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兹兽翁
5 years ago
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1 胃癌新辅助治疗 : 3 vs 2 ~~Less is More? the more, the better?~~ 北京大学肿瘤医院张小田

2 Background Review

3 FLOT4 Study Desi gn Presented By Salah-Eddin Al-Batran at 2017 ASCO Annual Meeting

4 S t u d y S c h e m a Presented By Salah-Eddin Al-Batran at 2017 ASCO Annual Meeting

5 FLOT4: Overal l Survi val Presented By Salah-Eddin Al-Batran at 2017 ASCO Annual Meeting

6 6

8 不同 ctnm

9 可以分类, 但每个患者各有不同!!

10 穆 **,54/M 胃窦癌,cT4aN1M0 No.

11 贾 **, 胃体癌,61/F,cT4aN1M0( 胃周 LN 约 0.5cm)

12 唐 **, 男 /37 胃食管结合部腺癌,HER2(3+)

13 刘 **, 全胃癌,cT4aN3M0, 低分化腺癌,42/M

14 刘 **, 全胃癌,cT4aN3M0 No1 No3 No3 影像学病理 HER2 PDL1 MSI 年龄性别基础疾病理解力支持度. No4 No6 No7

15 新的意义 ct3n1/ II 期体内药敏 ct4an +/ III- IV 期降期术前耐受提高 R0 切除改善生存

JCO 30, No. 19 (July 1 2012) 2327-2333. N Engl J Med 2006; 355:11-20. JCO 29, no.

Regional difference in perioperative treatment patterns from MAGIC Preoperative and postoperative ECF to

16 JCO 30, No. 19 (July ) N Engl J Med 2006; 355: JCO 29, no. 33 (November ) Sung Hoon Noh,WCGIC,2013. Regional difference in perioperative treatment patterns from MAGIC Preoperative and postoperative ECF to FLOT-4 Perioperative and postoperative FLOT ACTS-GC Postoperative chemotherapy of S-1 CLASSIC Postoperative chemotherapy of Double medicine XELOX INT-0116 Postoperative radiotherapy and chemotherapy

18 Is FLOT the best?

1g/m 2 BID D1-21 奥沙利铂 130 mg/m2,d1 手术 XELOX (4 周期 ) Xeloda1g/m 2 BID D1-21 奥沙利铂 130

19 Neo-CLASSIC:XELOX 围手术期多中心单臂 II 期研究 Leading PI:Tianshu Liu. Zhongshan Hospital, Fudan University T2 3/N+M0, or T4aN +M0 (N=55) XELOX (4 周期 ) Xeloda 1g/m 2 BID D1-21 奥沙利铂 130 mg/m2,d1 手术 XELOX (4 周期 ) Xeloda1g/m 2 BID D1-21 奥沙利铂 130 mg/m2,d1 主要终点 :ORR 次要终点 :PFS,OS, 病理缓解率,R0 切除率, 安全性手术切除 :n=49 (90.7%) - R0: 45(83.3%) - R1: 4(7.4%) 3yDFS: 40% mpfs:18.1m

N=151 NAC S-1 80~120mg/m 2,D-21 CDDP 60mg/m 2 day8,q4w 2 周期主要终点 :OS detect 10%

20 SP 新辅助 JCOG0501: III 期 RCT(2007.2~2013.7) A 组 N=149 手术 +S-1 辅助化疗 6 周方案 ( 用药 4 周, 停药 2 周 ) 持续 1 年 4 型和巨大 3 型可切除的胃腺癌 N=300 R B 组 N=151 NAC S-1 80~120mg/m 2,D-21 CDDP 60mg/m 2 day8,q4w 2 周期主要终点 :OS detect 10% difference in 3-year OS (hazard ratio = 0.74) with a one-sided 5% significance level and power of 80%. 手术 +S-1 辅助化疗 ( 给药方案同 A 组 ) 2018 ASCO Abs #4046

21 R0:65.7% vs 74.2% (NAC) NAC: 完成率 86.8%,pCR:2% 3y OS:62.4% vs 60.9% 3y PFS:47.7% vs 47.7%

22 0: 2 : 8: 0 3: 4 : 2 8:

23 胃或胃食管结合部腺癌 oral 3 篇 PD 3 篇 poster 44 篇 TPS 10 篇

24 other interesting points pre-ope: - Abs 4046: JCOG 0501:sp neo-adjuvant? - Abs 4022: Neo-CLASSIC:? - Abs4026: POC better than PCRT? - Abs 4035: FOXAGAST? - Abs 4057: TRAP?

25 still many questions in neoadjuvant settings? 新辅助化疗适应症? 术前放疗? 三药 vs 两药? 新药物新方案? 术前治疗周期? 治疗筛选人群?

26 Study Design Patient 3-years-PFS 3-years-OS JCOG0405 (BJS 2014) JCOG 0501 (2018 ASCO) NEO-CLASSIC (2018 ASCO) Phase II SP NAC Phase III SP NAC+D2+S-1 vs. D2+S-1 Phase II XELOX NAC+D2+XELOX CHINA China Anti-cancer Association Gastric Cancer Association Peri-operative Different studies N=51 extensive lymph node metastasis N=300 type 4 or large type 3 (>8cm) ct1/ct2/ct3/ct4 %: 0/18.8/79.2/2.0 cn0/cn1/cn2 %: 33.6/41.6/24.8 N=54 T2-4a/N+ ct1/ct2/ct3/ct4 % :1.9/33.3/64.8/0 cn0/cn1/cn2 %:48.1/42.6/ % 47.7% 62.4% 40% 48% RESVOLE (2016 ASCO-GI) On-going Phase III SOX NAC+D2+SOX vs. D2+XELOX vs. D2+SOX N=1059 ct4b/n+m0 or ct4an+m0 assumed to be 45%

27 研究背景 FLOT4 研究结果 :FLOT 优于 ECF 问题 : 三药 vs 两药? FLOT 术后完成率仅 60%? 方案优化?

JCOG-0405 CS 方案新辅助 II 期研究术前 CS( 顺铂 60 mg/m2 d1, S-1 40 mg/m2 bid d1-21, 2 或 3 个周期 ) 胃癌扩大根治术 (D2 腹主动脉旁淋巴结切除 ) 术后 S-1 1 年 n=53 ; 纳入伴有巨块状淋巴结 (bulky N) 转移和腹主动脉旁淋巴结 (PALN) 转移的病人 ; RR:64.7%; R0 切除率 :82.

28 JCOG-0405 CS 方案新辅助 II 期研究术前 CS( 顺铂 60 mg/m2 d1, S-1 40 mg/m2 bid d1-21, 2 或 3 个周期 ) 胃癌扩大根治术 (D2 腹主动脉旁淋巴结切除 ) 术后 S-1 1 年 n=53 ; 纳入伴有巨块状淋巴结 (bulky N) 转移和腹主动脉旁淋巴结 (PALN) 转移的病人 ; RR:64.7%; R0 切除率 :82.4%(JCOG %); 3 年 OS:58.8%(JCOG %); 5 年 OS 及 PFS 分别为 53% 及 50%, 证实了术前化疗的意义 JCOG-1002 DCS 三药方案新辅助 II 期研究术前 DCS( 多西他赛 40 mg/m2, 顺铂 60 mg/m2 d1, S-1 40 mg/ m2, bid d1 14, 休息 2 周 ) 胃癌扩大根治术 (D2 腹主动脉旁淋巴结切除 ) 术后 S-1 1 年 n=53; 入组人群同 JCOG0405; RR:57.7%(30/52); R0 切除率 :84.6%(44/52); 3 级或 4 级不良事件中性粒细胞减少 (39.6%) 白细胞减少 (18.9%) 低钠血症 (15.1%) Tsuburaya A, et al. Br J Surg, 2014, 101(6): 653- Ito S, et al. Gastric Cancer, 2017, 20(2): 322-

29 JCOG0405 CS JCOG1002 DCS RR 64.7% 57.7% R0 切除率 82.4% 84.6% 结论 :?

30 对比新辅助化疗联合 2 阶段及 4 阶段的顺铂 /S1(CS) 及多西他赛 / 顺铂 /S1(DCS) 用于局部进展期胃癌的随机两因素两因素 II 期研究 Aoyama T, Nishikawa K, Fujitani K et al. Ann Oncol May 9. doi: /annonc/mdx236. [Epub ahead of print] Nishikawa K, et al ESMO Abstract 640P.

COMPASS-D 目的 : 确定合理的方案及治疗周期进行 III 期研究 2 2 析因设计 2 周 4 周

40mg/m 2, 第 1 天 CDDP 60 mg/m 2, 第 1 天 DCS 2 OP 2 个周期 (2M)

31 COMPASS-D 目的 : 确定合理的方案及治疗周期进行 III 期研究 2 2 析因设计 2 周 4 周 S-1 + CDDP S-1 80mg/m 2, 第 1-21 天 CDDP 60 mg/m 2, 第 8 天 SC 2 OP 2 个周期 (2M) 辅助 S-1( 建议 6M) 4 个周期 (2M) SC 4 OP 辅助 S-1( 建议 6M) S-1 + CDDP + DTX S-1 80mg/m 2, 第 1-14 天 P DTX 40mg/m 2, 第 1 天 CDDP 60 mg/m 2, 第 1 天 DCS 2 OP 2 个周期 (2M) 辅助 S-1( 建议 6M) 4 个周期 (2M) DCS 4 OP 辅助 S-1( 建议 6M) 样本量设定为 120 例

32 主要血液学不良事件不良事件 (%) CS(n=66) DCS(n=66) 白细胞减少中性粒细胞减少贫血血小板减少发热性中性粒细胞减少主要非血液学不良事件不良事件 (%) CS(n=66) DCS(n=66) 食欲丧失乏力恶心腹泻黏膜炎呕吐无治疗相关死亡

33 CS*2 CS*4 DCS*2 DCS*4 组织学分型分化 / 未分化 10/21 13/18 11/22 15/17 分化 % 新辅助完成率 (%) R0 切除率 (%) p response*(%) pcr(%) presponse intestinal diffused CS(%) DCS(%) *:pathological response:pcr+less than 10% of the residual cancer remaining

34 三药 vs 两药 2 周期 vs 4 周期 % CS(n=66) DCS(n=66) presponse pcr R0 切除率 % 2 周期 (n=66) 4 周期 (n=66) presponse pcr R0 切除率研究结论 : 病理缓解率 : 未显示三药优于两药,4 周期优于 2 周期

35 CHINA China Anti-cancer Association Gastric Cancer Association RESOLVE-2 Iniciation meeting (06/15/2018, Beijing)

36 研究背景 RESOLVE 研究假设 :sox 新辅助优于术后辅助预计达成 420 例终点事件 (ct4an+/ct4b,3ydfs: 从 35% 提高到 45%) locally Advanced Gastric Adenocarcinoma (N=1059) R 1:1:1 Arm A:D2* XELOX (n=353) Capecitabine:1000 mg/m 2,bid, d1~14 q3w Oxaliplatin:130mg/m 2,iv drip for 2h,d1, q3w 8 cycles Arm B:D2* SOX (n=353) S-1: 40~60mg bid,d1~14 q3w Oxaliplatin:130mg/m 2,iv drip for 2h,d1,q3W 8 cycles Noninferiority Superiority Arm C:SOX(NAC) D2* SOX(n=353) SOX 5 cycles followed by 3 cycles of S-1 monotherapy

37 研究目的主要目的 : 证明在局部进展期 (AJCC 第八版胃癌分期 ciii/iva 期 ) 胃腺癌患者新辅助化疗后接受 D2 根治术的患者,DOS 三药方案病理缓解率 (pcr%) 优于 SOX 两药方案次要目的 : 比较 D2 根治术联合 DOS 与 SOX 围手术期化疗的安全性比较联合 DOS 新辅助化疗组与 SOX 新辅助化疗组的 R0 切除率比较 D2 根治术联合 DOS 围手术期化疗与 SOX 围手术期化疗的 3 年无复发生存率比较 D2 根治术联合 DOS 围手术期化疗与 SOX 围手术期化疗的 5 年总生存率探索性目的 : 胃癌的围手术期化疗的疗效预测及预后相关性的标志物分析 HER2 阳性亚组中, 新辅助化疗中抗 HER2 治疗联合 DOS 或 SOX 的疗效安全性及生物标志物分析

38 入组人群 :AJCC 8th 胃癌临床分期对比 RESOLVE 入组人群为 :ct4an+, 或 ct4bnany

39 统计学设计 (II 期 ) 单侧检验 Alpha beta:0.80 假设 HER2 阴性 SOX 组 pcr 率 6%,DOS 组 pcr 率提高至 15%, 每组样本量 104 例 ; 考虑不依从性 10%,HER2 阴性患者占总人群 90%, 最终每组 129 例 Notes: 如能达成, 进入 III 期 ( 以 OS 或 3yDFS 为主要研究终点 ) 预先设定,HER2 阳性及阴性组根据终点事件达成数独立发布

40 研究设计 DOS HER2(-) DOS*4 DOS*4 ciii/iva 期胃 /EGJ 腺癌 n=258 (CT 及 EUS 分期 ) n=129 SOX HER2(+) DOS+H*4 HER2(-) SOX*3 D2 根治术 DOS+H*4 SOX*3 n=129 HER2(+) SOX+H*3 SOX+H*3 随机方法 : 动态随机分层因素 :T 分期 N 分期 Her-2 状态是否食管胃结合部癌 Lauren 分型 ( 肠型及非肠型 ) 及中心手术标本复测 HER2, 但术后继续术前方案, 不根据术后复查 HER2 状态调整

41 流程图肿瘤评价 : 胃镜 / 超声胃镜 CT/MRI 研究概要多西他赛奥沙利铂联合替吉奥胶囊 (DOS) 新辅助化疗对比奥沙利铂联合替吉奥胶囊 (SOX) 新辅助化疗在局部进展期胃腺癌患者随机对照开放适应性 II/III 期临床研究病例数 258 例肿瘤评价 : CT/MRI 筛选 / 基线术前化疗评效手术化疗随访标本留取 : 血液 / 组织样本影像学图像

42 内镜图像收集白光图像 : 尽量呈现病变全貌, 清晰如位于特殊部位 (EGJ 幽门前区 ) 最好能体现与邻近解剖标志关系超声内镜 : 典型层面 ( 浸润最深 ) 图像 + 测量层面图像病变厚度底面径线截面积数据, 胃周明显肿大淋巴结 ( 短径大于 1cm) 请尽量提供视频筛选期 / 基线新辅助化疗期新辅判效手术期辅助化疗期随访期收集基线新辅助化疗判效共两个时间点的影像学资料

43 影像学资料 -CT 或 MRI 图像 CT 扫描应包括全腹盆, 至少三期增强 ( 平扫, 动脉期, 静脉期 ), 重建轴位冠状和矢状三个平面如存在增强扫描禁忌可行 MRI 检查, 序列至少应包括 T2WI (FSE) T1WI(FSPGR) DWI 和三期以上增强序列层厚 mm, 增强要包括轴位冠状位及矢状位三个平面 DICOM 格式, 以光盘形式保存 ; 层厚不超过 5mm, 要有轴位冠状和矢状三个平面光盘请标注研究中心患者姓名病人编号筛选期 / 基线新辅助化疗期新辅判效术前手术期辅助化疗期随访期收集基线新辅助化疗判效术前确认共三个时间点的影像学资料

44 组织学标本及血液样本留存内镜活检标本 : 有代表性的大体组织样本蜡块, 或 10 张挂胶白片血液样本 : 空腹采血, 抗凝血 (EDTA)6ml, 离心分装 EP 管,- 20 保存 24 小时后, 移至 -80 长期保存复发进展时尽可能进行样本留存筛选期 / 基线新辅助化疗期新辅判效手术期辅助化疗期随访期定期快递至北京大学临床肿瘤学院血液标本需 -20 运输, 蜡块或白片常温运输手术标本 : 有代表性的大体组织样本蜡块 1-2 枚, 或 20 张挂胶 5um 白片, 对应切片预估肿瘤组织含量大于 40% 若能提供术中冰冻组织 : 黄豆大小癌组织一块, 黄豆大小正常组织一块, HE 染色切片一张

45 思考与总结 ü 理想未来 : 药物筛选是王道 3 vs 2 不重要 ü 目前临床实践 : 区分人群 : ctnm 及所有临床病理特征 MDT

46 Tel: , Fax: Website:

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例