1112 胡国志, 等. 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床观察目前的研究表明, 无论是食管癌高发区还是胃癌高发区, 远端胃癌的发生率均呈明显下降趋势, 而食管远端及胃近端腺癌的发生率却明显上升 [1] 大量研究表明, 食管胃交界腺癌 (adenocarcinoma of eso

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敦莘
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1 肿瘤 2011 年 12 月第 31 卷第 12 期 TUMOR Vol. 31, December 临床经验 Clinical Experience DOI: /j.issn Copyright 2011 by TUMOR 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床观察胡国志 1, 武英蕾 2, 张兆远 3, 赵良骐 1, 宋文广 1 2, 徐卫国 1. 河北医科大学附属唐山工人医院肿瘤内科, 唐山 ;2. 华北煤炭医学院附属医院麻醉科, 唐山 ;3. 河北省唐海县唐海镇卫生院内科, 唐山 [ 摘要 ] 目的 : 探讨多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床疗效和不良反应方法 :2009 年 1 月 2011 年 1 月经病理学确诊的 58 例晚期食管胃交界腺癌患者接受多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗 : 多西紫杉醇 35 mg/m 2 静脉注射 d 1 和 d 8, 替吉奥胶囊胶囊每天 70 mg/m 2 d 1 ~ 14, 每 3 周为 1 个化疗周期每 2 个化疗周期评价近期疗效每个化疗周期后评价不良反应对所有患者进行随访, 评估生存情况结果 :58 例患者均可评价疗效, 其中完全缓解 5 例 (8.6%) 部分缓解 21 例 (36.2%), 疾病稳定 18 例 (31.0%), 疾病进展 14 例 (24.1%), 有效率为 44.8%(26/58) 中位 TTP 为 8.0 个月,MST 为 10.5 个月主要不良反应包括骨髓抑制口腔炎手足综合征和胃肠不良反应等 Ⅲ~Ⅳ 级中性粒细胞减少发生率为 25.9%(15/58) 结论: 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的近期疗效较好, 不良反应可以耐受 [ 关键词 ] 食管胃交界腺癌 ; 多西紫杉醇 ; 替吉奥胶囊 ; 抗肿瘤联合化疗方案 [ 中图分类号 ] R735.1;R735.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2011) Clinical study of docetaxel combined with tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsules in treatment of advanced esophagogastric junction adenocarcinoma HU Guo-zhi 1, WU Ying-lei 2, ZHANG Zhao-yuan 3, ZHAO Liang-qi 1, SONG Wen-guang 1, XU Wei-guo 2 1. Department of Medical Oncology, Tangshan Worker s Hospital of Hebei Medical University, Tangshan , China; 2. Department of Anesthesiology, Affiliated Hospital of North China Coal Medical College, Tangshan , China; 3. Department of Internal Medicine, Tanghai Town Hospital, Tangshan , China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the efficacy and toxicity of docetaxel combined with tegafur, gimeracil and oteracil potassium (S-1) capsules in the treatment of patients with advanced adenocarcinoma of esophagogastric junction (AEG). Methods: Fifty-eight patients with advanced AEG were recruited in this study between January 2009 and January All patients were treated with chemotherapy of docetaxel (35 mg m -2 d -1 on d 1 and d 8; intravenous injection) combined with S-1 capsule (70 mg/m 2 daily for 14 days). The chemotherapy cycle was repeated every 21 days. The shortterm response and the toxicity were evaluated every two cycles and one cycle, respectively. The follow-up examinations were performed in all patients, and the survival was calculated. Results: Of the 58 patients, there were 5 patients (8.6%) with complete response, 21 patients (36.2%) with partial response, 18 patients (31.0%) with stable disease, and 14 patients (24.1%) with progressive disease. The total response rate was 44.8% (26/58). The median time to progression was 8.0 months, and the median survival time was 10.5 months. The major toxicities included leucopenia, stomatitis, hand-foot syndrome and adverse reactions of gastrointestinal tract. The rate of grade Ⅲ-Ⅳ leucopenia was 25.9% (15/58). Conclusion: Docetaxel combined with S-1 capsule is effective and tolerable in the treatment of patients with advanced AEG. [KEY WORDS] Adenocarcinoma of esophagogastric junction; Docetaxel; Tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsule; Antineoplastic combined chemotherapy protocols [TUMOR, 2011, 31 (12): ] Correspondence to: HU Guo-zhi( 胡国志 ) huguozhi2003@sina.com Received Accepted

2 1112 胡国志, 等. 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床观察目前的研究表明, 无论是食管癌高发区还是胃癌高发区, 远端胃癌的发生率均呈明显下降趋势, 而食管远端及胃近端腺癌的发生率却明显上升 [1] 大量研究表明, 食管胃交界腺癌 (adenocarcinoma of esophagogastric junction, AEG) 的生物学行为和预后均有别于真正意义上的食管癌和胃癌, 是一种独特的临床病理类型 2009 年美国国家癌症综合网治疗指南建议, 早期 AEG 的治疗手段以手术切除为主, 对于病期较晚者应选择新辅助化疗辅助化疗或放化疗等综合治疗措施对于 AEG 的辅助化疗, 目前尚无公认的标准方案, 如何选择并合理使用化疗药物, 使其发挥最大疗效并尽可能减轻其不良反应是目前临床研究的方向 2009 年美国国家癌症综合网治疗指南建议对 T 2 分期以上或临床评估有淋巴结转移的患者, 应考虑应用 ECF 方案 ( 表柔比星顺铂和 5- 氟尿嘧啶 ) 及其改良方案的新辅助化疗或选择紫杉类加氟尿嘧啶类药物的放化疗措施 2009 年 1 月 2011 年 1 月, 本课题组采用多西紫杉醇联合替吉奥胶囊 (DS 方案 ) 治疗晚期 AEG 患者 58 例, 取得了较好的疗效, 现将结果报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料 2009 年 1 月 2011 年 1 月共收治 AEG 患者 58 例, 其中男性 42 例, 女性 16 例, 男女性别比为 2.6 :1; 年龄 25 ~ 81 岁, 平均 62.32±1.54 岁, 中位年龄 61 岁所有病例均经组织病理学确诊, 其中管状腺癌 35 例乳头状腺癌 9 例印戒细胞癌 7 例黏液腺癌 5 例腺鳞癌 1 例小细胞癌 1 例初治 26 例 ; 复治 32 例 ( 既往未接受过多西紫杉醇及口服氟尿嘧啶类药物治疗, 且距末次化疗时间间隔 > 4 周 ), 其中局部复发 16 例远处转移 16 例转移部位包括腹膜后淋巴结转移 13 例锁骨上淋巴结转移 7 例肝转移 9 例肺转移 6 例骨转移 6 例脑转移 3 例病理学分级 :Ⅰ 级 8 例 Ⅱ 级 28 例 Ⅲ 级 22 例 Siewert 分型 :Ⅰ 型 7 例 Ⅱ 型 35 例 Ⅲ 型 16 例所有患者的血常规心电图和肝肾功能均正常,Karnofsky 评分 60, 预计生存时间 3 个月, 且至少有一个可测量的病灶 58 例患者的临床病理资料见表 DS 化疗方案多西紫杉醇 35 mg/m 2 静脉注射 d 1 和 d 8; 替吉奥胶囊每天 70 mg/m 2, 分 2 次餐后口服,d 1 ~ 14; 每 3 周为 1 个化疗周期化疗同时给予地塞米松甲氰咪胍恩丹西酮表 1 初治与复治晚期食管胃交界腺癌患者的临床病理特征 Table 1 Clinicopathological characteristics of patients with adenocarcinoma of advanced esophagogastric junction (AEG) (n) Characteristic Gender Initial treated (N=26) Retreated (N=32) Male Female 7 9 Median age/ year Pathological type Tubular adenocarcinoma Papillary adenocarcinoma 4 5 Signet ring cell carcinoma 1 4 Other types 4 5 Metastasis Liver 3 6 Lung 2 4 Bone 2 4 Supraclavicular lymph nodes 3 4 Retroperitoneal lymph nodes 5 8 Brain 1 2 Pathological grading 3 6 Ⅰ 4 4 Ⅱ Ⅲ 9 13 Siewert type 5 8 Ⅰ 3 4 Ⅱ Ⅲ 7 9 和维生素 B 6 预防化疗所致不良反应化疗期间定期复查血常规和肝肾功能如果患者中性粒细胞计数 < /L 或血小板计数 < /L, 则延迟化疗 ( 延迟时间不超过 2 周 ); 如果患者发生 Ⅳ 级中性粒细胞减少性发热或 Ⅳ 级胃肠不良反应, 则下个化疗周期的药物剂量减少 20% ~ 25%; 如果患者发生 2 次 Ⅳ 级中性粒细胞减少, 则终止化疗对于发生 Ⅲ 级及 Ⅲ 级以上骨髓抑制的患者, 给予重组人粒细胞集落刺激因子和 ( 或 ) 白细胞介素 11 治疗 4 个周期化疗结束后, 对于完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解 (partial response,pr) 和病情稳定 (stable disease,sd) 的患者, 继续给予 DS 方案化疗, 直至疾病进展 (progressive disease,pd); 对于部分 SD 和 PD 患者给予最佳支持治疗 1.3 近期疗效和不良反应评价每 2 个化疗周期评价近期疗效, 按照 WHO 实体瘤疗效评价标准分为 CR PR SD 和 PD, 有效率 (response

3 胡国志, 等. 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床观察 1113 rate,rr) 为 (CR+PR)/ 病例总数 100% 按照 WHO 抗癌药物急性和亚急性毒性分级标准将不良反应分为 0 ~Ⅳ 级, 每个周期化疗结束后评价不良反应 1.4 随访和生存分析生存时间为自化疗开始至死亡失访或随访截止日采用电话和邮寄调查问卷方式进行随访,2011 年 4 月 30 日为随访终点随访时间为 3 ~ 24 个月, 平均随访时间 9.4 个月 58 例患者无一例失访疾病进展时间 (time to progression,ttp) 为自化疗开始至出现 PD 的时间中位生存时间 (median survival time, MST) 是当累积生存率为 0.5 时所对应的生存时间 1.5 统计学分析应用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析, 计量资料的比较采用 χ 2 检验采用生命表法计算中位 TTP 和 MST, 并绘制生存曲线 P < 0.05 为差异有统计学意义 4 例 );RR 为 44.8% 其中, 初治和复治患者的疗效差异无统计学意义 (P = 0.730); 不同 Siewert 分型的疗效差异也无统计学意义 (P = 0.128) 2.2 生存结果 58 例 AEG 患者的中位 TTP 为 8.0 个月,MST 为 10.5 个月 ( 图 1) A 2 结果 B 2.1 近期疗效 58 例患者共完成 145 个周期的化疗, 所有患者均可评价近期疗效 ( 表 2) 58 例患者中,CR 5 例 ( 初治 3 例复治 2 例 ;Siewert Ⅱ 型 3 例 Siewert Ⅲ 型 2 例 ),PR 21 例 ( 初治 9 例复治 12 例 ;Siewert Ⅰ 型 1 例 Siewert Ⅱ 型 13 例 Siewert Ⅲ 型 7 例 ),SD 18 例 ( 初治 8 例复治 10 例 ;Siewert Ⅰ 型 3 例,Siewert Ⅱ 型 12 例, Siewert Ⅲ 型 3 例 ),PD 14 例 ( 初治 6 例复治 8 例 ; Siewert Ⅰ 型 3 例,Siewert Ⅱ 型 7 例,Siewert Ⅲ 型表 2 DS 方案治疗 58 例晚期食管胃交界腺癌患者的近期疗效 Table 2 Therapeutic effect of DS regimen in the treatment of 58 patients with advanced AEG (n) Group CR PR SD PD RR (CR+PR)/% Treatment Initialtreated (N=26) Retreated (N=32) Siewert type Ⅰ (N=7) Ⅱ (N=35) Ⅲ (N=16) DS regimen: Docetaxel combined with tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsules. CR: Complete response; PR: Partial response; SD: Stable disease; PD: Progressive disease; RR: Response rate. P Fig. 1 Survival curves of 58 patients with advanced AEG receiving DS regimen. A: Time to progression (TTP); B: Median survival time (MST). 图 1 DS 方案治疗 58 例晚期食管胃交界腺癌患者的生存情况 2.3 不良反应主要不良反应为骨髓抑制口腔炎手足综合征和胃肠不良反应, 多为 Ⅰ~Ⅱ 级 ( 表 3) Ⅲ~Ⅳ 级中性粒细胞减少血小板减少和贫血的发生率分别为 25.9% 8.6% 和 3.5%; 其中, 中性粒细胞减少性发热 2 例, 因骨髓严重抑制而延迟治疗 ( 延迟 6 ~ 10 d)9 例, 因 Ⅳ 级骨髓抑制而减少化疗药物剂量或退出治疗 4 例, 发生血小板减少相关性死亡 1 例肝功能受损主要表现为血清胆红素碱性磷酸酶和 γ 谷氨酰转肽酶水平升高, 对化疗无明显影响

4 1114 胡国志, 等. 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床观察表 3 DS 方案治疗 58 例晚期食管胃交界腺癌患者的不良反应 Table 3 Adverse reactions of DS regimen in the treatment of 58 patients with advanced AEG Adverse reaction Severity Rate of grade Ⅲ - Ⅳ /% Overall rate/% Grade Ⅰ Grade Ⅱ Grade Ⅲ Grade Ⅳ Leucopenia Thrombopenia Anemia Stomatitis Hand-foot syndrome Nausea/vomiting Diarrhea Alopecia Elevation of bilirubin Elevation of γ-glutamyl peptidase Elevation of alkaline phosphatase 讨论 AEG 系指发生于食管远端和胃贲门区域的腺癌, 发病率从 20 世纪 70 年代开始呈逐渐上升趋势, 且在白种人黑种人和黄种人中的发病率无差异 [2] 由于两种腺癌发生部位邻近生物学行为相似且预后均较差, 因此多数学者认为 AEG 是一种独特的临床病理类型 2000 年 WHO 肿瘤分类中已将 AEG 单独列出, 并提出了具体的分 [3] 类方法 Siewert 等按照肿瘤发生部位将 AEG 分为 3 型 :Siewert Ⅰ 型为食管远端腺癌, 肿瘤位于食管胃连接处之上 1 ~ 5 cm;siewert Ⅱ 型为真性贲门癌, 肿瘤位于食管胃连接处之上 1 cm 至下 2 cm;siewert Ⅲ 型为贲门下癌, 肿瘤位于食管胃连接处之下 2 ~ 5 cm 其中, 以 Siewert Ⅱ 型最多见,Ⅰ 型最少见 AEG 肿瘤大体类型以溃疡型最为常见 ; 中晚期患者居多 ; 组织学类型以管状腺癌最多见, 其次为乳头状腺癌印戒细胞癌和黏液腺癌 ; 病理学分级以 Ⅱ 级较多,Ⅲ 级 [4, 次之,Ⅰ 级少见 5] 在临床分期方面,AEG 尚缺乏单独的分期标准, 一般根据肿瘤中心所在部位, 按现行 TNM 分期系统进行分期 (Siewert Ⅰ 型按食管癌进行分期,Siewert Ⅱ 和 Ⅲ 型按胃癌进行分期 ) 手术切除是早期 AEG 最主要的治疗手段化疗仍是晚期 AEG 的主要治疗手段 [6] 目前对 AEG 研究很少, 因此尚缺乏金标准治疗方案 2009 年美国国家癌症综合网治疗指南将 AEG 归于胃癌治疗指南, 建议对 T 2 分期以上或临床评估有淋巴结转移者应考虑采用 ECF 及其改良方案的新辅助化疗或选择紫杉类加氟尿嘧啶 [7] 类药物的放化疗联合方案 Kobayashi 等报道对 AEG 有效的化疗药物包括紫杉类氟尿嘧啶类伊立替康铂类和蒽环类多西紫杉醇是一种半合成的紫杉类抗肿瘤药物, 其抗肿瘤活性高且抗瘤谱广, 单药或联合其他化疗药在晚期胃癌的治疗中已获得较好的近期疗效, 文献报道单药有效率为 11% ~ 23% [7] 目前国内外尚无多西紫杉醇单独用于 AEG 的报道, 大多采用联合用药的方式, 且病例选择包括胃腺癌和 AEG, 有效率为 38% ~ 50%,TTP 为 6.3 ~ 9.4 个月, 主要不良反应包括中性粒细胞减少腹泻和口腔炎等, Ⅲ~Ⅳ 级中性粒细胞减少发生率为 22% ~ 50% 替吉奥胶囊是第 3 代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂, 包括替加氟和 2 种生化修饰剂吉美嘧啶和奥替拉西钾吉美嘧啶能够抑制二氢嘧啶脱氢酶, 阻止 5- 氟尿嘧啶不被降解 ; 奥替拉西钾能够特异性抑制肠黏膜细胞内乳清酸磷酸核糖转移酶, 阻断 5- 氟尿嘧啶磷酸化, 而 5- 氟尿嘧啶磷酸化产物是 5- 氟尿嘧啶所致胃肠不良反应的主要原因替吉奥胶囊单药一线治疗晚期胃癌的有效率 [8] 为 26% ~ 49% Ajani 等报道, 替吉奥胶囊联合顺铂治疗晚期 AEG 和胃腺癌的有效率为 51%, MST 为 10.9 个月, 化疗相关死亡率为 2%, 不良反应包括疲劳 (26%) 中性粒细胞减少 (26%) 呕吐 (17%) 腹泻 (15%) 恶心 (15%) 中性粒细胞减少性发热 (2%) 和口腔炎 (2%) 等本研究应用多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期 AEG, 结果显示 CR 5 例 (8.6%) PR 21 例 (36.2%) SD 18 例 (31.0%) PD 14 例 (24.1%), RR 为 44.8% 其中, 初治和复治患者的疗效差异无统计学意义 ; 不同 Siewert 分型之间的疗效差异也无统计学意义全组患者的中位 TTP 为 8.0 个月,MST 为 10.5 个月本研究的结果与国内

5 胡国志, 等. 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期食管胃交界腺癌的临床观察 1115 外学者报道的结果基本一致多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期 AEG 的主要不良反应包括骨髓抑制口腔炎手足综合征和胃肠不良反应等其中, 以骨髓抑制最为常见 (82.8%),Ⅲ~Ⅳ 级中性粒细胞减少发生率为 25.9%(15/58) 1 例患者因发生 Ⅳ 级血小板减少并发消化管大出血而死亡, 化疗相关死亡率为 1.7%(1/58) 消化系统不良反应主要包括恶心 / 呕吐口腔炎和腹泻, 多为 Ⅰ~Ⅱ 级手足综合征发生率为 25.9%(15/58), 均为 Ⅰ~Ⅱ 级综上所述, 多西紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗晚期 AEG 的有效率较高, 不良反应可以耐受, 值得开展多中心临床随机对照试验以作进一步的研究 [ 参考文献 ] [1] 赵晨燕, 张祥宏, 薛丽英, 等. 河北省食管癌和胃癌高发区居民癌发生部位的变化及趋势分析 [J]. 中华肿瘤杂志, 2008, 30(1): [2] STEVEN R, DE MEESTER A. Adenocarcinoma of the esophagus and cardia: a review of the disease and itstreatment[j]. Ann Surg Oncol, 2005, 13(1): [3] SIEWERT J R, STEIN H J. Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: classification, pathology and extent of resection[j]. Dis Esoph, 1996, 9(2): [4] 白纪刚, 党诚学. 食管胃连接部腺癌新的分型标准在中国的应用 [J]. 中南大学学报 ( 医学版 ), 2007, 32(1): [5] 张祥宏. 食管胃交界腺癌一个值得病理学家关注的问题 [J]. 中华病理学杂志, 2007, 36(6): [6] 杨子鑫, 王龙, 王玉栋, 等. FOLFOX4 与 FLP 方案在食管胃结合部癌辅助化疗中的疗效比较 [J]. 肿瘤, 2011, 31(9): [7] KOBAYASHI M, OBA K, SAKAMOTO J, et al. Pharmacokinetic study of weekly administration does of paclitaxel in patients with advancedor recurrent gastric cancer in Japan[J]. Gastric Cancer, 2007, 10(1): [8] AJANI J A, LEE F C, SINGH D A, et al. Multicenter phase Ⅱ trial of S-1 plus cisplatin in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(4): [ 本文编辑 ] 黄文华读者作者编者肿瘤杂志发表上海市市区年恶性肿瘤发病率年份刊出时间和卷期数据来源年份刊出时间和卷期数据来源 1983 Vol.6, No.3, May Vol.19, No.2, Mar Vol.7, No.1, Jan Vol.20, No.2, Mar Vol.8, No.2, Mar Vol.21, No.4, Jul Vol.9, No.2, Mar Vol.22, No.3, May Vol.10, No.3, May Vol.23, No.6, Nov Vol.11, No.4, Jul Vol.25, No.6, Nov Vol.12, No.4, Jul Vol.26, No.5, May Vol.13, No.5, Nov Vol.26, No.7, Jul Vol.14, No.5, Nov Vol.27, No.7, Jul Vol.15, No.1, Jan Vol.28, No.8, Aug Vol.16, No.3, May Vol.29, No.9, Sep Vol.17, No.4, Jul Vol.30, No.6, Jun Vol.18, No.3, May Vol.31, No.10, Oct : 上海市疾病预防控制中心 ; 2: 上海市肿瘤研究所流行病学研究室

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲