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1 无菌工艺模拟试验的要点 主讲人 : 崔强 2017 年 6 月

2 主要内容 第 1 部分. 第 2 部分. 第 3 部分. 背景和原理 法规 标准和指南 征求意见稿要点解析 -2-

3 第 1 部分. 背景和原理 -3-

4 无菌工艺产品的微生物学质量保证 无菌药品质量保证的重点是在于对可能引起微粒 微生物和内毒素的潜在污染进行控制 无菌工艺的本质 - 减少或消除以上潜在污染源 -4-

5 无菌工艺产品的微生物学质量管理系统 新工艺新生产线 培训 烟雾试验 工艺 / 设备 / 干预影响 更衣 进入洁净区资质 日常运行 确认和验证 环境洁净度 环境适用性 灭菌工艺验证 装配前无菌保证水平 消毒剂效力 微生物杀灭能力 监督控制 监督 / 管理内审 监测环境 / 人员 培养基灌封趋势分析无菌团队生产部门质量部门 数据评价 确定 CAPA 无菌操作资质无菌工艺能力 运行 反馈 管理评审 -5- 持续改进

6 启动时机 烟雾试验 ( 气流可视化研究 ) - 生产线新建 / 改建, 变更的验证, 偏差调查 变更类型举例 - 涉及空气处理系统, 无菌工艺设备, 高效过滤器 气流可视化研究要素 - 在动态条件下进行, 考察设备运行和人员干预的影响 - 主要用于考察关键区域的单向流保护作用, 也用于考察不同洁净度区域之间的气流方向 - 在试验前后适当消毒, 消除污染 -6-

7 现场工作人员的培训 受训范围应包括工作于环境控制区内的所有人员 - 包括生产操作人员 环境监测人员 现场维修人员 培训内容 - GMP 培训,SOP 培训 - 无菌工艺的基本原理, 基础知识培训 - 生产和操作程序与产品污染的相关性 - 无菌操作技术, 洁净室行为 -7-

8 现场工作人员的更衣确认 人员更衣确认针对所有进入卫生 B 级区的工作人员 初始确认连续进行 3 次 再确认应定期进行, 并在年度数据回顾中对动态监测数据加以总结 只有确认更衣行为符合 SOP 要求后, 才能开始进行取样监测 对操作服表面监测时应包括着力点 衣物连接处和更衣时可能接触到的衣物表面, 如头罩 口罩 护目镜 肩下部 前臂 肘部 腹部 拉链 膝部 脚套 背部等 每只手套至少取 2 个样品 -8-

9 规定性测试 洁净室性能测试要求 空气洁净度测试 静压差测试 风速或风量测试 选择性测试 过滤器检漏 气流流型 自净时间 污染泄漏 温度 相对湿度 噪声 照度 -9-

10 环境监控方案的关注点 技术层面 具备可操作性 结果准确 可靠, 必要时考虑时间因素 管理层面 监测位置 限度和计划的适用性 及时准确地识别异常趋势 偏差调查的深入程度 由科学依据与合理推测所构建的风险决策 -10-

11 无菌工艺药品 灭菌方法在制药业中的应用 除菌过滤法 ( 如产品 工艺气体等 ) 湿热灭菌法 干热灭菌法 辐照灭菌法 ( 如防护装备 滤器 一次性用具等 ) 液体灭菌法 ( 如某些生物制品 器械 ) 气体灭菌法 ( 如防护装备 滤器等 ) 低温蒸汽灭菌法 ( 进入隔离器的包装材料等 ) -11-

12 共同点 灭菌工艺的验证 (PQ/PV) 灭菌剂分布与穿透 ( 物理检测手段 ) 微生物杀灭水平 ( 生物指示剂测试 ) 目的 保证产品用途 达到灭菌效果 -12-

13 有效耐用的消毒系统 消毒系统的建立 - 选择合适的消毒剂和消毒方式 - 详细的操作 SOP - 正确实施 - 根据环境监测结果进行适当调整 - 满足法规要求 - 保护产品 人员 设施 - 技术以外的关注, 如经济性 时间性 可持续供应能力 后续服务 -13-

14 消毒剂效力测试 消毒剂的效力测试 - 消毒剂的效力确认通常包括两个阶段内容, 第一阶段为实验室考察或模拟现场考察, 第二阶段为现场考察 - 第一阶段考察 : 采用悬液定量法或载体试验法, 以特定菌为指示微生物, 确定安全消毒剂量的有效性 - 第二阶段考察 : 通过监测清洁 / 消毒前 后的环境微生物学质量进行的 经历一段时间的积累后才能用以评估消毒和清洁程序的数据 ( 建议至少三次试验 ) - 现场考察可在最差条件下 ( 如预防性维修之后 ) 检测环境的污染状况, 而后进行消毒处理, 对比消毒前后的数据变化 - 载体试验要求, 细菌芽孢数量下降 2 个对数单位, 细菌繁殖体下降 3 个对数单位 -14-

15 无菌工艺验证 培养基模拟灌封试验 目的 - 评估无菌生产工艺能力 - 确定无菌工艺变化的可接受性 - 评估人员的操作资质 - 满足法规符合性要求 - 证明生产操作的可接受性 - 出现微生物污染后的调查 -15-

16 无菌工艺验证 培养基模拟灌封试验 通常做法 - 以培养基代替原料, 暴露于设备 容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中, 并模拟实际生产完成工艺操作 - 装有培养基的密闭容器经培养以检查微生物的生长, 然后对结果进行评价, 借以确定实际生产中产品污染的概率 作用 - 验证结果合格的有效性不同于灭菌工艺验证 - 验证结果虽然同产品的无菌性没有直接关系, 但异常验证结果意味着存在异常因素 - 不能成为高风险技术 活动和干预的辩护理由 -16-

17 第 2 部分. 法规 标准和指南 -17-

18 相关法规 国家食品药品监督管理总局 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) 附录一无菌药品 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心 < 无菌工艺模拟试验指南 ( 征求意见稿 )> 美国 FDA 无菌工艺药品 cgmp 工业指南 (2004 年 ) 欧盟 GMP 附录 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products PICS PI Recommendation on the validation of aseptic processes -18-

19 标准与技术指南 世界标准化组织 ISO/TC 209 中的 ISO (Aseptic processing of health care products) PDA Technical Report No. 22 Process simulation testing for aseptically filled products PDA Technical Report No. 28 Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals PDA Technical Report No. 62 Recommended Practices for Manual Aseptic Processes PDA Points to Consider for Aseptic Processing James Agalloco Validation of Pharmaceutical Processes -19-

20 药品生产质量管理规范(2010 年修订 ) 附录一无菌药品 第十章生产管理第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验 应当根据产品的剂型 培养基的选择性 澄清度 浓度和灭菌的适用性选择培养基 应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺, 包括所有对无菌结果有影响的关键操作, 及生产中可能出现的各种干预和最差条件 培养基模拟灌装试验的首次验证, 每班次应当连续进行 3 次合格试验 空气净化系统 设备 生产工艺及人员重大变更后, 应当重复进行培养基模拟灌装试验 培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行 1 次, 每次至少一批

21 药品生产质量管理规范(2010 年修订 ) 附录一无菌药品 第十章生产管理第四十七条 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性 批量较小的产品, 培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量 培养基模拟灌装试验的目标是零污染, 应当遵循以下要求 : ( 一 ) 灌装数量少于 5000 支时, 不得检出污染品 ( 二 ) 灌装数量在 5000 至 支时 : 1. 有 1 支污染, 需调查, 可考虑重复试验 ; 2. 有 2 支污染, 需调查后, 进行再验证 ( 三 ) 灌装数量超过 支时 : 1. 有 1 支污染, 需调查 ; 2. 有 2 支污染, 需调查后, 进行再验证 ( 四 ) 发生任何微生物污染时, 均应当进行调查

22 美国 FDA 无菌工艺药品 cgmp 工业指南 框架结构 1 设计研究 2 运行实验次数及频率 3 运行持续时间 4 试验的批次量 5 运行速度 6 环境条件 7 培养基 8 已灌装容器的培养和检查 9 试验结果解释

23 PICS PI Recommendation on the validation of aseptic processes 框架结构 1 文件历史 2 介绍 3 定义 4 工艺模拟实验的方法 5 工艺模拟实验条件 6 数据解释 7 环境和人员监测 8 人员培训 9 无菌生产验证的要素 10 历次更新

24 第 3 部分. 征求意见稿要点解析 -24-

25 无菌工艺模拟试验指南 ( 无菌制剂 ) 征求意见稿 框架结构 1. 目的 2. 定义 3. 范围 4. 原则 5. 无菌制剂生产工艺及模拟范围 6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求 7. 可接受标准与结果评价 8. 污染调查及纠正措施 9. 模拟试验的周期与再验证 10. 无菌工艺模拟试验的局限性

26 征求意见稿的特点 法规与技术相结合 体现新版 GMP 的特色内容 符合当前技术发展与国内实际水平 -26-

27 实施目的与作用 目的和原则 - 指导和规范生产企业 评价无菌保障水平 确保无菌安全性 - 为企业及时识别风险, 进而改进无菌控制措施提供数据支持 遵循原则 - 风险评估 方案设计 - 考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性, 针对性模拟 - 考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性 -27-

28 模拟试验方案的设计及实施过程要求 基本内容 - 无菌工艺模拟试验的前提条件 - 基于风险的方案设计 - 模拟介质的选择与评价 - 灌装数量及模拟持续时间 - 容器装量 - 模拟试验方法的选择 - 最差条件的选择 - 干预 - 容器规格 - 培养与观察 - 计数与数量平衡 - 环境 ( 包括人员 ) 监控 - 人员因素 - 不同剂型应考虑的特殊因素 - 方案的实施

29 开放 操作 特别注意点 - 贯穿全文, 是风险评估的重点 培养基 - 广谱培养基及何时使用厌氧培养基 - 促生长试验的菌种要求 灌装数量和预期收率 模拟试验方法的选择 - 培养基与空瓶切换 培养基与无菌注射用水切换 培养基灌装与设备空转的切换 -29-

30 总结与思考 -30-

31 无菌工艺产品日常生产评价 微生物学质量直接控制点监测数据评价 - 过滤前药液含菌量 - 无菌生产环境监测数据 - 无菌检查实验数据 微生物学质量间接控制点评价 - 验证管理 - 偏差管理 - 变更控制 -31-

32 持续的工艺评估 无菌工艺产品日常生产评价 - 证明验证状态的可维持性 - 涉及监测数据 验证管理 变更管理 偏差管理 需要重新进行无菌工艺模拟试验的情形 - 环境监测数据连续超出警戒 / 纠偏标准 - 产品无菌检查实验失败 - 无菌生产区的无菌性遭到破坏 -32-

33 谢谢 -33-

董事会议案

董事会议案 2002 2002 OO 1 2002 2002 2003 5 21 2002 2002 2002 2003 2002 2 2002 2002 OO 18,737.75 2001 5.38% 10,016.33, 32.86% 5,059.31 18.73% GMP 1999 60 GMP 2000 2002 1 4 2002 8 2002 9 GMP ISO14001 ISO14001 1,348.88

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