70 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No.2 PubMed OVID CochraneLibrary 等数据库, 收集卡培他滨治疗胃癌的随机对照试验, 检索 1980 年 1 月 ~2014 年 5 月的文献 检索策略遵循 Cochrane 系统评价手册 5.1

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1 药物流行病学杂志 9 年第 卷第 期 临床用药与评价 卡培他滨治疗胃癌疗效及安全性的系统评价 郭佳栋 ① 摘 要 冯变玲 ① 张雪梅 ① 蔡佳慧 ② 赵妍 ② 王丽云 ② 目的 系统评价胃癌患者使用卡培他滨的疗效和安全性 方法 检索国内外发表的关于卡培他滨治疗 例患者 卡 胃癌的中英文文献 对符合纳入标准的随机对照试验进行系统评价 结果 最终纳入 8篇文献 合计 卡培他滨单药发生口腔黏膜炎 培他滨单药与替吉奥 多西他赛 顺铂比较疗效 差异无统计学意义 P 和手足综合症 8 的频率较高 替吉奥给药方案与卡培他滨单药相比毒性小 多西他赛 顺铂给药更 FOLFOX给药更易发生白细 易发生恶心 呕吐 P 卡培他滨 奥沙利铂给药更易发生白细胞减少 P 和恶心 结论 胞减少 P 呕吐 P 常规剂量下替吉奥与卡培他滨单药相比毒性更小 卡培他滨发生口 卡培他滨单药给药安全性较好 腔黏膜炎和手足综合征的频率较高 总体而言 关键词 M 分析 胃癌 卡培他滨 药品安全性 随机对照实验 中图分类号 R9 文献标识码 A 9 8 9 文章编号 S m R w T E S E C P w G C m G J F B Z X m C J Z Y W L S P m S P H H S C X J U X C ABSTRACT Oj S m w m C m m M m m w m w m z w w R 8 w m I w w S x m P P w m m 8 m w w S m m w w m m P k m w x P m P k P m R w w S m m w w FOLFOX C S m m m w I w KEYWORDS M G m C D R m z 胃癌是一种发生在胃上皮组织的肿瘤 是我国 8年报告显示 大约 最常见的恶性肿瘤 口服氟尿嘧啶类药物 是由替加氟 吉美嘧啶和奥替 拉西钾组成的复方制剂 本研究旨在评价卡培他滨 万新病例被诊断为胃癌 分布在在亚洲 中国 其 年生存率为 的胃癌患者死 占 治疗胃癌的疗效和安全性 通过定量分析为临床用 药提供参考 亡伴随肿瘤细胞转移 卡培他滨是一种口服氟 尿嘧啶类抗肿瘤药物 口服吸收后经体内生物反应 催化生成氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用 卡培他滨由 于其毒性较小 且具有独特的肿瘤细胞内选择性激 也是新一代 活效应 更适于老年患者 替吉奥 S 基金项目 国家社科基金资助项目 编号 BGL 西安交通大学医学部①药学院 ②公共卫生学院 西安 资料与方法 文献检索 使用 计 算 机 检 索 中 文 科 技 期 刊 全 文 数 据 库 CNKI 中 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库 EM

2 70 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No.2 PubMed OVID CochraneLibrary 等数据库, 收集卡培他滨治疗胃癌的随机对照试验, 检索 1980 年 1 月 ~2014 年 5 月的文献 检索策略遵循 Cochrane 系统评价手册 的要求 追溯纳入文献的参考文献, 以扩大检索范围 中英文检索按照逻辑 与, 或 结合关键词进行检索 中文检索关键词包括胃癌 随机对照试验 (RCT) 卡培他滨 毒副作用 药品不良事件 药品不良反应等 英文检索关键词包括 GastricCarcinoma GastricCancer StomachCanc er Toxicity Side efect Capecitabine Randomized Controled Trial(RCT) Adverse Drug Reaction (ADR) AdverseDrugEvent(ADE) 等 检索策略 ( 以 CochraneLibrary 为例 ) 如下 : (GastricCarcino maorgastriccancer or StomachCancer) and (CapecitabineorXeloda) and (Randomized Con troledtrialsorclinicaltrials), 限制语种为英语和中文, 进行文献检索 1.2 纳入标准和排除标准 研究设计随机对照试验, 无论是否采用盲法 研究对象年龄 18 岁 ; 确诊胃癌的患者 排除有严重心功能不全 严重肝肾功能损伤者等 干预措施观察组为卡培他滨单药治疗, 对照组采用空白对照或常规化疗, 剂量 疗程不限 结局指标有详细的疗效评估指标 药品不良反应发生率或毒副作用指标 数据, 如 : 胃肠道毒副反应发生率, 血小板减少发生率, 中性粒细胞减少发生率等相关数据 排除标准排除没有非暴露组 ; 非随机对照试验的研究 ; 排除重要数据记录不完整的研究 ; 排除重复报道 1.3 文献筛选与资料提取根据纳入与排除标准筛选文献, 阅读所获文献文题和摘要, 排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献阅读全文, 以确定是否符合纳入标准并提取相关资料, 核对纳入文献的结果 对符合纳入标准的文献进行资料提取, 填写资料提取表格 所有步骤由 2 位评价员独立进行, 并交叉核对, 如遇分歧则讨论解决或交由第三方判断 发现资料不完整的文献通过与作者联系予以补充 提取资料包括 :1 试验的基本特征 两组患者的基线情况 ;2 试验设计 干预措施 失访例数和处理 反映研究质量的指标等 ;3 结局测量指标 : 生存率 相关不良反应及并发症的发生率 1.4 方法学质量评价参照 CochraneHandbook5.1.0 推荐的质量评价工具对纳入研究的方法学质量进行评价 评价偏倚风险工具由两部分工具, 六个特殊域组成, 分别为序列产生 (sequencegeneration) 分配隐藏 (alocation concealment) 盲法 (blinding) 不完全结局数据 (in completeoutcomedata) 选择性结局报告 (selective outcomereporting) 与其他主题 (otherisues) 判断结果分为低风险偏倚 高风险偏倚 不清楚或不知道偏倚风险三个结局指标 疗效按 RECIST 标准评价, 分为完全缓解 (CR), 部分缓解 (PR), 稳定 (SD) 和进展 (PD) 以 CR+PR 计算有效率, 用相对危险度 (RR) 来分析药品不良反应发生率 1.5 统计学处理采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.3 软件进行分析 当各研究结果间具有同质性 (P>0.1,I 2 <50%) 时, 采用固定效应模型进行 Meta 分析 ; 如各研究结果间存在统计学异质性 (P 0.1,I 2 50%), 采用随机效应模型 合并效应量检验水准 (α) 为 0.05, 异质性检验水准为 结果 2.1 文献检索结果根据 PRISMA 声明推荐文献筛选流程, 初检出 569 篇文献, 其中包括中文文献 215 篇, 英文文献 354 篇 阅读题目摘要初筛中文文献 34 篇, 英文文献 20 篇, 排除文献 515 篇 阅读全文筛选中文文献 10 篇, 英文文献 3 篇, 排除文献 41 篇 经讨论逐层筛选后, 最终纳入 8 篇文献, 包括 7 篇中文文献和 1 篇英文文献 [3~10] 2.2 纳入研究的基本特征和质量评价各个纳入研究的基本特征见表 1 在纳入的 8 个研究中, 胃癌分期多为 ; 患者平均年龄范围 50~75 岁 ; 观察组为卡培他滨单药化疗, 对照组中化疗方案分为 S 1 多西他赛和顺铂 其他药物三大类 纳入研究的质量评价结果见图 1 结果显示: 随机序列产生和分配隐藏偏倚风险比例很高, 不完全结局数据 选择性结局报告和其他主题偏倚风险比例较低 从总体上讲, 纳入研究都是随机对照试验, 但是, 大部分的研究都没有说明随机化方法以及分配隐藏措施 2.3 临床疗效评价根据纳入研究结局指标的数据分析疗效, 以 CR +PR 计算有效率 共有 7 篇文献报告了疗效指标

3 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 表 纳入研究基本特征 给药方案 纳入 研究 病例数 T C 患者年龄 岁 胃癌 进展 L 8 m m S m m 给药 为 周期 前 为 周期 前 8给药 章海燕 9 8 晚期 m m S 8m m 为 8给药 为一周期 前 给药 周期 前 郑江虹 m m 顺 铂 多西 他 赛 m m 为 m m 为 周期 前 周期 前 给药 给药 江再茂 晚期 m m 前 卡培 他 滨 m m 为 给 m 药 奥 沙 利 铂 周期 前 给药 m 为 周期 赵素娇 m m FOLFOX 方案 为一周期 为一周期 前 给药 9 袁霞 丁华荣 m m 为 9 复发性胃癌 一周期 前 8给药 停药 邱国钦 8 8 9 8 观察组 T m m 为 周期 前 给药 m m 为 周期 前 给药 对照组 C 结局 指标 m m 卡培他 滨 为 周期 前 给药 m m 多西他 赛 m m 为 周 顺铂 期 前 给药 S m m 为 周 期 前 8给药 有效率 手足综合征 皮肤色素沉着 恶心呕吐 腹泻 纳差 乏力 白细胞下降 血小板减少 口腔黏膜炎 肝肾 注 中性粒细胞减少 血红蛋白减少 神经毒性 脱发 未知 FOLFOX 方案 包括奥沙利铂 亚叶酸钙和氟尿嘧啶的 功能损害 给药方案 I 结局 各个随机对照试验间异质性较小 P 采用固定效应模型进行分析 卡培他滨单 药组和对照组疗效比较 差异无统计学意义 P 见图 图 临床疗效分析 药品不良反应 白细胞减少 级 纳入 8个 RCT报告 了白细胞减少的发生情况 比较其基线水平和相关指 标的研究数据 按照化疗方案分成 个亚组 各亚组 间异质性较大 卡培他滨与 S 多西他赛 顺铂之间 低风险偏倚 高风险偏倚 未知风险偏倚 图 偏倚风险比例图 异质性较小 结果显示 卡培他滨与 S 多西他赛 而在 顺 铂比较 差异均无统计学意义 P

4 72 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No.2 95% 置信水平下, 卡培他滨 + 奥沙利铂 FOLFOX 4 方 0.05) 总体上讲, 卡培他滨口腔黏膜炎不良反应案较之卡培他滨白细胞减少发生率更高, 差异有统发生率为 26.7% 见表 2 表 3 计学意义 (P<0.05) 总体上讲, 卡培他滨白细胞 手足综合征 (1~4 级 ) 按照化疗方案分成减少不良反应发生率为 27.4% 见表 2 表 3 3 个亚组, 卡培他滨与 S 1 多西他赛 + 顺铂之间异 恶心 / 呕吐 (1~4 级 ) 按照化疗方案分成质性较大 (P<0.1,I 2 =89%), 采用随机效应模型进 3 个亚组, 卡培他滨与 S 1 多西他赛 + 顺铂之间异行 Meta 分析 结果显示, 卡培他滨与 S 1 多西他赛质性较大 (P<0.1,I 2 =58%), 采用随机效应模型进 + 顺铂比较, 在 95% 置信水平下, 差异有统计学意行 Meta 分析 结果显示, 卡培他滨与 S 1 卡培他义 ((P<0.01 和 P<0.05) 而卡培他滨与卡培他滨 + 奥沙利铂比较, 在 95% 置信水平下, 差异均无滨 + 奥沙利铂比较, 在 95% 置信水平下, 差异无统统计学意义 (P>0.05) 而卡培他滨与多西他赛 + 计学意义 (P>0.05) 总体上讲, 卡培他滨手足综顺铂 FOLFOX 4 方案比较, 在 95% 置信水平下, 差异合征不良反应发生率为 49.8% 见表 2 表 3 有统计学意义 (P<0.05) 卡培他滨发生恶心 / 呕 2.5 异质性分析和敏感性分析吐药品不良反应较上述两种给药方案轻 总体上 I 2 统计量反映异质性部分在效应量总的变异中讲, 卡培他滨恶心 / 呕吐不良反应发生率为 28.9% 所占的比重, 图 2 表 3 详细列出了各个研究间和各见表 2 表 3 个不良反应指标和并分析的研究间异质性的数据, 腹泻 (1~4 级 ) 按照化疗方案分成 3 个亚并根 I 2 据值选用不同的模型使研究更加精确 根据组, 卡培他滨与 S 1 多西他赛 + 顺铂之间异质性较用药不同分为三个亚组, 以减少异质性 小 (P>0.1,I 2 =34%), 采用固定效应模型进行 Me 敏感性分析具体步骤 :1 对缺失数据进行合理 ta 分析 结果显示, 卡培他滨与 S 1 多西他赛 + 顺的估计后重新分析数据 2 使用不同的统计方法重铂 卡培他滨 + 奥沙利铂比较, 在 95% 置信水平下, 新分析数据, 如用随机效应模型代替固定效应模型, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 总体上讲, 卡培反之亦然 3 从纳入研究中剔除质量相对较差的文他滨腹泻不良反应发生率为 25.7% 见表 2 表 3 献后重新进行 Meta 分析, 比较前后合并效应间有无 口腔黏膜炎 (1~4 级 ) 按照化疗方案分成差异 使用不同的统计方法重新分析数据, 结果显 3 个亚组, 卡培他滨与 S 1 多西他赛 + 顺铂之间异示, 选择不同效应模型前后并无明显变化 质性较小 (P>0.1,I 2 =0%), 采用固定效应模型进 3 行 Meta 分析 结果显示, 卡培他滨与卡培他滨 + 讨论奥沙利铂比较, 在 95% 置信水平下, 差异无统计学意 3.1 证据强度义 (P>0.05) 而卡培他滨与 S 1 FOLFOX 4 方案在筛选文献的过程中由于国内文献整体质量水 比较, 在 95% 置信水平下, 差异有统计学意义 (P< 平低, 在一定程度上会降低研究的质量和证据强度, 表 2 药品不良反应发生情况 项目 卡培他滨和 S 1 卡培他滨和多西他赛 + 顺铂卡培他滨和其他方案合计纳入研究观察组对照组纳入研究观察组对照组纳入研究观察组对照组纳入研究观察组对照组 白细胞减少 3 27/91 26/ /47 28/ /74 29/ /212 83/210 恶心 / 呕吐 3 32/91 25/87 1 5/22 13/ /74 37/ /187 75/185 腹泻 3 29/91 19/87 1 3/22 2/ /74 27/ /187 48/185 口腔黏膜炎 3 31/91 12/ /74 9/ /165 21/162 手足综合征 3 46/91 7/87 1 8/22 0/ /74 32/ /187 39/185 表 3 药品不良反应 Meta 分析结果 项目 卡培他滨和 S 1 卡培他滨和多西他赛 + 顺铂卡培他滨和其他方案合计 I 2 RR(95%CI) P I 2 RR(95%CI) P I 2 RR(95%CI) P I 2 RR(95%CI) P 白细胞减少 17% 1.03[0.62,1.71] [0.45,1.06] % 0.42[0.15,1.16] % 0.72[0.49,1.04] 0.08 恶心 / 呕吐 2% 1.18[0.76,1.84] [0.17,0.94] % 0.47[0.21,1.03] % 0.73[0.44,1.19] 0.20 腹泻 [0.82,2.18] [0.29,8.51] % 0.59[0.21,1.71] % 1.04[0.64,1.71] 0.86 口腔黏膜炎 [1.39,4.39] [0.66,3.21] [1.29,3.24] 手足综合征 37% 6.45[1.60,25.93] [1.08,14.07] % 1.58[0.47,5.28] % 4.07[1.17,14.14]0.03

5 药物流行病学杂志 2016 年第 25 卷第 2 期 73 所以在筛选国内文献时, 排除了定性研究和未公布详细数据 ( 如药品毒性的分级数据, 药物毒性的分类 ) 纳入的 7 篇中文文献,1 篇英文文文献, 基线可比性质量较高 ; 随机化 失访和退出 分配隐藏的质量较低 ; 考虑到随机 分配隐藏对于选择偏倚 实施偏倚和测量偏倚的影响, 故认为本研究文献证据强度较低 由于缺少多中心随机对照试验, 加上文献纳入标准相对严格, 病例的纳入数量不甚乐观 3.2 临床合理用药根据 Meta 分析结果显示, 卡培他滨单药与 S 1 多西他赛 + 顺铂 (CR+PR) 疗效比较, 差异无统计学意义, 提示临床用药更多要考虑药品不良反应对患者的影响 晚期胃癌患者对化疗的耐受性较差, 因此, 对于老年晚期胃癌患者化疗时, 要充分考虑到疗效 不良反应及耐受性之间的利弊 尽管联合化疗已成为年轻患者晚期胃癌最常用的治疗方案, 但是, 单药化疗对于老年患者不失为一种良好的替代方案 老年癌症患者通常伴有合并症和器官损伤等生理机能的减退, 选择合适的治疗方案比较困难 由于伦理学原因, 缺少随机对照临床试验, 仅有少数关于老年胃癌患者化疗方案应用的数据 表 3 的结果显示, 患者使用卡培他滨单药更易发生口腔黏膜炎和手足综合征 ;S 1 给药方案与卡培他滨单药相比毒性较小 ; 多西他赛 + 顺铂给药更易发生恶心 / 呕吐 ; 卡培他滨 + 奥沙利铂给药更易发生白细胞减少 提示临床选择药物治疗应充分考虑药品不良反应的差异 卡培他滨最常见的不良反应是手足综合征, 无 3 级以上的血液系统和消化系统不良反应出现 S 1 单药治疗晚期胃癌疗效肯定, 与卡培他滨单药治疗比较疗效差异不大, 而不良反应较之更少, 患者耐受性较好, 适宜于年老体弱患者 不适合强烈联合化疗的老年患者或不愿静脉化疗的患者, 可用于院外服用 奥沙利铂 + 卡培他滨在 2013 年美国国家综合癌症网络 (NCCN) 胃癌指南中作为一线可选化疗方案之一,S 1 在日本早已作为治疗晚期胃癌的一线化疗药物 [11] Meta 分析结果显示,S 1 给药对于亚洲老年胃癌患者用药安全性更好, 卡培他滨作为一线药物也可以作为备选方案, 但是要注意卡培他滨本身的药品不良反应更 突出 3.3 局限性 纳入的 RCT 研究采用不同的对照药物方案, 多数研究样本量较少, 这些因素都可能影响 Meta 分析结果的可信度和结论的外推性 本研究重点在于讨论卡培他滨药品不良反应的发生率和严重程度, 所以在文献纳入标准的制定过程中, 规定纳入研究必须是卡培他滨单药给药 由于大多数的多中心大样本的临床随机对照试验采用的是联合用药方案, 所以导致文献纳入的数量较少 纳入研究在试验设计部分没有详细说明随机化方法 分配隐藏, 盲法等信息, 导致纳入研究的质量较低 参考文献 1 李征, 杨克虎, 米登海, 等. 胃癌术后腹腔热灌注化疗有效性和安全性的系统评价 [J]. 中国循证医学杂志, 2011,11(12): 王平, 陈永法. 多西他赛联合顺铂 5 氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的 Meta 分析 [J]. 中国药物经济学,2013,1(1): LeeJL,KangYK,KangHJ,etal.Arandomisedmulticentre phase ItrialofcapecitabinevsS 1asfirst linetreatmentin elderlypatientswithmetastaticorrecurentunresectablegas triccancer[j].brjcancer,2008,99(4): 章海燕, 孙立柱. 国产替吉奥胶囊单药一线治疗老年晚期胃癌临床研究 [J]. 中国医学创新,2010,29(7): 郑江虹, 王思本. 卡培他滨单药二线治疗复发转移胃癌的临床研究 [J]. 中国现代医生,2012,50(29): 江再茂, 左新年, 丁江华, 等. 卡培他滨单药及联合奥沙利铂方案治疗老年晚期胃癌的疗效比较 [J]. 中国现代药物应用,2012,6(21):6 7 7 赵素娇. 卡培他滨单药与 FOLFOX 4 方案对老年胃癌的疗效观察 [J]. 中国药业,2014,23(11): 袁霞. 卡培他滨单药在老年胃癌辅助治疗中的临床应用 [J]. 中国综合临床,2009,25(7): 丁华荣, 梁伟玲, 林文辉. 卡培他滨单药治疗复发转移性胃癌临床分析 [J]. 中国当代医药,2013,20(10): 邱国钦, 许丽贞, 林智才, 等. 替吉奥治疗老年胃癌的临床观察 [J]. 中国肿瘤临床与康复,2011,18(1): 司倩, 孟祥瑞, 陈楠, 等. 替吉奥与卡培他滨在老年晚期胃癌患者中的疗效与安全性的 Meta 分析 [J]. 药物研究评价,2014,3(37): ( 收稿 修回 ) [ 通讯作者 ] 冯变玲,Tel: ,E mail:fengbl@ mail.xjtu. edu.cn

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