* * 北京大学学报 医学版 :3 73:09 ;: 9 8 ;:939;0 35 * 的临床结果 > 接受 ; 的儿童多在诊断恶性血液病时具有预后不良因素 其移植并发症规律及效果可能不同于成人 现将北京大学血液病研究所连续 年来完成的 岁及以下儿童接受亲属单倍体移植的疗效及其安全

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1 北京大学学报 医学版 :3 73:09 ;: 9 8 ;:939;0 35 * * 亲属单倍体非体外去 细胞造血干细胞移植治疗儿童恶性血液病 刘代红 刘开彦 许兰平 陈 欢 陈育红 韩 伟 王 昱 张晓辉 江 倩 黄晓军 北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 北京 论著 摘 要 目的 评估恶性血液病儿童亲属单倍体造血干细胞移植的安全性及其疗效 方法.- 例 岁及以下恶性血液病患儿诊断时均具有提示预后不良的遗传学或临床特征 移植前重新定义高危组与标危组 分析其移植并发症规律及其疗效 结果.- 例患儿 8 和 位点中 * 个位点配型不合 例 * A 个位点配型不合 * 例.A 个位点配型不合 例. A 中位随访时间.*/* 全部患儿获植入 急性移植物抗宿主病 0 */ 度累计发生率为. -F A/ 度发生率为 F -A 慢性 0 累计发生率为. F -A 广泛型为 F.A - 例患者存活 其中 例患者无病存活 8 ; * 年实际总生存高危组和标危组分别为. A 和 - A 年预计 8 ; 分别为.- F- A 和 - F A 结论 体外非去 细胞亲属间造血干细胞移植用于具有预后不良因素的恶性血液病患儿治疗安全有效 关键词 血液肿瘤 造血干细胞移植 单倍性 儿童 中图分类号 文献标识码 文章编号 * *, *!!!! 3! 3! 8:7 8: << 3 C 3 5: 3 D : ;! ; =!!, * A 8.A. A.*>* 0 *>. -F A > F -A 0. F -A F.A? *. A - A ;.- F- A - F A!? ;,*- 近年来儿童急性白血病联合放 化疗的疗效不断改善 但仍有部分需异基因造血干细胞移植 ; 来根治 ; 的首选供者是 8 配型全合的同胞兄弟姐妹 次选非血缘配型全合供者 人类脐带血造血干细胞 ; 及亲属 8 单倍体供者 非血缘供者来源少 受查询时间限制 脐带血造血干细胞相对少 植入率低 多只 在体重低于 4 患者中进行 亲属单倍体移植目前国外多采用体外去除 细胞或 E 细胞单选的移植方式 植入率 -A / A 感染和复发死亡率高 >* 北京大学血液病研究所对于恶性血液病患者应用非体外去 细胞 粒集落刺激因子 ; 动员的骨髓联合外周血造血干细胞的亲属 8 单倍体 ; 获得了与 8 配型全合同胞移植接近?!

2 * * 北京大学学报 医学版 :3 73:09 ;: 9 8 ;:939;0 35 * 的临床结果 > 接受 ; 的儿童多在诊断恶性血液病时具有预后不良因素 其移植并发症规律及效果可能不同于成人 现将北京大学血液病研究所连续 年来完成的 岁及以下儿童接受亲属单倍体移植的疗效及其安全性总结分析如下 资料与方法 病例资料.- 例恶性血液病患儿于 ** 年 月至 * 年 * 月间因无同胞配型全合 非血缘或 ; 而接受了亲属半相合移植 其诊断至移植时间为 - -/*- 高危组 例 标危组 例 标危组中除了 例 8 患儿外 其他 例急性白血病患儿应其监护人强烈意愿进行移植 本研究开始前经北京大学生物医学伦理委员会批准 * 年 全部患儿的监护人及其移植供者均签署了知情同意书 患儿及供者的一般资料见表 预处理方案及移植物抗宿主病 0 预防预处理方案 阿糖胞苷, * 移植前第 天与第 天静脉滴注 白消安 移植前第 -/ 天,4 口服或 *, 4 静脉滴注 环磷酰胺 -, * 移植前第. 天和第 天静脉滴注 司莫司汀 37*., * 移植前第 天静脉滴注 人类抗胸腺球蛋白 即复宁 健赞公司 移植前第 * 天,4 静脉滴注 全部患者接受环孢素 ; 加霉酸酚酯及短程甲胺喋呤 方案预防 0 供者及造血干细胞采集供者经 8 和 位点中分辨和高分辨配型 供者接受 ; 惠尔血 麒麟鲲鹏制药公司生产.,4 连续. 皮下注射进行造血干细胞动员 于动员的第 天采集骨髓干细胞 第. 天采集外周血干细胞 目标单个核细胞数 3 为 H - / H -,4 患者体重 移植物 例为 ; 动员的骨髓及外周血干细胞. 例为动员的骨髓干细胞 例为动员的外周血干细胞 支持治疗及随访自预处理至白细胞植活前 患者被置于无菌层流室内 并施以反向隔离措施 口服磺胺甲异口恶唑预防卡氏肺孢子虫感染 阿昔洛韦预防单纯疱疹和水痘 带状疱疹病毒 0C0 感染 氟康唑预防白色念珠菌感染 有既往真菌感染史者以当初有效的抗真菌药物替代氟康唑进行二级预防 静脉更昔洛韦预防巨细胞病毒 0 感染 每周定量监测 0 3 血制品均辐照后输注 间断输注红细胞悬液维持 -,8 间断输注浓集血小板使之 *H,8 表 儿童单倍体移植患者及供者的一般资料 ; A >..*.> * > , 4, *, * *, 3 88, 4 *,*..*, *.,. 3 E 8, 4 -,. -, *, ; 9, 4 *,* 4, **>* ** * - *. * * * * *? ** *. *.. - * ;.* *- >-* ; 9? 定义急性淋巴细胞白血病 88 患儿具有的高危因素包括 首次四药联合诱导未达缓解 具有 细胞

3 刘代红 等 亲属单倍体非体外去 细胞造血干细胞移植治疗儿童恶性血液病 * 表型 对强的松疗效差 高白细胞 并且化疗过程中微小残留病变 持续升高 具有 ** 或 染色体异常 第 * 次完全缓解期 * 以上 急性髓性白血病 8 患儿具有的高危因素包括 未在 /* 疗程内达诱导缓解 高白细胞 并且化疗过程中 持续升高 具有提示预后不良的复杂染色体异常 * 以上 本研究中高危组包括具有上述任一高危因素的 88 和 8 慢性髓性白血病除第 次慢性期 8 以及骨髓增生异常综合征 难治性贫血伴幼稚细胞增多型 ; 9 的患儿 其他患儿纳入标危组 统计学分析移植后存活超过 者评估慢性 0 急 慢性 0 作为时间依赖变量描述 计量资料用均数 F 标准差或中位数 最小值 最大值 表示 采用 ; ;; 软件进行统计学处理 组间比较符合正态分布的数据使用 检验 非正态分布的数据使用非参数检验 采用 回归模型对影响总存活 ; 和无白血病存活 8 ; 的因素做多因素生存分析 得出各相关因素的相对风险度. 认为差异有统计学意义 ; 和 8 ; 以 2 方法描述 末次随访时间为 * 年 月 日 结果 病例资料.- 例患者男性 - 例 女性 * 例 中位年龄 / 岁 患者中位随访.*/* 8 和 个位点配型不合 例. A 个位点配型不合 * 例.A* 个位点配型不合 例 * A 例供者为母亲 - 例为父亲 例为同胞兄弟姐妹 例为叔叔 后 例供 患者经家族遗传谱系分析认定均为 8 单倍体相合 供者中位年龄 /. 岁 植入输注的移植物中 3 E E 细胞数量见表 * 全部患者经 3 指纹图鉴定获植入 移植后白细胞植活时间为 /** 血小板恢复时间 **-/ 血液学恢复时间与 8 配型不合程度无关 0 及其他并发症发生急性 0 * 例 其中 度. 例 * 度 ** 例 度. 例 急性 0 */ 度累积发生率为. -F A 图 / 度为 F -A 图 与 8 配型不合程度无关 急性 0 度分别发生于移植后第 ** 和 * 天 均同 时累及皮肤 胃肠道和肝 * 例死于 0 另 例 0 控制后于移植后 年半时死于肺炎 * 例存活患者随诊至. 及 *.. 其中后者第 - 天时诊断为慢性 0 局限型并于 * 个月后控制 表 儿童单倍体移植输注细胞数量 ; 3H -,4 -. >.. 3 H -,4. > 3 H -,4 - >.. EH,4 * * >-. E H,4. *> E H,4 >. EH -,4 **> - E H -,4. >. E H -,4 > - EH -,4 >.* E H -,4 * > E H -,4.>.* -EH -,4 - >* -E H -,4 >. -E H -,4 >* 3.* 例存活超过 天的患者评估其慢性 0 发生情况 局限型 例 广泛型 例 其中 * 例患者因恶性白血病复发而接受供者淋巴细胞输注 8: 后发生 慢性 0 的累积发生率为. F -A 广泛型为 F.A 图 * 单因素分析显示急性 / 度 0 慢性广泛型 0 的发生与供 受者年龄 性别 输注的 3 E E 细胞数量 8 配型不合程度 移植前疾病种类和病期 诊断至移植的时间均不相关 移植后发生机会性感染的情况见表 例出血性膀胱炎发生时间为 * 平均持续.*/ 周. 例移植后第 -/- 天发生癫 头颅核磁共振 : 脑脊液及脑电图均无异常发现 停用静脉 ; 后发作均缓解. 例发作前 周内 ; 血药浓度为 */*-,8 存活 移植相关死亡及复发存活 - 例 高危组 * 例 其中无病存活 例 高危组 * 例 中位随访..- */* * 年实际 ;..A 高危组和标危组分别为. A 和 - A 年预计 ; 分别为 F A 和 - F A 图 * 年实际 8 ;. A 高 标危组分别为. A 和 - A 年预计 8 ; 分别为.- F- A 和

4 * 北京大学学报 医学版 :3 73:09 ;: 9 8 ;:939;0 35 * - F A * 图 无病存活患儿的随访时间 88 为移植后. - */*. 8 为 /* 8 为 /** ; 9 急性双表型白血病 * 以 8 4 评分体系描述移植后儿童患者生存质量 评分 A 者 例 因慢性 0 或复发接受治疗 -A 者 例 其中 * 例因慢性 0 接受治疗 A 者 例 A 者. 例 表 移植后机会性感染 与高 相关的因素有发生急性 0 / 度 - 和慢性 0 - ;8 ; 复发及 与患者年龄 岁 性别 输注的 3 E 和 E 细胞数量 8 配型不合程度 移植前疾病种类和病期 诊断至移植的时间均不相关 多因素分析显示 88 与低 ;.A */-.- * 低 8 ;. -*.. /.. 及高复发率相关.. * / 对 ; 和 8 ; 概率的影响见图 * 讨论 ; : 0 = * 2; 9 * 0 * *9 共 * 例死亡 例死于复发 死亡中位时间为移植后.*/ 例死于感染 其中 * 例为细菌和真菌混合性肺炎 和 例为 0 性肺炎 - 例为颅内真菌感染 * 例死于心力衰竭 和 - 移植前分别接受了 * 和 年的化疗 * 例死于重度急性 0 * 例死于慢性广泛型 0 年和. 年 例死于 9 病毒相关的淋巴增殖性疾病.. 移植后 年. 年的移植相关死亡概率 分别为 - F A F A 和 * F *A 移植后恶性血液病复发 例 高危组 年复发概率为 F-.A 标危组为 F A * 例于移植后 *- 和 - 血液学复发的患者和 * 例中枢神经系统复发的患者接受了放 化疗及 8: 均获得血液学缓解及供者 A 嵌合 现已分别随诊. *. * 及 单因素分析显示 88 与低 ; *- 低 8 ; 相关 与高复发率相关的因素有 88 以及未发生慢性 0 儿童恶性血液病的治疗效果在过去的 * 余年中有了显著改善 如儿童 88. 年无病生存率达 A 以上 但部分患儿具有高危遗传学标志或对化疗耐药 仍需要异基因造血干细胞移植来根治其原发病 目前国际上专家已达成共识 认为具有预后不良高危因素的急性白血病应作为儿童异基因移植的适应证. 不具备同胞配型全相合供者时 ; 无关供者和亲属单倍体供者均可作为干细胞来源 虽然儿童中脐带血移植应用广泛 但与同胞配型全合骨髓移植相比 中性粒细胞及血小板的恢复 慢性 0 的发生 和长期生存并无优势 并且仅适用于体重小于 4 的患儿 因此 其应用具有局限性 非血缘供体在查询时间 供体来源方面也存在限制 尽管亲属间单倍体造血干细胞移植在成人恶性血液病治疗中仍处于初步临床研究阶段 但因其来源几乎不受限制 所以国内外在儿童中进行单倍体 ; 的研究十分活跃 为克服 8 屏障 国外采取免疫毒素或单克隆抗体进行体外去除 细胞或 E 细胞单选的方式来达到降低 0 风险的目的 这一模式虽然使 0 风险降低 但影响了植入率 -A / *A * 另外 因免疫重建延迟带来的复发和感染相关死亡率高 多中心回顾分析 88 患者 年 8 ; 仅.A 8 和 * 患者 8 ;-/*-A >*>- 近年来 北京大学血液病研究所陆续报告了亲属 8 部分相合, 单倍体治疗恶性血液病的临床结果 其疗效与同胞配型全合移植相当 > 但儿童恶性血液病中的移植并发症的规律及效果如何尚未确定 本研究即总结分析了 岁及以下儿童应用亲属单倍体移植的安全性与其疗效

5 B:F 刘代红等7亲属单倍体非体外去 I细胞造血干细胞移植治疗儿童恶性血液病 图 [V>相合程度对儿童单倍体造血干细胞移植后急性 NH[MBG<度>和 CG<度\累计发生率的影响, 0!, 0,, NH[M* Bb<> * Cb<\^.[V> _. [Y!I 7 77本研究中的高危急性白血病患儿在诊断时具有 \细胞在 8 8例患儿中也仅使植入率提高到 : 8e, 预后不良因素预期化疗效果差与!OV及 OMY/ ;>W\患儿均具有移植指征同时不具备同胞配型 全合非 血 缘 或 脐 带 血 供 体,全 部 患 儿 获 得 植 入 899e在至少 B年的随访期中未观察到晚期排 斥现象提示这一非体外去 I细胞的移植模式在儿 童患者中可以获得极高的稳定植入率,欧美移植中 心针对体外去 I细胞的单倍体移植植入率低的问 题先后进行技术改进采用!MC<i或!M8CCi单 选的方 式 使 植 入 率 提 高 GEFe *:, V * 等 *8 9 为提高植入率并克服去 I细胞带来的 W\H相 关的淋巴增殖性疾病影响进行了体外联合去除 I 图 儿童单倍体造血干细胞移植后慢性 NH[M累计发生率, 0!, 0,. NH[M. [Y!I 图 儿童单倍体造血干细胞移植后高 D 标危组总存活率>和无白血病存活率\, 0T, > V,R 0 /, \ - R*,. [Y!I 图 儿童单倍体造血干细胞移植后不同诊断组总存活率>和无白血病存活率\, 0T, >,R 0 /, \^. - *. [Y!I

6 * 北京大学学报 医学版 :3 73:09 ;: 9 8 ;:939;0 35 * 本研究中高危组 * 年实际总存活率. A 年预计 8 ;.- F- A 上个世纪末儿童即使接受同胞配型全合 ; 也仅限于化疗期间的复发者 移植后. 年 8 ; 仅 * A 较近期的一项同类患儿移植疗效分析显示 同胞 8 全合骨髓移植的. 年 8 ; 仅为 -A * 单倍体移植后长期存活率低于 A * 本研究中的高危患儿包括难治复发和 E 的急性白血病患儿 8 及 ; 9 未缓解者 * 年实际存活率达. A 显示了单倍体移植方式在高危患儿中的优势 除 例 8 外 例标危急性白血病患儿应其监护人强烈要求而接受单倍体移植 * 年实际存活率为 - A 年预计 8 ; - F A 文献中 8 患儿同胞配型全合 ; 后 - 年 8 ; 为 F.A 自体移植和化疗 8 ; 分别为 *FA * 和 F A -- 尽管不是同一组患儿中的对照研究 但是本研究标危患儿的疗效至少不差于文献报告的传统放 化疗疗效 8 在儿童白血病中约占 A /.A 尽管酪氨酸激酶抑制剂已在成人 8 治疗中显示出显著疗效 但至今 ; 仍是根治儿童 8 的一线用药选择 本文 - 例 8 患儿中的 例获长期无病存活 中位随访时间 /** 虽然病例数量有限 但初步观察结果已显示出单倍体 ; 对于 8 患儿的疗效及安全性 同胞配型全合 ; 乃至单倍体移植的安全性和患者的远期生存质量始终是人们关注的焦点 本研究中急性重度 0 发生率为 -A 慢性 0 总发生率. A 其中广泛型为 *.A 这些结果与报告中同胞配型全相合及非血缘移植后 0 发生率接近 比本研究组同期进行的成人 8 配型不合移植中 0 发生率低 分别为 * A A 和 A 因而 单倍体移植后患儿的长期生活质量评分也好于成人 白血病复发 感染和心功能衰竭是本研究病例死亡的主要原因 移植后复发的 例中的 例为 88 而且 88 成为影响总存活和无病存活的独立危险因素 提示儿童 88 移植的时机及疾病危险度分组需进一步评估 * 例死于心力衰竭的患儿均接受了 */ 年的化疗 这表明适时评估移植时机以避免长期化疗带来的不可逆性脏器功能损伤是十分必要的 儿童恶性血液病的预后评估体系与治疗策略中有诸多问题尚待解决 譬如 如何尽早进行危险度 分层以筛选移植适应症 在无同胞配型全合供者时如何选择单倍体移植的最佳时机等 虽然本研究病例数量有限 但其初步结果提示了在恶性血液病患儿 尤其是高危患儿中无同胞配型全合供者时选择单倍体 ; 的可行性 这一治疗策略将使独生子女患儿获益 确认单倍体移植对于儿童恶性血液病的疗效以及移植后造血重建 免疫重建相关的并发症规律尚需更多病例基础上的前瞻性研究 参考文献 0 5; * * *> * * 8 ; 5 *- *; *;. >. 8 8 < 8, 8 5 * -.> * - * >* <4 5 -; * > 2 5 * -*>* ; 8 ; 5 *-** >*. - :4 2 ; 7 8 *> 0? 5 9? *- >- = **. > 8 ; *.* >- ; * 5 * *.>. * << 3 ; ; 4 5 *. > * 8 9; 3 ; *- ; *;.> 9 C *. >. *. 收稿 本文编辑 王 蕾

造血干细胞移植历史追溯 HSCT 是 20 世纪人类在恶性肿瘤治疗领域取得的最为重要的突破之一, 自 1959 年美国 Thomas 医师施行全球首例骨髓移植 ( 同卵孪生供者 ), 开创了现代血液学治疗的新纪元. 诺贝尔医学奖 The Nobel Prize 1964 年陆道培进行了我国第一例同基

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