424 国际肿瘤学杂志 2017 年 6 月第 44 卷第 6 期 subtypeand10.3monthsinher 2overexpresionsubtype,withasignificantdiference(χ 2 =7.510,P= 0.006).Themostcommonadversee

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碧驿茅
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1 423 论著多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌的临床疗效和不良反应欧开萍马飞张育荣刘维丽吕剑虹周华摘要目的探讨多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌的临床疗效及不良反应, 并分析其在转移性乳腺癌不同分子分型中的疗效方法回顾性分析北京市朝阳区三环肿瘤医院 2012 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌患者 108 例, 可评价病例 104 例, 分析其临床特点及疗效不良反应等结果 104 例患者分为 Luminal 型 85 例, 三阴型 14 例, 人类表皮生长因子受体 2(HER 2) 过表达型 5 例近期疗效 : 完全缓解 (CR)4 例, 部分缓解 (PR)51 例, 疾病稳定 (SD)37 例, 疾病进展 (PD)12 例, 客观缓解率为 52.9%, 疾病控制率为 88.5%; 其中 Luminal 型 CR4 例,PR43 例,SD33 例,PD5 例 ; 三阴型 PR6 例,SD3 例,PD5 例 ;HER 2 过表达型 PR2 例,SD 1 例,PD2 例, 不同分子分型近期疗效比较差异无统计学意义 (χ 2 =4.429,P=0.106) 104 例患者无进展生存期 (PFS) 为 1.5~121.0 个月, 中位 PFS 为 10.0 个月, 其中 Luminal 型患者的中位 PFS 为 11.0 个月, 三阴型为 4.0 个月,HER 2 过表达型为 10.3 个月, 差异具有统计学意义 (χ 2 =7.510,P=0.006) 常见不良反应为手足综合征恶心或呕吐粒细胞下降贫血腹泻等 2 3 级手足综合征发生率为 44.2% (46/104),3 4 级粒细胞下降发生率为 39.4%(41/104) 结论多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌疗效确切, 不良反应可耐受, 其中 Luminal 型获益显著关键词乳腺肿瘤 ; 肿瘤转移 ; 药物疗法 ; 分子分型 Clinicalvalueandtoxicitiesofdocetaxelpluscapecitabineinthefirstlinetreatmentofmetastaticbreast cancer OuKaiping,MaFei,ZhangYurong,LiuWeili,LyuJianhong,ZhouHua. DepartmentofMedical Oncology,BejingChaoyangDistrictSanhuanCancerHospital,Bejing100122,China Corespondingauthor:MaFei, mafei2011@139.com Abstract Objective Toevaluatetheclinicalvalueandtoxicitiesofdocetaxelpluscapecitabinein thefirst linetreatmentofmetastaticbreastcancer(mbc),andcomparetheoutcomesamongdiferentmolecu larsubtypes.methods Atotalof108patientswithMBCwhoreceiveddocetaxelpluscapecitabinecombina tiontreatmentbetweenjanuary1,2012anddecember31,2015inbejingchaoyangdistrictsanhuancancer Hospitalwereretrospectivelyanalyzed,and104caseswereavailableforevaluation.Theclinicopathological characteristics,clinicalvalueandtoxicitiesofthesepatientswereevaluated.results Thepatientsweredivi dedinto3molecularsubtypes,among104patients,85patientsinluminalsubtype,14patientsintriplenega tivebreastcancer(tnbc)subtype,and5patientsinhumanepidermalgrowthfactorreceptor 2(HER 2)over expresionsubtype.thetreatmentachievedobjectiveresponses(or)in55patients(52.9%),andthe diseasecontrolrate(dcr)was88.5%,includingcompleteresponse(cr)in4patients,partialresponse (PR)in51patients,stabledisease(SD)in37patients,andprogresivedisease(PD)in12patients.In Luminalsubtype,4patientsachievedCR,43PR,33SD,and5PD.InTNBCsubtype,6patientsachieved PR,3SD,5PD.IntheHER 2overexpresionsubtype,2patientsachievedPR,1SD,2PD.Therewasno significantdiferenceintheshort term therapeuticefectamong3molecularsubtypes(χ 2 =4.429,P= 0.106).Asaresult,theprogresion freesurvival(pfs)ofthe104patientswas months,andthe medianpfswas10.0months.themedianpfswas11.0monthsinluminalsubtype,4.0monthsintnbc DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科 ( 欧开萍张育荣刘维丽吕剑虹周华 ); 国家癌症中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科 ( 马飞 ) 通信作者 : 马飞, mafei2011@139.com

2 424 国际肿瘤学杂志 2017 年 6 月第 44 卷第 6 期 subtypeand10.3monthsinher 2overexpresionsubtype,withasignificantdiference(χ 2 =7.510,P= 0.006).Themostcommonadverseeventswerehand footsyndrome(hfs),nauseaorvomiting,neutropenia, anaemia,diarheaandsoon.theincidenceofgrade2/3hfswas44.2% (46/104),andthegrade3/4neu tropeniawas39.4% (41/104).Conclusion Thefirst linetreatmentofmbcusingdocetaxelpluscapeci tabineisefective,andthetoxicitiescanbetolerable,especialyintheluminalsubtype. Keywords Breastneoplasms;Neoplasmmetastasis;Drugtherapy;Molecularclasification 乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤, 尽管随着乳腺癌早期诊断及手术放化疗生物靶向治疗等综合治疗水平的提高, 仍有 20% ~35% 的乳腺癌患者术后出现复发或转移 [1] 转移性乳腺癌中位生存时间为 2~3 年 [2], 治疗目标主要为延长无进展生存期 (progresion freesurvival,pfs) 及控制症状改善生命质量目前转移性乳腺癌的主要治疗手段有化疗内分泌治疗及生物靶向治疗, 在一定程度上延长了患者的中位生存时间, 但部分患者尤其是激素受体阴性的患者由于缺乏有效的维持治疗, 化疗后短时间内出现病情进展, 这对临床医务工作者提出了挑战蒽环类联合紫杉类方案常用于乳腺癌术后辅助化疗或术前新辅助化疗, 对于蒽环类紫杉类治疗失败后的转移性乳腺癌目前无标准治疗, 可选择含卡培他滨长春瑞滨或吉西他滨等药物的化疗方案卡培他滨是一种高效的氟尿嘧啶口服制剂, 研究表明卡培他滨与紫杉类药物联用时有药物协同作用, 从而增强疗效 [3], 卡培他滨常用于转移性乳腺癌的解救治疗, 疗效确切美国国家综合癌症网 (NCCN) 乳腺癌指南推荐卡培他滨联合多西他赛治疗转移性乳腺癌 [4] 本研究通过回顾性分析多西他赛联合卡培他滨及序贯卡培他滨单药一线治疗晚期乳腺癌的临床疗效及不良反应, 并比较不同分子分型的疗效, 以期为转移性乳腺癌的治疗方案选择提供参考 1 资料与方法 1 1 研究对象检索北京市朝阳区三环肿瘤医院 2012 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌患者, 共计 108 例, 其中 1 例患者口服卡培他滨 1 周后出现重度腹泻及 3 级手足综合征 ( 临床考虑超敏反应 ) 不能继续治疗,1 例患者出现 4 级骨髓抑制伴感染未继续治疗,2 例患者不能随访, 最后纳入可观察病例 104 例 104 例患者中 1 例患者入组时已于 2006 年 11 月 24 日开始接受多西他赛联合卡培他滨治疗, 于 2007 年 4 月 17 日口服卡培他滨维持治疗维持至今 1 2 纳入标准 1 有完整的临床病历资料, 包括确诊年龄 TNM 分期月经状态病理类型以及既往治疗方式等 2 原发肿瘤经病理学确诊 3 排除合并有第二原发肿瘤的患者 4 肿瘤转移后未曾接受过放疗血管介入等局部治疗 5Karnofsky 功能状态 (KPS) 评分 70 分, 肝肾功能及心功能基本正常 6 按实体瘤疗效评价标准 (ResponseEvaluationCriteriainSolid Tumors,RECIST) 有可测量的病灶 1 3 化疗方案 TX 方案 ( 多西他赛 + 卡培他滨 ): 多西他赛 75mg/m 2 第 1 天 ; 卡培他滨 1000mg/m 2 每天 2 次, 第 1~14 天, 每 21 天为 1 个周期每 2 个周期评价疗效 6~8 个周期后评价为完全缓解 (completere sponse,cr) 部分缓解 (partialresponse,pr) 疾病稳定 (stabledisease,sd) 的患者给予卡培他滨单药 1000mg/m 2 每天 2 次, 第 1~14 天, 每 21 天为 1 个周期, 维持治疗至疾病进展 1 4 疗效及安全性评估标准依照 RECIST1.1 版进行评价, 包括 CR: 所有靶病灶消失, 病理性淋巴结的短轴值 <10mm;PR: 靶病灶最长径之和与基线状态比较, 至少减少 30%;SD: 介于 PR 和疾病进展 (progresivedisease,pd) 之间 ; PD: 治疗后靶病灶最长径之和与基线状态比较增加 20%, 另外, 半径总和增加的绝对值必须 >5mm, 或者出现一个或多个新病灶客观缓解率为 CR 率 + PR 率, 疾病控制率 (diseasecontrolrate,dcr) 指 CR 率 +PR 率 +SD 率 PFS 为联合化疗开始至疾病进展或任何原因引起死亡的时间不良反应评估 : 每周期化疗前进行不良反应评估, 参照不良事件常见术语标准 4(CommonTermino logycriteriaforadverseeventsversion4,ctcaev4) 1 5 统计学方法采用 SPSS19.0 统计软件进行统计学检验计数资料 ( 不同分子分型近期疗效比较 ) 采用 Kruskal Wal lis 检验生存分析采用 Kaplan Meier 方法, 采用 Log rank 检验比较不同分子分型 PFS 检验水准 α= 结果 2 1 一般资料 104 例患者均为女性, 年龄 28~77 岁, 平均年龄

3 425 (53.17±9.46) 岁, 根据病理免疫组织化学结果将 104 例患者分为 Luminal 型 85 例, 三阴型 14 例, 人类表皮生长因子受体 2(HER 2) 过表达型 5 例, 患者术后病理为浸润性导管癌 94 例, 浸润性小叶癌 4 例, 混合癌和原位癌各 3 例其临床病理特征见表近期疗效观察 104 例患者中 CR4 例,PR51 例,SD37 例,PD 12 例, 客观缓解率为 52.9%,DCR 为 88.5% 不同分子分型近期疗效比较差异无统计学意义 (χ 2 = 4.429,P=0.106) 见表 2 表例乳腺癌患者临床病理特征临床病理特征例数比例 (%) ECOG 评分月经状态绝经前绝经后不详诊断年龄 ( 岁 ) >45 且 < 病理类型浸润性导管癌原位癌浸润性小叶癌混合癌 Ki 67 值 <14% 表例乳腺癌患者不同分子分型近期疗效比较 ( 例 ) 分子分型例数 CR PR SD PD Luminal 型三阴型 HER 2 过表达型注 :CR 为完全缓解 ;PR 为部分缓解 ;SD 为疾病稳定 ;PD 为疾病进展 ;HER 2 为人类表皮生长因子受体 2;3 组间比较,χ 2 =4.429,P= 不同分子分型 PFS 分析 104 例患者治疗 2~8 个周期, 平均 (5.40± 1.66) 个周期, 卡培他滨单药维持治疗 0~117 个月, 中位维持时间 4.0 个月末次随访时间为 2016 年 9 月 30 日, 截至随访日期,104 例患者中 43 例死亡 104 例患者 PFS 最长个月, 最短 1.5 个月, 中位 PFS10.0 个月本研究 104 例患者中,Luminal 型患者的中位 PFS 为 11.0 个月, 三阴型患者的中位 PFS 为 4.0 个月,HER 2 过表达型患者的中位 PFS 为 10.3 个月, 差异具有统计学意义 (χ 2 =7.510,P= 0.006) 见图 1 14% 不详分子分型 Luminal 型 HER 2 过表达型三阴型转移部位内脏其他转移部位数目辅助化疗方案含蒽环类或紫杉类其他注 :ECOG 为东部肿瘤协作组 ;HER 2 为人类表皮生长因子受体 2 注 :HER 2 为人类表皮生长因子受体 2;PFS 为无进展生存期图例乳腺癌患者不同分子分型生存曲线 2 4 不良反应本研究观察 104 例 TX 化疗方案患者主要不良反应包括手足综合征恶心或呕吐粒细胞下降贫血腹泻等 2 3 级手足综合征发生率为 44.2%

4 426 国际肿瘤学杂志 2017 年 6 月第 44 卷第 6 期 (46/104),3 4 级粒细胞下降发生率为 39.4% (41/104), 其中因手足综合征停用卡培他滨维持治疗患者 13 例 (12.5%), 卡培他滨减量患者 19 例 (18.3%) 具体不良反应分级统计见表 4 表例乳腺癌患者 TX 方案治疗不良反应发生情况 [ 例 (%)] 不良反应 1 2 级 3 4 级手足综合征 70(67.3) 30(28.8) 恶心或呕吐 48(46.2) 0(0) 粒细胞下降 87(83.7) 41(39.4) 血小板下降 14(13.5) 2(1.9) 贫血 33(31.7) 0(0) 腹泻 22(21.2) 1(1.0) 肝功能损伤 5(4.8) 0(0) 注 :TX 方案为多西他赛 75mg/m 2, 第 1 天 ; 卡培他滨 1000mg/m 2 每天 2 次, 第 1~14 天, 每 21 天为 1 个周期 3 讨论多项临床研究证实 TX 方案序贯卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌取得较好疗效, 中位 PFS 为 8.5~ 10.0 个月 [5 6] 另有研究表明 TX 方案与多西他赛单药治疗转移性乳腺癌相比, 能有效提高客观缓解率 (42% 30%), 延长 PFS(6.1 个月 4.2 个月 ) 和总生存期 (14.5 个月 11.5 个月 ) [7] 目前多西他赛联合卡培他滨已较广泛用于复发转移性乳腺癌的一线治疗本研究观察多西他赛联合卡培他滨化疗序贯卡培他滨单药维持治疗 104 例患者的临床疗效,CR 4 例,PR51 例,SD37 例,PD12 例, 客观缓解率为 52.9%,DCR 为 88.5%, 卡培他滨中位维持治疗时间 4 个月, 进一步证实了多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌的疗效乳腺癌是高度异质性恶性肿瘤,2000 年 Perou [8] 等提出乳腺癌基因分型,2011 年 St.Galen 共识将乳腺癌分为 LumianlA LumianlB(HER 2 阳性或 HER 2 阴性 ) 及 Basal like( 基底样 ) 型 [9], 不同分子分型治疗及临床预后不同目前乳腺癌治疗已进入以分子分型为基础的个体化治疗时代研究表明 6 周期多西他赛联合卡培他滨化疗序贯卡培他滨单药维持治疗 HER 2 阴性转移性乳腺癌中位维持治疗时间 5.5 个月, 中位 PFS9.8 个月, 亚组分析激素受体阳性患者中位 PFS13.2 个月, 而激素受体阴性患者中位 PFS 仅 3.7 个月 [10] 一项研究采用卡培他滨单药治疗 236 例既往紫杉类及蒽环类治疗失败的晚期乳腺癌患者, 有效率为 23.2%, 中位 PFS 为 4.2 个月, 雌激素受体阳性者更能从治疗中获益 [11] 本研究 104 例患者亚组分析 Luminal 型中位 PFS11.0 个月, 三阴型仅 4.0 个月,HER 2 过表达型 10.3 个月, 提示多西他赛联合卡培他滨治疗 Luminal 型乳腺癌有较好疗效本研究不同分子分型乳腺癌患者近期疗效差异无统计学意义,PFS 差异有统计学意义, 提示 Luminal 型患者治疗缓解时间及卡培他滨维持治疗时间更长卡培他滨常见不良反应为手足综合征胃肠反应粒细胞下降贫血腹泻等本研究发现 104 例 TX 化疗患者最常见不良反应为手足综合征骨髓抑制恶心呕吐及腹泻等, 无治疗相关死亡本研究最常见的 4 级不良反应为粒细胞下降, 非血液学毒性中手足综合征最常见, 其中 2 3 级手足综合征发生率 44.2%(46/104), 因手足综合征停用卡培他滨维持治疗患者 13 例 (12.5%), 卡培他滨减量患者 19 例 (18.3%) 由于卡培他滨手足综合征毒性造成部分患者减量或停药从而影响临床疗效, 提示在今后治疗中应加强手足综合征的管理 GEICAM/ 研究纳入 195 例 HER 2 阴性转移性乳腺癌患者分别接受卡培他滨 1250mg/m 2 每天 2 次, 第 1~14 天,21d 一周期与 800mg/m 2 每天 2 次治疗, 结果两组 PFS 及手足综合征不良反应差异无统计学意义 [12] 这提示更为合适的卡培他滨给药剂量及方式值得临床进一步探索含卡培他滨的联合化疗方案治疗转移性乳腺癌疗效及安全性均获得临床研究认可本研究发现多西他赛联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌取得较好疗效, 尤其在 Luminal 型乳腺癌中获益明显,PFS 显著延长, 耐受性较好, 不良反应的观察中手足综合征为患者减量或停药主要原因但由于本研究为回顾性研究, 且三阴型及 HER 2 过表达型病例数少, 期望进一步开展前瞻性随机对照研究明确其在不同分子分型中的疗效以及探索卡培他滨维持治疗最佳给药方案参考文献 [1]CardosoF,SenkuskonefkaE,FalowfieldL,etal.Localyrecurent ormetastaticbreastcancer:esmo ClinicalPracticeGuidelinesfor diagnosis,treatmentandfolow up[j].annoncol,2010,22suppl 6(suppl_5):15 18.DOI: /annonc/mdr372. [2]HortobagyiGN,delaGarzaSalazarJ,PritchardK,etal.Theglobal breastcancerburden:variationsinepidemiologyandsurvival[j]. ClinBreastCancer,2005,6(5): [3]SawadaN,IshikawaT,FukaseY,etal.Inductionofthymidine phosphorylaseactivityandenhancementofcapecitabineeficacyby

5 427 taxol/taxotereinhumancancerxenografts[j].clincancerres, 1998,4(4): [4]BeversTB,AndersonBO,BonaccioE,etal.NCCNclinicalpractice guidelinesinoncology:breastcancerscreeninganddiagnosis[j].j NatlComprCancNetw,2009,7(10): [5]ViciP,GiotaF,DiLauroL,etal.AmulticenterphaseⅡ rando mizedtrialofdocetaxel/gemcitabineversusdocetaxel/capecitabineas fist linetreatmentforadvancedbreastcancer:agruppooncologico ItaliaMeridionalestudy[J].Oncology,2011,81(3 4): DOI: / [6]SotoC,TorecilasL,ReyesS,etal.Capecitabine(X)andtaxanes in patientswith anthracycline pretreated metastatic breastcancer (MBC):sequentialvs.combinedtherapyresultsfromaMOSGran domizedphaseⅢ trial[j].geophysresabstr,2006(18suppl): 570. [7]O shaughnesyj,milesd,vukeljas,etal.superiorsurvivalwith capecitabineplusdocetaxelcombinationtherapyinanthracycline pre treatedpatientswithadvancedbreastcancer:phaseⅢ trialresults [J].JClinOncol,2002,20(12): DOI: / JCO [8]PerouCM,SorlieT,EisenMB,etal.Molecularportraitsofhuman breasttumours[j].nature,2000,406(6797): DOI: / [9]GoldhirschA,WoodWC,CoatesAS,etal.Strategiesforsubtypes dealingwiththediversityofbreastcancer:highlightsofthest.galen InternationalExpertConsensusonthePrimaryTherapyofEarlyBreast Cancer2011[J].AnnOncol,2011,22(8): DOI: /annonc/mdr304. [10]SurmeliZG,VarolU,CakarB,etal.Capecitabinemaintenance therapyfolowingdocetaxel/capecitabinecombinationtreatmentin patientswithmetastaticbreastcancer[j].oncollet,2015,10 (4): DOI: /ol [11]HongJY,ParkYH,ChoiMK,etal.Characterizationofdurablere sponderforcapecitabinemonotherapyinpatientswithanthracycline andtaxane pretreated metastaticbreastcancer[j]. Clin Breast Cancer,2015,15(5):e287 e292.doi: /j.clbc [12]MartínM,MartínezN,RamosM,etal.Standardversuscontinuous administrationofcapecitabineinmetastaticbreastcancer(geicam/ ):arandomized,noninferiorityphaseⅡ trialwithaphar macogeneticanalysis[j].oncologist,2015,20(2): DOI: /theoncologist ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 杨文燕 ) 读者作者编者统计学处理的有关要求 1. 研究设计 : 应交代研究设计的名称和主要做法如调查设计 ( 分为前瞻性回顾性或横断面调查研究 ); 实验设计 ( 应交代具体的设计类型, 如自身配对设计成组设计交叉设计等 ); 临床试验设计 ( 应交代属于第几期临床试验, 采用了何种盲法措施等 ) 主要做法应围绕 4 个基本原则 ( 随机对照重复均衡 ) 概要说明, 尤其要交代如何控制重要非试验因素的干扰和影响 2. 资料的表达与描述 : 用 x±s 表达近似服从正态分布的定量资料, 用 M(Q R ) 表达呈偏态分布的定性资料 ; 用统计表时, 要合理安排纵横标目, 并将数据的含义表达清楚 ; 用统计图时, 所用统计图的类型应与资料性质相匹配, 并使数轴上刻度值的标法符合数学原则 ; 应用相对数时, 分母不宜小于 20, 要注意区分百分率与百分比 3. 统计学分析方法的选择 : 对于定量资料, 应根据所采用的设计类型资料所具备的条件和分析目的, 选用合适的统计分析方法, 不应盲目套用 t 检验和单因素方差分析 ; 对于定性资料, 应根据所采用的设计类型资料所具备的条件以及分析目的, 选用合适的统计分析方法, 不应盲目套用 χ 2 检验对于回归分析, 应结合专业知识和散点图, 选用合适的回归类型, 不应盲目套用简单直线回归分析, 对具有重复实验数据的回归分析资料, 不应简单化处理 ; 对于多因素多指标资料, 要在一元分析的基础上, 尽可能运用多元统计分析方法, 以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系进行全面合理的解释和评价 4. 统计结果的解释和表达 : 当 P 0.05(P 0.01) 时, 应说明对比组之间的差异有统计学意义, 而不应说对比组之间具有显著性 ( 或非常显著性 ) 的差别 ; 应写明所用统计分析方法的具体名称 ( 如 : 成组设计资料的 t 检验两因素析因设计资料的方差分析多个均数之间两两比较的 q 检验等 ), 应尽可能给出统计量的具体值 ( 如 t=3.45,χ 2 =4.68,F=6.79 等 ) 和具体的 P 值 ( 如 P=0.0238); 当涉及到总体参数 ( 如总体均数总体率等 ) 时, 在给出显著性检验结果的同时, 再给出 95% 可信区间本刊编辑部

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卡培他滨片使用说明书 200 7 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 2014 08 27 2016 01 25 2016 07 05 2018 03 02 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin