234 国际肿瘤学杂志 2014 年 3 月第 41 卷第 3 期 JIntOncol,March2014,Vol 41,No 3 胰腺癌目前是世界范围内因肿瘤引起相关死亡最高的疾病之一, 高居第 4 位 [1] 2008 年全球因胰腺癌所致死亡约 例 [2] 化疗是晚期胰腺癌的主要治

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1 国际肿瘤学杂志 2014 年 3 月第 41 卷第 3 期 JIntOncol,March2014,Vol 41,No 论著 吉西他滨联合替吉奥与吉西他滨单药化疗治疗晚期胰腺癌比较的 Meta 分析 蒋怡帆 龚建平 摘要 目的通过 Meta 分析, 探讨吉西他滨 (GEM) 联合替吉奥 (S 1) 和 GEM 单药化疗在晚期胰腺癌治疗中的意义 方法计算机检索 Pubmed CochraneLibrary EMBASE 中国知网数据库 中国生物医学文献数据库, 查找从数据库建库至 2013 年 8 月 1 日国内外已发表的相关文献 选择治疗组为 GEM 联合 S 1 化疗, 对照组为 GEM 单药化疗治疗晚期胰腺癌的随机对照试验 由两位评价者分别检索 收集资料, 按纳入标准入选, 主要分析指标为生存优势 ( 包括生存率和疾病无进展生存率 ), 次要分析指标为客观缓解率 疾病控制率和不良反应 结果共纳入 3 个随机对照试验 Meta 分析显示 GEM +S 1 联合化疗能明显延长患者的疾病无进展生存期 (HR=0.64,95%CI 为 0.54~0.75,P< ) 及总生存期 (HR =0.81,95%CI 为 0.68~0.96,P =0.01), 提高客观缓解率 [ 风险差异 (riskdiference,rd) = 0.16,95%CI 为 0.10~0.21,P < ] 及疾病控制率 (RD =0.10,95%CI0.03 ~0.17,P = 0.009), 但同时 3 4 级不良反应也明显升高, 中性粒细胞减少增加 18%(P =0.02) 血小板减少增加 6%(P=0.008) 胃肠道反应增加 8%(P< ) 结论 GEM 联合 S 1 用于晚期胰腺癌患者疗效确有明显提高, 虽不良反应也明显增加, 但总体生存获益有所提高 关键词 胰腺肿瘤 ; 药物疗法 ;Meta 分析 ; 吉西他滨 GemcitabineplusS 1versusgemcitabinealoneinthetreatmentofadvancedpancreaticcancer:a Meta analysis JiangYifan,GongJiangping.DepartmentofHepatobiliarySurgery,SecondAfiliated HospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China Corespondingauthor:GongJiangping,E mail:gongjianping11@126.com Abstract Objective Tocomparethegemcitabine(GEM)plusS 1andgemcitabinealoneinthe treatmentofadvancedpancreaticcancer(pc) bymeta analysis.methods Articlesweresearchedin PubMed,Cochranelibrary,Embase,CNKI,andCBMuptoAugust1st,2013.Onlyrandomizedcontroled trails(rcts)forgem +S 1andGEM aloneinadvancedpcwereincluded.tworeviewersretrievedand colected data respectively. Data were selected basing on inclusion and exclusion criteria. The meta analysiswasbaseonsurvivaladvantage(includeoveralsurvivalandprogressfreesurvival),object responserate,diseasecontrolrateandadversereaction.results Atotalof3trialswith772caseswere included.meta analysisdemonstratedthatgem pluss 1significantlyimprovedtheprogressfreesurvival (HR:0.64,95%CI: ,P < )andoveralsurvival(HR:0.81,95%CI: , P =0.01),improvedobjectresponserate(RD:0.16,95%CI: ,P < )anddisease controlrate(rd:0.10,95%ci: ,P=0.009)also.However,theincidenceofWHO3/4grade adversereactionwasincreasedsignificantlyinthegem +S 1group.Neutropenia,thrombocytopenia,and gastrointestinalreactionwereincreasedby18% (P=0.02),18% (P=0.008)and8% (P< ) respectively.conclusion GEM combinedwiths 1canimprovethechemotherapyefectcomparedwith GEM alone.theadversereactionsalsoincreasesignificantly,buttheoveralsurvivalisbenefit. Keywords Pancreaticneoplasms;Drugtherapy;Meta analysis;gemcitabine DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科 通信作者 : 龚建平,E mail:gongjianping11@126.com

2 234 国际肿瘤学杂志 2014 年 3 月第 41 卷第 3 期 JIntOncol,March2014,Vol 41,No 3 胰腺癌目前是世界范围内因肿瘤引起相关死亡最高的疾病之一, 高居第 4 位 [1] 2008 年全球因胰腺癌所致死亡约 例 [2] 化疗是晚期胰腺癌的主要治疗手段 吉西他滨 (GEM) 广泛用于晚期胰腺癌的化疗并成为晚期胰腺癌的标准一线化疗方案已多年 [3], 但总体效果不甚理想, 以 GEM 为基础的一些联合化疗 ( 如联合埃罗替尼 卡培他滨等 ) 在生存率等方面显示出优越性, 但因种种原因仍未被采纳为标准治疗方案 [4 5] 替吉奥 (S 1) 口服生物利用度优良, 能在活体内转化为 5 氟尿嘧啶 (5 FU) S 1 的有效性已经在多种肿瘤特别是在胃癌中得到证实 [6] Ⅱ 期研究显示,S 1 一线治疗转移性胰腺癌的反应率在 21.1% ~37.5% 之间 [7 8] 一些多中心随机对照试验显示 GEM 联合 S 1 化疗可能优于 GEM 单药, 可以提高患者的生存率及客观缓解率, 有较好的疾病控制和生存获益 通过 Meta 分析, 明确 GEM 与 S 1 联合化疗方案治疗晚期胰腺癌的疗效, 具有一定的临床指导意义 1 材料与方法 1 1 检索策略以 Pubmed 数据库 Cochrane 图书馆 EMBASE 数据库 中国知网数据库 中国生物医学文献数据库等为主要来源, 文献截止日期为 2013 年 8 月 1 日 中文检索词 胰腺肿瘤 胰腺癌 吉西他滨 健择 替吉奥 等 ; 英文检索词 pancreas pancreaticcancer pancreaticcarcinoma pancreaticadenocarci noma gemzar 和 gemcitabine S 1 等, 语种不限 共检出英文文献 161 条, 中文文献 3 条 1 2 纳入标准 1 研究对象为局部晚期和转移性胰腺癌患者且纳入研究前没有接受过其他化疗 ; 有胰腺癌的病理诊断 ; 除胰腺癌外无其他肿瘤 ; 血常规 肝脏功能 肾脏功能基本正常, 能耐受化疗 ;2 必须为前瞻性随机对照试验 (randomizedcontroledtrail,rct); 研究设计较好, 患者同质性好 ( 年龄 分期 病情轻重有较好的配对 );3 文献必须以 S 1 作为研究变量, 即治疗组为 GEM 与 S 1 联合化疗, 对照组为 GEM 单药化疗 ;4 原始文献必须有明确的随访截尾时的存活例数或有清晰的生存曲线, 随访率 >95% 1 3 资料的收集与分析由两位评价者分别按上述策略收集资料, 严格按纳入标准进行筛选, 纳入研究的文献质量评价同时采用 Cochrane 建议的风险偏倚评估工具及 Jadad 质量记分法 如出现异议, 由两位评价者共同讨论得出一致的结论, 最后有 3 项前瞻性随机临床研究纳入分析 所有纳入文献均有不清楚或较低偏倚, 主要是纳 入文献未报告患者的分配是否隐瞒 治疗措施是否实施双盲 结果是否为盲法评估, 但考虑到治疗的特殊性, 双盲是不大可能的 具体风险偏倚见图 1 Jadad 质量记分均为 3 分, 为高质量文献 同时阅读文献, 提取相关数据, 见表 1 对纳入研究的 3 篇文献进行扩大检索, 未发现新的符合条件的文献 图 1 纳入文献的风险偏倚图 1 4 统计学方法所有统计运算均通过 REVMAN5.1 完成 本研究是比较晚期胰腺癌的 GEM 联合 S 1 化疗是否优于 GEM 单药治疗, 主要评价指标是生存优势 ( 包括生存率和疾病无进展生存率 ), 次要分析指标为客观缓解率 疾病控制率和不良反应 主要评价指标为时间事件数据, 采用合并的风险比 (HR) 及 95% 置信区间 (CI) 作为结果报告 [12] 次要指标的结局变量是接受 GEM 联合 S 1 和接受 GEM 单药化疗患者的客观缓解率 疾病控制率和不良反应等的差值, 即治疗优势 (RD) 研究结果的异质性分析用基于卡方检验的统计量 Q 表示 ; 采纳 Cochrane 协作组的建议, 在纳入的研究数量较少的情况下, 设定 P<0.1 或 I 2 >50% 视为研究间有异质性 若 P >0.1 时采用固定效应模型,P <0.1 时采用随机效应模型 2 结果 2 1 生存分析如表 1 所示, 入组的 3 个 RCT 均获得了总体生存率的 HR 及 95%CI 疾病无进展生存期的 HR 及 95%CI 异质性分析显示差异无统计学意义 ( 分别为 P =0.33,I 2 =11% 和 P=0.77,I 2 =0%), 采用固定效应模型, 结果显示 GEM 联合 S 1 化疗与 GEM 单药相比, 联合化疗组较单药组生存率及疾病无进展生存期均有提高, 差异均有统计学意义 (P 值均 < 0.05) 结果见图 2 图 3

3 国际肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 JI n ton o M r h Vo No 疾病控制率的分析 客观缓解率的分析 入组 个 RCT均提供客观缓解率 联合化疗组共 入组有 个 RCT提供疾病控制率 联合化疗组共 例 单药化疗组共 例 异质性分析显示 例 单药化疗组共 6例 异质性分析显示 差异无统计学意义 P 6 I 采用固定 差异无统计学意义 P I 采用固定 效应模型进行分析 结果联合化疗组与 单药化 效应模型进行分析 结果联合化疗组与 单药化 疗相比 客观缓解率提高 6 差异有统计学意义 疗相比 客观缓解率提高 差异有统计学意义 P 见图 P 见图 表 纳入研究的基本特征及质量评价 临床试验 干预因素 Oz km等 N k iy等 期 月 ORR HR CI 6 6 66 HR CI PFS OS 中位生存 Ue noh等 病例数 疾病控 J d d评分 制率 分 6 6 6 注 为吉西他滨 S 为替吉奥 OS为总生存率 PFS为疾病无进展生存期 ORR为客观缓解率 为无原始记录 图 总体生存率的固定效应模型 图 疾病无进展生存期的固定效应模型

4 国际肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 6 JI nton o M r h Vo No 单药的趋势 中性粒细胞减少增加 P 不良反应分析 血小板减少增加 6 P 胃肠道反 个 RCT均对 度不良反应提供了详细数据 主要对 WHO 度不良反应指标如中性粒细胞减 应 恶心 呕吐 腹泻 便秘 增加 P 少 血小板减少 贫血及胃肠道反应等进行 Me t 分 均具有统计学意义 说明联合 联合 S 化疗相比 析 结 果 见 表 联 合 化 疗 组 在 不 良 反 应 上 有 高 于 于 单药化疗不良反应明显增加 图 客观缓解率的固定效应模型 图 疾病控制率的固定效应模型 表 联合 S 与 单药化疗主要不良反应比较 例数 n N 异质性检验 主要不良反应 治疗优势 显著性检验 χ值 P值 RD CI Z值 P值 血小板减少 6 6 6 6 66 胃肠道反应 中性粒细胞减少 为替吉奥 注 采用随机效应模型 采用固定效应模型 为吉西他滨 S 批准 S 应用于胰腺癌患者的临床治疗 但国内对于 讨论 近年来 S 对肿瘤的疗效进一步得到证实 特别 是在胃癌的治疗中已得到广泛认可 S 的 个组 该药物的应用尚处于起步阶段 为了更好的指导临 床 有必要进行 Me t 分析 分之 一 的 替 加 氟 是 FU的 前 体 能 在 体 内 转 变 为 本研究的对文献纳入标准严格掌握 入选的临床 FU 但有优于 FU的口服生物利用度 同时 其另 研究均为前瞻性随机对照临床试验 设计严密 同质 外两个组分吉美嘧啶和奥替拉西可通过抑制体内一 性好 J d d质量评分均为 分 Co hr ne风险评估存 些酶学反应 阻止 FU的降解过程 日本已在 6年 在低风险 所以纳入文献有较高的可信度 且所有入

5 国际肿瘤学杂志 2014 年 3 月第 41 卷第 3 期 JIntOncol,March2014,Vol 41,No 选患者均有病理确诊, 入组患者均为随机分组, 在年龄 性别 体力状态 远处转移等情况都有严格的配对 ; 对各研究指标进行异质性检验,P 值均 >0.1, 提示各研究的同质性较好, 因此研究的选择偏倚可能性较小 入选 RCT 的随访率高, 观察指标基本一致, 各研究失访率 <5%; 检索文献涉及 Pubmed Cochrane Library EMBASE 中国生物医学文献数据库 中国知网数据库, 检索的文献比较全面和可靠,Meta 分析的发表偏倚可能较少 因此, 本 Meta 分析的结果具有较高的可信度 本研究结果显示,GEM+S 1 联合化疗与 GEM 单药比较, 联合化疗组的疾病无进展生存率 (HR = 0.64,95%CI 为 0.54~0.75,P< ) 及总生存期 (HR=0.81,95%CI 为 0.68~0.96,P=0.01) 均优于 GEM 单药化疗 ; 客观缓解率提高 16%(P < ) 疾病控制率提高 10%(P =0.009) 说明 GEM +S 1 治疗晚期胰腺癌相对于 GEM 单药, 治疗效果明显提高 3 4 级不良反应也明显增加, 但生存方面的获益更大 由于文献未能提供详细的生活质量量表故未能对其进行分析 虽然入组的 3 个文献均没有涉及成本 效益分析, 但可以推测, 联合化疗组因化疗药物增多以及更多不良反应的发生, 其治疗费用肯定会有所增加 同时, 入组的 3 个研究主要在日本和台湾地区开展, 其结果可能只适用于东方患者, 研究结果是否适用于其他地区患者, 尚需要更多的研究来证实 从目前证据来看,GEM 联合 S 1 化疗优于 GEM 单药治疗晚期胰腺癌 4 结论本次 Meta 分析显示联合化疗总体生存率 疾病无进展生存期 客观缓解率 疾病控制率均提高, 且均有统计学意义 同时不良反应增加 现有证据认为 GEM 联合 S 1 化疗较 GEM 单药化疗疗效更好, 生存获益更高 但考虑到较高的不良反应及经济方面的问题, 临床医生需要综合患者病情 治疗意愿及经济情况等综合考虑 另外对于如何进一步降低 S 1 的不良反应值得进一步研究 参考文献 [1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2007[J].CA CancerJClin,2007,57(1): [2]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics[J]. CACancerJClin,2011,61(2): [3]BurisHA3rd,MooreMJ,AndersenJ,etal.Improvementsin survivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst linetherapyfor patientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial[j].j ClinOncol,1997,15(6): [4]MooreMJ,GoldsteinD,HammJ,etal.Erlotinibplusgemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreaticcancer:aphaseⅢ trialofthenationalcancerinstitute OfCanadaClinicalTrialsgroup[J].JClinOncol,2007,25(15): [5]CunninghamD,ChauI,StochenDD,etal.PhaseⅢ randomized comparisonofgemcitabineversusgemcitabinepluscapecitabinein patientswithadvancedpancreaticcancer[j].jclinoncol,2009, 27(33): [6]ShirasakaT.Developmenthistoryandconceptofanoralanticancer agents 1(TS 1):itsclinicalusefulnessandfuturevistas[J].JpnJ ClinOncol,2009,39(1):2 15. [7]UenoH,OkusakaT,IkedaM,etal.AnearlyphaseⅡ studyofs 1 inpatientswithmetastaticpancreaticcancer[j].oncology,2005, 68(2 3): [8]OkusakaT,FunakoshiA,FuruseJ,etal.AlatephaseⅡ studyof S 1 for metastatic pancreatic cancer[j]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(4): [9]OzakaM,MatsumuraY,IshiH,etal.RandomizedphaseⅡ study ofgemcitabineands 1combinationversusgemcitabinealoneinthe treatment of unresectable advanced pancreatic cancer(japan ClinicalCancerResearchOrganizationPC 01study)[J].Cancer ChemotherPharmacol,2012,69(5): [10]NakaiY,IsayamaH,SasakiT,etal.Amulticentrerandomized phase Itrialofgemcitabine alone vs gemcitabine and S 1 combinationtherapyin advanced pancreaticcancer: GEMSAP study[j].brjcancer,2012,106(12): [11]UenoH,IokaT,IkedaM,etal.Randomizedphase Istudyof gemcitabinepluss 1,S 1alone,orgemcitabinealoneinpatients withlocalyadvancedandmetastaticpancreaticcancerinjapan andtaiwan: GEST study[j]. JClin Oncol,2013,31(13): [12]TierneyJF,StewartLA,GhersiD,etal.Practicalmethodsfor incorporatingsummarytime to eventdataintometa analysis[j]. Trials,2007,8:16. [13] Satoh T, SakataY. S 1 forthetreatmentofgastrointestinal cancer[j]. Expert Opin Pharmacother, 2012, 13(13): ( 收稿日期 : 修回日期 : )

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