無菌操作作業指導手冊

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1 無 菌 操 作 作 業 指 導 手 冊 行 政 院 衛 生 署 中 華 民 國 九 十 六 年 二 月 i

2 序 藥 品 品 質 攸 關 國 民 健 康, 為 了 維 護 國 民 用 藥 安 全 及 建 構 西 藥 製 造 業 持 續 的 競 爭 優 勢, 並 配 合 行 政 院 加 強 生 物 技 術 產 業 推 動 方 案, 衛 生 署 將 提 升 我 國 GMP 管 理 層 次 及 國 產 製 藥 品 質 列 為 施 政 首 要 目 標 自 民 國 71 年 5 月 公 布 實 施 優 良 藥 品 製 造 標 準 (GMP) 以 來, 國 內 藥 廠 製 藥 水 準 已 有 極 大 幅 度 的 提 升 隨 著 科 技 的 進 步 與 技 術 的 發 展,GMP 作 業 的 要 求 與 規 範 也 愈 趨 嚴 格, 茲 為 持 續 提 升 國 內 製 藥 水 準, 確 保 藥 品 品 質, 衛 生 署 於 民 國 84 年 推 動 無 菌 製 劑 確 效 作 業, 更 於 民 國 88 年 10 月 21 日 公 告 藥 品 確 效 作 業 實 施 表, 將 藥 品 確 效 作 業 擴 及 一 般 製 劑, 分 三 階 段 推 動 實 施 全 面 確 效 作 業, 推 動 迄 今 國 內 163 家 製 藥 工 廠 已 全 面 通 過 cgmp 三 階 段 確 效 作 業 之 評 鑑, 製 藥 品 質 與 技 術 與 世 界 先 進 國 家 同 步 無 菌 操 作 是 製 藥 工 業 中 要 求 最 嚴 格 之 作 業 之 一, 為 維 持 一 貫 無 菌 標 準 的 製 造 能 力, 本 署 已 於 民 國 84 年 11 月 編 訂 滅 菌 過 程 確 效 指 導 手 冊, 供 業 者 執 行 無 菌 確 效 之 參 考 隨 著 製 藥 技 術 及 水 準 不 斷 提 升, 對 於 生 產 高 風 險 性 無 菌 製 劑 產 品 品 質 之 要 求 也 漸 趨 嚴 謹, 國 際 藥 品 品 質 觀 念 不 斷 進 步 更 新,GMP 的 要 求 由 原 本 為 避 免 傷 害 而 提 出 政 策 性 規 範, 到 基 於 科 學 性 思 考 風 險 考 量 及 涵 蓋 完 整 生 命 週 期 之 品 質 管 理 系 統 的 建 立, 更 有 效 的 持 續 的 確 保 藥 品 品 質, 方 能 提 升 競 爭 力 本 無 菌 操 作 作 業 指 導 手 冊 係 主 要 參 考 FDA Guidance for Industry on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing(September, 2004) 之 內 容, 並 參 酌 PIC/S GMP Guide 及 國 內 相 關 資 料 制 訂, 目 的 在 於 提 供 無 菌 作 業 之 各 作 業 程 序 及 實 務 要 求, 協 助 以 無 菌 操 作 製 造 無 菌 藥 物 及 生 物 製 劑 之 製 造 業 者, 俾 能 符 合 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 之 規 定 本 指 導 手 冊 係 原 則 上 之 建 議, 藥 廠 亦 可 採 用 其 他 具 適 當 科 學 理 論 依 據 的 方 法 來 執 行 無 菌 操 作 作 業 行 政 院 衛 生 署 藥 物 食 品 檢 驗 局 中 華 民 國 九 十 六 年 二 月 ii

3 目 錄 第 一 章 前 言 第 二 章 背 景 2 一 法 規 層 面 2 二 技 術 層 面 2 第 三 章 範 圍 3 第 四 章 建 築 物 與 設 施 4 一 重 要 區 域 (100 級 區,ISO 第 5 級 區 )....5 二 支 援 之 潔 淨 區 域 6 三 潔 淨 區 之 分 隔 四 空 氣 過 濾....7 ( 一 ) 薄 膜 過 濾....7 ( 二 ) 高 效 率 空 氣 過 濾 器 過 濾 8 五 設 計...9 第 五 章 人 員 訓 練 資 格 認 證 及 監 測..12 一 人 員..12 二 實 驗 室 人 員..13 三 人 員 監 測 計 畫.. 13 第 六 章 組 成 物 與 容 器 / 封 蓋 一 組 成 物 二 容 器 與 封 蓋 ( 一 ) 製 備 ( 二 ) 容 器 封 蓋 系 統 的 檢 視 第 七 章 內 毒 素 管 制 第 八 章 時 間 界 限 第 九 章 無 菌 製 程 及 滅 菌 之 確 效 一 製 程 模 擬 ( 一 ) 研 究 設 計 ( 二 ) 測 試 頻 率 及 次 數 ( 三 ) 進 行 期 間 ( 四 ) 測 試 批 量 ( 五 ) 線 上 作 業 速 度 ( 六 ) 環 境 條 件 ( 七 ) 培 養 基 ( 八 ) 培 養 基 充 填 之 培 養 及 檢 查 ( 九 ) 試 驗 結 果 之 闡 釋 iii

4 二 過 濾 效 能..25 三 設 備 容 器 與 封 蓋 的 滅 菌..26 第 十 章 實 驗 室 管 制..28 一 環 境 監 測..28 ( 一 ) 一 般 的 書 面 作 業 計 畫.. 28 ( 二 ) 建 立 限 度 與 趨 勢 分 析 作 業 計 畫..28 ( 三 ) 消 毒 作 業 的 效 能.. 29 ( 四 ) 監 測 方 法.. 29 二 微 生 物 培 養 基 與 鑑 定..30 三 過 濾 前 的 生 物 負 荷..31 四 替 代 的 微 生 物 學 的 試 驗 方 法..31 五 微 粒 子 的 監 測..31 第 十 一 章 無 菌 試 驗..32 一 方 法 選 擇.. 32 二 培 養 基..32 三 人 員. 32 四 取 樣 與 培 養..32 五 無 菌 試 驗 呈 現 陽 性 結 果 的 調 查..33 第 十 二 章 檢 視 批 次 紀 錄 : 處 理 管 制 文 件 系 統..35 詞 彙.36 參 考 資 料..41 iv

5 第 一 章 前 言 本 指 導 手 冊 之 編 訂 旨 在 協 助 以 無 菌 操 作 製 造 無 菌 藥 物 及 生 物 製 劑 之 製 造 業 者, 俾 能 符 合 行 政 院 衛 生 署 所 頒 行 的 攸 關 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 之 規 定 本 指 導 手 冊 中 各 作 業 程 序 及 實 務 所 敘 述 之 要 旨, 將 有 助 於 提 升 無 菌 藥 物 之 製 造 能 力, 以 符 合 涉 及 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 之 規 定, 諸 如 設 計 能 力 設 備 適 用 性 製 程 確 效 及 品 質 管 制 等 本 指 導 手 冊 主 要 參 考 FDA Guidance for Industry on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing(September, 2004) 之 內 容, 並 參 酌 國 內 相 關 資 料 制 訂, 係 原 則 上 之 建 議 本 指 導 手 冊 所 列 者 並 非 無 菌 操 作 作 業 之 唯 一 方 式, 業 者 尚 可 採 用 其 他 具 適 當 科 學 理 論 依 據 的 方 法 來 執 行 無 菌 操 作 作 業 1

6 第 二 章 背 景 本 章 係 就 法 規 及 技 術 兩 個 層 面 簡 要 說 明 行 政 院 衛 生 署 制 訂 本 指 導 手 冊 之 理 由 一 法 規 層 面 以 無 菌 操 作 製 造 無 菌 藥 物 / 生 物 製 劑 時, 應 符 合 相 關 的 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 無 列 管 之 藥 物, 其 所 適 用 的 特 別 規 範 應 優 於 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 二 技 術 層 面 以 無 菌 操 作 法 及 以 最 終 滅 菌 法 生 產 無 菌 產 品, 兩 者 之 間 存 在 著 基 本 差 異 最 終 滅 菌 法 通 常 在 高 品 質 的 環 境 條 件 下, 進 行 產 品 充 填 及 產 品 容 器 之 密 封 在 此 種 環 境 下 將 產 品 充 填 及 密 封, 可 將 製 程 中 產 品 的 微 生 物 及 微 粒 子 含 量 降 至 極 低, 並 有 助 於 後 續 滅 菌 過 程 的 成 功 大 多 數 的 最 終 滅 菌 生 產 方 法, 其 產 品 容 器 及 封 蓋 之 負 荷 菌 甚 低, 但 並 非 無 菌 盛 裝 於 最 終 容 器 之 產 品 需 再 經 過 加 熱 或 輻 射 的 滅 菌 過 程 加 以 滅 菌 而 無 菌 操 作 法 則 係 先 將 藥 物 容 器 及 封 蓋 分 別 以 適 當 的 滅 菌 方 法 滅 菌 後 再 予 組 合 因 產 品 盛 裝 於 最 終 容 器 後, 並 不 再 經 滅 菌 過 程 處 理, 所 以 在 極 高 品 質 環 境 下 進 行 產 品 充 填 及 密 封 就 非 常 重 要 無 菌 操 作 法 比 最 終 滅 菌 法 具 有 更 多 變 數 在 無 菌 組 裝 成 最 終 產 品 之 前, 最 終 產 品 的 個 別 組 件 通 常 要 經 過 不 同 的 滅 菌 過 程 ; 例 如 : 玻 璃 容 器 經 過 乾 熱 膠 塞 經 過 濕 熱 而 藥 液 則 經 過 濾 這 些 製 造 的 每 一 個 過 程 均 需 經 確 效 與 管 制 每 一 個 過 程 都 有 可 能 產 生 錯 誤, 最 後 可 能 導 致 受 到 污 染 的 產 品 被 運 銷 已 滅 菌 之 藥 物 組 成 物 容 器 或 封 蓋 在 無 菌 製 造 前 或 無 菌 製 造 過 程 中 的 任 何 一 個 手 工 或 機 械 操 作, 都 有 污 染 的 風 險, 因 而 需 加 以 詳 盡 的 管 制 但 就 最 終 滅 菌 而 言, 最 終 滅 菌 產 品 係 將 密 封 的 容 器 經 過 最 後 的 滅 菌, 因 而 限 制 產 生 錯 誤 的 可 能 性 無 菌 藥 物 製 造 業 者 對 於 可 能 影 響 民 眾 健 康 的 未 完 全 滅 菌 產 品, 應 有 深 切 的 警 覺 性 製 造 場 所 之 違 反 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 的 行 為, 最 終 可 能 造 成 對 病 患 生 命 威 脅 的 健 康 風 險 2

7 第 三 章 範 圍 本 指 導 手 冊 僅 探 討 一 些 精 選 出 來 的 議 題, 並 未 論 及 所 有 無 菌 操 作 的 層 面 例 如 : 本 指 導 手 冊 著 重 於 論 述 最 終 產 品 之 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 事 項, 而 關 於 上 游 之 作 業 步 驟 的 資 訊 則 甚 為 有 限 本 指 導 手 冊 主 要 在 論 述 人 員 資 格 認 定 潔 淨 室 設 計 製 程 設 計 品 質 管 制 環 境 監 測 及 生 產 紀 錄 覆 核 等 方 面 本 指 導 手 冊 也 討 論 隔 離 裝 置 之 應 用 雖 然 本 指 導 手 冊 討 論 組 成 物 容 器 及 封 蓋 之 相 關 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 事 項, 但 未 論 及 產 品 之 最 終 滅 菌 只 有 在 最 終 滅 菌 法 不 適 宜 (not feasible) 時, 方 可 採 用 無 菌 操 作 法 製 造 無 菌 藥 物, 是 一 項 廣 為 接 受 的 原 則 然 而, 一 些 可 以 提 供 某 些 獨 特 與 實 質 優 點 的 最 終 包 裝 ( 例 如 : 某 些 雙 艙 室 注 射 器 ( dual-chamber syringes) ) 不 可 能 採 用 最 終 滅 菌 ; 此 種 場 合, 製 造 業 者 可 設 法 選 用 其 他 輔 助 加 工 步 驟, 以 增 加 無 菌 保 證 的 信 賴 度 3

8 第 四 章 建 築 物 與 設 施 依 現 行 藥 品 優 良 製 造 規 範 之 規 定, 無 菌 操 作 場 所 內, 經 分 隔 的 或 經 界 定 的 作 業 區 域, 應 予 適 當 管 制, 以 達 到 依 各 作 業 特 性 所 需 之 不 同 等 級 的 空 氣 品 質 一 個 特 定 區 域 的 設 計, 要 包 括 滿 足 該 區 域 內 設 備 組 成 物 暴 露 的 產 品 以 及 在 該 區 內 所 執 行 之 作 業 活 動 所 要 求 之 微 生 物 學 的 (microbiological) 與 微 粒 子 的 明 確 標 準 潔 淨 區 的 管 制 參 數 應 以 驗 證 研 究 過 程 中 所 獲 得 的 微 生 物 學 的 與 微 粒 子 的 數 據 來 予 支 持 雖 然 潔 淨 室 的 首 次 驗 證 有 包 括 完 工 時 (as-built) 及 靜 態 條 件 下 之 空 氣 品 質 的 評 定, 但 區 域 的 驗 證 與 分 級, 所 最 需 強 調 的 則 是 動 態 條 件 ( 亦 即 : 人 員 在 場 設 備 就 位 作 業 進 行 中 ) 下 所 產 生 的 數 據 適 當 的 無 菌 操 作 場 所 監 測 計 畫 亦 宜 包 括 在 動 態 條 件 下, 例 行 地 評 定 各 場 所 符 合 其 特 定 潔 淨 區 域 等 級 之 情 形 潔 淨 區 域 之 空 氣 等 級 及 微 生 物 品 質 的 建 議 行 動 水 準 摘 要 如 下 表 : a 表 1 空 氣 等 級 潔 淨 區 域 等 級 (0.5μm 微 粒 子 數 / 立 方 呎 ) ISO b 等 級 標 準 0.5μm 微 粒 子 數 / 立 方 公 尺 浮 游 微 生 物 c 行 動 水 準 (cfu/ 立 方 公 尺 ) 落 菌 培 養 皿 微 生 物 行 動 水 準 c,d ( 直 徑 90mm; cfu/4 小 時 ) ,520 1 e 1 e , , , , ,520, a- 所 有 等 級 均 係 基 於 活 動 期 間 暴 露 之 原 物 料 / 物 品 之 鄰 近 區 域 的 量 測 數 據 b- ISO 等 級 標 準 提 供 多 類 產 業 潔 淨 室 之 統 一 微 粒 子 濃 度 值 ISO 5 級 之 微 粒 子 濃 度 與 100 級 相 等, 且 與 歐 盟 之 A 級 近 乎 相 等 c- 這 些 數 值 代 表 環 境 品 質 的 建 議 水 準 業 者 可 以 依 作 業 的 特 性 訂 定 適 當 的 替 代 性 微 生 物 行 動 水 準 d- 採 用 落 菌 培 養 皿 試 驗 是 一 個 選 項 e- 正 常 情 況 下,100 級 區 (ISO 5 級 區 ) 環 境 之 樣 本 應 無 微 生 物 生 長 表 2 空 氣 等 級 ( 國 際 醫 藥 品 稽 查 協 約 組 織 藥 品 優 良 製 造 準 則, PIC/S) (b) 靜 態 (b) 動 態 等 級 (a) 微 粒 最 大 允 許 量 / m μm (d) 5 μm 0.5 μm (d) 5 μm A 3,500 1 (e) 3,500 1 (e) B 3,500 1 (e) 350,000 2,000 C 350,000 2,000 3,500,000 20,000 (f) D 3,500,000 20,000 未 界 定 4 (f) 未 界 定

9 註 : (a) 以 離 散 浮 游 微 粒 子 計 數 儀 (discrete air borne particle counter) 之 使 用 為 基 礎 的 微 粒 子 測 量 法, 去 測 量 等 於 或 大 於 規 定 門 檻 之 指 定 大 小 的 微 粒 子 濃 度 連 續 的 量 測 系 統 應 使 用 於 監 測 A 級 區 中 的 微 粒 子 濃 度, 而 且 也 是 建 議 使 用 於 周 圍 的 B 級 區 對 於 例 行 測 試, 對 A 級 與 B 級 區 的 總 樣 品 容 量 不 得 少 於 1 立 方 公 尺, 對 C 級 區, 最 好 也 是 這 個 容 量 (b) 對 於 靜 態 狀 態, 表 中 所 提 供 的 微 粒 子 條 件, 應 在 操 作 完 成 後 的 分 鐘 ( 指 引 值 ) 之 短 期 清 除 期 間 之 後 的 無 人 狀 態 中 達 到 對 於 動 態 的 A 級 區, 表 中 所 提 供 的 微 粒 子 條 件, 每 當 產 品 或 開 口 容 器 暴 露 於 環 境 時, 應 在 其 鄰 近 圍 繞 產 品 的 區 域 中 予 以 維 持 之 當 充 填 操 作 正 在 進 行 時, 由 於 來 自 產 品 本 身 的 微 粒 子 或 小 液 滴 的 產 生, 可 能 不 是 常 常 可 以 在 充 填 點 上 展 現 符 合 微 粒 子 標 準 時, 是 可 以 被 接 受 的 (c) 為 了 要 達 到 B C 及 D 級, 空 氣 交 換 次 數 應 與 潔 淨 室 大 小 及 潔 淨 室 中 所 存 在 的 設 備 與 人 員 互 為 關 連 空 調 系 統 應 裝 備 適 當 的 終 端 濾 器, 例 如 對 A B 及 C 級 為 HEPA 濾 器 (d) 對 於 在 靜 態 以 及 動 態 條 件 所 允 許 的 最 大 微 粒 子 數 所 提 供 的 指 引, 是 大 約 相 當 於 EN/ISO 中 在 0.5µm 微 粒 子 大 小 的 清 淨 度 等 級 EN/ISO 是 指 BSI 1999 年 版 的 Cleanrooms and associated controlled environments. Classification of air cleanliness (e) 這 些 區 域 是 期 望 要 完 全 沒 有 大 於 5µm 大 小 的 微 粒 子 因 為 確 認 粒 子 之 不 存 在 並 具 有 任 何 統 計 意 義, 是 不 可 能 的, 所 以, 將 其 限 量 設 定 為 每 立 方 公 尺 1 個 在 潔 淨 室 驗 證 期 間, 應 顯 示 這 些 區 域 可 以 維 持 在 所 界 定 的 限 量 之 內 (f) 這 些 要 求 與 限 量, 將 依 所 執 行 的 操 作 之 本 質 而 定 對 於 無 菌 產 品 品 質 特 別 重 要 的 兩 個 區 域 為 : 重 要 區 域 及 與 其 相 關 的 支 援 潔 淨 區 域 一 重 要 區 域 (Critical area)(100 級 區,ISO 第 5 級 區 ) 重 要 區 域 是 指 已 滅 菌 藥 物 容 器 及 封 蓋 所 暴 露 的 區 域 ; 為 保 持 產 品 無 菌, 該 區 的 環 境 條 件 必 需 加 以 特 別 設 計 在 此 類 區 域 內 進 行 的 活 動, 包 括 充 填 前 充 填 中 及 封 蓋 作 業 中 的 無 菌 原 物 料 操 作 ( 例 如 : 無 菌 組 裝 無 菌 有 效 成 分 之 添 加 ) 本 區 之 所 以 具 重 要 性, 係 因 經 過 暴 露 的 產 品 極 易 遭 致 污 染, 且 裝 於 直 接 容 器 之 後 不 再 有 後 續 的 滅 菌 作 業 為 維 持 產 品 的 無 菌 性, 將 執 行 無 菌 操 作 ( 例 如 : 設 備 之 組 裝 調 整 充 填 ) 的 環 境 控 制 並 維 持 於 適 當 的 品 質, 就 顯 得 相 當 重 要 空 氣 中 微 粒 子 含 量 是 環 境 品 質 的 一 個 項 目 微 粒 子 之 所 以 重 要 係 因 它 們 本 身 就 是 可 以 侵 入 產 品 的 外 來 污 染 源 而 且 也 可 以 充 當 微 生 物 媒 介 而 以 生 物 學 的 方 式 產 生 污 染 經 過 適 當 設 計 的 空 氣 處 理 系 統 可 將 重 要 區 域 的 微 粒 子 含 量 降 至 最 低 緊 鄰 已 滅 菌 容 器 / 封 蓋 暴 露 區 域 及 充 填 / 封 蓋 作 業 區 域 的 空 氣, 需 具 適 當 的 微 粒 子 品 質 ; 其 品 質 標 準 為 : 於 充 填 / 封 蓋 作 業 中 之 氣 流 內 通 常 在 不 超 過 工 作 點 一 英 呎 範 圍 內 之 代 表 性 位 置 取 樣, 其 每 立 方 公 尺 中 等 於 及 大 於 0.5μm 之 微 粒 子 數 不 得 大 於 3,520 個 ; 此 空 氣 潔 淨 度 水 準 亦 即 已 知 的 100 級 (ISO 5 級 ) 5

10 我 們 建 議 測 量 重 要 區 域 之 空 氣 潔 淨 度 時, 應 選 擇 對 於 暴 露 的 已 滅 菌 產 品 與 容 器 / 封 蓋 最 具 潛 在 風 險 的 位 置 應 將 微 粒 子 計 數 器 之 探 針 定 位 於 經 過 證 明 能 得 到 具 有 意 義 之 樣 本 的 位 置 每 個 生 產 班 次 的 工 作 期 間 均 應 執 行 定 期 的 監 測 我 們 建 議 以 遠 端 計 數 系 統 執 行 非 活 性 微 粒 子 的 監 測, 這 些 計 數 系 統 能 夠 收 集 更 全 面 性 的 數 據, 且 通 常 比 使 用 攜 帶 式 微 粒 子 計 數 器 較 不 會 受 到 侵 入 有 關 微 粒 子 監 測 的 其 他 指 引 請 見 第 十 章 第 五 節 某 些 作 業 可 能 產 生 大 量 的 產 品 ( 例 如 : 粉 末 ) 微 粒 子, 依 其 特 性, 這 些 粉 末 微 粒 子 並 無 造 成 產 品 污 染 之 風 險 此 種 狀 況 下, 不 可 能 在 一 英 呎 距 離 內 量 測 空 氣 品 質, 而 仍 能 將 粉 末 微 粒 子 的 數 量 自 空 氣 污 染 物 中 區 分 出 來 此 時, 可 以 儘 可 能 在 空 氣 取 樣 方 法 方 面 設 法 使 取 得 之 空 氣 樣 本 能 代 表 產 品 暴 露 之 環 境 空 氣 中, 外 來 微 粒 子 污 染 的 真 正 水 準 例 如 : 在 無 實 際 粉 末 充 填 作 業 情 況 下 所 做 的 動 態 條 件 潔 淨 區 初 期 驗 證, 可 提 供 因 作 業 而 產 生 之 非 產 品 微 粒 子 的 背 景 資 料 供 應 重 要 區 域 內 的 空 氣 應 經 HEPA 過 濾 器 過 濾, 空 氣 的 速 度 應 足 以 將 充 填 / 封 蓋 區 的 微 粒 子 排 除 並 維 持 作 業 過 程 中 的 單 向 氣 流 每 個 加 工 作 業 線 的 既 定 空 氣 速 度 參 數 之 合 理 性 應 經 確 認, 並 適 於 該 重 要 區 域 內, 維 持 動 態 條 件 下 的 單 向 氣 流 及 空 氣 品 質 適 當 的 設 計 與 管 制, 可 防 止 重 要 區 域 的 空 氣 產 生 亂 流 及 停 滯 一 旦 建 立 相 關 參 數 之 後, 最 重 要 的 就 是 氣 流 型 態 的 評 估, 以 免 產 生 亂 流 或 渦 流 的 氣 流 型 態 ; 亂 流 或 渦 流 的 氣 流 型 態 會 成 為 空 氣 污 染 物 ( 例 如 : 來 自 相 鄰 較 低 潔 淨 區 之 污 染 物 ) 的 管 道 或 貯 藏 區 應 於 重 要 區 域 之 現 場 執 行 氣 流 型 態 分 析, 以 證 明 其 為 單 向 氣 流, 且 該 氣 流 能 於 動 態 條 件 下 向 產 品 上 方 擴 散 後 離 開, 而 將 污 染 物 排 除 這 些 研 究 應 以 附 有 書 面 結 論 的 詳 細 文 件 以 資 證 明, 其 內 容 並 應 包 括 氣 流 型 態 對 於 無 菌 操 作 ( 例 如 : 干 擾 ) 及 設 備 設 計 的 影 響 已 知 錄 影 帶 或 其 他 記 錄 裝 置 有 助 於 對 初 期 氣 流 進 行 評 定, 亦 可 使 後 續 的 設 備 配 置 變 更 評 估 更 為 順 利 另 外, 很 重 要 的 是 要 注 意 即 使 經 過 成 功 驗 證 的 系 統 也 可 能 因 不 良 的 操 作 維 護 或 人 員 的 疏 失 而 受 到 損 害 正 常 情 況 下, 重 要 區 域 空 氣 的 監 測 樣 本 應 不 會 有 發 現 微 生 物 污 染 物 的 結 果 我 們 建 議 對 於 此 環 境 發 生 的 污 染, 即 予 適 當 的 調 查 二 支 援 之 潔 淨 區 域 支 援 潔 淨 區 域 具 有 不 同 的 等 級 及 用 途 許 多 支 援 潔 淨 區 域 係 供 非 無 菌 原 料 調 配 後 的 產 品 製 程 中 物 料 設 備, 及 容 器 / 封 蓋 之 準 備 暫 存 移 轉 等 作 業 之 地 區 正 確 地 設 計 這 些 支 援 區 域 的 環 境 能 使 最 終 產 品 之 微 粒 子 污 染 減 至 最 低, 並 管 制 需 經 後 續 滅 菌 處 理 之 物 品 及 原 料 的 微 生 物 負 荷 量 應 依 各 支 援 潔 淨 區 域 內 之 作 業 的 特 性 決 定 該 區 的 潔 淨 度 等 級 台 灣 現 行 的 6

11 分 級 是 100 級 區 (ISO 5 級 ),10,000 級 區 (ISO 7 級 ) 及 10 萬 級 區 (ISO 8 級 ) FDA 建 議 緊 鄰 無 菌 操 作 線 的 區 域, 在 動 態 條 件 下 至 少 應 符 合 10,000 級 (ISO 7 級 ) 的 標 準 ( 見 表 1); 製 造 業 者 亦 可 將 此 區 域 定 為 1,000 級 (ISO 6 級 ), 甚 或 維 持 整 個 無 菌 充 填 室 為 100 級 (ISO 5 級 ) 被 區 分 為 100,000 級 (ISO 8 級 ) 空 氣 潔 淨 度 水 準 的 區 域, 可 用 於 諸 如 設 備 清 潔 等 較 非 關 鍵 性 的 作 業 至 於 歐 洲 PIC/S 的 標 準, 請 參 考 表 2 三 潔 淨 區 之 分 隔 作 業 區 域 的 適 當 分 隔, 是 防 止 污 染 的 一 個 重 要 事 項 要 維 持 空 氣 的 品 質, 則 從 較 高 潔 淨 區 流 往 其 相 鄰 的 較 低 潔 淨 區 的 空 氣 應 達 到 適 當 的 氣 流 而 極 其 重 要 的 是 : 較 高 潔 淨 度 等 級 的 房 間 對 其 相 鄰 的 較 低 潔 淨 度 等 級 的 房 間 應 有 實 質 的 正 壓 差 ; 例 如 : 當 房 門 關 閉 時, 相 鄰 的 不 同 等 級 的 房 間 之 間 應 維 持 至 少 帕 (Pa) 的 正 壓 差 ; 而 當 房 門 開 啟 時, 往 外 的 氣 流 應 足 以 將 入 侵 的 污 染 減 至 最 低 ; 此 外, 非 常 重 要 的 是 : 可 讓 房 門 維 持 於 微 開 狀 態 的 時 間, 亦 應 予 嚴 格 管 制 某 些 情 況 下, 無 菌 作 業 室 與 其 相 鄰 的 潔 淨 室 會 具 有 相 同 的 潔 淨 度 等 級 將 無 菌 作 業 室 與 這 些 相 鄰 的 房 間 之 間, 在 房 門 關 閉 情 況 下 保 持 正 壓 差, 可 得 到 有 利 的 分 隔 對 於 緊 鄰 無 菌 作 業 室 之 任 何 未 分 級 房 間 的 場 所 設 計, 應 使 無 菌 作 業 室 對 這 些 未 分 級 房 間 經 常 保 持 實 質 的 正 壓 ( 例 如 : 至 少 帕 ), 以 防 止 污 染 如 果 此 壓 差 低 於 最 下 限, 則 必 須 將 無 菌 作 業 室 的 環 境 品 質 復 原 並 予 再 確 認 管 理 當 局 (the Agency) 建 議 各 潔 淨 室 之 間 的 壓 差 應 於 整 個 工 作 班 次 期 間 持 續 監 測, 並 經 常 記 錄 所 有 警 示 (alarms) 必 須 予 以 記 錄, 如 有 偏 離 既 定 管 制 界 限 之 情 形, 則 應 予 以 調 查 換 氣 速 率 是 另 一 個 潔 淨 室 設 計 的 重 要 參 數 對 於 100,000 級 (ISO 8 級 ) 的 支 援 房 間, 足 以 達 到 每 小 時 20 次 換 氣 數 的 氣 流, 通 常 可 被 接 受 10,000 級 與 100 級 的 區 域, 則 正 常 情 況 下, 應 有 明 顯 的 較 高 換 氣 速 率 適 當 的 作 業 場 所 的 監 測 系 統, 可 快 速 地 檢 出 會 損 害 作 業 場 所 環 境 的 異 常 變 動 一 個 有 效 的 系 統, 有 利 於 當 作 業 條 件 達 到 行 動 水 準 之 前, 即 將 其 復 原 至 既 定 的 驗 證 過 的 水 準 ; 例 如 : 壓 差 規 格 應 能 於 出 現 低 壓 問 題 時, 即 可 立 即 警 示 而 檢 出, 以 免 造 成 不 分 級 區 空 氣 侵 入 分 級 區 的 房 間 四 空 氣 過 濾 ( 一 ) 薄 膜 過 濾 壓 縮 氣 體 應 具 適 當 的 純 度 ( 例 如 : 無 油 ), 且 經 過 濾 後, 其 微 生 物 學 的 與 微 粒 子 的 品 質 應 相 等 於 甚 或 優 於 引 入 該 氣 體 之 環 境 的 空 氣 諸 如 空 氣 氮 氣 及 二 氧 化 碳 等 壓 縮 氣 體 常 於 潔 淨 室 使 用, 且 經 常 地 使 用 於 清 洗 或 空 氣 置 換 7

12 薄 膜 過 濾 器 可 用 於 將 壓 縮 氣 體 過 濾 至 符 合 適 當 的 高 品 質 標 準 這 些 過 濾 器 經 常 被 使 用 於 產 製 無 菌 壓 縮 氣 體, 以 供 進 行 諸 如 無 菌 原 料 無 菌 設 備 等 無 菌 組 成 物 之 相 關 作 業 ; 例 如 : 我 們 建 議 高 壓 蒸 氣 滅 菌 機 之 空 氣 管 路 凍 晶 乾 燥 機 之 真 空 斷 路 器 (breaks) 及 已 滅 菌 原 物 料 之 貯 存 桶, 均 應 使 用 無 菌 薄 膜 過 濾 器 已 滅 菌 之 貯 存 桶 及 其 所 盛 裝 的 液 體, 均 應 於 正 壓 下 或 予 適 當 地 密 封 貯 存, 以 防 止 微 生 物 污 染 ; 並 應 於 適 當 位 置 裝 設 安 全 裝 置, 以 防 止 由 於 壓 力 改 變 造 成 非 無 菌 空 氣 或 液 體 逆 流 而 產 生 污 染 包 括 通 氣 過 濾 器 等 氣 體 過 濾 器 應 保 持 乾 燥 ; 氣 體 過 濾 器 內 的 冷 凝 液 可 能 造 成 使 用 時 堵 塞 或 使 微 生 物 生 長 故 宜 使 用 疏 水 性 過 濾 器 並 於 適 當 情 況 時 採 用 加 熱 處 理, 以 防 止 困 擾 的 濕 氣 殘 留 問 題 我 們 建 議 使 用 於 無 菌 過 濾 (sterile boundaries) 或 供 應 無 菌 氣 體 對 產 品 有 影 響 的 過 濾 器, 於 安 裝 時 及 安 裝 後 ( 包 括 於 使 用 終 點 ) 定 期 地 執 行 完 整 性 試 驗, 同 時 也 建 議 對 於 可 能 會 損 傷 過 濾 器 之 作 業, 於 作 業 完 成 後 也 執 行 完 整 性 試 驗 ; 完 整 性 試 驗 失 敗 時 應 予 調 查, 且 過 濾 器 應 每 隔 適 當 的 規 定 的 時 間 即 予 更 換 ( 二 ) 高 效 率 空 氣 過 濾 器 過 濾 HEPA 過 濾 器 之 完 整 性 應 予 維 持, 以 確 保 無 菌 條 件 HEPA 過 濾 器 應 於 安 裝 時 即 執 行 洩 漏 試 驗, 以 檢 出 密 封 墊 周 圍 整 個 框 架 或 整 片 濾 膜 材 質 之 各 個 點 的 破 裂 無 菌 操 作 場 所 之 HEPA 過 濾 器 在 安 裝 測 試 之 後, 應 每 隔 適 當 時 間 間 隔 即 再 執 行 洩 漏 試 驗 ; 例 如 : 無 菌 操 作 作 業 室 應 每 年 執 行 兩 次 此 種 試 驗 此 外, 當 發 現 空 氣 品 質 不 可 接 受 因 場 所 翻 修 而 可 能 造 成 天 花 板 或 牆 壁 結 構 鬆 動 或 配 合 培 養 基 充 填 失 敗 或 產 品 無 菌 性 失 敗 之 調 查 需 要 等 情 況 時, 皆 應 再 追 加 試 驗 在 各 種 過 濾 器 中, 安 裝 於 一 般 用 以 去 除 藥 瓶 熱 原 之 隧 道 式 乾 熱 除 熱 原 滅 菌 器 及 乾 熱 滅 菌 烘 箱 的 過 濾 器, 亦 應 做 洩 漏 試 驗 如 經 證 明 可 行, 則 亦 可 使 用 其 他 方 法 以 測 試 這 些 隧 道 式 乾 熱 除 熱 原 滅 菌 器 或 乾 熱 滅 菌 烘 箱 之 高 溫 區 的 HEPA 過 濾 器 任 何 使 用 於 HEPA 過 濾 器 挑 戰 試 驗 的 煙 霧 劑, 均 需 符 合 諸 如 黏 度 等 關 鍵 性 生 化 品 質 特 性 規 格 ; 例 如 Dioctylphthalate (DOP) 及 Poly-alpha-olefin (PAO) 均 是 適 當 的 洩 漏 試 驗 用 煙 霧 劑 某 些 煙 霧 劑 因 會 導 致 被 試 驗 環 境 之 微 生 物 污 染 風 險, 而 造 成 問 題 因 此, 任 何 煙 霧 劑 替 代 品 的 評 估 需 包 括 確 保 該 替 代 品 不 會 促 進 微 生 物 生 長 過 濾 器 之 洩 漏 試 驗 與 有 效 性 試 驗, 兩 者 之 間 有 很 大 的 不 同 有 效 性 試 驗 係 用 於 確 定 過 濾 器 等 級 的 一 般 試 驗 一 個 完 好 無 損 的 HEPA 過 濾 器, 應 能 將 直 徑 大 於 0.3μm 的 微 粒 子, 至 少 濾 除 99.97% 在 另 一 方 面, 定 期 執 行 洩 漏 試 驗 之 目 的 是 在 於 檢 出 過 濾 器 材 質 過 濾 器 框 架 或 密 封 位 置 的 洩 漏 此 種 挑 戰 試 驗 包 括 使 用 含 有 不 同 粒 子 大 小 的 多 分 散 性 煙 霧 劑, 組 成 該 種 煙 霧 劑 之 粒 子 大 小, 通 常 是 在 可 用 光 掃 描 的 平 均 直 徑 在 次 微 米 8

13 大 小 的 範 圍 包 括 足 量 的 逼 近 0.3μm 的 微 粒 子 執 行 洩 漏 試 驗 時, 如 未 於 過 濾 器 上 游 引 入 足 量 的 已 知 大 小 之 挑 戰 微 粒 子, 則 無 法 檢 出 洩 漏 很 重 要 的 是 : 在 過 濾 器 上 游 引 入 的 煙 霧 劑 的 濃 度, 應 配 合 量 測 煙 霧 劑 之 光 譜 儀 的 精 密 度 洩 漏 試 驗 應 於 過 濾 器 安 裝 之 現 場 用 適 當 的 光 譜 儀 探 針 在 過 濾 器 的 下 游, 以 每 分 鐘 至 少 一 立 方 英 呎 的 速 率 掃 描 過 濾 器 表 面 然 後 計 算 所 測 得 之 洩 漏 到 下 游 的 煙 霧 劑 佔 上 游 挑 戰 煙 霧 劑 之 百 分 比 適 當 的 掃 描 方 法, 應 於 過 濾 器 表 面 下 方 約 一 至 二 英 吋 位 置 對 整 個 過 濾 器 表 面 及 框 架 進 行 掃 描 所 有 這 些 HEPA 過 濾 器 的 掃 描 作 業 應 有 完 整 文 件 以 資 證 明 挑 戰 試 驗 結 果 下 游 之 單 支 探 針 讀 數 到 達 上 游 讀 數 的 0.01% 時, 會 被 認 為 是 顯 著 洩 漏 的 徵 象, 而 要 求 HEPA 過 濾 器 的 更 換, 或 適 當 的 局 部 修 補 任 何 修 補 的 區 域 均 需 執 行 後 續 的 再 試 驗 確 認 單 獨 的 HEPA 過 濾 器 洩 漏 試 驗 並 不 足 以 監 測 過 濾 器 的 性 能 重 要 的 是 要 進 行 定 期 的 諸 如 橫 跨 整 個 過 濾 器 ( 及 與 其 相 關 的 鄰 近 過 濾 器 ) 之 速 度 均 勻 性 等 過 濾 器 品 質 特 性 的 監 測 速 度 的 變 化 會 引 起 亂 流, 從 而 增 加 污 染 的 機 率 重 要 區 域 內 HEPA 過 濾 器 之 單 向 氣 流 的 速 率, 應 在 距 離 過 濾 器 表 面 六 英 吋 且 在 與 緊 鄰 之 工 作 檯 面 的 規 定 距 離 內 測 定 適 當 時 間 間 隔 的 速 率 監 測, 可 提 供 執 行 無 菌 操 作 作 業 之 重 要 區 域 的 有 用 數 據 這 些 量 測 應 與 執 行 就 地 (in situ) 空 氣 型 態 分 析 研 究 當 時 所 建 立 的 速 率 範 圍 有 所 關 聯 HEPA 過 濾 器 應 於 檢 出 過 濾 器 表 面 之 某 個 區 域 空 氣 速 度 不 均 勻 時 或 氣 流 型 態 可 能 有 不 良 影 響 時, 即 予 更 換 雖 然 接 受 委 託 檢 測 之 廠 商 (contractors) 常 提 供 這 些 服 務, 但 藥 物 製 造 業 者 應 負 責 確 保 設 備 規 格 測 試 方 法 及 合 格 標 準 業 經 確 定, 而 且 這 些 基 本 的 認 證 活 動 均 已 充 分 執 行 五 設 計 註 : 本 節 所 討 論 的 內 容 並 未 涵 蓋 所 有 的 設 計 概 念 如 有 其 他 可 以 增 進 無 菌 保 證 的 適 當 技 術, 則 亦 可 予 以 採 用 設 計 無 菌 製 程 的 目 的, 是 要 在 製 造 作 業 中, 將 無 菌 物 品 因 暴 露 而 引 致 的 可 能 污 染 風 險 降 至 最 低 限 制 各 無 菌 產 品 成 分 的 暴 露 時 間 提 供 最 佳 的 環 境 管 制 製 造 流 程 的 最 佳 化 以 及 防 止 較 低 品 質 空 氣 混 入 100 級 (ISO 5 級 ) 潔 淨 區 之 設 備 的 設 計, 均 是 達 到 高 無 菌 性 保 證 的 方 法 應 將 人 流 與 物 流 最 佳 化 以 防 範 不 需 要 的 活 動, 因 那 些 不 需 要 的 活 動 可 能 會 提 高 將 污 染 物 引 入 暴 露 之 產 品 容 器 / 封 蓋 系 統 或 周 遭 環 境 的 可 能 性 設 備 的 配 置 應 考 量 使 作 業 人 員 感 覺 最 舒 適 與 最 方 便 移 動 的 人 體 工 學 在 無 菌 操 作 作 業 室 的 人 數 應 減 至 最 少 人 員 行 動 路 線 的 設 計 應 能 限 制 人 員 的 流 動 頻 率, 此 設 計 可 經 由 人 員 進 出 無 菌 操 作 作 業 室 ( 尤 其 最 重 要 的 是 室 內 之 重 要 區 域 ) 必 須 以 登 記 的 方 9

14 法 來 達 成 就 重 要 區 域 而 言, 應 將 物 料 轉 移 至 傳 統 潔 淨 室 之 重 要 區 域 內 或 隔 離 裝 置 內 的 次 數 減 至 最 少 為 防 止 氣 流 變 動 而 引 入 較 低 品 質 的 空 氣, 應 適 當 限 制 在 重 要 區 域 附 近 範 圍 內 的 活 動 無 菌 過 程 中 的 任 何 干 擾 或 中 斷, 都 有 可 能 增 加 污 染 的 風 險 使 用 於 無 菌 操 作 作 業 之 設 備 的 設 計, 應 限 制 人 員 以 無 菌 操 作 方 法 介 入 無 菌 過 程 的 複 雜 性 與 次 數 ; 例 如 : 可 將 重 量 核 對 裝 置 整 合 於 作 業 線 上 以 取 消 重 要 區 域 內 的 重 覆 手 工 操 作, 從 而 減 少 人 員 的 介 入 不 採 取 滅 菌 後 再 行 無 菌 組 裝, 而 採 預 先 組 裝 再 以 原 位 滅 菌 (SIP) 技 術 進 行 滅 菌 的 方 法, 亦 可 免 除 重 要 的 無 菌 操 作 步 驟 使 用 包 括 諸 如 機 器 人 等 技 術 的 其 他 作 業 步 驟 自 動 化 方 法, 可 進 一 步 降 低 對 於 產 品 的 風 險 產 品 應 於 適 當 的 潔 淨 室 環 境 下 進 行 移 轉 例 如 : 冷 凍 乾 燥 過 程 包 括 已 完 成 無 菌 充 填 的 產 品 到 已 完 成 半 封 蓋 的 容 器 所 進 行 移 轉 ; 為 防 止 污 染, 這 些 半 封 蓋 的 無 菌 產 品 應 僅 能 在 重 要 區 域 內 移 轉 ; 其 場 所 之 設 計 應 確 保 充 填 作 業 線 與 凍 晶 乾 燥 機 之 間 能 有 100 級 (ISO 5 級 ) 的 保 護 輸 送 與 裝 載 作 業 也 應 有 相 同 程 度 的 保 護 無 菌 產 品 及 其 容 器 封 蓋 均 應 以 適 當 設 計 的 設 備 予 以 保 護 可 於 適 當 的 位 置 使 用 屏 障 (barriers), 以 達 到 無 菌 操 作 作 業 線 的 隔 離, 而 精 心 設 計 的 簾 幕 與 堅 固 的 塑 膠 屏 障 則 是 較 為 適 用 的 屏 障 使 用 隔 離 裝 置 系 統 可 進 一 步 提 高 產 品 的 保 護 由 於 無 菌 操 作 作 業 場 所 內 各 房 間 均 相 互 獨 立, 因 此 必 須 仔 細 界 定 及 管 制 經 許 可 的 各 潔 淨 室 之 間 的 往 來 活 動 產 品 的 流 程 通 常 是 由 較 低 級 區 流 往 較 高 級 區, 使 用 雙 門 式 或 整 合 型 的 滅 菌 器, 可 幫 助 確 保 產 品 適 當 的 直 接 流 向 氣 鎖 室 及 連 鎖 門 有 利 於 整 個 無 菌 操 作 作 業 場 所 的 空 氣 平 衡 得 到 更 好 的 管 制 氣 鎖 室 應 安 裝 於 無 菌 製 造 區 入 口 及 與 該 區 相 鄰 之 非 分 級 區 之 間 其 他 諸 如 人 員 進 出 區 或 原 物 料 移 轉 區 等 分 界 位 置, 也 均 適 合 安 裝 氣 鎖 室 對 於 諸 如 製 程 中 補 給 供 應 品 設 備 器 具 等 原 物 料, 由 較 低 分 級 區 移 往 較 高 分 級 區 時, 應 非 常 注 意 適 當 的 管 制 以 防 止 污 染 物 的 流 入 例 如 : 應 於 書 面 作 業 程 序 中 詳 述 原 物 料 如 何 移 入 無 菌 操 作 作 業 室, 以 確 保 房 間 的 環 境 條 件 不 會 遭 到 破 壞 ; 要 達 到 這 個 目 的, 原 物 料 就 應 按 照 適 當 的 作 業 程 序 予 以 消 毒 ; 於 重 要 區 域 使 用 的 原 物 料, 則 應 以 適 當 的 方 法 使 其 無 菌 當 已 加 瓶 塞 但 未 封 瓶 蓋 之 藥 瓶, 要 移 出 無 菌 作 業 區 或 無 菌 作 業 室 以 進 行 封 蓋 作 業 時, 應 有 適 當 的 措 施 以 保 護 產 品 ; 例 如 完 成 封 蓋 之 前 的 局 部 保 護 即 是 一 種 保 護 措 施 使 用 可 檢 出 瓶 塞 密 封 不 良 的 線 上 裝 置, 能 提 供 更 進 一 步 的 保 證 潔 淨 室 通 常 是 依 特 定 目 的 之 功 能 需 求 而 設 計 潔 淨 室 的 建 材 需 能 確 保 易 於 清 潔 及 消 毒 例 如 : 無 接 縫 且 為 圓 弧 狀 的 牆 壁 與 地 板 接 合 線 易 於 清 潔 處 理 的 牆 角, 均 是 適 當 的 設 計 特 色 地 板 牆 壁 及 天 花 板 表 面 應 平 滑 且 堅 硬, 以 易 於 清 潔 高 效 率 微 粒 子 空 氣 過 濾 器 與 天 花 板 接 合 處 之 設 計, 應 能 防 止 無 菌 原 物 料 受 到 污 染 潔 淨 室 內 亦 不 應 存 有 不 需 要 的 設 備 工 具 夾 具 或 原 物 料 加 工 作 業 設 備 及 系 統 應 配 備 衛 生 級 配 件 及 閥 門 除 了 很 少 的 例 外,100,000 10

15 級 (ISO 8 級 ) 區 以 外 的 所 有 列 入 潔 淨 室 等 級 的 無 菌 操 作 作 業 場 所, 如 裝 設 排 水 設 施 會 被 認 為 不 適 當 另 外, 很 重 要 的 是 安 裝 於 無 菌 作 業 場 所 的 任 何 排 水 均 需 有 適 當 的 設 計 設 備 應 經 適 當 的 設 計, 以 利 於 容 易 以 適 用 的 滅 菌 方 法 進 行 滅 菌 另 外, 很 重 要 的 是 要 確 保 易 於 安 裝 以 利 無 菌 組 裝 設 備 設 計 對 於 潔 淨 室 環 境 的 影 響 應 予 強 調 水 平 的 表 面 及 凸 出 牆 壁 的 壁 架 均 易 積 存 微 粒 子 物 質, 應 予 避 免 設 備 不 應 阻 礙 氣 流, 重 要 區 域 的 設 備 之 設 計, 不 應 造 成 單 向 氣 流 的 擾 亂 偏 差 或 變 更 管 制 系 統 中, 應 詳 述 空 氣 處 理 系 統 或 其 他 共 用 設 施 停 止 運 轉 所 致 之 異 常 狀 況 的 處 理 並 要 敘 明 廠 房 構 築 活 動 對 場 所 管 制 的 影 響 應 於 書 面 程 序 中 詳 述 設 施 停 止 運 轉 後 回 復 正 常 作 業 條 件 的 措 施 11

16 第 五 章 人 員 訓 練 資 格 認 證 及 監 測 一 人 員 精 心 設 計 的 維 護 的 運 作 的 無 菌 過 程 可 將 人 員 的 介 入 減 至 最 低 無 菌 操 作 作 業 過 程 中, 操 作 人 員 的 活 動 增 加, 則 對 最 終 產 品 之 無 菌 性 的 風 險 也 隨 著 增 加 為 確 保 產 品 之 無 菌 性 的 維 護, 很 關 鍵 的 事 項 是 : 參 與 無 菌 作 業 之 作 業 人 員 應 於 作 業 之 全 程, 均 使 用 無 菌 技 術 每 一 位 人 員 在 被 許 可 進 入 無 菌 製 造 區 之 前, 應 經 適 當 的 訓 練 基 本 的 訓 練 項 目 應 包 括 無 菌 技 術 潔 淨 室 行 為 微 生 物 學 衛 生 更 衣 程 序 應 無 菌 而 未 無 菌 之 產 品 對 患 者 安 全 之 風 險 之 認 知 以 及 無 菌 製 造 區 之 特 別 的 書 面 作 業 程 序 等 等 人 員 經 初 始 訓 練 之 後, 仍 應 參 與 定 期 的 持 續 訓 練 計 畫 督 導 人 員 應 定 期 評 估 每 一 位 作 業 人 員 在 實 際 作 業 中 符 合 書 面 作 業 程 序 的 情 形 同 樣 的, 品 質 管 制 單 位 亦 應 在 製 造 作 業 過 程 中, 對 作 業 人 員 是 否 確 實 遵 守 既 定 的 書 面 作 業 程 序 及 無 菌 技 術 進 行 例 行 的 監 視 下 列 為 一 些 維 持 無 菌 物 品 及 無 菌 表 面 之 無 菌 性 的 技 術 : ( 一 ) 僅 能 使 用 無 菌 器 具 接 觸 無 菌 原 物 料 : 應 始 終 使 用 無 菌 器 具 處 理 經 過 滅 菌 的 原 物 料 無 菌 器 具 在 經 使 用 之 後 於 下 次 再 使 用 之 前, 應 存 於 100 級 (ISO 5 級 ) 環 境 條 件 下, 並 保 持 於 防 止 污 染 的 狀 態 ( 例 如 : 置 於 滅 過 菌 的 容 器 內 ) 器 具 應 於 整 個 作 業 過 程 中 有 需 要 更 換 時 即 予 更 換 一 旦 更 衣 之 後, 無 菌 手 套 即 應 經 常 消 毒 或 適 時 更 換, 以 將 污 染 減 至 最 低 人 員 之 服 裝 或 手 套 的 任 何 部 位 均 不 得 直 接 接 觸 無 菌 產 品 容 器 封 蓋 或 關 鍵 性 組 件 的 表 面 ( 二 ) 緩 慢 且 審 慎 的 移 動 : 快 速 的 移 動 會 在 重 要 地 區 產 生 不 可 接 受 的 亂 流 快 速 的 移 動 會 擾 亂 單 向 氣 流, 而 引 致 潔 淨 室 原 來 之 設 計 及 管 制 參 數 無 法 負 荷 的 困 擾 於 整 個 潔 淨 室 內 均 應 遵 循 緩 慢 而 且 細 心 移 動 的 原 則 ( 三 ) 將 整 個 身 體 避 開 於 單 向 空 氣 流 的 路 徑 之 外 : 設 計 單 向 空 氣 流 的 目 的 是 在 於 保 護 無 菌 設 備 表 面 容 器 封 蓋 系 統 以 及 產 品 重 要 區 域 內 之 單 向 空 氣 流 的 路 徑 一 旦 受 到 擾 亂, 則 會 產 生 產 品 的 無 菌 性 風 險 ( 四 ) 以 不 會 損 害 產 品 之 無 菌 性 的 方 法 進 行 必 要 的 操 作 : 12

17 為 維 護 鄰 近 作 業 位 置 之 無 菌 原 物 料 的 無 菌 性, 在 垂 直 式 單 向 空 氣 流 下 作 業 時, 應 採 用 經 由 產 品 旁 側 而 非 經 由 產 品 上 方 接 近 產 品 的 正 確 無 菌 操 作 方 法 此 外, 操 作 人 員 在 直 接 接 近 重 要 區 域 時, 亦 應 克 制 談 話 ( 五 ) 維 持 適 當 的 工 作 服 裝 管 制 : 在 進 行 無 菌 作 業 之 前 及 整 個 作 業 過 程 中, 作 業 人 員 不 應 從 事 任 何 會 引 致 工 作 服 裝 受 到 不 當 的 污 染 風 險 之 活 動 應 僅 有 經 資 格 認 證 及 適 當 著 裝 的 人 員, 方 得 被 許 可 進 入 無 菌 製 造 區 工 作 服 裝 應 能 在 身 體 與 暴 露 的 經 滅 菌 的 原 物 料 之 間 提 供 一 個 屏 障, 並 能 防 止 源 自 身 體 產 生 的 微 粒 子 以 及 身 體 釋 出 的 微 生 物 所 造 成 的 污 染 管 理 當 局 (the Agency) 建 議 工 作 服 裝 應 無 菌 且 其 材 質 不 會 脫 落 纖 維, 並 能 覆 蓋 皮 膚 及 毛 髮 ( 因 此, 面 罩 頭 罩 鬍 鬚 護 罩 護 目 鏡 及 彈 性 手 套, 均 是 工 作 服 裝 的 組 件 ) 書 面 的 作 業 程 序 中, 應 詳 述 以 無 菌 方 法 穿 戴 每 一 工 作 服 裝 組 件 的 方 法 在 工 作 服 裝 各 組 件 之 間 應 以 互 疊 方 式 ( 例 如 : 以 手 套 疊 覆 衣 袖 ) 以 產 生 適 當 的 屏 障 如 發 現 任 一 工 作 服 裝 組 件 有 撕 裂 或 有 缺 陷, 應 即 予 更 換 手 套 應 經 常 予 以 衛 生 處 理 (sanitized) 應 有 既 定 的 計 畫 以 定 期 評 鑑 或 稽 查 人 員 對 於 相 關 無 菌 製 造 規 定 的 符 合 情 形 無 菌 更 衣 的 認 證 計 畫 應 包 括 評 鑑 潔 淨 室 作 業 人 員 在 完 成 更 衣 程 序 之 後, 仍 能 維 持 工 作 服 裝 品 質 的 能 力 ; 我 們 建 議 這 種 評 鑑 要 包 括 於 工 作 服 裝 上, 諸 如 手 套 之 指 套 面 罩 前 臂 胸 部 的 表 面 微 生 物 取 樣 取 樣 的 位 置 應 經 證 明 具 合 理 性 經 初 次 的 更 衣 程 序 評 鑑 之 後 的 定 期 再 認 證, 可 在 不 同 的 更 衣 場 所 監 測 達 適 當 的 時 間, 以 確 保 無 菌 更 衣 技 術 可 持 續 被 接 受 對 於 人 員 參 與 至 最 低 程 度 且 有 監 測 數 據 呈 現 環 境 管 制 狀 態 的 自 動 化 作 業, 每 年 一 次 的 再 認 證 應 已 足 夠 任 何 無 菌 操 作 之 作 業, 如 發 生 不 良 環 境 條 件 之 情 形, 則 可 另 加 再 驗 證 或 增 加 再 驗 證 之 頻 率 為 保 護 暴 露 的 業 經 滅 菌 的 產 品, 人 員 維 持 工 作 服 裝 的 品 質, 並 嚴 格 遵 守 適 當 的 無 菌 技 術 書 面 程 序 中 應 充 分 地 說 明 人 員 應 在 何 種 情 況 下 予 以 再 訓 練 再 認 證 或 重 新 指 派 到 其 他 工 作 區 域 二 實 驗 室 人 員 無 菌 製 造 作 業 人 員 之 訓 練 無 菌 技 術 及 資 格 認 證 的 基 本 原 則 亦 適 用 於 執 行 無 菌 取 樣 與 微 生 物 學 實 驗 室 分 析 的 人 員 如 果 實 驗 室 產 生 之 數 據 的 有 效 性 遭 到 質 疑, 則 實 驗 室 的 過 程 及 系 統 不 能 被 認 定 是 在 管 制 之 中 也 不 能 被 認 定 具 有 再 現 性 三 人 員 監 測 計 畫 人 員 對 無 菌 產 品 作 業 之 環 境 品 質 具 有 重 大 的 影 響, 因 此 應 建 立 具 有 警 示 與 反 應 的 人 員 監 測 計 畫 應 取 得 每 天 或 與 每 批 產 品 相 關 之 作 業 人 員 手 套 的 表 面 樣 13

18 本, 並 應 以 適 當 的 取 樣 頻 率 取 得 其 他 工 作 服 裝 上 經 選 定 之 關 鍵 部 位 的 樣 本, 以 達 到 監 測 的 目 的 品 質 管 制 單 位 應 對 於 參 與 特 殊 勞 力 密 集 作 業 ( 諸 如 需 要 重 覆 或 複 雜 之 無 菌 操 作 ) 的 作 業 人 員, 建 立 更 完 整 的 監 測 計 畫 無 菌 狀 態 是 無 菌 操 作 作 業 的 基 本 原 則 於 整 個 作 業 過 程 中 維 持 無 污 染 的 手 套, 是 無 菌 操 作 作 業 室 內 之 製 造 作 業 人 員 所 應 持 續 堅 持 的 目 標 於 正 要 取 樣 之 前 將 手 套 消 毒 的 行 為 並 不 適 當, 因 為 如 此 則 無 法 取 得 無 菌 操 作 過 程 中 實 際 上 存 在 於 手 套 上 的 微 生 物 當 作 業 人 員 之 監 測 結 果 超 過 既 定 的 水 準 或 呈 現 不 良 趨 勢 時, 應 立 即 進 行 調 查 其 後 續 的 行 動 可 包 括 加 強 取 樣 加 強 觀 察 再 訓 練 更 衣 程 序 再 認 證, 並 於 某 些 情 況 下, 可 將 相 關 人 員 指 派 到 無 菌 操 作 作 業 區 外 面 工 作 有 關 微 生 物 趨 勢 分 析 系 統 及 異 常 趨 勢 影 響 之 評 鑑 等, 於 第 十 章 實 驗 室 管 制 中, 有 更 詳 盡 的 討 論 14

19 第 六 章 組 成 物 與 容 器 / 封 蓋 一 組 成 物 無 菌 操 作 生 產 的 藥 品, 在 使 用 一 種 或 多 種 遭 受 微 生 物 或 內 毒 素 污 染 的 組 成 物 ( 例 如 : 主 成 分 賦 形 劑 注 射 用 水 ) 時 會 遭 到 污 染 描 述 每 一 可 能 被 污 染 的 組 成 物 的 微 生 物 特 徵, 且 根 據 負 荷 菌 資 料 來 建 立 適 當 的 容 許 界 限 是 很 重 要 的 負 荷 菌 的 了 解 對 評 估 滅 菌 過 程 是 否 合 適 是 很 關 鍵 的 在 無 菌 操 作, 每 一 組 成 物 可 以 是 各 別 滅 菌, 或 是 數 個 組 成 物 合 併 形 成 混 合 物 後 再 一 起 滅 菌 滅 菌 組 成 物 的 方 法 有 多 種 ( 參 閱 第 九 節 的 相 關 討 論 ) 一 種 廣 泛 使 用 的 方 法 是 將 組 成 物 溶 解 於 溶 劑 中, 如 藥 典 注 射 用 水, 形 成 溶 液 後 加 以 過 濾 溶 液 經 過 一 個 滅 菌 的 薄 膜 或 濾 芯 過 濾 器 當 組 成 物 是 可 溶 解 的, 且 熱 對 該 組 成 物 有 不 良 的 影 響 時, 可 用 過 濾 方 法 滅 菌 這 方 法 的 一 種 變 異 過 程 是 將 過 濾 的 液 體 進 行 無 菌 結 晶 及 沉 澱 ( 或 凍 晶 ) 使 該 組 成 物 成 為 無 菌 粉 末 然 而, 這 種 方 法 牽 涉 到 更 多 的 操 作 與 處 理, 所 以 在 過 程 中 污 染 可 能 性 較 高 如 果 組 成 物 不 會 受 熱 的 不 良 影 響, 且 具 溶 解 性 時, 它 可 調 製 成 液 體 後 再 進 行 蒸 氣 滅 菌, 通 常 是 在 高 壓 蒸 氣 滅 菌 器 或 在 一 個 固 定 加 壓 的 原 位 滅 菌 (SIP) 容 器 內 滅 菌 組 成 物 如 果 對 熱 安 定 或 是 不 溶 時, 乾 熱 滅 菌 是 一 適 當 的 方 法 然 而, 因 為 粉 末 具 有 隔 熱 效 果, 所 以 粉 末 的 滅 菌 應 執 行 謹 慎 設 計 的 熱 滲 透 及 熱 分 佈 試 驗 環 氧 乙 烷 曝 露 法 常 用 於 表 面 的 滅 菌 及 某 些 用 多 孔 性 包 裝 紙 包 裝 的 物 品 的 滅 菌 如 果 用 此 種 方 法 滅 菌 粉 末, 應 小 心 地 控 制 及 確 效, 評 估 此 滅 菌 劑 是 否 能 達 到 一 致 的 滲 透 效 果 而 且 能 將 環 氧 乙 烷 的 殘 留 及 副 產 品 減 到 最 低 注 射 劑 產 品 是 要 做 到 無 熱 原 的 應 有 有 書 面 的 程 序 及 合 適 的 規 格 來 接 受 或 拒 絕 每 一 批 可 能 含 有 內 毒 素 的 組 成 物 任 何 組 成 物 不 能 符 合 所 規 定 的 內 毒 素 限 量 時 應 拒 收 二 容 器 與 封 蓋 ( 一 ) 製 備 容 器 與 封 蓋 的 製 備 是 要 使 它 們 成 為 無 菌, 而 且, 當 它 們 用 於 注 射 藥 品 時 更 應 將 熱 原 除 去 所 使 用 的 滅 菌 或 去 熱 原 過 程 的 類 型 主 要 是 根 據 容 器 及 / 或 封 蓋 的 性 質 對 此 過 程 的 確 效 研 究 應 足 以 證 明 此 過 程 能 使 物 料 達 到 無 菌 及 無 熱 原 的 能 力 書 面 程 序 必 需 詳 細 說 明 這 些 過 程 再 確 效 的 頻 率 及 保 存 無 菌 無 熱 原 容 器 與 封 蓋 的 期 限 玻 璃 容 器 滅 菌 前 的 製 備 通 常 涉 及 一 連 串 的 清 洗 與 潤 洗 的 週 期 這 些 清 潔 週 15

20 期 在 移 除 異 物 中 扮 演 重 要 的 角 色 潤 洗 用 的 水 必 需 是 高 品 質 才 不 致 於 污 染 容 器 對 注 射 劑 產 品, 最 終 潤 洗 的 水 必 需 符 合 藥 典 注 射 用 水 的 規 格 去 熱 原 過 程 的 適 合 性, 可 用 添 加 已 知 量 的 內 毒 素 在 容 器 或 封 蓋, 經 過 去 熱 原 過 程, 再 測 量 內 毒 素 含 量 來 加 以 評 估 此 挑 戰 性 試 驗 必 需 使 用 稀 釋 的 內 毒 素 溶 液 直 接 塗 抹 在 試 驗 品 的 表 面, 然 後 於 空 氣 中 乾 燥 必 需 使 用 陽 性 對 照 組 以 測 量 在 此 試 驗 內 毒 素 回 收 的 百 分 比 確 效 研 究 的 數 據 應 證 明 去 熱 原 過 程 可 降 低 含 量 百 分 之 九 十 九 點 九 ( 三 個 對 數 ) 以 上 之 內 毒 素 含 量 玻 璃 容 器 通 常 使 用 乾 熱 來 滅 菌 及 去 熱 原 乾 熱 滅 菌 及 去 熱 原 的 確 效 應 包 含 合 適 的 熱 分 佈 及 熱 滲 透 試 驗, 同 時 使 用 滅 菌 及 去 熱 原 過 程 週 期 中 的 最 差 狀 況, 容 器 特 性 ( 如 質 量 ), 及 代 表 實 際 生 產 操 作 時 特 定 的 裝 載 型 式 等 狀 況 來 執 行 確 效 研 究 附 在 塑 膠 容 器 的 熱 原 通 常 可 用 多 次 注 射 用 水 潤 洗 法 除 去 塑 膠 容 器 可 用 適 當 的 氣 體, 放 射 線, 或 其 他 合 適 的 方 法 加 以 滅 菌 使 用 的 氣 體 例 如 環 氧 乙 烷, 環 氧 乙 烷 滅 菌 週 期 的 條 件 及 界 限 ( 例 如 溫 度, 壓 力, 濕 度, 氣 體 濃 度, 曝 露 時 間, 排 氣, 通 入 空 氣 及 殘 留 物 的 測 定 ) 應 詳 加 說 明 及 密 切 的 監 測 生 物 指 示 劑 在 證 明 環 氧 乙 烷 及 其 他 氣 體 滅 菌 過 程 的 效 果 特 別 重 要 橡 膠 封 蓋 ( 例 如 膠 塞 及 針 筒 柱 塞 ) 可 以 在 最 終 蒸 氣 或 放 射 線 滅 菌 之 前, 用 清 洗 與 潤 洗 多 次 週 期 來 清 潔 清 洗 過 程 的 初 次 潤 洗, 在 注 射 劑 產 品 必 需 使 用 低 內 毒 素 含 量 的 純 水, 接 著 用 藥 典 注 射 用 水 作 最 後 潤 洗 通 常 用 熱 的 注 射 用 水 潤 洗 多 次, 可 達 到 去 熱 原 的 效 果 清 洗, 乾 燥 ( 適 當 時 ) 及 滅 菌 之 時 間 間 隔 應 縮 短, 因 為 殘 留 於 膠 塞 的 水 分 能 支 持 微 生 物 的 生 長 及 產 生 內 毒 素 因 為 膠 塞 是 熱 的 不 良 導 體, 於 製 程 確 效 時, 要 特 別 注 意 熱 滲 透 到 膠 塞 裝 載 的 內 部 由 清 洗 程 序 的 確 效 數 據 應 證 明 可 以 由 膠 塞 成 功 的 移 去 熱 原 一 個 可 能 的 污 染 來 源 是 膠 塞 的 加 矽 作 業 使 用 於 膠 塞 製 備 的 矽 應 符 合 適 當 的 品 質 管 制 標 準, 而 且 對 藥 品 的 安 全 品 質 純 度 無 不 良 影 響 接 受 委 託 執 行 滅 菌 及 / 或 去 熱 原 的 工 廠 一 樣 要 根 據 相 同 的 要 求 來 建 立 廠 內 的 操 作 程 序 最 終 劑 型 的 製 造 廠 要 負 責 評 估 及 核 准 合 約 廠 的 確 效 計 畫 書 及 最 後 的 確 效 報 告 ( 二 ) 容 器 封 蓋 系 統 的 檢 視 一 個 會 讓 空 氣 或 微 生 物 滲 入 的 容 器 封 蓋 系 統, 不 適 用 於 無 菌 產 品 在 檢 視 最 終 密 封 的 產 品 時, 任 何 損 壞 或 瑕 疵 的 單 位 應 該 被 檢 出 及 移 除 必 需 執 行 保 護 措 施, 嚴 格 防 止 可 能 缺 乏 容 器 封 蓋 完 整 性 的 產 品 於 運 送 時 導 致 非 無 菌 性 的 狀 況 發 生 設 備 適 合 性 的 問 題 或 容 器 封 蓋 的 瑕 疵 都 會 造 成 容 器 封 蓋 系 統 失 去 完 整 性 例 如, 無 法 檢 測 由 於 缺 失 的 設 備 裝 置 所 造 成 的 裂 瓶, 或 對 中 間 製 品 的 操 作 失 誤 都 曾 16

21 造 成 藥 品 的 回 收 如 果 損 害 無 法 很 快 速 的 被 檢 出 將 會 導 致 容 器 封 蓋 系 統 完 整 性 的 喪 失, 此 時 應 立 即 實 施 改 善 程 序 來 預 防 並 檢 出 此 種 不 良 品 傳 輸 用 醫 療 器 材 的 功 能 性 缺 失 ( 例 如, 注 射 器 的 缺 失, 傳 輸 容 量 ) 也 會 造 成 產 品 品 質 的 問 題, 應 透 過 適 當 的 製 程 中 試 驗 來 加 以 監 測 在 製 程 中 及 最 終 檢 視 時 如 發 現 有 任 何 超 出 規 格 的 缺 失 或 結 果 時, 應 根 據 進 行 調 查 17

22 第 七 章 內 毒 素 管 制 注 射 產 品 遭 到 內 毒 素 污 染 是 不 當 的 GMP 管 制 所 造 成 的 某 些 病 患 群 體 ( 例 如 新 生 兒 ), 當 患 者 同 時 接 受 其 他 注 射 劑, 或 是 注 射 非 慣 例 的 大 量 或 劑 量 時, 所 預 期 的 熱 原 反 應 的 風 險 會 較 根 據 正 常 健 康 成 人 體 重 所 建 立 的 限 量 更 大 這 樣 的 臨 床 考 量 加 強 了 適 當 的 GMP 管 制 以 避 免 產 生 內 毒 素 的 需 求 藥 品 的 組 成 物, 容 器 封 蓋, 設 備, 以 及 保 存 時 間 的 期 限 是 建 立 內 毒 素 管 制 所 涉 及 的 一 些 領 域 設 備 經 過 適 當 的 清 潔, 乾 燥 及 儲 存 可 控 制 負 荷 菌 和 避 免 產 生 內 毒 素 設 備 的 設 計 應 是 容 易 組 裝 及 拆 卸, 清 潔, 減 菌, 及 / 或 滅 菌 在 無 菌 過 濾 的 前 後 所 有 與 產 品 接 觸 的 表 面 應 控 制 其 內 毒 素 在 設 備 表 面 的 內 毒 素 可 用 高 溫 乾 熱 來 去 除 它 的 活 性, 或 用 已 確 效 的 清 潔 方 法 從 設 備 表 面 移 除 一 些 原 位 清 潔 的 程 序, 使 用 適 當 高 純 度 的 水 及 / 或 清 潔 劑 ( 例 如, 酸, 鹼, 界 面 活 性 劑 ) 做 初 始 的 潤 洗, 再 用 熱 的 注 射 用 水 作 最 後 潤 洗 設 備 清 洗 後 應 隨 即 乾 燥 滅 菌 級 的 過 濾 器 及 濕 熱 滅 菌 並 無 移 除 內 毒 素 的 效 果 去 熱 原 的 製 程 應 要 證 明 它 能 降 低 內 毒 素 三 個 對 數 18

23 第 八 章 時 間 界 限 無 菌 操 作 的 每 一 階 段 都 要 建 立 時 間 界 限 時 間 界 限 應 包 括, 例 如, 從 產 品 調 製 開 始 到 過 濾 的 期 間, 產 品 在 生 產 線 曝 露 的 期 間, 及 已 滅 菌 設 備, 容 器 與 封 蓋 的 保 存 期 間 在 不 同 生 產 階 段 的 製 程 品 質 的 維 護 應 有 數 據 來 證 實 當 建 立 各 階 段 如 調 製 階 段 的 時 間 界 限 時 要 評 估 其 負 荷 菌 及 內 毒 素 的 量 產 品 過 濾 的 總 時 間 必 需 加 以 限 制, 其 限 制 乃 根 據 已 建 立 之 可 預 防 微 生 物 滲 出 濾 器 的 最 大 限 度 這 樣 的 時 間 界 限 同 時 也 應 考 慮 避 免 在 濾 器 上 方 的 負 荷 菌 及 內 毒 素 的 量 有 顯 著 的 增 加 滅 菌 級 的 濾 器 在 每 一 製 造 批 後 通 常 都 應 加 以 替 換 因 為 濾 器 可 提 供 微 生 物 附 著 的 基 質, 那 些 使 用 在 上 游, 使 溶 液 澄 清 或 用 於 移 除 粒 子 的 濾 器 可 使 用 的 最 長 時 限 也 應 建 立 並 加 以 證 明 19

24 第 九 章 無 菌 製 程 及 滅 菌 之 確 效 本 章 主 要 在 討 論 例 行 性 驗 證 與 確 效 研 究 的 一 些 建 議 變 更 管 制 程 序 僅 簡 短 提 到, 但 變 更 管 制 是 一 家 公 司 所 建 立 的 品 質 系 統 中 重 要 的 一 部 分 如 前 所 註 釋, 設 備 製 程 檢 驗 方 法 或 系 統 之 變 更 應 透 過 書 面 變 更 管 制 計 畫 評 估, 是 否 應 再 確 效 與 再 驗 證 評 估 一 製 程 模 擬 為 確 保 無 菌 產 品 之 無 菌 性, 滅 菌 過 程 及 無 菌 充 填 和 密 封 之 操 作 皆 應 執 行 適 當 之 確 效 產 品 組 成 物 ( 藥 物 容 器 封 蓋 ) 即 使 經 由 效 果 最 好 之 滅 菌 製 程 處 理 過, 如 組 裝 時 的 環 境 受 污 染, 亦 無 法 達 到 無 菌 程 度 ; 同 樣 的, 如 產 品 組 成 物 於 組 裝 時 並 非 無 菌, 則 產 品 之 無 菌 性 將 大 打 折 扣 無 菌 操 作 製 程 之 確 效 應 包 括 微 生 物 學 的 生 長 培 養 基 代 替 產 品 的 操 作, 此 過 程 稱 為 培 養 基 充 填 或 製 程 模 擬 在 一 般 培 養 基 充 填 模 擬 過 程 中, 培 養 基 應 暴 露 於 與 產 品 接 觸 之 設 備 表 面 容 器 封 蓋 系 統 關 鍵 環 境, 且 操 作 時 密 切 地 模 擬 產 品 相 同 的 暴 露 情 況 再 將 封 口 後 之 培 養 基 進 行 培 養, 以 觀 察 微 生 物 污 染 之 情 況 其 結 果 可 用 以 判 斷 單 元 產 品 在 實 際 製 程 操 作 過 程 ( 如 : 初 始 階 段 無 菌 成 份 添 加 無 菌 連 接 充 填 封 蓋 ) 中 受 到 污 染 的 可 能 性 由 製 程 模 擬 之 環 境 監 測 數 據 亦 可 提 供 製 程 評 估 有 用 之 資 料 ( 一 ) 研 究 設 計 培 養 基 充 填 計 畫 的 建 議 事 項, 應 包 含 產 品 線 上 可 能 發 生 污 染 之 風 險 因 素, 並 對 製 程 控 制 的 狀 態 做 出 正 確 的 判 定 培 養 基 充 填 應 盡 可 能 模 擬 無 菌 製 程 操 作 的 情 況, 並 包 含 最 差 狀 況 的 模 擬 培 養 基 充 填 計 畫 應 涵 蓋 下 列 項 目 : 製 程 線 上 可 容 許 之 最 長 時 間 之 相 關 因 素 正 常 情 況 下 之 作 業 人 為 介 入 次 數 及 其 種 類, 不 正 常 情 況 之 人 為 介 入 突 發 事 件 ( 例 如 維 修 保 養 ) 停 工 設 備 的 調 整 或 搬 遷 凍 晶 乾 燥 ( 如 製 程 中 有 使 用 才 需 要 ) 設 備 之 無 菌 組 裝 ( 例 如 製 程 起 始 階 段 或 製 程 中 之 組 裝 ) 人 員 數 量 及 其 活 動 無 菌 添 加 之 次 數 ( 例 如 容 器 封 蓋 之 填 加 或 無 菌 成 分 之 添 加 ) 輪 班 中 斷 更 衣 ( 視 製 程 需 要 ) 無 菌 設 備 組 裝 與 拆 卸 之 次 數 與 種 類 無 菌 取 樣 生 產 線 速 度 與 組 態 20

25 人 工 重 量 檢 測 作 業 人 員 疲 勞 容 器 封 蓋 系 統 ( 例 如 : 大 小 型 態 與 設 備 之 相 容 性 ) 與 無 菌 製 程 相 關 之 操 作 標 準 書 之 特 殊 規 定 ( 例 如 生 產 線 清 理 前 之 容 許 狀 況 ) 每 次 培 養 基 充 填 應 有 書 面 批 次 記 錄, 記 載 製 造 的 條 件 及 模 擬 的 活 動 其 應 警 戒 的 項 目 應 與 例 行 生 產 時 相 同 培 養 基 充 填 不 應 用 於 證 明 不 合 格 操 作 之 正 當 性 ( 二 ) 測 試 頻 率 及 次 數 生 產 線 初 次 驗 證 時 應 重 複 足 夠 次 數 之 培 養 基 充 填, 以 確 定 其 結 果 為 有 意 義 且 具 有 一 致 性 此 點 非 常 重 要, 因 為 單 一 測 試 可 能 不 具 決 定 性, 而 如 多 次 測 試 所 得 為 分 歧 結 果, 表 示 製 程 並 未 處 於 控 制 中 的 狀 態 在 驗 證 生 產 線 時 應 有 至 少 連 續 三 次 成 功 之 測 試 後 續 應 每 半 年 對 個 別 生 產 線 執 行 驗 證, 以 評 估 無 菌 製 程 之 控 制 狀 態 其 驗 證 試 驗 之 設 計 應 包 含 每 班 之 代 表 性 活 動 和 人 為 介 入 及 換 班 的 情 形 例 如 : 每 一 輪 班 之 評 估 應 提 出 其 獨 特 之 時 間 相 關 性 及 操 作 上 之 特 性 所 有 進 入 無 菌 操 作 作 業 室 的 人 員, 包 含 技 術 人 員 與 維 修 人 員, 至 少 應 每 年 參 與 一 次 培 養 基 充 填 測 試 其 參 與 過 程 應 與 例 行 生 產 時 每 位 操 作 人 員 的 工 作 職 責 性 質 一 致 每 次 產 品 或 生 產 線 之 變 更 應 經 由 書 面 之 變 更 管 制 系 統 評 估 任 何 有 可 能 影 響 無 菌 製 程 去 污 染 能 力 之 變 更 或 事 件 時, 應 經 由 額 外 之 培 養 基 充 填 加 以 評 估, 例 如 設 施 與 設 備 之 修 改, 生 產 線 組 態 修 改, 顯 著 之 人 員 異 動, 異 常 之 環 境 監 測 結 果, 容 器 封 蓋 系 統 之 變 更, 或 是 最 終 產 品 無 菌 測 試 顯 示 受 污 染, 都 構 成 系 統 再 確 效 之 原 因 當 培 養 基 充 填 之 數 據 顯 示 製 程 可 能 失 控, 應 執 行 全 盤 性 書 面 的 調 查 以 確 定 污 染 之 起 源 與 問 題 的 範 圍 一 但 著 手 改 正 措 施, 應 重 複 執 行 製 程 模 擬 測 試 以 確 認 程 序 中 之 缺 失 已 被 改 正, 且 可 使 製 程 回 歸 控 制 之 狀 態 如 調 查 無 法 得 到 證 實 之 失 敗 原 因, 應 再 執 行 三 批 連 續 且 成 功 之 培 養 基 充 填 測 試, 並 增 加 其 製 程 之 嚴 密 度 ( 例 如 額 外 之 監 督 管 理 與 監 控 ) ( 三 ) 進 行 期 間 無 菌 製 程 操 作 之 進 行 時 間 為 決 定 培 養 基 充 填 測 試 批 量 大 小 之 主 要 考 量 因 素 雖 然 最 精 確 的 模 擬 模 式 為 全 批 量 及 期 間, 因 為 其 模 擬 最 接 近 實 際 製 程, 但 其 他 合 適 的 模 式 被 認 可 時, 亦 可 採 用 在 任 何 研 究 計 畫 書 中, 進 行 期 間 及 全 部 的 研 究 設 計 皆 應 適 當 模 擬 最 差 狀 況 之 操 作, 並 涵 蓋 在 實 際 製 程 操 作 上 所 有 的 操 作 情 形 在 此 考 量 下, 經 常 發 生 的 人 為 介 入 應 例 行 性 地 加 以 模 擬 雖 然 傳 統 之 生 產 線 為 高 度 自 動 化 且 為 高 速 進 行, 其 設 計 上 亦 限 制 操 作 人 員 之 介 入, 但 是 仍 然 有 些 製 程 含 括 大 量 的 人 工 作 業 當 無 菌 製 程 採 用 人 工 充 填 或 封 蓋, 或 大 量 的 手 工 操 作 時, 其 製 程 模 擬 的 時 間 不 可 少 於 實 際 製 程 時 間 以 模 擬 因 操 21

26 作 人 員 污 染 之 風 險 執 行 培 養 基 凍 晶 乾 燥 時, 未 封 口 之 容 器 從 暴 露 狀 態 至 微 氣 密 應 縮 短 艙 室 中 真 空 時 間, 以 模 擬 製 程 中 之 狀 態 ; 已 充 填 之 藥 瓶 不 可 冷 凍, 冷 凍 可 能 會 抑 制 微 生 物 的 生 長 ( 四 ) 測 試 批 量 模 擬 測 試 之 批 量 大 小 應 適 當 模 擬 商 業 生 產 之 情 況 並 精 確 評 估 商 業 生 產 批 次 污 染 之 可 能 性 充 填 數 量 應 基 於 其 製 程 受 污 染 之 風 險, 且 須 足 以 精 確 的 模 擬 製 程 中 之 代 表 性 活 動 一 般 可 接 受 之 最 少 量 為 5,000 到 10,000 個 充 填 單 元 如 實 際 生 產 批 量 少 於 5,000 者, 其 培 養 基 充 填 量 應 與 生 產 線 之 最 大 批 量 相 同 當 污 染 之 可 能 性 高 於 製 程 之 設 計 ( 例 如 人 工 密 集 之 生 產 線 ), 應 採 用 較 大 之 測 試 量, 通 常 為 ( 或 接 近 ) 最 大 生 產 批 量 相 反 地, 如 製 程 在 密 閉 的 隔 離 裝 置, 因 沒 有 人 員 之 直 接 干 涉 而 使 污 染 之 風 險 降 低, 可 以 較 少 批 量 進 行 模 擬 測 試 當 製 程 批 次 需 經 多 次 輪 班 才 能 完 成, 或 是 批 量 非 常 大 時, 培 養 基 模 擬 之 批 量 及 期 間 相 當 重 要 這 些 因 素 在 設 計 試 驗 時 應 仔 細 考 慮 以 包 含 操 作 時 之 條 件 及 任 何 潛 在 風 險 ( 五 ) 線 上 作 業 速 度 培 養 基 充 填 模 擬 計 畫 應 指 出 生 產 線 上 作 業 速 度 之 範 圍 ( 例 如 : 總 括 所 有 藥 瓶 大 小 及 充 填 量 ), 每 一 培 養 基 充 填 測 試 應 評 估 單 一 最 差 狀 況 之 線 上 速 度, 其 速 度 之 選 擇 應 有 合 理 之 理 由 例 如 : 評 估 經 常 有 人 為 介 入 或 人 工 操 作 程 度 高 之 製 程 時, 作 業 速 度 應 較 快, 而 當 無 菌 產 品 及 容 器 封 蓋 於 無 菌 區 域 暴 露 時 間 較 長 時, 其 評 估 應 採 用 較 慢 的 作 業 速 度 ( 六 ) 環 境 條 件 培 養 基 充 填 應 可 代 表 實 際 製 程 操 作 時 之 條 件 使 用 較 潔 淨 的 環 境 或 進 行 模 擬 準 備 工 作 時 採 取 更 多 的 生 產 管 制 或 預 防 措 施, 都 會 造 成 錯 誤 之 評 估 結 果 如 操 作 標 準 書 容 許 有 強 制 性 之 操 作 條 件, 培 養 基 充 填 時 應 模 擬 類 似 之 挑 戰 以 支 持 其 研 究 之 有 效 性 ( 七 ) 培 養 基 一 般 微 生 物 培 養 之 培 養 基 應 使 用 大 豆 分 解 蛋 白 質 - 乾 酪 素 培 養 基, 在 特 殊 情 況 下 則 使 用 厭 氣 性 細 菌 培 養 基 ( 如 硫 醇 乙 酸 鹽 培 養 基 ) 培 養 基 之 選 用 應 證 明 可 使 藥 典 之 指 標 性 微 生 物 環 境 監 測 人 員 監 控 及 無 菌 試 驗 陽 性 反 應 中 分 離 得 出 之 菌 種 生 長 陽 性 對 照 組 應 以 < 100 CFU 之 挑 戰 接 種 並 培 養 之 如 生 長 測 試 失 敗, 應 調 查 模 擬 過 程 中 發 現 之 所 有 污 染 來 源, 並 馬 上 重 做 培 養 基 充 填 測 試 22

27 製 程 應 以 培 養 基 及 最 佳 微 生 物 污 染 偵 測 條 件 精 確 模 擬 每 一 單 元 應 以 適 當 培 養 基 及 適 當 量 進 行 充 填, 使 其 與 容 器 及 封 蓋 之 內 部 表 面 接 觸 ( 當 容 器 倒 置 時 或 搖 晃 時 ), 並 容 許 肉 眼 可 觀 察 微 生 物 之 生 長 部 份 製 造 業 者 表 示 擔 心 在 培 養 基 充 填 試 驗 時 使 用 之 營 養 液 可 能 對 設 備 及 設 施 造 成 污 染 然 而 如 果 培 養 基 經 適 當 處 理, 且 立 即 將 設 備 清 潔 減 菌 及 必 要 時 滅 菌, 應 不 致 影 響 後 續 處 理 之 產 品 ( 八 ) 培 養 基 充 填 之 培 養 及 檢 查 培 養 基 充 填 應 於 適 當 條 件 下 培 養 以 觀 察 微 生 物 之 生 長 情 形, 並 依 下 列 指 導 原 則 建 立 培 養 條 件 : 培 養 溫 度 應 適 用 於 生 物 負 荷 及 環 境 中 分 離 出 之 微 生 物 培 養, 並 不 可 超 出 20~35 o C 之 範 圍, 且 維 持 在 與 目 標 溫 度 2.5 o C 之 差 距 之 內 培 養 時 間 不 可 少 於 14 天 ; 如 使 用 兩 種 溫 度 進 行 培 養, 每 種 溫 度 下 之 樣 品 應 培 養 至 少 7 天 每 個 培 養 單 元 應 由 經 適 當 教 育 訓 練 且 有 微 生 物 經 驗 之 人 員 觀 察 微 生 物 之 生 長 情 況, 並 有 品 質 管 理 單 位 監 督 透 明 的 容 器 ( 或 其 他 相 同 物 理 性 質 者 ) 應 用 於 代 替 琥 珀 色 或 不 透 明 之 容 器 以 便 利 以 肉 眼 觀 察 微 生 物 生 長 當 公 司 完 成 培 養 基 充 填 之 最 終 產 品 檢 驗 時, 所 有 完 整 未 破 損 之 單 元 皆 應 培 養 ; 與 完 整 性 無 關 之 缺 陷 品 ( 例 如 外 觀 缺 陷 ) 亦 應 培 養, 缺 乏 完 整 性 者 應 丟 棄 誤 丟 之 單 元 應 馬 上 歸 回 並 一 同 培 養 培 養 進 行 中 如 有 發 現 破 損 之 單 元, 其 數 據 應 含 於 培 養 基 充 填 測 試 中, 由 於 此 乃 模 擬 產 品 販 售 至 市 場 之 情 況 捨 棄 任 何 單 元 ( 例 如 不 完 整 ) 之 決 定 皆 應 有 正 當 理 由 並 於 培 養 基 充 填 報 告 中 解 釋 偏 差 如 果 微 生 物 污 染 與 不 易 偵 測 破 損 之 間 有 關 聯 性 時, 應 執 行 徹 底 之 調 查 以 決 定 原 因 關 於 無 菌 製 程 之 人 為 介 入 的 書 面 程 序 應 定 義 清 楚 及 明 確 ( 例 如 介 入 的 類 型 ; 移 除 單 元 之 數 量 ), 以 使 生 產 作 業 有 一 致 性 且 於 培 養 基 充 填 時 評 估 此 生 產 作 業 如 果 有 適 當 的 書 面 程 序 及 批 次 文 件, 這 些 因 人 為 介 入 而 被 移 除 單 元 可 不 進 行 培 養 基 充 填 試 驗 之 培 養 ; 如 無 具 體 之 書 面 程 序, 則 無 充 足 之 理 由 不 將 人 為 介 入 時 移 除 的 單 元 進 行 培 養 例 如 : 製 造 程 序 要 求 添 加 瓶 塞 過 程 之 人 為 介 入 時, 需 移 除 10 個 單 元, 批 次 紀 錄 ( 製 造 或 培 養 基 充 填 ) 上 之 記 載 即 應 與 程 序 相 同 任 何 狀 況 下, 培 養 基 充 填 時 移 除 之 單 元 數 決 不 可 比 製 程 時 應 移 走 之 單 元 數 還 多 培 養 基 充 填 模 擬 之 偵 測 潛 在 污 染 之 能 力 不 可 因 大 規 模 之 生 產 線 清 除 而 做 出 讓 步, 因 為 如 此 可 能 將 不 相 關 之 事 件 或 人 為 介 入 所 造 成 之 陽 性 反 應 單 元 移 除 如 確 實 無 法 避 免, 應 預 作 適 當 之 安 排 以 彌 補 此 類 事 件 產 率 及 合 理 的 範 圍 應 建 立 適 當 的 標 準 培 養 基 充 填 記 錄 數 量 一 致 性 的 文 件 應 包 括 所 有 的 數 量 及 該 批 捨 棄 的 數 量 23

28 ( 九 ) 試 驗 結 果 之 闡 釋 製 程 模 擬 之 進 行 應 加 以 觀 察, 受 污 染 之 單 元 應 可 被 核 對 出 大 約 的 發 生 時 間 及 模 擬 之 活 動 以 錄 影 方 式 記 錄 培 養 基 充 填 之 模 擬 過 程 有 助 於 指 認 對 無 菌 操 作 造 成 負 面 影 響 之 人 為 動 作 任 何 受 污 染 之 單 元 應 被 認 為 不 能 接 受, 且 應 加 以 全 面 調 查, 並 鑑 定 出 微 生 物 至 種 的 層 級 如 培 養 基 充 填 試 驗 失 敗, 應 進 行 全 面 性 的 調 查 所 有 可 能 造 成 污 染 的 原 因 而 對 從 前 一 次 成 功 培 養 基 充 填 之 後 該 生 產 線 上 所 生 產 之 產 品 的 影 響 亦 應 加 以 評 估 只 要 當 培 養 基 充 填 試 驗 中 有 污 染 現 象 發 生, 無 論 測 試 批 量 之 大 小, 就 代 表 有 潛 在 之 無 菌 保 證 的 問 題 受 污 染 的 數 量 不 應 預 期 與 培 養 基 充 填 之 數 量 成 直 接 正 比 的 關 係 測 試 結 果 應 為 可 忠 實 且 可 一 再 的 顯 示 該 無 菌 製 程 之 操 作 生 產 之 單 元 為 無 菌 在 適 當 設 計 之 設 施 下 的 現 代 無 菌 操 作 已 被 證 明 可 達 到 趨 近 於 零 之 污 染 率, 因 而 正 常 情 況 下 不 應 造 成 培 養 基 充 填 之 污 染 以 下 建 議 為 評 估 無 菌 生 產 線 管 制 狀 態 之 標 準 : 當 充 填 數 量 少 於 5000 單 元 時, 不 可 偵 測 到 有 污 染 單 元 -- 發 現 一 個 污 染 單 元 時 應 進 行 調 查 並 考 慮 執 行 再 確 效 當 充 填 數 量 介 於 5000 到 單 元 時 : -- 發 現 一 個 污 染 單 元 時 應 進 行 調 查 並 考 慮 重 做 培 養 基 充 填 -- 發 現 二 個 污 染 單 元 時 應 進 行 調 查 並 考 慮 執 行 再 確 效 當 充 填 數 量 超 過 單 元 時 : -- 發 現 一 個 污 染 單 元 時 應 進 行 調 查 -- 發 現 二 個 污 染 單 元 時 應 進 行 調 查 並 考 慮 執 行 再 確 效 任 何 批 量 下 之 培 養 基 充 填 測 試 如 斷 斷 續 續 的 發 生 微 生 物 污 染 之 現 象, 表 示 有 持 續 存 在 之 低 量 污 染 問 題, 應 進 行 調 查 個 別 生 產 線 之 培 養 基 充 填 測 試 如 有 一 再 發 生 污 染 之 現 象, 無 論 是 否 在 可 接 受 範 圍 內, 表 示 無 菌 製 程 線 有 惡 化 之 趨 勢, 應 找 出 其 問 題 點 並 加 以 矯 正 及 再 確 效 一 家 公 司 所 採 行 之 培 養 基 充 填 接 受 標 準 容 許 偶 發 之 污 染, 並 不 表 示 其 售 出 聲 稱 為 無 菌 之 產 品 可 含 有 非 無 菌 之 單 元 無 菌 製 程 之 目 的 為 防 止 任 何 的 污 染, 製 造 商 如 運 出 任 何 非 無 菌 之 單 元, 應 負 全 責, 因 為 此 種 行 為 為 法 規 所 禁 止 行 政 院 衛 生 署 也 認 為 確 效 對 於 確 認 一 控 制 系 統 在 排 除 污 染 之 精 確 性 與 準 確 性 上, 可 能 有 些 科 學 及 技 術 上 的 限 制 在 執 行 任 何 確 效 時, 重 要 的 是 須 注 意 培 養 基 充 填 測 試 被 判 為 無 效 應 為 極 罕 見 之 現 象 只 有 在 書 面 程 序 中 要 求 需 以 與 商 業 生 產 批 次 相 同 方 式 處 理 之 情 況 下, 才 可 以 中 止 培 養 基 充 填 測 試 ; 此 種 情 況 應 有 合 理 之 理 由 與 文 件 支 持 24

29 二 過 濾 效 能 過 濾 為 液 體 藥 物 滅 菌 之 常 用 方 法, 適 當 滅 菌 等 級 的 濾 膜 可 重 複 地 除 去 製 程 中 所 有 之 微 生 物, 使 流 經 濾 膜 之 液 體 無 菌 ; 這 類 濾 膜 的 孔 徑 通 常 在 0.22micron 或 更 小 無 論 使 用 何 種 濾 膜 或 其 組 合, 其 確 效 皆 應 包 含 微 生 物 挑 戰 試 驗, 根 據 濾 液 中 微 生 物 大 小 及 完 整 性 測 試 結 果 模 擬 最 差 狀 況 之 製 程 情 況 挑 戰 試 驗 使 用 之 微 生 物 需 小 到 可 以 挑 戰 濾 膜 之 孔 徑 以 及 模 擬 製 造 過 程 中 可 能 發 現 之 最 小 微 生 物 屬 於 最 小 的 細 菌 之 一 的 Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) 經 適 當 生 長 收 集 及 使 用, 可 達 到 此 一 目 的 ( 其 平 均 直 徑 為 0.3 micron) 未 滅 菌 前 之 溶 液 的 負 荷 菌 應 加 以 測 量, 以 找 出 潛 在 污 染 菌 種 之 特 性 趨 向 在 若 干 情 況 下, 如 可 證 實 以 分 離 出 之 菌 種 進 行 試 驗 與 使 用 Brevundimonas diminuta 有 相 同 效 果, 或 更 好 時, 可 將 之 用 於 微 生 物 滯 留 實 驗 挑 戰 試 驗 中 使 用 的 菌 數 十 分 重 要, 因 為 濾 膜 中 可 能 有 一 些 孔 徑 比 其 規 定 等 級 更 大, 因 而 可 能 讓 微 生 物 通 過 濾 膜 此 種 情 況 的 機 率 會 隨 待 濾 液 中 的 微 生 物 數 量 增 加 而 提 高 挑 戰 試 驗 通 常 使 用 每 平 方 公 分 之 有 效 過 濾 面 積 通 過 至 少 濃 度 有 10 7 之 B. diminuta 來 執 行 ; 商 業 生 產 批 次 之 待 過 濾 的 負 荷 菌 不 可 超 過 確 效 研 究 所 考 慮 之 微 生 物 大 小 與 / 或 濃 度 直 接 接 種 到 藥 物 配 方 中 可 用 以 評 估 藥 物 作 用 於 濾 膜 基 質 和 挑 戰 之 微 生 物 的 效 果, 然 而 將 B. diminuta 直 接 接 種 到 有 殺 菌 作 用 或 油 性 配 方 中 會 導 致 錯 誤 的 結 論 如 有 充 分 的 證 明, 藥 物 配 方 對 於 濾 膜 完 整 性 之 作 用 可 以 由 其 他 適 當 替 代 方 法 評 估 例 如 : 藥 品 可 以 以 模 擬 最 差 狀 況 製 程 與 條 件 的 情 況 下 過 濾, 再 以 相 同 條 件 過 濾 挑 戰 試 驗 用 的 微 生 物 一 段 時 間, 但 使 用 修 改 過 的 產 品 作 為 載 體 ( 例 如 不 加 入 抗 菌 之 防 腐 劑 或 其 他 抑 菌 成 分 ) 任 何 與 實 際 產 品 或 製 程 不 同 條 件 之 模 擬 試 驗 皆 應 有 其 充 分 合 理 的 解 釋 影 響 過 濾 效 能 的 因 素 包 括 : (1) 濾 液 的 黏 度, (2) ph, (3) 原 料 或 配 方 成 分 與 濾 膜 本 身 的 相 容 性, (4) 壓 力, (5) 流 速, (6) 最 長 使 用 時 間, (7) 溫 度, (8) 滲 透 壓, (9) 水 液 壓 之 效 應 在 設 計 確 效 計 劃 時, 應 提 到 在 極 限 製 程 操 作 因 子 下 對 濾 膜 滅 菌 過 濾 能 力 之 影 響 性 濾 膜 確 效 時 應 以 最 差 狀 況 下 執 行, 例 如 最 長 之 使 用 時 間 與 最 大 壓 力 濾 膜 確 效 實 驗 ( 含 微 生 物 挑 戰 試 驗 ), 並 不 需 要 在 實 際 的 生 產 區 執 行 之 但 基 本 條 件 為 實 驗 室 的 試 驗 需 模 擬 實 際 生 產 的 條 件 在 濾 膜 確 效 研 究 中 應 評 估 量 產 批 次 使 用 之 濾 膜 型 式 如 果 濾 膜 確 效 之 複 雜 度 超 過 使 用 者 能 力, 可 由 委 外 之 實 驗 室 或 濾 膜 製 造 商 來 執 行 然 而, 濾 膜 使 用 者 應 有 責 任 審 核 確 效 的 數 據, 以 及 濾 膜 滅 菌 過 濾 的 功 效 該 數 據 需 可 適 用 於 使 用 者 的 產 品 及 使 用 情 況, 因 為 濾 膜 之 功 效 因 不 同 條 件 與 不 同 產 品 而 有 顯 著 差 異 在 針 對 產 品 製 程 與 濾 膜 之 過 濾 製 程 確 效 後, 需 確 保 製 造 過 程 中 使 用 其 他 之 同 型 濾 膜 ( 膜 型 或 柱 型 ) 有 相 同 的 效 能 無 菌 濾 膜 在 一 批 的 製 程 後 應 例 行 性 的 丟 棄 ; 一 般, 將 濾 膜 組 裝 完 畢 並 滅 菌 後, 在 製 程 開 始 前, 應 先 執 行 完 整 性 測 試 ; 在 過 濾 完 成 後 亦 應 執 行 完 整 性 測 試, 以 檢 查 濾 膜 在 過 濾 過 程 中 是 否 有 滲 漏 或 破 洞 適 當 之 forward flow 及 起 泡 點 測 試 為 兩 個 可 行 之 完 整 性 測 試 辦 法 製 造 用 濾 膜 之 完 整 性 測 試 規 格 應 與 過 濾 效 果 研 究 所 得 之 數 據 一 25

30 致 我 們 建 議 你 考 慮 使 用 串 聯 在 一 起 的 滅 菌 級 濾 膜, 這 是 常 見 的 做 法 三 設 備 容 器 與 封 蓋 的 滅 菌 為 了 維 持 無 菌 性, 直 接 接 觸 到 無 菌 藥 品 之 設 備 表 面 或 滅 過 菌 後 的 容 器 或 封 蓋 表 面 亦 應 為 無 菌, 以 免 改 變 藥 品 的 品 質 ; 至 於 非 直 接 接 觸 但 接 近 無 菌 產 品 或 容 器 封 口 的 表 面, 因 為 有 造 成 污 染 之 潛 在 可 能 性, 也 應 為 無 菌 用 於 這 些 關 鍵 設 備 之 滅 菌 程 序 亦 應 經 適 當 確 效, 因 其 將 用 於 進 行 藥 品 容 器 封 蓋 之 滅 菌 溼 熱 滅 菌 與 乾 熱 滅 菌 是 使 用 最 廣 泛 的 方 法, 也 是 本 文 主 要 討 論 的 程 序 ; 本 文 中 所 討 論 用 於 高 溫 滅 菌 之 原 則 也 可 適 用 於 其 他 滅 菌 方 法 無 菌 製 程 設 備 之 無 菌 性 應 由 逐 批 之 滅 菌 加 以 保 存 ; 在 設 備 容 器 封 蓋 滅 菌 後, 其 運 送 與 組 裝 亦 應 遵 循 嚴 格 的 無 菌 方 法 以 保 護 並 維 持 產 品 之 無 菌 性 ( 一 ) 滅 菌 設 備 的 驗 證 與 確 效 執 行 確 效 時 應 證 明 滅 菌 週 期 之 有 效 性, 並 定 期 進 行 再 驗 證 研 究 無 論 確 效 研 究 或 例 行 生 產 時, 都 應 使 用 特 定 之 裝 載 配 置, 並 記 錄 於 批 次 紀 錄 中 未 被 抽 離 之 空 氣 由 於 其 絕 緣 特 性, 會 阻 止 高 壓 濕 熱 的 蒸 氣 穿 透 來 加 熱 材 料, 而 無 法 達 到 類 似 飽 和 蒸 氣 之 殺 菌 力 因 而, 這 樣 的 過 程, 在 裝 載 中 被 隔 絕 位 置 所 產 生 的 乾 熱, 其 熱 移 轉 速 度 與 殺 菌 速 度 都 很 低 因 此 在 高 壓 滅 菌 週 期, 抽 去 滅 菌 器 中 的 空 氣 是 很 重 要 的 在 眾 多 滅 菌 法 中, 應 注 意 待 滅 菌 材 料 之 特 性 或 形 式, 以 及 滅 菌 過 程 中 生 物 指 示 劑 擺 放 的 位 置 生 物 指 示 劑 的 D 值 會 因 待 滅 菌 物 質 不 同 而 有 很 大 的 變 化 針 對 滅 菌 設 備 的 裝 載 或 設 備 串 聯 ( 用 於 原 位 滅 菌 時 ) 等 熱 能 不 易 到 達 的 地 方, 應 先 行 評 估, 例 如 : 在 管 線 中 安 裝 過 濾 器 可 能 使 其 兩 端 形 成 壓 差, 造 成 下 端 明 顯 的 溫 度 下 降 生 物 指 示 劑 應 放 置 於 設 備 下 端 的 適 當 位 置 以 決 定 此 溫 度 下 降 現 象 是 否 影 響 這 些 位 置 之 熱 能 輸 入 針 對 這 些 最 難 穿 透 或 加 熱 的 區 域, 應 持 續 進 行 再 驗 證 及 再 確 效 ( 例 如 : 緊 包 覆 或 密 集 包 裝 的 物 品 綁 的 很 牢 固 的 物 件 長 管 無 菌 過 濾 裝 置 疏 水 性 濾 膜 膠 塞 等 最 差 狀 況 的 裝 載 ) 正 規 的 定 期 再 確 效 計 畫 應 考 慮 滅 菌 設 備 的 使 用 年 數 及 過 去 的 表 現 情 況 ; 變 更 管 制 應 提 出 諸 如 裝 載 配 置 或 滅 菌 設 備 的 修 改 等 問 題 驗 證 : 空 槽 在 空 載 之 滅 菌 設 備 ( 如 滅 菌 釜 或 烘 箱 ) 或 設 備 串 聯 列 ( 如 大 型 槽 罐 或 固 定 管 線 ) 的 許 多 不 同 位 置, 進 行 溫 度 分 佈 研 究, 重 點 是 需 評 估 在 滅 菌 設 備 中, 不 同 位 置 下 之 溫 度 均 一 性, 以 找 出 可 能 未 獲 得 充 足 之 熱 能 而 無 法 達 到 無 菌 的 冷 點 這 些 熱 均 26

31 一 度, 或 稱 溫 度 分 佈 圖 的 研 究, 應 使 用 校 正 過 的 溫 度 測 量 儀 器 設 備, 放 在 滅 菌 空 間 中 不 同 位 置 進 行 測 量 確 效 : 裝 載 狀 態 應 利 用 已 以 建 立 好 的 滅 菌 裝 載 方 式 進 行 熱 滲 透 研 究 其 滅 菌 過 程 之 確 效 可 驗 證 裝 載 後, 對 滅 菌 物 品 之 熱 能 輸 入 功 率 的 影 響, 並 可 找 出 因 溫 度 不 足 而 達 不 到 無 菌 的 冷 點 在 裝 載 物 中 同 時 放 置 一 些 生 物 指 試 劑, 包 括 最 難 滅 菌 的 位 置, 可 直 接 證 明 滅 菌 的 效 果 ; 一 般 做 法 可 將 熱 電 偶 放 在 生 物 指 示 劑 附 近 以 評 估 熱 能 輸 入 與 其 對 微 生 物 殺 菌 力 之 相 關 性 在 判 定 最 難 滅 菌 的 物 品 時, 應 特 別 注 意 濾 膜 的 滅 菌 最 後, 此 類 滅 菌 法 滅 菌 週 期 之 規 格 是 根 據 可 使 充 足 的 熱 能 輸 入 到 加 熱 最 慢 位 置 的 條 件 無 菌 製 程 的 無 菌 保 證 至 少 需 達 到 10-6 或 更 好 ( 二 ) 設 備 控 制 與 儀 器 校 正 無 論 是 確 效 或 例 行 製 程 控 制, 由 滅 菌 週 期 監 控 儀 器 獲 得 之 數 據 的 可 靠 度 是 最 重 要 的, 該 儀 器 應 例 行 校 正, 並 有 書 面 程 序 以 維 持 其 在 校 正 狀 態, 例 如 : 高 溫 滅 菌 設 備 之 溫 度 監 控 儀 器 應 在 適 當 時 間 間 隔 以 及 在 確 效 前 後 加 以 校 正 滅 菌 設 備 用 來 監 控 之 計 時 器 (dwell) 應 定 期 性 的 校 正 微 生 物 數 目 與 生 物 指 試 劑 的 D 值 在 確 效 前 應 加 以 確 認 細 菌 內 毒 素 挑 戰 試 驗 樣 品 應 由 實 驗 室 適 當 地 準 備 與 測 量 判 定 蒸 氣 純 度 的 儀 器 應 適 時 地 校 正 隧 道 式 乾 熱 去 熱 原 設 備 用 於 量 測 輸 送 帶 速 度 的 儀 器 ( 例 如 感 應 器 與 發 送 器 ) 應 例 行 校 正 為 確 保 健 全 的 製 程 管 控, 滅 菌 設 備 應 有 適 當 設 計, 需 注 意 到 的 特 性, 例 如 可 使 用 殺 菌 劑 到 達 的 程 度 管 線 傾 斜 度 或 是 可 適 當 移 除 冷 凝 物 的 特 色 ; 在 可 快 速 偵 測 到 製 程 變 異 之 風 險 管 制 點 放 置 測 量 儀 器, 以 確 保 設 備 之 管 控 當 滅 菌 操 作 中 需 要 使 用 人 工 控 制 閥 門 時, 這 些 步 驟 應 列 於 製 造 程 序 之 中 滅 菌 設 備 應 適 當 的 加 以 維 護 以 提 供 穩 定 且 符 合 要 求 之 功 能 由 滅 菌 溫 度 達 到 平 衡 時 間 等 效 能 評 定 之 研 究 將 有 助 於 滅 菌 設 備 是 否 持 續 適 當 運 轉 的 評 估 依 據 27

32 第 十 章 實 驗 室 管 制 一 環 境 監 測 ( 一 ) 一 般 的 書 面 作 業 計 畫 在 無 菌 操 作 中, 建 立 環 境 監 測 作 業 計 畫 是 實 驗 室 整 理 重 要 的 工 作 項 目 之 一 此 監 測 作 業 提 供 了 生 產 時 的 無 菌 操 作 環 境 ( 當 批 次 生 產 時 ) 以 及 該 生 產 區 域 環 境 品 質 趨 勢 的 重 要 訊 息 一 個 適 當 的 作 業 計 畫 可 鑑 別 潛 在 的 污 染 途 徑, 以 利 於 在 產 品 發 生 污 染 前 即 可 進 行 矯 正 措 施 評 估 潔 淨 室 環 境 的 空 氣 與 表 面 品 質, 必 須 從 經 充 分 界 定 的 書 面 作 業 計 畫 與 已 經 確 效 的 方 法 開 始 此 監 測 作 業 計 畫 必 須 包 括 所 有 生 產 之 輪 班 作 業, 包 括 空 氣 地 板 牆 壁 以 及 含 括 與 產 品 及 容 器 或 封 蓋 接 觸 之 關 鍵 的 機 器 裝 備 表 面 書 面 的 程 序 必 須 包 含 採 樣 地 點 的 明 細 採 樣 時 機 頻 率 及 地 點 都 需 依 據 執 行 作 業 之 相 關 性 審 慎 地 選 擇 採 樣 必 須 利 用 適 當 的 科 學 的 採 樣 步 驟 標 準 與 試 驗 限 度, 遍 及 無 菌 作 業 設 施 ( 例 如 : 無 菌 走 廊 更 衣 室 ) 對 產 品 有 高 度 微 生 物 學 風 險 的 區 域, 是 作 業 計 畫 中 重 要 的 部 分 監 測 無 菌 作 業 潔 淨 區 的 微 生 物 學 的 品 質 尤 其 重 要, 它 可 確 定 在 充 填 與 密 封 的 作 業 是 否 維 持 在 無 菌 條 件 下 進 行 和 無 菌 產 品 接 觸 的 關 鍵 表 面 必 須 是 無 菌 的 關 鍵 表 面 的 採 樣 必 須 於 無 菌 作 業 結 束 後 進 行, 以 避 免 直 接 接 觸 無 菌 表 面 空 氣 與 表 面 的 樣 品 必 須 確 實 在 工 作 場 所 及 生 產 過 程 中 有 顯 著 活 動 或 產 品 暴 露 的 地 點 採 集 環 境 監 測 方 法 不 會 總 是 再 呈 現 採 樣 區 域 當 時 的 微 生 物 狀 況 尤 其 低 程 度 的 污 染 更 難 察 覺 因 為 連 續 性 生 長 結 果 之 偽 陰 性 的 可 能 性, 只 是 不 利 傾 向 的 一 種 在 一 定 的 期 間 內 污 染 出 現 的 頻 率 比 正 常 時 高, 是 一 種 必 須 追 蹤 的 顯 著 趨 勢 在 沒 有 不 利 的 趨 勢 下, 一 個 高 於 行 動 水 準 的 結 果, 必 須 進 行 評 估 並 決 定 是 否 有 適 當 的 矯 正 措 施 所 有 等 級 的 房 間 都 必 須 執 行 矯 正 措 施, 以 回 應 不 利 的 傾 向 所 有 的 環 境 監 測 地 點 必 須 在 標 準 作 業 程 序 (SOPs) 中 詳 細 地 說 明, 以 便 提 供 在 同 一 地 點 採 樣 的 評 估 書 面 的 標 準 作 業 程 序 也 必 須 提 出 (1) 採 樣 頻 率 ;(2) 採 樣 時 機 ( 例 如 生 產 作 業 中 或 結 束 後 );(3) 採 樣 持 續 時 間 ;(4) 採 樣 量 ( 例 如 表 面 積 空 氣 量 );(5) 特 殊 的 採 樣 儀 器 設 備 與 技 術 ;(6) 警 戒 與 行 動 水 準 ; 以 及 (7) 與 警 戒 與 行 動 水 準 偏 離 時 的 適 當 處 置 ( 二 ) 建 立 水 準 與 趨 勢 分 析 作 業 計 畫 必 須 依 據 與 作 業 相 關 的 採 樣 點 建 立 微 生 物 學 的 監 測 程 度 此 程 度 必 須 根 據 足 夠 的 微 生 物 學 的 控 制 遍 及 所 有 無 菌 製 造 的 設 施 同 時, 亦 須 考 量 過 去 環 境 監 測 的 數 據 培 養 基 充 填 潔 淨 室 的 驗 證 與 消 毒 程 序 的 研 究 來 製 訂 監 測 程 度 從 類 似 28

33 作 業 已 發 表 過 的 數 據, 尤 其 對 新 的 作 業 方 式, 有 助 於 訂 定 行 動 與 警 戒 水 準 微 生 物 環 境 監 測 必 須 包 括 警 戒 及 行 動 水 準, 每 一 個 樣 品 的 結 果 必 須 評 估 其 與 警 戒 及 行 動 水 準 的 比 較, 數 據 平 均 的 結 果 會 掩 蓋 無 法 接 受 的 侷 限 條 件 警 戒 水 準 可 引 起 對 接 近 達 行 動 條 件 的 注 意 超 出 行 動 水 準 的 結 果 必 須 進 行 全 面 的 調 查 必 須 建 立 書 面 的 程 序 詳 細 說 明 數 據 評 估 的 頻 率 污 染 物 的 鑑 定 以 及 如 何 行 動 品 質 管 制 單 位 必 須 提 供 近 期 ( 每 天 每 週 每 月 或 每 季 ) 與 長 期 趨 勢 分 析 的 環 境 與 人 員 監 測 數 據 之 監 督 途 徑 趨 勢 報 告 必 須 包 括 地 點 變 動 批 次 房 間 作 業 員 或 其 他 研 究 參 數 所 產 生 的 數 據 品 質 管 制 單 位 有 責 任 建 立 限 定 範 圍 的 數 據 報 告 ( 例 如 : 區 分 自 年 度 之 特 定 非 典 型 的 研 究 ), 以 利 調 查 超 出 既 定 水 準 的 結 果 與 確 定 適 當 的 後 續 行 動 此 外, 超 出 警 戒 與 行 動 水 準 的 微 生 物 數 量, 在 潔 淨 室 環 境 發 現 的 非 典 型 微 生 物 都 必 須 進 行 調 查, 並 執 行 適 當 的 矯 正 行 動 書 面 的 程 序 必 須 界 定 一 系 統, 藉 以 使 最 高 的 權 責 管 理 者 能 定 期 得 到 與 更 新 趨 勢 分 析 及 調 查 進 度 ( 三 ) 消 毒 作 業 的 效 能 用 於 潔 淨 區 域 的 消 毒 劑 之 合 適 性 有 效 性 與 使 用 限 制 必 須 加 以 評 估 消 毒 作 業 的 效 果 也 必 須 藉 由 其 能 力 予 以 估 計, 以 確 保 潛 在 的 污 染 物 可 以 充 分 地 從 表 面 被 移 除 ( 例 如 : 藉 由 取 得 之 消 毒 前 後 的 樣 品 ) 消 毒 劑 的 配 製 必 須 確 認 為 無 菌 的, 且 須 在 一 定 的 時 間 內 使 用, 這 些 都 應 有 書 面 的 程 序 資 料 經 常 使 用 的 消 毒 劑 必 須 對 一 般 得 自 於 設 施 的 微 生 物 有 效 許 多 一 般 的 消 毒 劑 對 孢 子 沒 有 效 果, 例 如 70% 的 異 丙 醇 對 芽 孢 桿 菌 屬 (Bacillus, spp.) 的 孢 子 沒 有 作 用 因 此, 有 效 的 消 毒 (disinfectant) 計 畫 應 包 括 殺 孢 子 劑 的 使 用, 殺 孢 子 劑 的 使 用 時 機 應 依 據 已 建 立 的 書 面 程 序 與 當 環 境 中 的 數 據 顯 示 有 可 形 成 孢 子 之 微 生 物 存 在 時 消 毒 步 驟 必 須 詳 盡 描 述 ( 例 如, 準 備 工 作, 工 作 順 序 與 接 觸 時 間 ) 使 能 有 再 現 性 一 旦 步 驟 建 立 後, 它 用 於 例 行 性 的 環 境 監 測 作 業 的 適 當 性 必 須 被 評 估 ( 四 ) 監 測 方 法 被 核 准 用 於 監 測 環 境 微 生 物 品 質 的 方 法 包 括 : 1. 表 面 監 測 環 境 監 測 必 須 包 括 各 種 表 面 的 微 生 物 學 上 的 品 質 試 驗 例 如, 與 產 品 接 觸 的 表 面 地 板 牆 壁 天 花 板 與 機 器 設 備 的 表 面, 必 須 定 期 試 驗 常 用 在 此 試 驗 的 方 法 如 觸 摸 平 板 法 (touch plates) 塗 抹 擦 拭 法 (swabs) 與 接 觸 平 板 法 (contact plates) 29

34 2. 主 動 的 空 氣 監 測 評 估 空 氣 中 微 生 物 學 的 品 質 之 方 法 需 使 用 主 動 的 設 備 例 如 劃 於 瓊 脂 培 養 (Slit to agar) 採 樣 器 液 體 浸 入 法 (liquid impingement) 與 薄 膜 過 濾 法 或 離 心 採 樣 器 雖 然 這 些 設 備 都 可 以 定 量 出 每 單 位 空 氣 體 積 中 的 微 生 物 含 量, 但 每 一 設 備 都 有 某 些 優 點 與 缺 點 在 無 菌 區 域 審 慎 地 選 擇 地 點, 使 用 這 些 設 備 以 評 估 每 一 生 產 變 動 的 環 境 是 必 要 的 製 造 者 必 須 意 識 到 設 備 的 空 氣 監 測 最 大 容 量, 且 必 須 評 估 空 氣 採 樣 器 用 於 依 據 不 同 清 淨 度 的 無 菌 環 境 之 適 用 性 可 否 被 滅 菌 及 是 否 會 受 單 向 氣 流 的 干 擾 因 為 設 備 的 不 同, 使 用 者 在 使 用 這 些 監 測 設 備 前 必 須 評 估 其 適 用 性 3. 被 動 的 空 氣 監 測 ( 落 菌 法 ) 另 一 種 方 法 為 使 用 被 動 式 空 氣 採 樣 器, 例 如 落 菌 法 ( 將 含 有 營 養 生 長 培 養 基 的 培 養 皿 暴 露 在 環 境 中 ) 這 種 方 法 缺 少 定 量 空 氣 監 測 的 價 值, 因 為 只 有 掉 落 在 瓊 脂 培 養 基 上 的 微 生 物 方 可 被 察 覺 它 在 關 鍵 區 域 作 為 定 性 指 示 劑 的 價 值, 可 將 這 些 培 養 皿 定 點 放 在 產 品 高 風 險 污 染 的 地 點 在 方 法 確 效 部 分, 品 管 實 驗 室 必 須 評 估 何 種 培 養 基 在 暴 露 的 條 件 下, 對 少 量 的 環 境 分 離 有 最 佳 的 再 呈 現 必 須 預 防 脫 水 現 象 ( 例 如, 因 長 時 間 採 樣 或 較 高 的 氣 流 ), 它 會 抑 制 微 生 物 的 回 復 效 果 當 其 他 形 式 的 空 氣 採 樣 器 得 到 的 之 結 果, 與 此 被 動 式 空 氣 採 樣 得 到 的 數 據 並 用 時 將 非 常 有 用 二 微 生 物 學 的 培 養 基 與 鑑 定 環 境 監 測 計 畫 中 回 收 微 生 物 特 性 描 述 是 很 重 要 的 觀 念, 環 境 分 離 菌 經 常 與 從 培 養 基 充 填 或 產 品 無 菌 性 試 驗 失 敗 相 關 聯, 及 環 境 全 貌 提 供 調 查 很 有 價 值 的 資 訊 關 鍵 與 緊 鄰 環 繞 的 區 域 及 人 員 之 監 測, 必 須 包 括 鑑 定 微 生 物 到 種 ( 或 鑑 定 到 屬 ) 的 例 行 性 作 業 由 有 些 環 境 趨 勢 的 數 據 顯 示, 微 生 物 可 由 非 管 制 區 或 較 少 管 制 區 中 遷 移 到 無 菌 作 業 房 間 為 調 查 此 傾 向, 一 個 區 分 較 少 管 制 環 境 中 ( 例 如 100,000 級 區 ) 微 生 物 鑑 定 作 業 必 須 加 以 建 立 至 少, 這 個 作 業 程 序 必 須 要 求 對 來 自 輔 助 環 境 中 常 發 現 的 微 生 物 做 到 種 ( 或 屬 ) 的 微 生 物 鑑 定, 以 建 立 一 有 效 及 現 行 的 操 作 場 所 污 染 源 資 料 庫 ( 也 可 表 示 清 潔 與 消 毒 作 業 持 續 有 效 ) 快 速 基 因 型 法 (Rapid genotypic methods) 被 推 薦 做 菌 種 鑑 別, 因 其 比 生 化 的 及 表 現 型 的 (phenotypic) 技 術 準 確 及 精 密 微 生 物 學 的 監 測 之 目 標 是 以 觀 察 環 境 管 制 現 狀 之 可 重 現 的 微 生 物 調 查 一 致 性 的 方 法 可 提 供 一 有 利 於 比 較 與 說 明 數 據 的 資 料 庫 用 於 環 境 監 測 的 微 生 物 培 養 基 必 須 確 認 它 們 對 細 菌 與 真 菌 ( 例 如 酵 母 菌 與 黴 菌 ) 的 捕 獲 能 力, 以 及 適 當 的 培 養 溫 度 與 時 間 在 30 C 到 35 C 培 養 48 至 72 小 時 可 以 得 到 好 氧 性 微 生 物 之 總 生 菌 數 ; 在 20 C 到 25 C 培 養 5 至 7 天, 一 般 可 以 得 到 酵 母 菌 與 黴 菌 的 總 生 菌 數 30

35 許 多 新 的 環 境 監 測 用 培 養 基 必 須 有 陽 性 與 陰 性 對 照 組 所 有 配 製 的 培 養 基 應 進 行 培 養 基 效 能 試 驗 必 要 時 須 配 合 使 用 不 活 化 劑, 以 避 免 潔 淨 室 使 用 之 殺 菌 劑 或 產 品 殘 留 ( 如 抗 生 素 ) 抑 制 了 微 生 物 的 生 長 三 過 濾 前 的 負 荷 菌 任 何 注 射 劑 的 製 造 過 程, 過 濾 前 的 負 荷 菌 必 須 最 低 高 程 度 的 負 荷 菌 會 釋 放 出 內 毒 素 或 不 純 物 到 產 品 中, 且 會 增 加 對 無 菌 過 濾 器 的 挑 戰 必 須 建 立 每 一 個 產 品 製 程 中 之 負 荷 菌 限 度 ( 一 般 從 無 菌 過 濾 前 端 採 樣 ) 四 替 代 的 微 生 物 學 的 試 驗 方 法 其 他 適 當 的 微 生 物 學 的 實 驗 方 法 如 快 速 試 驗 法, 可 被 考 慮 用 於 製 程 管 制 及 產 品 放 行 試 驗 我 們 建 議 被 採 用 的 試 驗 方 法 在 評 估 後 呈 現 增 加 精 確 度 靈 敏 度 及 再 現 性 五 微 粒 子 的 監 測 例 行 的 微 粒 子 監 測 應 用 於 調 查 從 已 驗 證 程 序 標 準 中 的 空 氣 潔 淨 度 ( 例 如 潔 淨 區 域 的 分 類 ) 之 的 顯 著 偏 離 是 有 用 的 如 果 在 一 特 定 點 發 現 其 結 果 超 出 既 定 規 格 需 要 調 查, 其 調 查 必 須 包 含 偏 離 的 嚴 重 性 及 趨 勢 分 析 評 估 應 執 行 適 當 的 矯 正 行 動 以 預 防 未 來 的 偏 離 31

36 第 十 一 章 無 菌 試 驗 某 些 無 菌 試 驗 概 念 非 常 重 要, 包 括 試 驗 環 境 的 管 制 瞭 解 試 驗 的 極 限 以 及 陽 性 試 驗 結 果 引 出 的 製 造 系 統 之 調 查 無 菌 試 驗 實 驗 室 的 環 境 必 須 使 用 可 與 充 填 / 封 蓋 作 業 匹 配 的 設 施 及 管 制 拙 劣 或 有 缺 陷 的 設 施 或 管 制 可 導 致 高 比 例 的 失 敗 試 驗 如 果 生 產 設 施 及 管 制 明 顯 地 優 於 無 菌 試 驗, 會 有 歸 因 於 有 缺 點 的 實 驗 室 所 導 致 無 菌 試 驗 陽 性 結 果 的 危 險, 即 使 試 驗 的 產 品 本 身 並 非 無 菌 因 此, 有 些 製 造 缺 失 可 能 無 法 偵 測 出 來 在 隔 離 裝 置 進 行 無 菌 試 驗 已 被 認 為 可 使 偽 陽 性 結 果 降 至 最 低 一 方 法 選 擇 無 菌 試 驗 方 法 被 要 求 準 確 與 可 再 現 選 擇 的 方 法 必 須 呈 現 最 低 的 偽 陽 性 如 果 可 行 薄 膜 過 濾 法 為 最 佳 選 擇 如 同 方 法 確 效 的 一 部 份, 適 當 的 抑 細 菌 性 / 抑 黴 菌 性 試 驗 必 須 被 執 行 此 試 驗 必 須 證 明 每 一 具 代 表 性 微 生 物 的 回 復 方 法 有 再 現 性 研 究 的 文 件 資 料 必 須 包 括 在 相 似 完 整 的 培 養 時 間 裡, 從 培 養 的 對 照 樣 品 與 產 品 樣 品 是 否 能 做 為 微 生 物 回 復 的 評 估 如 果 生 長 被 抑 制 ( 如 增 加 稀 釋 倍 數 增 加 薄 膜 過 濾 的 清 洗 次 數 或 加 入 去 活 性 劑 ), 則 需 進 行 方 法 的 改 善, 以 最 優 化 其 回 復 性 最 後, 方 法 確 效 研 究 必 須 證 明 使 用 的 方 法 不 會 有 偽 陰 性 出 現 的 機 會 二 培 養 基 使 用 於 無 菌 試 驗 的 培 養 基 必 須 是 無 菌 的 且 被 證 實 可 促 進 生 長 三 人 員 操 作 無 菌 試 驗 的 人 員 必 須 具 有 資 格 且 已 經 接 受 該 工 作 訓 練 的 人 員 書 面 計 畫 必 須 恰 當, 以 定 期 更 新 人 員 的 訓 練 並 確 認 可 接 受 的 無 菌 試 驗 操 作 四 取 樣 與 培 養 無 菌 試 驗 在 偵 測 低 程 度 污 染 的 能 力 有 其 極 限 例 如, 統 計 評 估 指 出 美 國 藥 典 中 描 述 美 國 藥 典 的 無 菌 試 驗 取 樣 計 畫, 一 批 有 10% 污 染 的 樣 品 中, 在 十 次 的 試 驗 裡 將 近 有 九 次 無 法 偵 測 出 來 進 一 步 地 說 明, 如 果 有 0.1% 污 染 程 度 的 10,000 單 位 批 次 中, 取 20 單 位 作 無 菌 試 驗, 有 98% 的 機 會 使 該 批 通 過 試 驗 這 個 有 限 的 靈 敏 度 使 得 以 批 次 放 行 為 目 的 時, 適 當 的 試 驗 數 量 是 必 須 的, 並 且 樣 品 需 均 勻 地 表 示 : 32