Med J Chin PLA, Vol. 39, No. 3, March 1, achieved in 7, SD was achieved in 6, and PD was achieved in 7. The DCR was 65%. Median PFS and media

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1 206 解放军医学杂志 2014 年 3 月 1 日第 39 卷第 3 期论著临床研究曲妥珠单抗在 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌中的临床应用实践 :75 例回顾性研究张小田, 伍远航, 龚继芳, 李燕, 王晰程, 曹彦硕, 周军, 陆明, 李洁, 沈琳方法 [ 摘要 ] 目的评价曲妥珠单抗联合化疗对人表皮生长因子受体 2(HER2) 阳性胃或食管结合部腺癌的临床疗效收集北京大学肿瘤医院消化内科 2006 年 5 月年 11 月共 75 例 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的临床资料, 观察曲妥珠单抗联合化疗的疗效和不良反应, 分别以 RECIST 1.0 及 NCI CTC AE 3.0 进行评价疗效结果 75 例患者均接受曲妥珠单抗联合单药或双药化疗方案在 52 例一线治疗患者中, 联合铂类 ( 顺铂或奥沙利铂 )+ 氟尿嘧啶类 44 例, 联合紫杉醇 + 氟尿嘧啶类 5 例, 联合替吉奥单药 3 例 52 例患者中共 49 例完成疗效评价, 部分缓解 (PR)32 例 (61.5%), 疾病稳定 (SD)13 例, 疾病进展 (PD)4 例, 疾病控制率 (PR+SD)86.5%, 中位无进展生存期 (mpfs) 及中位总生存期 (mos) 分别为 10.9 个月 (95%CI 6.8~15.0 个月 ) 及 18.7 个月 (95%CI 6.3~31.1 个月 ) 3 例根治术后患者联合应用奥沙利铂 + 卡培他滨在 20 例二线及以上治疗者中, 联合顺铂或奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 9 例, 联合紫杉醇 + 氟尿嘧啶 5 例, 联合氟尿嘧啶类单药 3 例, 联合伊立替康单药 2 例, 联合多西他赛单药 1 例,20 例患者均可评价疗效, 其中 PR 7 例 (35%),SD 6 例,PD 7 例, 疾病控制率 (PR+SD)65%,mPFS 及 mos 分别为 6.2 个月 (95%CI 5.1~7.3 个月 ) 及 12.3 个月 (95%CI 9.0~15.6 个月 ) 曲妥珠单抗的中位应用次数为 7 次常见 3/4 级不良反应包括粒细胞减低和血小板减低, 发生率分别为 14.7% 及 10.7%, 曲妥珠单抗过敏及发热各 1 例结论疗维持治疗亦可能使患者获益曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌安全有效, 将其应用于二线化 [ 关键词 ] 人表皮生长因子受体 2; 曲妥珠单抗 ; 胃肿瘤 ; 抗肿瘤联合化疗方案 [ 中图分类号 ] R735.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2014) [DOI] /j.issn Clinical application of trastuzumab plus chemotherapy in the treatment of HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: a retrospective analysis of 75 cases ZHANG Xiao-tian, WU Yuan-hang, GONG Ji-fang, LI Yan, WANG Xi-cheng, CAO Yan-shuo, ZHOU Jun, LU Ming, LI Jie, SHEN Lin * Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Gastrointestinal Oncology, Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing , China * Corresponding author, lin100@mcdmail.com.cn [Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of human epidermal growth factor 2 (HER2)-positive chemo-refractory gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma in China. Methods The clinical data of seventy-five cases of HER2-positive and chemo-refractory gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma were collected in Peking University Cancer Hospital from May 2006 to Nov Patients with historically confirmed adenocarcinoma were eligible if their tumors showed overexpression of HER2 protein by immunohistochemistry or ISH positive, and if they were treated with trastuzumab combined with chemotherapy. Response and toxicity were evaluated with RECIST 1.0 and CTC AE 3.0 criteria. Results All the 75 patients received trastuzumab plus chemotherapy. In 52 patients of first line therapy, combination regimens consisted of 44 cisplatin or oxaliplatin with fluorouracil (as adjuvant therapy in 3 patients with prolonged follow up), 5 with paclitaxel with fluorouracil, and 3 with gimeracil and oteracil potassium monotherapy. Evaluation of curative effects was performed in 49 cases, in whom 32 with PR (61.5%), 13 with SD, and 4 with PD. The disease control rate (DCR) was 86.5%. Median PFS and median OS were 10.9 months (95%CI ) and 18.7 months (95%CI ) respectively. Three patients received radical operation followed by oxaliplatin + capecitabine. In 20 cases with second- line or delayed therapy, combination cisplatin or oxaliplatin with fluorouracil were given in 9 patients, paclitaxel with fluorouracil in 5, fluorouracil monotherapy in 3, irinotecan monotherapy in 2, and docetaxel monotherapy in 1 patient. In 20 cases, PR (35.0%) was [ 作者简介 ] 张小田, 医学博士, 主任医师主要从事消化系统肿瘤综合治疗方面的研究 [ 作者单位 ] 北京北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科, 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 ( 张小田伍远航龚继芳李燕王晰程曹彦硕周军陆明李洁沈琳 ) [ 通讯作者 ] 沈琳, lin100@medmail.com.cn

2 Med J Chin PLA, Vol. 39, No. 3, March 1, achieved in 7, SD was achieved in 6, and PD was achieved in 7. The DCR was 65%. Median PFS and median OS were 6.2 months (95%CI ) and 12.3 months (95%CI ) respectively. The median time of Trastuzumab administration was 7. Adverse events (3/4 grade) were neutropenia (14.7%) and thrombocytopenia (10.7%). Allergy and fever was reported in one each patient respcetively. Conclusion Trastuzumab plus chemotherapy have been proved to be effective in real clinical practice in China, and it is well tolerated and effective in patients with HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarninoma. Prospective studies are warranted to further confirm its efficacy and safety as a maintenance therapy or second line therapy. [Key words] human epidermal growth factor receptor-2; trastuzumab; stomach neoplasms; antineoplastic combined chemotherapy protocols ToGA 研究结果显示, 抗人表皮生长因子受体 2 (human epidermal growth factor 2,HER2) 单克隆抗体曲妥珠单抗 (trastuzumab, 商品名 Herceptin) 联合氟尿嘧啶 / 顺铂一线治疗 HER2 阳性的晚期胃腺癌, 与单纯化疗比较可显著延长生存期 [1], 曲妥珠单抗也因此在美国欧洲日本及我国等许多国家获批应用早在 2011 年, 美国国家综合癌症网络 (national comprehensive cancer network,nccn) 更新的胃癌治疗指南中也以 Ⅰ 类证据将曲妥珠单抗列入 HER2 阳性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗中 [2] 但在我国因受限于昂贵的药物费用, 曲妥珠单抗的疗效安全性药物经济学及实际应用情况尚缺乏观察性研究本文回顾性总结 2006 年 5 月年 11 月北京大学肿瘤医院消化内科接受曲妥珠单抗联合化疗的 75 例 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的临床病理资料, 初步评价曲妥珠单抗对 HER2 阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效及安全性, 并对临床实践经验进行总结探讨 1 资料与方法 1.1 一般资料纳入标准 : 病理组织学确诊为胃或胃食管结合部腺癌 ; 影像学等检查证实为无法手术切除术后复发或转移性晚期患者, 或胃癌根治术后患者 ; 如为根治术后辅助化疗, 则将化疗结束半年内复发转移者定义为辅助化疗失败 ;Karnofsky 功能状态 (K P S) 评分 6 0 分 ; 预计生存期不少于 2 个月 ; H E R 2 阳性, 判读标准为免疫组织化学 (immunohistochemistry,ihc) 法 HER-2( ) 和 ( 或 ) 荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization,fish) 法显示 HER-2 基因扩增 ; 接受曲妥珠单抗联合化疗至少 1 个周期排除标准 : 基线期左心室射血分数 ( l e f t ventricular ejection fraction,lvef) 低于 50%; 存在曲妥珠单抗或化疗药物其他禁忌证 ; 随访资料不完整或拒绝接受随访者本研究共连续收集 75 例患者 1.2 药物及治疗方案基础治疗 : 曲妥珠单抗为每 3 周给药, 首剂给予负荷剂量 8mg/kg, 随后给予 6mg/kg(1 例患者后续增加剂量至 10mg/kg), 每 3 周一次, 静脉注射联合用药包括 : 铂类 ( 顺铂或奥沙利铂 ) 和氟尿嘧啶化疗类 (5-FU 或卡培他滨或替吉奥胶囊 ), 紫杉醇和氟尿嘧啶类, 氟尿嘧啶类单药, 伊立替康单药, 或多西他赛单药曲妥珠单抗联合辅助治疗 3 例, 联合一线化疗 52 例 ( 其中 7 例进展后更换化疗方案, 但继续应用曲妥珠单抗 ), 联合二线化疗 16 例 ( 其中 4 例进展后更换化疗方案, 但继续应用曲妥珠单抗 ), 联合三线化疗 3 例, 联合四线化疗 1 例在 52 例一线治疗患者中, 联合顺铂或奥沙利铂 + 氟尿嘧啶类 44 例, 联合紫杉醇 + 氟尿嘧啶类 5 例, 联合替吉奥单药 3 例在 3 例辅助治疗患者中, 联合奥沙利铂 + 卡培他滨在 20 例二线及以上治疗者中, 联合顺铂或奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 9 例, 联合紫杉醇 + 氟尿嘧啶 5 例, 联合氟尿嘧啶类单药伊立替康单药多西他赛单药者分别为 3 例 2 例和 1 例 1. 3 疗效和不良反应评价标准每 6 周根据实体瘤的疗效评价标准 (response evluation criteria in solid tumor,recist)1.0 评价疗效, 计算客观有效率 (objective response rate,orr) 和疾病控制率 (disease control rate,dcr), 病情无进展者继续治疗直至疾病进展或不良反应无法耐受或患者拒绝治疗观察患者的无进展生存时间 (progression-free survival,pfs) 治疗结束后, 每 3 个月随访患者的生存情况和后续治疗情况, 观察总生存时间 (overall sur v ival,os) 每 3 个月监测 LVEF 变化以美国国立癌症研究所 (NCI) 常见毒性反应标准 (common terminology criteria for adverse events,ctcae)3.0 评价不良反应 1. 4 统计学处理以 SPSS 软件进行统计分析计数资料以率表示, 组间比较采用 χ 2 检验 PFS 和 OS 的比较采用 Kaplan-Meier 法 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般情况至随访截止日期 ( ), 中位随访时间 30.1(1.1~75.1) 个月 16 例一线患者死亡,14 例二线及以上患者死亡,42 例生存,3 例失访 75 例患者中, 共 43 例疾病进展, 其中 28 例为一线治疗患者,15 例为二线及以上患者 75 例中,18

3 208 解放军医学杂志 2014 年 3 月 1 日第 39 卷第 3 期例在截止日期时仍继续应用曲妥珠单抗进行治疗人口学资料见表曲妥珠单抗应用情况全组患者共应用曲妥珠单抗 242 次, 中位应用次数为 7 次, 其中 6 次者 45 例 57 例患者已停用曲妥珠单抗, 停药原因包括 : 疾病进展 34 例, 经济原因 14 例, 新辅助 / 辅助治疗完成 4 例, 不良反应 2 例, 患者失访 2 例, 体力状况评分小于 60 分 1 例在 75 例患者中, 有 11 例在疾病进展后继续曲妥珠单抗治疗, 仅更改化疗方案, 可将其定义为进展后跨线治疗 (post progression therapy,ppt) 其中 2 例患者接受曲妥珠单抗持续一线二线及三线治疗,1 例患者在一线治疗进展后更换二线治疗时, 曲妥珠单抗加量至 10mg/kg 共 32 例患者在联合化疗 3~6 个周期后接受曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类单药治疗, 其中 6 例患者接受曲妥珠单抗单药维持治疗 4 例患者放疗期间联合曲妥珠单抗 2.3 HER2 检测及病理检测结果全部患者首先接受 IHC 检测, 其中 1 例 IHC 为外院检测, 结果未提供, 但本院 FISH 检测为 HER2 基因扩增全部患者经病理会诊, 完成 WHO 病理分型及 Lauren 分型 1 例转移性胃癌患者在首次确诊及一线化疗期间共行 4 次胃镜下活检, 并检测 HER2 表达,4 次中仅 1 次为 HER2 阳性, 接受曲妥珠单抗治疗后临床获益 2.4 疗效客观疗效评估 52 例一线治疗患者中, 共 49 例完成疗效评价, 其中部分缓解 (PR)32 例 (32/52, 61.5%), 疾病稳定 (SD)13 例, 疾病进展 (PD)4 例, 中位无进展生存期 (mpfs) 及中位总生存期 (mos) 分别为 10.9 个月 (95%CI 6.8~15.0 个月 ) 及 18.7 个月 (95%CI 6.3~31.1 个月 ) 20 例二线及以上治疗者均可评价疗效,PR 共 7 例 (35%),SD 6 例,PD 7 例, 疾病控制率 (DCR, PR+SD)65%,mPFS 及 mos 分别为 6.2 个月 (95%CI 5.1~7.3 个月 ) 及 12.3 个月 (95%CI 9.0~15.6 个月 ) 6 例 SD 患者症状均获改善,KPS 评分提高, 临床受益 ; mpfs 及 mos 分别为 6.3 个月 (95%CI 5.7~7.5 个月 ) 及 11.5 个月 (95%CI 8.4~15.2 个月 ) 3 例三线及 1 例四线患者均评效为 SD, 且症状改善表 1 75 例患者临床病理资料 Tab. 1 Clinicopathological data of patients involved in present study Item Data of patients Sex Male 61 Female 14 Age(year) 58(29-74) KPS score 80(60-100) Primary tumor Gastro-esophageal junction 36 Other 39 Radical surgery Yes 10 No 65 Intestinal 43 Lauren classification Diffuse 14 Mixed 10 Unknown 8 IHC 57 Expression of HER2 IHC, FISH(+) 10 IHC+, FISH(+) 7 IHC unknown, FISH(+) 1 Number of organs with metastases 2(1-6) First-line therapy for unresectable gastric cancer 3 First-line therapy for metastatic gastric cancer 49 Combination regimens Adjuvant chemotherapy post-operation 3 Second-line therapy for metastatic gastric cancer 16 Third-line therapy for metastatic gastric cancer 3 Forth-line therapy for metastatic gastric cancer 1 Liver 35 Lung 10 Organs with metastatic diseases Peritoneal cavity 45 Brain 2 Distant lymph nodes 29

4 Med J Chin PLA, Vol. 39, No. 3, March 1, 维持治疗及进展后治疗 75 例患者中, 共 3 2 例在进行 4~6 周期曲妥珠单抗 + 两药联合化疗后, 改为曲妥珠单抗 + 氟尿嘧啶类单药 ( 卡培他滨或替中奥 ) 维持, 一线治疗患者中位维持 10(1~36) 个周期,mPFS 达 11.7 个月 (95%CI 9.3~14.1 个月 ), mos 达 25.5 个月 (95%CI 9.3~14.1 个月 ), 二线及以上治疗患者中位维持 3(2~14) 个周期,mPFS 达 7.8 个月 (95%CI 5.9~9.1 个月 ),mos 达 12.3 个月 (95%CI 8.7~15.9 个月 ) 11 例患者接受曲妥珠单抗进展后跨线治疗 7 例为一线治疗进展后后续二线甚至三线治疗而维持曲妥珠单抗不变 ;4 例为二线治疗时纳入曲妥珠单抗, 持续应用至三线甚至四线治疗 2.5 不良反应不良反应总结见表 2 最常见为食欲下降粒细胞减低及乏力, 后两种不良反应中, 3/4 级所占比例为 13.6% 全组无中性粒细胞减少性发热, 无治疗相关死亡表 2 75 例显著不良反应分析表 Tab. 2 Toxicities analysis of 75 patients Grade Adverse event 1/2 3/4 n % n % Haematological toxicities Decrease in granulocytes Decrease in platelet Anemia Haematological toxicities Nausea/vomitting Poor appetite/appetite loss Diarrhea Neuropathy Acratia Hand-foot syndrome Myosalgia Alopecia Possible trastuzumab associated adverse events Fever Allergy 在曲妥珠单抗可能相关不良反应方面, 未有患者观察到 LVEF 值降低 10% 1 例患者出现寒战高热伴有呼吸困难, 未继续应用 ;1 例原发灶未切除患者首次应用曲妥珠单抗联合顺铂 / 卡培他滨后发生胃穿孔, 未继续应用 ;1 例患者于应用曲妥珠单抗 1h 后出现发热 (1 级 ), 经对症治疗好转后继续应用 3 讨论我国是胃癌高发国家,2008 年新发病例 46.3 万, 占全球新发病例的 47% [3-4] ; 在国内, 胃癌的发病率和死亡率分别位列我国恶性肿瘤的第二位和第三位 [5-6], 而其中绝大多数为无法手术的局部进展期及转移性胃癌业已证明, 与最佳支持治疗 (best supportive care,bsc) 比较, 一线化疗二线化疗均可显著改善胃癌患者的生活质量并延长生存期 [7-8] 在化疗药物进步的基础上, 近年来分子靶向药物的进展使晚期胃腺癌的治疗水平突破瓶颈, 取得了突破性进展肿瘤分子生物学的进展催生了新的分子靶向药物,HER2 作为一个重要的生物标记物, 在胃癌中过表达率达 7%~34%, 在胃癌的发生发展中起关键作用 [9-10] 尽管其在晚期胃癌中的预后价值仍存在争议, 但作为药物研发的治疗靶点, HER2 无疑已大获成功针对 HER2 的单克隆抗体曲妥珠联合化疗应用于晚期胃腺癌, 首次将总生存期延长至 1 年以上, 是胃癌药物治疗史上的巨大突破, 也正因如此, 肿瘤学家将 HER2 阳性胃癌作为一个特殊的胃癌亚群来看待 [1] 尽管 ToGA 研究早在 2010 年即证实曲妥珠单抗在 HER2 阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗中安全有效, 但受限于费用昂贵胃癌的异质性显著等原因, 其在国内的临床应用一直面临着难题, 如维持治疗的价值联合化疗方案的选择进展后治疗的抉择多点多次取材的意义二线治疗中的疗效安全性曲妥珠单抗的最佳剂量围术期治疗的疗效安全性联合放疗的疗效安全性等诚然, 上述问题的确切答案需要设计严谨的前瞻性临床研究, 但临床实践中的大量实例往往反映了真正的临床需求, 并可在一定程度上提供初步数据, 具有重要的参考价值 3.1 曲妥珠单抗一线治疗的效果本文回顾性分析了接受曲妥珠单抗联合化疗的 HER2 阳性胃癌患者的临床资料, 对其疗效和安全性进行了初步分析, 共纳入 7 年间收集的临床资料完整的患者 7 5 例, 系目前国内最大样本量的该人群回顾性研究, 含曲妥珠单抗的多种联合治疗模式, 真实反映了我国胃癌治疗的临床实践从临床资料分析, 可发现人群具有如下特点 : 肠型胃癌及胃食管结合部位均占半数, 男性占 %, 均高于胃癌总体人群中的相应比例, 基本符合 ToG A 研究中 HER2 过表达人群的特征本研究 HER2 阳性纳入标准同 ToG A 研究的入组标准, 即 IHC( ) 或 FISH(+) 而 ToGA 研究探索性分析显示 IHC( ) 或 IHC( ) 且 FISH(+) 者为治疗获益最显著的强阳性组, 此人群占 ToGA 总人群的约 53% [1], 低于本组的 89.3%(57/75), 而且本组人群 IHC( ) 者占 76%, 亦远高于 ToGA 研究中的 48.3%, 但本组的比例与 ToGA 研究中的中国亚组数

5 210 解放军医学杂志 2014 年 3 月 1 日第 39 卷第 3 期据相近 [11] 本研究最终结果显示, 5 2 例完成疗效评价的一线治疗患者中, 客观有效率 ( O R R ) 达 61.5%(32/52),DCR 达 86.5%(45/52),mPFS 及 mos 分别为 10.9 个月及 18.7 个月, 而 ToG A 研究总人群试验组 ORR mpfs 和 mos 分别为 47.2% 6.7 个月和 13.8 个月,ToGA 研究中国亚组试验组仅 36 例, 其 ORR mpfs 和 mos 分别为 36.1% 6.8 个月和 12.6 个月, 如单独分析强阳性组, 其 OS 达 16.0 个月 [1,11] 由以上对比分析可见, 本研究一线治疗人群的 ORR PFS 及 OS 均优于 ToGA 研究的总人群及中国亚组, 分析其可能原因如下 : 本研究中强阳性比例更高, 特别是 I H C ( ) 者比例更高, 可能代表更强的 HER2 表达其次, 本研究采用的一线化疗方案半数以上为 XELOX( 奥沙利铂 + 卡培他滨 ), 而非不良反应相对较大的顺铂联合卡培他滨, 并且更灵活地进行剂量调整和单药维持治疗, 优化了曲妥珠单抗的临床应用, 甚至 4 例患者选择病灶进行姑息放疗, 也有助于控制疾病进展因此, 本回顾性研究不仅在实践中验证了曲妥珠单抗一线治疗胃癌的疗效和安全性, 并且显示采用适宜的剂量恰当的方案调整及延长曲妥珠单抗用药时间可优化其临床价值 3.2 临床实践经验特殊病例本组人群中部分为特殊病例, 选取数例介绍如下 1 例 59 岁男性, 胃低分化腺癌 ( 肠型 ) 同时伴肝多发转移,HER2 检测显示 IHC( ), 采用奥沙利铂 + 卡培他滨 (XELOX) 联合曲妥珠单抗治疗, 最佳疗效为 PR, 肝转移灶呈钙化表现,6 周期联合化疗后改为 3 周期卡培他滨单药 (X) 联合曲妥珠单抗后进展, 再次肝转移灶穿刺仍为 IHC( ), 二线化疗方案更改为 FOLFIRI, 且曲妥珠单抗增量至 10mg/kg, 评效为 PR 此例为首例曲妥珠单抗增加剂量病例, 表现了良好的耐受性和疗效 3 例不可切除胃癌经 XELOX 联合曲妥珠单抗的新辅助化疗后, 均实现了 R 0 切除术, 围术期未见特殊及严重不良反应另有 3 例胃癌根治术后患者, 由于病理分期晚, 阳性淋巴结占全部活检淋巴结转移比例大于 0.7, 虽未见明确转移部位, 但属高复发风险人群, 经与患者及家属充分沟通可能的风险及利益后, 给予 XELOX 联合曲妥珠单抗化疗,4~8 个周期后根据不良反应调整为卡培他滨联合曲妥珠单抗并持续至术后 1 年, 目前随访至术后 12.9~24.7 个月, 尚无影像学或病理学证据显示术后复发, 初步证实了曲妥珠单抗在 HER2 阳性胃腺癌围术期治疗中的疗效和安全性 3 例患者确诊时胃癌肝转移的肿瘤负荷占肝体积 80%, 肿瘤负荷极大地危及患者生命,ECOG 2~3 分, 分别存在梗阻性黄疸弥漫性血管内凝血上消化道出血或深静脉血栓形成等特殊并发症, 不符合任何临床研究入组标准, 存在化疗禁忌证, 经与患者及家属充分知情讨论后, 试给予曲妥珠单抗联合替吉奥单药或调整剂量给予 XELOX, 3 例患者的肿瘤均获明显缓解, 相关并发症也得以控制, 为后续治疗争取了时机提示对于肿瘤导致的严重并发症, 单纯对症治疗无法纠正, 只有抗肿瘤治疗方可能为此类患者带来一线生机, 基于曲妥珠单抗联合化疗在 HER2 阳性人群中的优异疗效, 经与患者及家属充分知情商议后, 可尝试给予抗 HER2 治疗曲妥珠单抗的进展后治疗模式的实践本研究中观察到 32 例曲妥珠单抗 / 氟尿嘧啶维持治疗者获得了长期的疾病控制, 可能是由于长期持久抑制 HER2 信号通路有利于控制肿瘤进展, 因此在经济允许的情况下, 建议临床医生将其作为优先选择如本组人群中有 11 例患者采取了曲妥珠单抗进展后治疗模式, 疾病控制理想, 进展后治疗模式对部分患者是合理的选择, 可以尝试对该模式开展前瞻性研究笔者曾报道 2 0 例曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER2 阳性的耐药晚期胃或胃食管结合部腺癌 [12], 由于 4 例患者在继续治疗后, 肿瘤继续缩小达 PR 本研究进一步进行的后续随访显示,ORR 率较前升高, 达 35%,mPFS 及 mos 较前相仿, 分别为 6.3 个 [13] 月及 11.5 个月在近期 Takahashi 等的报道中, 应用紫杉醇联合曲妥珠单抗对于之前进行过化疗但未应用过曲妥单抗的 HER2 阳性晚期或复发性胃癌患者疗效较好,ORR 为 37%,mPFS 及 mos 分别为 5.09 个月及个月而本组人群尚含有 4 例三线及四线治疗患者, 因次与上述研究相比, 本回顾性研究亦显示了较好的疗效虽然不同临床研究之间回顾性研究和前瞻性研究之间缺乏可比性, 但亦可初步提示, 对于既往化疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌, 曲妥珠单抗联合化疗有可能较单纯化疗存在一定优势尽管本研究在临床实践中验证了曲妥珠单抗联合化疗在 HER2 阳性胃癌中无论一线二线及以上治疗均是安全有效的, 但受样本量及研究性质所限, 部分遗留问题仍需在临床工作中进一步观察比如, 曲妥珠单抗长期应用的安全性尚缺乏足够数据 ;14 例 (18.7%) 患者因经济原因停止用药, 长期应用的药物经济学也需要慎重评价 ; 进展后维持曲妥珠单抗不变仅更换化疗药物的治疗模式是否是最佳选择, 抑或更换 / 联合其他抗 HER2 治疗, 如拉帕

6 Med J Chin PLA, Vol. 39, No. 3, March 1, 替尼帕妥珠单抗或 TDM1 等总之, 本回顾性研究结果首次显示, 曲妥珠单抗应用于 HER2 阳性的胃或胃食管结合部腺癌安全有效, 但其对于维持治疗联合放疗甚或局部进展期胃癌围术期化疗的效果尚有待前瞻性研究深入探讨参考文献 [1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer(toga): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2010, 376(9742): [2] NCCN clinical practice guidelines in oncology. Gastric Cancer. v GAST-E 3 of 12[EB/OL]. [ ] nccn.org.html. [3] Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in diff erent geographic regions of the world[ J]. J Clin Oncol, 2006, 24(14): [4] Garcia M, Jemal A, Ward EM, et al. Global cancer facts and figures 2007[M]. Atlanta, GA: American Cancer Society, [5] Inter nat i o nal A genc y for R esearch on Cancer o f W H O. GLOBOCAN 2008: Cancer incidence and mortality worldwide in 2008[ ]. [6] Zhang XT, Shen L, Zhang XD, et al. Paclitaxel-based regimens as second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer[ J]. Med J Chin PLA, 2008, 33(3): [ 张小田, 沈琳, 张晓东, 等. 以紫杉醇为基础的联合化疗方案在进展期胃癌二线治疗中的效果观察 [ J]. 解放军医学杂志, 2008, 33(3): ] [7] Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[ J]. J Clin Oncol, 2006, 24(18): [8] Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as secondline chemotherapy in gastric cancer-a randomised phase III study of the ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie (AIO) [ J]. Eur J Cancer, 2011, 47(15): [9] Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study[ J]. Histopathology, 2008, 52(7): [10] Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab[ J]. Ann Oncol, 2005, 16(2): [11] Shen L, Xu JM, Feng FY, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a Phase Ⅲ, multi-center, randomized controlled trial, Chinese subreport[ J]. Chin J Oncol, 2013, 35(4): [ 沈琳, 徐建明, 冯奉仪, 等. 曲妥珠单抗联合化疗一线治疗人表皮生长因子受体 2 阳性无法手术的局部进展期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的多中心随机对照 Ⅲ 期临床试验中国亚组报告 [ J]. 中华肿瘤杂志, 2013, 35(4): ] [12] Zhang XT, Wu YH, Gong JF, et al. Efficac y and safety of Trastuzumab combined with chemotherapy for patients with HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma[ J]. Chin J Oncol, 2014, In press[ 张小田, 伍远航, 龚继芳, 等. 曲妥珠单抗联合化疗治疗人表皮生长因子受体 2 阳性的耐药晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性 [ J]. 中华肿瘤杂志, 2014, 待出版.] [13] Takahashi T, Nishikawa K, Miki A, et al. Efficacy and safety result of trastuzumab (T-mab) and paclitaxel for T-mab naive patients with HER2-positive previously treated advanced or recurrent gastric cancer ( JFMC ): Final report[c]. J Clin Oncol, 2014, 32 (Suppl 3): Abstr 79 org/content/ ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 沈宁 )

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲