培他滨显示出更长的疾病控制时间和总生存时间, 但无统计学差异 ; 有出血风险的患者建议选择卡培他滨进行维持化疗 [ 关键词 ] 转移性结直肠癌 ; 维持治疗 ; 卡培他滨 ; 贝伐单抗 [ 中图法分类号 ] R181.32;R730.53;R735.3 [ 文献标志码 ] A Eficacyofmaintenancetherapywithcapecitabineversusbevacizumabforcolorectal cancer ZHANGKeqian,WUXiaojiao,YUSongtao,WANGZhe,PENGYu,WANGXiaojiao,XIEGanfeng,RUANZhihua, LIANGHoujie DepartmentofOncology,FirstAfiliatedHospital,ArmyMedicalUniversity(ThirdMilitaryMedical University),Chongqing,400038,China [Abstract] Objective Toasestheclinicaleficacyandsafetyofcapecitabineversusbevacizumab formaintenance therapy in patients with metastatic colorectalcancer. Methods This retrospective comparativestudywasconductedamongpatientswithpathologicalyconfirmedmetastaticcolorectalcancerin stagetxnxm1treatedinsouthwesthospitalbetweenjanuary,2012andmay,2016.thepatientsreceiving XELOX/FOLFOX ± bevacizumabchemotherapywithsubsequentpartialresponse(pr) orstabledisease (SD)wereidentifiedanddividedintotwogroupsaccordingtothemaintenancetherapy(capecitabineversus bevacizumab)theyreceiveduntilprogresionorintolerance.theeficacyandadverseeventswerecompared betweenthetwogroups.results A totalof66caseswereincludedintheanalysis,including41in capecitabinegroupand25inbevacizumabgroup.incapecitabinegroup,maintenancetherapyresultedina [ 基金项目 ] 西南医院院管课题 (SWH2016BZGFYJ 05,SWH2016BZJCYB 59) [ 通信作者 ] 阮志华,E mail:rzh1234@163.com 梁后杰,E mail:lianghoujie@sina.com [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 718 第三军医大学学报,2018,40(8) htp://aammt.tmmu.edu.cn medianprogresion freesurvival(pfs)of5.6months,ascomparedto7.7monthsinbevacizumabgroup (HR=1.171,95%CI: ,P=0.211).Themedianoveralsurvival(OS)ofthepatientswas 28.2monthsincapecitabinegroupand31.9monthsinbevacizumabgroup,showingnosignificantdiference betweenthetwogroups(hr=1.143,95% CI: ,P=0.441).Nograde4adverseevents occuredinthetwogroups,butahigherincidenceofextremitiessyndromeincapecitabinegroup(p=0.026) andahigherincidenceofbleedinginbeacizumabgroup(p=0.043)wererecorded;theincidencesofother adverseeventsweresimilarbetweenthetwogroups(p>0 05).Conclusion Comparedwithcapecitabine, bevacizumabformaintenancetherapyachievesalongerdiseasecontroltimeandalongeroveralsurvivaltime in patientswith metastatic colorectalcancer, although such diferencesare notstatisticalsignificant. Maintenancechemotherapywithcapecitabineisrecommendedforpatientsatriskofbleeding. [Keywords] metastaticcolorectalcancer;maintenancetherapy;capecitabine;bevacizumab SupportedbyScientificResearchProjectofSouthwestHospital(SWH2016BZGFYJ 05,SWH2016BZJCYB 59).Corespondingauthor:RUAN Zhihua, E mail:rzh1234@163.com;lianghoujie,e mail:lianghoujie@sina.com 转移性结直肠癌 (metastaticcolorectalcancer, mcrc) 一线化疗获益后的治疗方案目前仍存在争议持续原方案治疗会导致药物副作用的累积, 降低患者生存质量 [1] ; 中断化疗又会降低患者无疾病进展生存期 (progresion freesurvival,pfs), 甚至是总生存期 (overalsurvival,os) [2] 因此, 近年来提出了维持治疗的概念, 即在接受若干个疗程的联合化疗达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时, 采用低强度低毒性药物进行持续化疗, 延长肿瘤控制时间 [3] 贝伐单抗是一种人源化重组抗血管内皮生长因子单克隆抗体, 主要通过抑制肿瘤血管生成而发挥抗肿瘤作用 [4-5] 国外多项前瞻性研究表明, 贝伐单抗联合氟尿嘧啶类药物, 或贝伐单抗单药维持治疗与标准方案持续治疗相比, 疗效相当, 毒副反应显著降低, 是目前国际较为公认的维持治疗方案 [6-7] 但靶向药物治疗费用昂贵, 我国大部分患者难以接受, 故在国内多采用氟尿嘧啶类药物进行维持化疗卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类似物, 可以特异性的在肿瘤细胞内转变成氟尿嘧啶而发挥作用 ; 因此对肿瘤细胞毒作用具有较高选择性 [8] WADDELL [9] 等进行的研究表明卡培他滨维持治疗 mcrc 较停药观察, 能显著延长 PFS 和 OS, 且不良反应耐受良好 ; 国内多项研究也得出类似的结论 [10-12] 但目前尚缺乏卡培他滨与贝伐单抗维持治疗疗效安全性比较的研究数据, 所以本研究回顾性分析了近 4 年在我院确诊的成人转移性结直肠癌, 采用含氟尿嘧啶基础化疗, 评价为病情缓解或稳定后, 采用卡培他滨或贝伐单抗维持治疗的病例, 以此了解两种药物维持治疗 mcrc 患者的 PFS OS 和毒副反应情况, 为临床治疗提供依据 1 资料与方法 1.1 研究设计方案收集 2012 年 1 月至 2016 年 5 月在第三军医大学西南医院住院期间经病理学或细胞学诊断为任何原发肿瘤 (primarytumor,t) 任何区域淋巴结 (regionallymph nodes,n) 远处转移 (distant metastasis,m)1 期 (TXNXM1) 的结直肠癌, 数据完整的病例纳入分析本组病例首先接受为期 12~24 周的 XELOX/FOLFOX± 贝伐单抗治疗, 联合化疗结束后评价为病情缓解或稳定, 分别接受卡培他滨维持治疗 ( 卡培他滨 1250mg/m 2, 口服 2 次 /d, 连续服药 2 周, 休息 1 周, 每 3 周为一周期 ); 贝伐单抗维持治疗 ( 贝伐单抗每 3 周给药 1 次, 剂量为 7.5mg/kg, 加入 0.9% 氯化钠注射液 100ml 中稀释后静脉滴注 30~90min); 至不能耐受或者病情进展所有患者进行门诊随访或电话随访, 末次随访时间为 2017 年 10 月本研究经医院伦理审查委员会批准通过 ( 批件号 KY201773) 1.2 病例入选标准诊断标准根据美国国家综合癌症网络 (nationalcomprehensivecancernetwork,nccn) 标准 (2017.V1 版 ),M1a: 远处转移局限于单个器官或部位 ( 如肝肺卵巢非区域淋巴结 );M1b: 远处转移分布于一个以上的器官 / 部位或腹膜转移 ; 分期为 Ⅳa 期 ( 任何 T 任何 N,M1a) 和 Ⅳb 期 ( 任何 T 任何 N,M1b) 纳入标准 1 年龄 18 岁 ;2ECOG 评分 0~2 分 ;3 根据 RECIST1.1 版评价标准至少有 1 个可测量病灶 ;4 骨髓功能达标 ( 中性粒细胞计数 /L, 血红蛋白计数 9.5g/dL, 血小板计数 /L);5 足够的其他脏器功能 ( 血清天门冬氨酸转

3 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2018,40(8) 719 氨酶, 血清丙氨酸转氨酶, 血清肌酐浓度, 血清总胆红素和碱性磷酸酶均在 1.5 倍正常范围值内 ) 排除标准 1 有其他可能干扰研究结果的恶性肿瘤者 ;2 有不可控制的基础疾病者 ;3 基础化疗后评价为病情进展者 1.3 测量评价指标疗效评价本研究的主要终点为 PFS, 次要终点为 OS 患者在维持治疗前均进行了完整的体格检查, 包括血常规肝肾功能心电图胸腹部 CT 等, 维持治疗及随访阶段通过 CT 或者 MRI 扫描进行疗效评估, 每周期维持治疗均进行骨髓肝脏肾脏功能评估临床疗效评估按照实体瘤评价标准 (RECIST1.1), 采用 PFS 和 OS 进行评价 PFS 定义为进行维持治疗开始时间至疾病进展的时间 OS 定义为联合化疗开始时间至任何原因死亡的时间不良反应参照美国国立癌症研究所通用毒性分级标准 (NCICTCAE3.0), 统计 Ⅰ ~Ⅳ 级血液学毒性, 肝肾功能损害, 胃肠道反应, 手足综合征出血等发生率 1.4 统计学方法采用 SPSS 进行数据处理, 采用 χ 2 检验处理计数资料, 以百分数表示, 等级分类资料以 Ridit 检验进行, 设立检验水准 α=0.05 采用 Kaplan Meier 分析法进行生存分析 2 结果 2.1 两组患者基线资料比较本研究共统计到 66 例患者, 其中卡培他滨维持化疗组 41 例, 贝伐单抗维持治疗组 25 例 ; 年龄 24~ 73 岁, 中位年龄 54.5 岁 ; 中位随访时间 13 个月, 末次随访时间 2017 年 10 月 ; 两组间患者一般资料对比无显著统计学差异 (P>0 05)( 表 1) 2.2 两组患者疗效比较卡培他滨维持化疗组中位 PFS 为 5.6 个月, 贝伐单抗维持治疗组中位 PFS 为 7.7 个月, 两组比较无统计学差异 (HR=1.171,95%CI:0.701~1.966,P=0.211) ( 图 1); 卡培他滨维持治疗组中位 OS 为 28.2 个月, 贝伐单抗维持治疗组中位 OS 为 31.9 个月, 两组比较无统计学差异 (HR=1.143,95%CI:0.602~2.180,P= 0.441)( 图 2) 卡培他滨组有 21 例进行原发部位姑息手术, 贝伐单抗组有 11 例进行原发部位姑息手术, 包括直肠姑息切除, 横结肠双腔造瘘等手术 ; 两组患者在基础治疗时均未对转移病灶进行手术治疗卡培他滨维持治疗组在首次进展后, 共有 15 例患者接受再次化疗,9 例患者再次采用 XELOX/FOLFOX 方案化疗 ; 6 例患者改为 FOLFIRI 方案化疗, 其中 1 例联合贝伐单抗治疗,1 例联合西妥昔单抗治疗,1 例联合阿帕替尼治疗 ; 另有 6 例患者接受肝脏多病灶射频消融等局部治疗贝伐单抗维持治疗组在首次进展后, 共有 11 例患者接受再次化疗,5 例患者采用 XELOX/SOX 方案联合贝伐单抗化疗,4 例患者调整为 FOLFIRI 联合贝伐单抗化疗,2 例患者调整为 FOLFIRI 方案联合西妥昔单抗化疗, 另有 2 例患者接受肝脏多病灶射频消融治疗截止末次随访时间, 卡培他滨维持治疗组死亡 28 例 (68.3%), 贝伐单抗维持治疗组死亡 13 例 (52.0%) 2.3 两组患者不良反应情况两组患者在维持治疗期间常见不良反应主要有恶心呕吐腹泻血液学毒性肝肾功能损害手足综合征和出血等 ; 多数不良反应严重程度为 Ⅰ /Ⅱ 级 ;Ⅲ 级不良反应少见, 无 Ⅳ 级不良反应发生卡培他滨维持治疗组手足综合征发生率较高 (P<0 05), 贝伐单抗维持治疗组出血发生率较高 (P<0 05), 其余不良反应发生率相比较无统计学意义 ( 表 2) 表 1 两组转移性结直肠癌维持治疗患者基础特征数据对比 [ 例 (%)] 年龄 ECOG 评分原发肿瘤部位组别 n 男性 <65 岁 65 岁 0 分 1 分 2 分结肠直肠卡培他滨组 41 28(68.3) 33(80.5) 8(19.5) 27(65.9) 11(26.8) 3(7.3) 26(63.4) 15(36.6) 贝伐单抗组 25 18(72.0) 22(88.0) 3(12.0) 16(64.0) 7(28.0) 2(8.0) 14(56.0) 11(44.0) P 转移部位数量脏器受累情况 KRAS 基因检测组别 KRAS KRAS 1 个 2 个 3 个肝肺腹膜野生型突变型未知卡培他滨组 23(56.1) 10(24.4) 8(19.5) 25(61.0) 12(29.3) 10(24.4) 6(14.6) 5(12.2) 30(73.2) 贝伐单抗组 18(72.0) 3(12.0) 4(16.0) 21(84.0) 5(23.8) 6(24.0) 4(16.0) 4(16.0) 17(68.0) P

4 720 第三军医大学学报,2018,40(8) htp://aammt.tmmu.edu.cn! "#$%! &!"#$%& ''! "#$%! &! #$%& 图 1 两组患者无进展 (A) 与总生存 (B) 时间比较表 2 两组转移性结直肠癌患者维持治疗不良事件发生率比较 [ 例 (%)] 组别 n 贫血白细胞减少血小板减少肝肾功能异常恶心呕吐腹泻黏膜炎手足综合征出血卡培他滨组 41 12(29.3) 14(34.1) 9(22.0) 9(22.0) 10(24.4) 6(14.6) 3(7.3) 2(4.9) 13(31.7) 1(2.4) 贝伐单抗组 25 5(20.0) 9(36.0) 5(20.0) 6(24.0) 5(20.0) 3(12.0) 2(8.0) 1(4.0) 2(8.0) 4(16.0) P 讨论结直肠癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势, 目前转移性结直肠癌常用化疗药物为氟尿嘧啶奥沙利铂伊立替康, 靶向药物主要有贝伐单抗西妥昔单抗等虽然联合治疗可使患者 PFS 延长 9~11 个月,OS 甚至能达到 2 年 [13], 但随着化疗时间的增加, 药物累积的不良反应逐渐呈现例如奥沙利铂的神经毒性反应, 已严重影响其使用周期, 且目前尚无有效治疗方式 [14] 为保存患者接受多线治疗的能力, 近年来维持治疗的模式受到越来越多学者的关注维持治疗是指在完成既定的化疗周期后, 对获得疾病控制的患者使用高效低毒的药物持续治疗, 以巩固一线治疗获益, 延缓疾病进展, 减轻药物的蓄积性不良反应, 提高患者生活质量, 达到延长总生存时间的目的 ; 与持续化疗相比, 维持治疗在不影响生存的前提下, 毒副作用更低, 患者生活质量更好 ; 与中断治疗相比, 维持治疗能延长患者 PFS 和 OS [15-17] ; 目前维持治疗业已成为转移性结直肠癌临床治疗的一个重要的发展方向近年来, 维持治疗的方案选择成为研究的热点, 目前获得较多研究数据的方案是贝伐单抗联合氟尿嘧啶类药物, 或贝伐单抗单药维持治疗贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体, 可选择性结合血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor,vegf) 并阻断其活性, 减少新生血管生成, 从而抑制肿瘤生长 [18] YALCIN [3] 等进行的 stopandgo 研究比较了贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗和贝伐单抗联合 XELOX 方案持续治疗的疗效, 两组中位 PFS 分别为 11.0 个月和 8.3 个月 (P<0 05), 中位 OS 分别为 23.8 个月和 20.2 个月 (P>0 05), 两组 Ⅲ ~Ⅳ 级不良反应分别为 34.4% 和 48.4%(P>0 05) CAIRO 3 [6] 研究评估了贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗和观察组的疗效, 显示维持治疗组 PFS 显著延长 (7.4 个月 vs4.1 个月, P<0 05),OS 也有获益 (21.7 个月 vs17.9 个月,P< 0 05), 而生活质量评分两组无统计学差异 (P>0 05) MACRO TTD [19] 研究则比较了贝伐单抗联合 XELOX 方案化疗后, 贝伐单抗单药维持治疗与持续治疗组的疗效和安全性 ; 研究者发现两组之间 PFS OS 没有显著统计学差异, 而维持治疗组的腹泻手足综合征及神经病变等不良反应发生率显著降低上述研究表明, 贝伐单抗联合卡培他滨或贝伐单抗单药维持治疗 mcrc 安全有效但我国医疗资源有限, 大部分患者难以承受靶向药物高昂的医疗费用, 故国内临床多采用氟尿嘧啶类药物维持治疗 OPTIMOX1 [1] 研究表明, 与持续化疗比较, 氟尿嘧啶维持治疗并不影响疗效, 且通过限制奥沙利铂用量, 降低了化疗毒性风险随后开展的 OPTIMOX2 [2] 研究提示了与中断化疗相比, 氟尿嘧啶维持治疗 PFS 和 OS 均有延长然而氟尿嘧啶持续静滴发生静脉炎的概率高且程度严重, 需要侵袭性置入中心静脉导管 ; 但卡培他滨口服方便耐受良好, 逐渐成为应用广泛的 mcrc 维持治疗药物 [20] [21] LI 等报道的 Ⅱ 期研究显示卡培他滨维持治疗组中位疾病控制时间 (durationofdiseasecontrol,ddc) 可达 14 个月, 且 [9] Ⅲ 级以上手足综合征少见 XelQuali 试验结果证实短疗程联合化疗后予以卡培他滨维持治疗是一种有效

5 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2018,40(8) 721 且不良反应耐受的方法另外一项来自中山大学肿瘤研究所的 Ⅲ 期研究结果显示, 卡培他滨维持治疗组患者的中位 DDC 显著长于停药观察组 (11.0 个月 vs8.0 个月,P<0 05), 且不影响患者生活质量, 该结果已以壁报形式发布于 2015 年 ASCO 大会但目前开展的卡培他滨维持治疗的研究, 对照多为观察或最佳对症治疗, 缺少与贝伐单抗相比较的研究数据本研究虽非随机对照研究, 但统计的病例为同期治疗的连续患者, 且组间性别年龄转移灶数目等均无明显差异, 具有一定可比性本研究以贝伐单抗为阳性对照, 观察卡培他滨在维持治疗中的疗效和安全性, 结果表明 : 卡培他滨维持化疗组中位 PFS 为 5.6 个月, 贝伐单抗维持治疗组中位 PFS 为 7.7 个月, 两组比较无统计学差异 (HR=1.171,95%CI:0.701~ 1.966,P=0.211); 此次研究统计到的病例中有近一半的患者在首次进展后接受了后续治疗, 其选择不同化疗方案的比例没有明显差异, 卡培他滨组仅有 1 例患者加入贝伐单抗靶向治疗, 降低了后线治疗对两组患者总生存时间的选择偏倚卡培他滨维持治疗组中位 OS 为 28.2 个月, 贝伐单抗维持治疗组中位 OS 为 31.9 个月, 两组比较无统计学差异 (HR=1.143,95% CI:0.602~2.180,P=0.441); 说明卡培他滨和贝伐单抗单药维持治疗均能有效延缓肿瘤进展时间, 进而提高患者总生存时间研究中常见的不良反应为轻微恶心呕吐腹泻贫血中性粒细胞下降等,Ⅲ 级不良反应集中表现为血液学毒性, 两组 Ⅲ 级不良事件无统计学差异 (P=0.712) 经对症治疗后, 均可恢复正常, 无 1 例 Ⅳ 级不良事件发生卡培他滨维持治疗组主要不良反应为手足综合征色素沉着疲乏等, 但多数为 Ⅰ ~Ⅱ 级, 研究中最长服药者服药 2 年多, 且生活质量评分良好贝伐单抗维持治疗组有 2 例鼻出血, 1 例大便带血, 均表现轻微, 予以局部止血后恢复正常 ; 两组药物毒副反应均较温和, 提高了进展后接受后续治疗的机会综上所述, 卡培他滨维持治疗组的无进展生存时间相较贝伐单抗组虽无明显优势, 但长期使用卡培他滨维持治疗也能降低病死率, 提高患者的生活质量延长生存时间因此, 我们认为卡培他滨相较贝伐单抗同样有益于转移性结直肠癌患者的维持治疗但由于本研究所纳入的病例数较少, 且为非随机的回顾性研究, 进一步肯定的结论仍需要大样本的多中心前瞻性随机对照试验来加以验证我们期待随着对结直肠癌复发转移及耐药等机制的不断深入研究, 以及维持治疗临床病例数的增加, 将有助于探索出更适合结直肠癌患者维持治疗的合理方案参考文献 : [1]TOURNIGANDC,CERVANTESA,FIGERA,etal.OPTI MOX1:arandomizedstudyofFOLFOX4orFOLFOX7with oxaliplatininastop and Gofashioninadvancedcolorectal cancer agercorstudy[j].jclinoncol,2006,24(3): DOI: /JCO [2]CHIBAUDELB,MAINDRAULT GOEBELF,LLEDOG,et al.canchemotherapybediscontinuedinunresectablemeta staticcolorectalcancer? TheGERCOR OPTIMOX2 Study [J].JClinOncol,2009,27(34): DOI: /JCO [3] YALCIN S,USLU R,DANE F,etal.Bevacizumab + capecitabineasmaintenancetherapyafterinitialbevacizumab +XELOXtreatmentinpreviouslyuntreatedpatientswithme tastaticcolorectalcancer:phase I'StopandGo studyre sults aturkishoncologygrouptrial[j].oncology,2013, 85(6): DOI: / [4] CUNNINGHAM D,LANGI,MARCUELLOE,etal.Bev acizumabpluscapecitabineversuscapecitabinealoneinelder lypatientswith previously untreated metastatic colorectal cancer(avex):anopen label,randomisedphase3trial. [J].LancetOncol.2013Oct;14(11): DOI: /S (13) [5]CREMOLINIC,LOUPAKISF,ANTONIOTTIC,etal.FOL FOXIRIplusbevacizumabversusFOLFIRIplusbevacizumab asfirst linetreatmentofpatientswithmetastaticcolorectal cancer:updatedoveralsurvivalandmolecularsubgroupana lysesoftheopen label,phase3tribestudy.[j].lancet Oncol.2015Oct;16(13): DOI: / S (15) [6]SIMKENSLH,VANTINTERENH,MAYA,etal.Mainte nancetreatmentwithcapecitabineandbevacizumabinmeta staticcolorectalcancer(cairo3):aphase3randomised controledtrialofthedutchcolorectalcancergroup[j]. Lancet,2015,385(9980): DOI: / S (14) [7] HEGEWISCH BECKERS,GRAEVENU,LERCHENMUL LERCA,etal.Maintenancestrategiesafterfirst lineoxali platinplusfluoropyrimidineplusbevacizumabforpatientswith metastaticcolorectalcancer(aio0207):arandomised,non inferiority,open label,phase3 trial[j].lancetoncol, 2015,16(13): DOI: /S (15)00042 X. [8] NAKAYAMAG,ISHIGUREK,YOKOYAMAH,etal.The eficacyandsafetyofcapeox plusbevacizumabtherapyfol lowedbycapecitabineplusbevacizumabmaintenancetherapy inpatientswithmetastaticcolorectalcancer:amulti center, single arm,phaseistudy(ccog 0902)[J].BMCCancer.

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期焦婉肖菊香锁爱莉等贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 ""# " -$" 1$ &&""# #"" ( #&2( #& ( #&" " #& ##"" "& 3# #"#( #""( #####& )(#")-$"0+"#( " ##"#(##& () + # -1-1-

期焦婉肖菊香锁爱莉等贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 # -$ 1$ &&# # ( #&2( #& ( #& #& ## & 3# ##( #( #####& )(#)-$0*+#( ###(##& ()* + # -1-1- 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!"#$## %&'& & 临床研究贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察焦婉肖菊香锁爱莉赵晓艾朱娇西安交通大学医学部陕西西安西安交通大学第一附属医院肿瘤内科陕西西安摘要目的观察贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效安全性及远期生存期方法回顾性分析 # 年月年月应用贝伐珠单抗联合以奥沙利铂伊立替康