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村成
5 years ago
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1 1340 DOI: /j 单倍体与同胞全相合造血干细胞移植治疗高危急性淋巴细胞白血病疗效观察颜红菊, 唐伦, 高蕾, 张诚, 刘耀, 高力, 孔佩艳, 刘红, 张曦 ( 重庆, 第三军医大学新桥医院全军血液病中心 ) [ 摘要 ] 目的分析异基因造血干细胞移植 (alogeneichematopoieticstemceltransplantation,alo HSCT) 治疗高危急性淋巴细胞白血病 (acutelymphoblasticleukemia,all) 的疗效, 并探讨临床预后因素方法对我院 2007 年 7 月至 2013 年 8 月进行 Alo HSCT 治疗并随访 2 年以上的 69 例 ALL 患者进行临床分析按移植方式分为单倍体组 (n=42) 和全相合组 (n=27), 对各组患者的临床特征及治疗转归进行回顾性分析, 应用 Kaplan Meier 法进行生存分析,COX 回归模型进行多因素预后分析结果单倍体组 2 年总体生存率 (overalsurvival,os) 及 2 年无白血病生存率 (leukemia freesurvival,lfs) 分别是 63 4% 59.4%, 而全相合组分别是 53.9% 53.7%, 两组间差异均无统计学意义 (P>0.05); 两组间 2 年累积非复发死亡率 (cumulativenon relapsemortality,nrm) 差异也无统计学意义 (P>0.05); 但 2 年累积复发率 (cumulativerelapserate,rr) 单倍体组明显高于全相合组 (39.5% vs19.5%,p=0.014) 造血重建方面, 单倍体组中性粒细胞植入时间明显晚于全相合移植组 (P=0.002), 两组血小板植入时间无明显差异 (P=0.072) 单倍体组 Ⅰ ~Ⅱ 度急性移植物抗宿主病 (graft versus hostdisease,gvhd) 发生率明显高于全相合组 (P=0.008), 两组间 Ⅲ ~Ⅳ 度急性 GVHD 及慢性 GVHD 发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 单倍体组半年内的感染率明显高于全相合组(P=0.02) COX 多因素分析显示患者移植前的疾病状态 ( 非 CR1) 为异基因移植患者的危险因素 (P=0.001), 其危险度为 7.581; 而发生局限性慢性 GVHD 和初诊距离移植时间较短者为预后保护因素 (P=0.013 和 P=0.012), 危险度分别为和结论在高危组 ALL 患者的治疗中, 单倍体 Alo HSCT 与全相合 Alo HSCT 的整体疗效相当, 因此, 单倍体供者可以作为合适的造血干细胞来源 [ 关键词 ] 急性淋巴细胞白血病 ; 异基因造血干细胞移植 ; 移植物抗宿主病 [ 中图法分类号 ] R329.24;R617;R [ 文献标志码 ] A Eficacyofhaploid matchedvssibling matchedalogeneicstem celtransplantation forhighriskacutelymphoblasticleukemia YanHongju,TangLun,GaoLei,ZhangCheng,LiuYao,GaoLi,KongPeiyan,LiuHong,ZhangXi(Centerof Hematology,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing,400037,China) [Abstract] Objective Todeterminetheeficacyandprognosticfactorsofalogeneichematopoietic stemceltransplantation(alo HSCT)inthetreatmentofhighriskacutelymphoblasticleukemia(ALL). Methods Atotalof69ALLpatientstreatedwithalo HSCTinourcenterfromJuly2007toAugust2013and folowedupformorethan2yearsaftertransplantationwereenroledinthisstudy.accordingtotransplantation types,theyweredividedintohaploid matchedgroup(n=42)andsibling matchedgroup(n=27).clinical characteristicsandeficacyof2groupswereretrospectivelyanalyzed.theirsurvivalwasanalyzedbythe Kaplan MeiermethodandtheprognosticfactorswereanalyzedwithCOXregresionmodel.Results The2 yearsoveralsurvival(os)and2 yearleukemia freesurvival(lfs)were63.4% and59.4%,inthe [ 基金项目 ] 国家自然科学基金面上项目 ( ); 全军后勤科研十二五重大子项目 (AWS14C0143) [ 通信作者 ] 张曦,E mail:zhangxxi@sina.com [ 优先出版 ] htp:// )

2 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2016,38(12) 1341 haploid matchedgroup,and53.9% and53.7%,inthesibling matchedgroup(p>0.05).therewasno significantdiferencein2 yearnon relapsemortality(nrm)betweenthe2group(p>0.05),butwasin2 yearcumulativerelapserate(rr),withthatofhaploid matchedgroupobviouslyhigherthanthatofsibling matchedgroup(39.5% vs19.5%,p=0.014).inhematopoieticreconstruction,neutrophilsreconstruction wasremarkablyslowerinthehaploid matchedgroupthanthesibling matchedgroup(p=0.002),butplatelet reconstructionwassimilar(p=0.072).theincidenceofgradeⅠ ~Ⅱ acutegraft versus hostdisease (agvhd)wasobviouslyhigherinhaploid matchedgroupthansibling matchedgroup(p=0.008),butthose ofgradeⅢ ~Ⅳ agvhdandcgvhdweresimilarinthe2groups(p>0.05).theearlyinfectionincidents afterhsct(within6months)wasobviouslyhigherinthehaploid matchedgroupthansibling matchedgroup (P=0.02).Coxregresionanalysisshowedthatdiseasestatusbeforetransplantation(notCR1)wasamain riskfactorforalo HSCT(P=0.001),witharelativeriskof7.581.ThelimitedchronicGVHD(P=0.013) anddurationfrom firstdiagnosistotransplantation(p=0.012)wereprotectivefactors,withtheirrelative risksof0.178and0 688respectively.Conclusion Forhigh riskallpatients,haploid matchedand sibling matchedhsctaresimilarinoveraloutcome,sohaploid matcheddonorcanbesuitablesourcefor alogeneicstemceltransplantation. [Keywords] acutelymphoblasticleukemia;alogeneichematopoieticstemceltransplantation;graft versus hostdisease SupportedbytheGeneralProgramofNationalNaturalScienceFoundationofChina( )andtheMajorProjectofLogisticScientificResearchofPLA (AWS14C0143).Corespondingauthor:ZhangXi,E 近年来, 急性淋巴细胞白血病 (acutelymphoblastic leukemia,all) 的治疗有所进展, 尤其对于儿童患者, 联合化疗的完全缓解 (completeremision,cr) 率已经达 90% 以上, 长期无病生存率 (leukemia freesurvival, LFS) 达到 80%, 被认为是可以治愈的恶性疾病之一, 但成人 ALL 化疗获得 CR 率较低, 容易复发并产生耐药, 再次缓解率低 [1] 异基因造血干细胞移植(aloge neichematopoieticstemceltransplantation,alo HSCT) 目前仍是治愈高危组 ALL 患者的主要途径之一, 然而, 如何找到合适的干细胞供者以及移植相关并发症和复发等相关因素仍然是决定移植成败的主要限制性因素为此, 本研究对我院 2007 年 7 月至 2013 年 8 月接受 Alo HSCT 治疗随访时间 2 年以上的 69 例 ALL 患者进行回顾性分析, 以了解单倍体与全相合 Alo HSCT 的疗效和生存情况及相应的临床预后因素 1 资料与方法 1.1 病例资料 2007 年 7 月至 2013 年 8 月在我院行 Alo HSCT 治疗的 69 例 ALL 患者, 其中男性 36 例, 女性 33 例, 移植时中位年龄 19.7(6.5~45.2) 岁患者随访至 2015 年 10 月, 按照移植方式分为单倍体组以及全相合组, 其中单倍体组 42 例, 男性 21 例, 女性 21 例, 中位年龄 19.5(6.5~39.3) 岁 ; 全相合组 27 例, 男性 15 例, 女性 12 例, 移植时中位年龄 22.5(7.4~45.2) 岁 1.2 诊断及治疗我院初治患者按外周血及骨髓形态学免疫学细胞遗传学及分子生物学分型诊断, 外院首诊患者多数仅有形态学和免疫学诊断, 其中细胞形态学检查按急性白血病法美英 (FrenchAmericanBritish,FAB) 标准诊断分型本院初治成人患者采用标准 VT(C)LP [ 即 : 长春新碱 (vincristine,vcr)+ 吡柔比星 (pirarubi cin,thp)+ 环磷酰胺 (cyclophosphamide,cy)+ 左旋门冬酰胺酶 (L asparaginase,l Asp)+ 泼尼松 (predni sone,pred)] 或 VM(C)LP [ 即 :VCR + 米托蒽醌 (mitoxantrone,mtz)+cy+l Asp+Pred] 四药或五药联合方案诱导治疗 ; 儿童患者一般采用 VTLP(VCR+ THP+L Asp+Pred) 四药联合诱导治疗获得 CR 后早期进行大剂量甲氨蝶呤中大剂量阿糖胞苷等强化治疗, 高危患者行 1~3 次强化治疗后随即行 Alo HSCT 外院初治后转至本院复治患者, 依据外院治疗情况及入本院时疾病状态给予重新诱导治疗或系统强化巩固治疗中枢神经系统白血病的预防 : 常规定期给予甲氨蝶呤 (methotrexate,mtx) 阿糖胞苷地塞米松三联鞘内注射, 部分患者给予颅脑照射预防中枢神经系统白血病预处理单倍体组中 23 例患者采用 TBI/ CY 方案, 全身放疗 (totalbodyiradiation,tbi) 照射剂

3 1342 量为 9.0~9.5Gy, 分 2d,CY60mg/kg 2d, 其余 19 例患者采用 BU( 马利兰 )/CY 为基础的方案全相合组采用的预处理方案与单倍体组相似 :13 例患者采用 TBI/CY 为基础的预处理方案 ;14 例患者采用 BU/CY 为基础的预处理方案移植前疾病状态单倍体组移植前 34 例患者为 CR1 3 例为 CR2 1 例为 CR3 1 例为 CR4 3 例为部分缓解 / 未缓解, 初诊至移植的中位时间为 5(2~ 34) 个月, 移植前化疗疗程中位数为 4(2~14) 个疗程 ; 全相合组移植前 18 例患者为 CR1 5 例为 CR2 2 例为 CR3 2 例为部分缓解 / 未缓解, 初诊至移植的中位时间为 6(2~47) 个月, 移植前化疗疗程中位数为 5(2~ 11) 个疗程支持治疗移植前 1d 所有患者均经药浴后入住层流病房, 予以诺氟沙星胶囊预防肠道感染, 予以氟康唑胶囊预防真菌感染, 予以复方磺胺甲唑预防卡氏肺孢子虫肺炎, 予以 5% 碳酸氢钠溶液和 0 02% 呋喃西林溶液预防口腔感染, 予以眼耳鼻滴剂预防相应部位感染, 予以前列腺素 E 复发丹参低分子肝素钙低分子右旋糖酐等单药或联合预防肝静脉闭塞病, 予以美司钠预防出血性膀胱炎, 予以更昔洛韦或阿昔洛韦或膦甲酸钠预防巨细胞病毒感染骨髓抑制期如血小板低于 < /L, 或有明显出血倾向, 予以输注照射后的机采血小板, 血红蛋白低于 <70g/L 或有贫血症状时, 则输注照射后的红细胞粒细胞缺乏时如发热, 则予以广谱抗生素治疗 1.3 植活标准连续 3d 中性粒细胞 > /L, 在连续 1 周不输血小板的情况下, 血小板 > /L, 为达到植入指标供受者有性别差异者可测定骨髓造血细胞中含 X Y 染色体的细胞比例证实造血重建 ; 供受者无性别差异者, 移植后以外周血或骨髓标本检测短小片段重复序列 (STR) 的 DNA 嵌合状态证实造血重建 1.4 移植物抗宿主病的预防单倍体组患者采用环孢素 (cyclosporinea,csa) 短程 MTX 吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF) 方案预防 GVHD: 移植前 7d 开始予以 CsA1.5mg/(kg d), 24h 持续滴注, 移植前 1d,CsA 增量至 2.5mg/(kg d), 造血重建后按照静脉剂量加倍至口服 5mg/kg, 每 12 小时 1 次, 牛奶送服, 每周检测浓度, 移植后 CsA 浓度维持在 200~400ng/mL, 根据 CsA 浓度调整环孢素用量, 根据肝功能及血肌酐水平调整 CsA 浓度, 至移植后 1 年左右停药, 部分患者应用他克莫司替换 CsA 预防急性 GVHD 移植后 1d 静脉注射 MTX15mg/m 2, 移植后第 3 6 及 11 天静脉注射 MTX10mg/m 2 MMF 于移植前 7d 开始用药,0.5g, 每 12 小时 1 次, 移植后 100d 停药单倍体移植组 39 例患者在上述预防方案的基础上加用了兔抗人胸腺球蛋白 (ATG) 全相合移植组仍采用 CsA 短程 MTX MMF 方案预防 GVHD, 但药物使用时间短于全相合组, 其中 11 例患者加用了兔 ATG 1.5 疗效判断疗效判断参照血液病诊断及疗效标准第 3 版 [2] 急性移植物宿主病和慢性移植物抗宿主病主要参照美国西雅图标准 [3] 1.6 统计学方法基线资料如性别年龄初诊时白细胞数初诊到移植时的时间移植前化疗疗程数疾病缓解情况预处理方案, 计数资料采用卡方检验, 计量资料采用 t 检验总体生存率 (OS) 无白血病生存率 (LFS) 累积复发率 (RR) 累积非复发死亡率 (NRM) 采用 Kaplan Meier 法分析, 生存率的比较采用 Log rank 检验, 组间率比较采用卡方检验, 采用 COX 回归模型进行多因素分析 P<0.05 为差异有统计学意义, 全部统计分析使用 SPSS19.0 统计软件完成 2 结果 2.1 病例一般资料和结局我们统计的 69 例患者中, 均为高危 ALL 患者, 患者的基线资料见表 1 单倍体组中位随访时间 750 (15~2970)d, 全相合组中位随访时间 602(8~ 2670)d 两组间基线资料如性别年龄初诊时白细胞数初诊到移植时的时间移植前化疗疗程数疾病缓解情况预处理方案差异均无统计学意义 (P>0.05) 2.2 植入情况单倍体组 42 例患者, 除 1 例患者中性粒细胞未植入外, 其余 41 例患者均达到稳定植活, 中性粒细胞 > /L 的中位时间为移植后 13(9~23)d, 未植组别总例数 ( 性别, 例 ) 表 1 拟采用全相合和半相合 Alo HSCT 治疗 ALL 患者基线资料移植时中位年龄 ( 岁 ) 初诊至移植的时间 ( 月 ) 移植时基本状态 ( 例 ) 白细胞计数 ( 个 /L) 移植前化疗预处理类型 ( 例 ) CR1 非 CR1 > < 疗程数 ( 个 ) 含 TBI 不含 TBI 单倍体组 42( 男 21, 女 21) 19(7~39) 5(2~34) (2~14) 全相合组 27( 男 15, 女 12) 22(7~32) 6(2~47) (2~11) 13 14

4 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2016,38(12) 1343 入患者死于感染 ; 血小板 40 例患者植活, 血小板 > /L 的中位时间为移植后 14(11~32)d,2 例血小板未植入患者分别死于感染和消化道出血全相合组 25 例患者达到稳定植活, 中性粒细胞 > /L 的中位时间为移植后 11(7~16)d, 血小板 > /L 的中位时间为移植后 13(7~34)d,2 例患者于造血干细胞重建之前死于感染两组间通过 t 检验比较中性粒细胞植入时间, 差异有统计学意义 (P=0.002), 全相合组中性粒细胞植入时间明显早于单倍体组, 两组间血小板植入时间 (P=0.072) 差异无统计学意义 2.3 复发率和生存率截至 2015 年 10 月, 通过 K M 生存分析显示, 两组 OS( 图 1) 比较差异无统计学意义 (χ 2 =1.667,P= 0 197),2 年 OS 分别为 63.4%( 单倍体 ) 53.9%( 全相合 ); 两组间 LFS 比较 ( 图 2), 差异无统计学意义 (χ 2 =1.886,P=0.17),2 年 LFS 分别为 59.4%( 单倍体 ) 53.7%( 全相合 ) 单倍体组中 6 例患者在移植后复发,6 例均为骨髓复发 ; 全相合组 11 例患者复发, 其中 3 例为髓外复发 (2 例胰腺,1 例牙龈 ), 其余 8 例为骨髓复发两组 RR( 图 3) 比较, 全相合组复发率高于单倍体组, 差异有统计学意义 (χ 2 =5.982,P= 0 014), 单倍体组和全相合组 2 年 RR 分别为 19.5% 39.5% 两组患者的 2 年 NRM( 图 4) 分别是 26.2% ( 单倍体 ) 11.1%( 全相合 ), 单倍体组 10 例患者非复发死亡, 其中 3 例死于急性 GVHD 引起的相关并发症,1 例患者死于慢性 GVHD 引起的相关并发症,1 例死于消化道出血,1 例死于第二肿瘤肝癌, 其余 4 例死于感染 ; 全相合组非复发死亡 4 例, 其中 2 例死于肺部感染,1 例死于肺栓塞,1 例死于大咯血, 两组间 NRM 比较差异无统计学意义 (χ 2 =0.415,P=0.519)! "! 图 1 ALL 患者全相合和半相合 Alo HSCT 治疗后总体生存率比较 (P=0.197)!" #$!"#$ 图 2 ALL 患者全相合和半相合 Alo HSCT 治疗后无白血病生存率比较 (P=0.170)!"!" 图 3 ALL 患者全相合和半相合 Alo HSCT 治疗后累积复发率比较 (P=0.014)!"# $%!"#$% 图 4 ALL 患者全相合和半相合 Alo HSCT 治疗后非复发死亡率比较 (P=0.519) 2.4 移植物抗宿主病单倍体组 42 例移植患者,26 例患者发生急性

5 1344 GVHD, 发生率为 61.90%, 其中 Ⅰ ~Ⅱ 度急性 GVHD21 例, 发生率 50%,Ⅲ ~Ⅳ 度急性 GVHD5 例, 发生率 11.90% 全相合组 27 例患者 9 例发生急性 GVHD, 发生率 33%, 其中 Ⅰ ~Ⅱ 度急性 GVHD5 例, 发生率 18.52%,Ⅲ ~Ⅳ 度急性 GVHD4 例, 发生率 14 81% 两组间 Ⅰ ~Ⅱ 度急性 GVHD 比较, 单倍体组 Ⅰ ~Ⅱ 度急性 GVHD 发生率明显高于全相合组, 差异有统计学意义 (P=0.008); 两组间 Ⅲ ~Ⅳ 度急性 GVHD 发生率比较差异无统计学意义 (P=0.726) 单倍体组发生慢性 GVHD12 例,28.57%, 其中 4 例为广泛性, 发生率 9.52%,8 例为局限性, 发生率 19.05% 全相合组发生慢性 GVHD7 例, 发生率为 25%, 其中 3 例为广泛性,11.11%,4 例为局限性, 发生率为 14 81% 两组间局限性及广泛性 GVHD 比较, 差异均无统计学意义 (P=0.899,P=1) 单倍体组中有 3 例患者死于 GVHD 相关并发症, 而全相合组无 1 例患者死于急性 GVHD 引起的并发症 2.5 感染我们随访了患者移植后半年感染情况, 单倍体组 14 例患者巨细胞病毒感染, 全相合组 6 例患者巨细胞病毒感染, 两组间巨细胞感染率差异无统计学意义 (P=0.179), 经膦甲酸钠静注人免疫球蛋白更昔洛韦等抗病毒治疗后均转阴, 无患者死于巨细胞感染相关并发症其他感染主要为呼吸道肠道口腔尿路等部位的感染, 单倍体组 22 例患者发生感染, 感染率为 52 38%, 其中 3 例为曲霉菌感染, 带状疱疹病毒感染 7 例, 其余感染患者均通过患者临床症状体征影像学实验室检测判断, 主要发生部位为呼吸道 13 例, 消化道 3 例, 尿道及肺部感染 2 例, 皮肤 1 例全相合组 6 例患者发生感染, 感染率 22.22%,2 例真菌感染, 2 例尿路感染,1 例肠道感染,1 例带状疱疹病毒感染两组间发生感染例数相比, 单倍体组感染明显高于全相合组 (P=0.02), 差异有统计学意义 2.6 预后危险因素分析对 69 例患者应用 COX 回归模型进行预后因素分析, 应变量为移植后无白血病生存时间, 自变量包括 : 年龄初诊时的白细胞计数移植前化疗疗程数初诊距离移植的时间移植前缓解状态预处理急性 GVHD 慢性 GVHD 等通过 COX 多因素回归模型分析, 结果显示 : 患者移植前的疾病状态 (P=0 001) 移植后局限性慢性 GVHD(P=0.013) 初诊距离移植的时间 (P=0.012) 为异基因 HSCT 患者预后影响因素综合分析, 移植前非 CR1 患者为预后危险因素, 危险度分别为 7.581, 而发生局限性慢性 GVHD 和初诊距离移植时间较短者为预后保护因素, 危险度分别为和而 Ⅰ ~Ⅱ 度急性 GVHD Ⅲ ~Ⅳ 度急性 GVHD 广泛性慢性 GVHD 移植时年龄移植前化疗疗程数预处理类型初诊时白细胞计数等不是预后的影响因素 (P>0.05) 3 讨论目前,ALL 发病率较高, 初诊时高危组患者及低危组转化的高危组患者, 联合化疗获得完全缓解后容易复发, 异基因 HSCT 是治愈 ALL 的主要途径之一在我国, 单子女家庭较多, 缺乏同胞全相合供者, 寻找无关供者全相合造血干细胞机率低, 费力费时, 容易因此耽误病情近年来, 单倍体 HSCT 技术发展较快, 其有效解决了供者来源问题, 但是由于担心其移植风险有所增加, 临床应用还是比较谨慎, 和全相合 HSCT 患者相比, 其临床疗效和患者生存质量如何也缺乏大宗病例的报道 [4-5] 我们自 2006 年以来开展单倍体 HSCT, 本研究对在我科行单倍体相合及全相合移植的高危组 ALL 患者进行了比较通过生存曲线我们发现, 全相合组在 2 年 OS 及 LFS 数据上低于单倍体组, 但通过 Log rank 检验比较两组生存率发现, 差异无统计学意义说明从整体效果来看, 单倍体 HSCT 用于高危 ALL 的治疗有着与全相合 HSCT 相同的效果在分析生存相关的具体指标中, 我们发现单倍体组患者复发率明显低于全相合组 (P=0.014), 而另一方面, 全相合组患者非复发死亡率低于单倍体组 (P= 0 519) 因此, 两组患者整体疗效差异不大的原因可能也在于复发和非复发死亡率之间的平衡单倍体组患者低的复发率可能与较强的 GVL 效应和较强的预 [6] 处理相关,Bredeson 等比较了氟达拉滨为基础的预处理方案和 BU/CY 为基础的预处理方案, 发现氟达拉 [7] 滨组的复发率明显高于 BU/CY 组,Bachanova 等也证实了预处理强度较低者不利于残留白血病的消除, 他们进一步分析发现, 两组患者总死亡率差异无统计学意义 (P=0.354) 由于全相合组患者复发率高, 单倍体组患者, 移植相关非复发死亡率高, 中性粒细胞重建时间晚于全相合组, 早期感染率高通过 K M 曲线分析比较发现, 两组患者 LFS 差异无统计学意义 (P= 0 17) 研究表明,GVHD 与 GVL 效应密切相关, 产生适度的 GVHD 有利于发挥 GVL 效应, 降低复发率, 延长患者的 LFS [8-10] 由于单倍体组较高的 NRM 削弱

6 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2016,38(12) 1345 了低复发率的优势, 这可能是我们的研究中单倍体组的 LFS 与全相合组比较无优势的主要原因之一, 因此应充分发挥单倍体 HSCT 的 GVL 效应, 以降低 NRM 为前提, 使患者获得更好的 LFS 本临床研究中, 我们对两组间急慢性 GVHD 感染植入巨细胞病毒感染复发率非复发死亡率进行了比较, 发现单倍体组中性粒细胞重建时间晚于全相合组 (P=0.002), 血小板重建时间差异无统计学意义 (P=0.072) 有同行研究也显示单倍体组患者中性粒细胞和血小板重建较全相合移植患者延迟 [4,11], 与 [12] 我们结果相似 Wang 等研究发现单倍体移植患者巨细胞病毒感染率达 64%, 我们的研究也发现单倍体组患者巨细胞发生率较全相合组增高, 但差异无统计学意义单倍体组患者的感染 Ⅰ ~Ⅱ 度急性 GVHD 发生率高于全相合组, 差异均有统计学意义 (P< 0 05), 两组间 Ⅲ ~Ⅳ 度急性 GVHD 及慢性 GVHD 发生率差异均无统计学意义 (P>0.05) 单倍体组 2 年 NRM(26.2%) 高于全相合组 (11.1%), 主要是单倍体组患者多数死于感染及移植相关并发症, 一方面可能是单倍体组患者移植后, 为促进植入, 减少排除反应, 移植前预处理强度高于全相合移植患者, 移植后往往免疫抑制药物也强于全相合组, 这就造成患者免疫力低下, 造血干细胞植入较全相合延迟, 更容易暴露于危险因素中, 因此, 单倍体组患者的并发症及相关的死亡率相对较高 ; 另一方面, 单倍体组患者由于 HLA 不全相合, 排异反应也较全相合组患者重, 更容易死于 GVHD 但两组 NRM 比较, 差异无统计学意义 (P= 0 519), 估计也需要继续增加病例数以客观地评价这一问题在危险因素的研究中, 我们通过多因素分析发现年龄初诊时白细胞计数初诊距离移植的时间移植前化疗疗程数预处理类型急性 GVHD 均对患者生存无明显影响, 患者移植前的疾病状态是影响预后的主要危险因素我们进一步分析发现,51 例 CR1 患者 2 年 LFS 约 59.4%, 而非 CR1 患者 2 年 LFS 为 30 8%, [13] Chao 等报道 38 例 ALL 患者中,17 例 CR12 年 DFS 46%, 余非 CR1 患者 DFS 只有 28%, 这与我们的结果 [14] 相似 Chen 等研究也发现疾病的状态与 OS LFS 密切相关在 CR1 期行 Alo HSCT 仍是许多研究中心的标准治疗 [15], 另有国外文献 [16] 也报道了类似结果这说明, 移植应该在疾病的早期进行, 即应在患者有一个好的基础状况和低肿瘤负荷的状态下进行另外, 还有两个研究中心也分别报道了急性髓系白血 [17] [18] 病和 ALL 患者在 CR1 行 Alo HSCT, 病情的预后有很大改善,2 年的总生存率分别为 60% 和 50% 这些资料均充分表明, 改善预后的关键在于移植时机的选择另外, 我们还发现, 发生局限性慢性 GVHD 是患者预后保护因素, 与先前的研究相似 [19-21] 慢性 GVHD 包含了一定的 GVL 效应, 有助于消除残留白血病减少复发 [19-21] 本研究结果显示, 单倍体 HSCT 与全相合 HSCT 疗效相当, 单倍体组患者非复发死亡率感染 GVHD 发生率均高于全相合组, 但全相合组复发率较高多因素分析显示移植前疾病状态 ( 非 CR1) 为影响预后的主要危险因素, 移植后发生局限性慢性 GVHD 和初诊距离移植时间较短者为预后保护因素在我国, 多数子女为单生子女, 缺乏同胞供者, 单倍体造血干细胞可作为高危组 ALL 的治疗选择, 但因我们收集的资料有限, 仅得出初步结果, 尚待更大样本更加严密的前瞻性研究予以证实总之, 随着 HLA 配型技术的进步, 新型免疫抑制剂的采用,GVHD 发病机制及防治方法研究的进步, 以及对各类感染等并发症防治手段的增加, 单倍体组安全性与疗效将不断接近全相合组, 在缺乏 HLA 全相合供者时代, 单倍体 HSCT 是治疗高危组 ALL 的重要方法参考文献 : [1]PuiCH,RobisonLL,LookAT.Acutelymphoblasticleu kaemia[j].lancet,2008,371(9617): [2] 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准 [M].3 版. 北京 : 科学出版社,2008. [3] ShulmanH M,SulivanKM,WeidenPL,etal.Chronic graft versus hostsyndromeinman.along termclinicopatho logicstudyof20seatlepatients[j].am JMed,1980,69 (2): [4] LuoY,XiaoH,LaiX,etal.T cel repletehaploidentical HSCT with low dose anti T lymphocyte globulin compared withmatchedsiblinghsctandunrelatedhsct[j].blood, 2014,124(17): DOI: /blood [5]MoXD,XuLP,LiuDH,etal.PatientsreceivingHLA haploidentical/partialymatched related alo HSCT can a chievedesirablehealth relatedqolthatiscomparabletothat ofpatientsreceivinghla identicalsiblingalo HSCT[J]. BoneMarowTransplant,2012,47(9): DOI: /bmt [6]BredesonCN,ZhangM J,AgoviM A,etal.Outcomesfol lowinghsctusingfludarabine,busulfan,andthymoglobu

7 1346 lin:amatchedcomparisontoalogeneictransplantscondi tionedwithbusulfanandcyclophosphamide[j].biolblood MarowTransplant,2008,14(9): DOI: /j.bbmt [7]BachanovaV,MarksDI,ZhangM J,etal.Ph + ALLpa tientsinfirstcompleteremisionhavesimilarsurvivalafterre ducedintensityandmyeloablativealogeneictransplantation: impactoftyrosinekinaseinhibitorandminimalresidualdis ease[j].leukemia,2014,28(3): doi: /leu [8]NordlanderA,MatsonJ,RingdenO,etal.Graft versus hostdiseaseisasociatedwithalowerrelapseincidenceafter hematopoieticstem celtransplantationinpatientswithacute lymphoblasticleukemia[j].biolbloodmarowtransplant, 2004,10(3): DOI: /j.bbmt [9]PaswegJR,TiberghienP,CahnJY,etal.Graft versus leukemiaefectsintlineageandblineageacutelymphoblas ticleukemia[j].bonemarowtransplant,1998,21(2): DOI: /sj.bmt [10] EsperouH,BoironJM,CayuelaJM,etal.A potential graft versus leukemiaefectafteralogeneichematopoietic stemceltransplantationforpatientswithphiladelphiachro mosome positiveacutelymphoblasticleukemia:resultsfrom thefrenchbonemarowtransplantationsociety[j].bone MarowTransplant,2003,31(10): DOI: /sj.bmt [11]Di StasiA,MiltonDR,PoonLM,etal.Similartransplan tationoutcomesforacutemyeloidleukemiaandmyelodys plasticsyndromepatientswithhaploidenticalversus10/10 humanleukocyteantigen matchedunrelatedandrelateddo nors[j].biolbloodmarowtransplant,2014,20(12): DOI: /j.bbmt [12]WangY,LiuDH,LiuKY,etal.Long termfolow upof haploidenticalhematopoieticstemceltransplantationwithout invitrotceldepletionforthetreatmentofleukemia:nine yearsofexperienceatasinglecenter[j].cancer,2013, 119(5): DOI: /cncr [13]ChaoNJ,BlumeKG,FormanSJ,etal.Long termfolow upofalogeneicbonemarow recipientsforphiladelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia[j]. Blood,1995,85(11): [14] ChenH,LiuKY,XuLP,etal.Administrationofimatinib afteralogeneichematopoieticstem celtransplantationmay improvedisease freesurvivalforpatientswithphiladelphia chromosome positiveacutelymphoblasticleukemia[j].j HematolOncol,2012,5:29.DOI: / [15] ThyaguS,MindenM D,GuptaV,etal.Treatmentof Philadelphiachromosome positiveacutelymphoblasticleu kaemiawithimatinibcombinedwithapaediatric basedpro tocol[j].brjhaematol,2012,158(4): doi: /j x [16]KiehlMG,KrautL,SchwerdtfegerR,etal.Outcomeofal logeneichematopoieticstem celtransplantationinadultpa tientswithacutelymphoblasticleukemia:nodiferencein relatedcomparedwithunrelatedtransplantinfirstcomplete remision[j].jclinoncol,2004,22(14): DOI: /JCO [17]ThomasED,BucknerCD,CliftRA,etal.Marowtrans plantationforacutenonlymphoblasticleukemiainfirstremis sion[j].nengljmed,1979,301(11): [18]ThomasED,SandersJE,FlournoyN,etal.Marowtrans plantationforpatientswithacutelymphoblasticleukemiain remision[j].blood,1979,54(2): [19]MoXD,XuLP,ZhangXH,etal.Haploidenticalhema topoieticstem celtransplantationinadultswithphiladel phia negativeacutelymphoblasticleukemia:nodiferencein thehigh andlow riskgroups[j].intjcancer,2015,136 (7): DOI: /ijc [20]ChimCS,LieAK,LiangR,etal.Long termresultsofal logeneicbonemarowtransplantationfor108adultpatients withacutelymphoblasticleukemia:favorableoutcomewith BMTatfirstremisionandHLA matchedunrelateddonor [J].BoneMarowTransplant,2007,40(4): DOI: /sj.bmt [21]LeeS,ChungNG,ChoBS,etal.Donor specificdifer encesinlong termoutcomesofmyeloablativetransplantation inadultswithphiladelphia negativeacutelymphoblasticleu kemia[j].leukemia,2010,24(12): doi: /leu ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑郭建秀 )

造血干细胞移植历史追溯 HSCT 是 20 世纪人类在恶性肿瘤治疗领域取得的最为重要的突破之一, 自 1959 年美国 Thomas 医师施行全球首例骨髓移植 ( 同卵孪生供者 ), 开创了现代血液学治疗的新纪元. 诺贝尔医学奖 The Nobel Prize 1964 年陆道培进行了我国第一例同基

欢迎各位患者及家属朋友造血干细胞移植历史追溯 HSCT 是 20 世纪人类在恶性肿瘤治疗领域取得的最为重要的突破之一, 自 1959 年美国 Thomas 医师施行全球首例骨髓移植 ( 同卵孪生供者 ), 开创了现代血液学治疗的新纪元. 诺贝尔医学奖 The Nobel Prize 1964 年陆道培进行了我国第一例同基因骨髓移植治疗 AA. 90 年代我国相继建立了 29 个省级造血干细胞捐献资料分库.