６６ＣｈＪＥｖｄｂｓｅｄｐｅｄｒＭｙＶ６Ｎ３图７５至６年美国儿童肿瘤病死率及年度百分比变化注ＡＰＣ年度百分比变化回归线斜率与比较Ｐ５和ＡＭＬ的情况如何Ｓｍ在美国每年新发儿童白血病约３５例其中７５８５３例是ＡＬＬ５约５例是Ａ

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残梅
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1 ６５中国循证儿科杂志年５月第６卷第３期专家对谈录ＤＯＩ３６ｊｓｓ６７３５５３儿童急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病诊断治疗ＦｒｋＯＳｍｈ高怡瑾副高怡瑾顾龙君陈静汤静燕翟晓文很荣幸邀请到Ｓｍ访问复旦大学附属儿科医院并借此机会在上海医学会儿科学分会血液副目前在成人和儿童白血病发生的风险因素有哪些学组的学术活动中做儿童急性髓系白血病学术报告ＳｍｈＳｍ在成人放射因素苯等化学物质和重金是美国辛辛那提儿童医院儿科学系血液肿瘤科属暴露均是白血病发病的风险因素在儿童的风险因素多临床主任并在美国儿童肿瘤协作组织ＣＯＧ担任儿童急与遗传因素有关并没有发现很多暴露环境因素如病毒性非淋巴细胞白血病ＡＭＬ临床试验组主席以下是在感染等与白血病发生有关的证据征得Ｓｍ同意的情况下根据这次学术活动中与其高怡瑾副对话的部分内容整理而成以飨读者Ｓｍ白血病在中国发病率为３万美国人群中的发病率是多少Ｓｍ美国儿童肿瘤的现状如何晚近发表的来自美国国家肿瘤研究所和ＣＯＧ的随访结局资料显示ＪｕｒｆｃｃＮＣＩＯｃｇｙ８６５６３４从７５至年随访至美国儿童白血病发病率估计与中国相６年不同年龄组儿童肿瘤５年生存率均有所提高美近但是儿童肿瘤中白血病发病肯定是第位第位是脑世纪７年代的５左右提高国儿童肿瘤５年生存率从部肿瘤第３位是淋巴瘤至年代的８图作者单位ＦｒｋＯＳｍｈ美国辛辛那提儿童医院顾龙君汤静燕陈静７高怡瑾翟晓文通讯作者复旦大学附属儿科医院高怡瑾Ｅｍｇｙｊｈｍｃｍ上海上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海

2 ６６ＣｈＪＥｖｄｂｓｅｄｐｅｄｒＭｙＶ６Ｎ３图７５至６年美国儿童肿瘤病死率及年度百分比变化注ＡＰＣ年度百分比变化回归线斜率与比较Ｐ５和ＡＭＬ的情况如何Ｓｍ在美国每年新发儿童白血病约３５例其中７５８５３例是ＡＬＬ５约５例是ＡＭＬ虽然ＡＭＬ在白血病中所占比例不高但占所有白血病死亡人数的３ＡＬＬ和淋巴瘤５图世纪７年代美国儿童肿瘤５年生存率年生存率已达８５５小年龄ＡＬＬ患儿的５年生存率逐年提高而青少年ＡＬＬ自８年后５年生存率升高并不７５至６年白血病和淋巴瘤患儿的病死率有显年后仅达显著图３Ａ而儿童ＡＭＬ５年生存率著下降但是年后下降曲线趋于平缓其他部位肿瘤５近３年来升高缓慢年后几乎进入平台期图的病死率降低并没有白血病和淋巴瘤如此显著尤其是３Ｂ非霍奇金淋巴瘤ＮＨＬ５年生存率逐步提高图５年后病死率下降不明显图３Ｃ而霍奇金病ＨＤ５年生存率处于较高水平３年的高怡瑾副在美国急性淋巴细胞白血病ＡＬＬ提高并不明显图３Ｄ图３急性淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病５年生存率注Ａ急性淋巴细胞白血病Ｂ急性非淋巴细胞白血病Ｃ非霍奇金淋巴瘤Ｄ霍奇金病在美国国家层面上和每个治疗机构层面上有多少比例ＡＭＬ患儿入组临床试验Ｓｍ５７的ＡＭＬ患儿进入临床试验而相比之下只有４的成人ＡＭＬ进入临床试验其中有很多原因每家儿童医院都是ＣＯＧ成员ＣＯＧ的目标是给所有ＡＭＬ患儿提供进入临床试验的机会这与在过去５年

3 中国循证儿科杂志 2011 年 5 月第 6 卷第 3 期 167 中, 儿科肿瘤医生, 开展研究的治疗机构地方机构, 患儿父母建立了很好的临床试验的氛围有关, 他们经常会提出问题和回答问题并进行评估, 这种氛围使得各个层面均获益规模较大的医院如美国辛辛那提儿童医院有经济来源, 开放了 135 个临床试验, 规模较小的医院可能有能力开放 10~30 个临床试验, 尽管规模较小的医院开放的临床试验少, 但仍然坚持参加 ALL AML 和神经母细胞瘤等常见肿瘤的临床研究形成了美国几乎所有机构的 ALL AML 和神经母细胞瘤患儿都可以进入临床试验, 美国每年有 500 例新发 AML 患儿中约有 350 例进入各种 Ⅰ ~Ⅲ 期 AML 临床试验顾龙君美国 AML 患儿的无事件生存率 (EFS) 为 60% ~70%, 而中国 AML 患儿的 EFS 为 50% 左右您认为如何提高 AML 患儿的治疗效果及预后, 主要的研究方向是什么? Smith 从数据看, 中国 AML 患儿的 EFS 与美国比较接近中国患儿数量多, 如能够建立治疗 AML 患儿的协作组开展研究, 将能够更快速的解决很多临床问题就上海而言, 如果联合 3~4 个城市, 将有大量患儿可参与研究成立这样的协作组会受到医疗体制经济问题和行政划分问题等因素的影响,20 世纪 50 年代, 美国一组医生成立儿童肿瘤治疗团队, 也克服了很多困难据我所知, 中国香港的李志光联合国内多家医院成立 ALL 方面的协作组中国能够形成协作研究获得的成效可能比美国更明显就生存率而言, 是否 COG 和其他报道不同? Smith 可能有这种情况, 只有加入临床试验的患儿才能真正受益如美国每年还有 150 例左右的 AML 患儿没有进入 AML 的协作组, 他们可能由成人科医生管理, 治疗强度低, 治愈率会低一些翟晓文副目前国际上有多个治疗 AML 协作组, 包括 MedicalResearch Council(MRC) Berlin Frankfurt Münster(BFM) 和 NordicSocietyforPediatricsHematology andoncology(nopho) 等, 每个协作组并不是采取疗效最好和生存率最高的治疗方案, 治愈率自然有所不同您对此有何理解? 复旦大学附属儿科医院采用的是类似于 BFM 的方案, 在强化治疗后加了维持治疗, 对此您有何观点? Smith 4 年前我和其他临床试验的主席一起为 Leukemia 撰写了各个治疗协作组疗效的评论文章 1 所有协作组, 无论是 COG BFM NOPHO 和 MRC, 还是其他协作组, 都获得了几乎同样的治疗结果,EFS 为 40% ~50%;2 所有治疗协作组治疗方法仅存在轻微不同, 都采用蒽环类药物 + 阿糖胞苷为基础框架的化疗, 只不过用药方式略有不同, 因此得出的结果相似临床应根据具体情况关注治疗药物的毒性问题是否能够耐受化疗医疗保险体制经济问题和住院天数等问题如 CCG2691 方案, 化疗强度很大, 毒性反应和病死率很高, 然后调整以 MRC 为框架的方案, 毒性减小可采用适合你们医疗体制的方案, 如采用 BFM 方案并保留维持治疗, 可能在医疗体制家属感受等方面都比较适合但是必须认识到,BFM 是唯一保留维持治疗的协作组, 而且目前大量证据证明维持治疗是无效的在进行 RCT 研究时应尽量使用标准方案作为对照 COG 开放的临床试验所用的资金体现在哪些方面? Smith COG 有 220 家儿童医院加入, 如果有 1 例患儿入组, 医院将得到 2000 美元资助, 随入组患儿增多, 得到的资助就越多, 便可以做更多的研究相关工作, 包括收集转运标本和登记患儿资料等都需要经费当然这些经费往往是不够的, 需要地方机构给予支持美国辛辛那提儿童医院在这方面给予很大支持, 仅针对肿瘤血液病, 有近 60 名全职职员包括研究护士临床和管理经理等帮协助进行临床实验工作基于医院对于这些临床试验价值的认识, 美国其他医院也不同程度补偿这种临床试验的花费平均每例患儿每天的住院费用是多少? Smith 普通床位费每天 2000 美元, 骨髓移植床位费是每天 3500 美元, 如果药物使用较多, 采用辅助治疗, 主诊的医生较多的话, 费用将更高大多数患儿的费用是由保险支付的 AML 患儿的平均住院天数是多少? Smith COG 研究发现,AML 患儿非复发病死率是 19%, 也就是死于药物的毒性反应, 其中大多死于感染因此 COG 对此做了 10 条规定, 一旦患儿开始诱导缓解化疗, 血象不恢复正常前不能出院, 以降低感染风险如不采用维持治疗, 总的治疗时间大概是 6 个月如果是骨髓移植, 住院时间将更长高怡瑾副 Smith, 谈谈分层治疗的问题吧 Smith COG 于 20 世纪 50 年代开始治疗儿童髓系疾病, 其中在 1958 至 1959 年仅分为急性白血病, 只有一种临床试验而 1960 年后区分出 ALL 和 AML, 到 1980 年, 髓系白血病又区分出 Down s 综合征伴 AML, 幼年性粒单细胞白血病 (JMML), 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 和初发 AML 等类型目前发现 AML 的不同分子生物学特征是以分子诊断为基础的分层治疗, 包括一系列分子及核型异常,FLT3 ITD,Bcr/Abl 融合基因高危细胞遗传学改变如 -5,-7 及复杂核型和 Ras 突变等, 因此 AML 是一种高度异质性的疾病过去 50 年中, 认识到阿糖胞苷蒽环类药物的有效性, 剂量和时间强度的有效性, 最大强度化疗的有效性, 异基因

4 168 ChinJEvidBasedPediatr May2011,Vol6,No3 移植和风险分层治疗的重要性例如,1980 至 1992 年完成的 RCT 研究 (CCG 2891), 约有 1200 例入组, 诱导缓解共有 5 种药物 ( 柔红霉素阿糖胞苷硫鸟嘌呤依托泊苷和地塞米松 ) 50% 患儿随机分配到使用标准剂量组,1 疗程化疗骨髓恢复后再重复 1 疗程 ; 余 50% 患儿随机分配至强烈化疗组, 骨髓抑制逐步恢复后, 重复 1 疗程该研究试图回答 2 个问题 :1 标准诱导缓解疗程和强烈化疗哪种治疗效果好?2 诱导缓解后治疗的选择, 是自体造血干细胞移植 (Auto SCT) 异基因造血干细胞移植 (Alo SCT) 还是化疗? 结果显示, 强化治疗组无病生存率 (DFS) 显著提高,P=0.02( 图 4);Auto SCT 效果不佳, 而 Alo SCT 效果较好, 研究还显示强烈化疗还可提高 Alo SCT 患儿的 DFS 虽然总体治愈率略有升高, 但有 19% 的患儿发生药物毒性致死图 5 微小残存病变和无微小残存病变患儿的复发风险比较 GO(gemtuzumabozogamicin) 在 AML 治疗中的应用和高危患者的 Alo SCT 也是一个新问题 COGⅢ 期临床试验 (AAML0531) 是以 MRC 为基础化疗加或不加 GO 的随机化治疗方案图 6 显示,AAMl00P2 方案使用米托蒽醌 + 阿糖胞苷 +GO 作为诱导缓解方案与 CCG2951 常规米托蒽醌 + 阿糖胞苷诱导缓解方案相比较, 前者总生存率高于后者 (P=0.009) 图 4 强化治疗和标准治疗方案无病生存率比较自 1969 年以来,FDA 获准的药物包括阿糖胞苷柔红霉素依托泊苷和门冬酰胺酶目前努力方向是通过生物学基础风险分组的分层治疗和新的分子靶向治疗来提高治愈率目前, 根据分子遗传宿主因素区分出越来越多的小组会对临床试验设计提出挑战, 另外高危患儿有效治疗方法的进展也是一项挑战目前的治疗方法包括 :1 阿糖胞苷和蒽环类为基础的化疗 ;2 减少骨髓移植, 预后良好患儿 CR1 不进行骨髓移植和自体骨髓移植 ;3 增加风险分组使用 ;4 增加风险分组指导的治疗目前风险分组根据遗传学特征分为 : 低危 :t(8;21), inv(16)/(16;16); 高危 :-7,-5/5q-; 中危是所有其他患儿 1 个疗程化疗后治疗反应幼稚细胞仍 >15% 列入高危, 分子生物学方面若 FLT 3ITD 伴有等位基因比例增高则列入高危研究显示 FLT 3ITD 等位基因比例增高的患儿预后差其他风险因素包括 NPM,CEBPα 基因阳性提示预后好, 复杂细胞遗传学和微小残存病变 (MRD) 阳性提示预后差 MRD 阳性患儿的复发风险增加,P=0.007( 图 5) 图 6 米托蒽醌 + 阿糖胞苷 +GO 与米托蒽醌 + 阿糖胞苷总生存率比较总之, 儿童肿瘤有效的治疗方法包括外科手术放疗化疗和骨髓移植关键问题是如何发展新药帮助某些亚型患儿, 甚至所有患者, 并降低花费发展一种 FDA 认证的新药需要花费 8~20 亿美元美国国家癌症研究所 (NCI) 估计需要 4400 亿美元可以使美国每年可能死亡的 55.5 万肿瘤患者延长 1 年寿命, 这些开发费用主要由 NIH 和医药公司负责 2008 和 2009 年分别有 25 和 26 种药物获得 FDA 认证, 但过去 25 年中仅有 3 种药物获得 FDA 认可用于治疗儿童肿瘤, 因为没有市场和利益评估, 且儿童肿瘤多与遗传有关, 鲜有儿童肿瘤新药出现关于靶向治疗, 因为非常依赖复杂的生物学, 所有人均瞄准同一个靶向试图生产出新药, 但靶标并非一直是靶标,

中国循证儿科杂志 2011 年 5 月第 6 卷第 3 期 169 且不一定有临床意义, 开展临床试验测试靶向药物非常困难, 而且价格昂贵关于未来发展要求, 可通过使用储存样本获得更多的科学发现, 新的生物学靶向制剂和传统化疗相结合, 疾病交叉平台模型, 新的临床试验模型, 新经济模型支持新药发展, 新政策需要考虑以更少约束机制来完善药物发展道路陈静您用什么方法检测骨髓 MRD?

5 中国循证儿科杂志 2011 年 5 月第 6 卷第 3 期 169 且不一定有临床意义, 开展临床试验测试靶向药物非常困难, 而且价格昂贵关于未来发展要求, 可通过使用储存样本获得更多的科学发现, 新的生物学靶向制剂和传统化疗相结合, 疾病交叉平台模型, 新的临床试验模型, 新经济模型支持新药发展, 新政策需要考虑以更少约束机制来完善药物发展道路陈静您用什么方法检测骨髓 MRD? 多少比例患儿试验会检测这些标记, 正常值分界点是多少? 是在中心实验室做吗? Smith 我们使用 3 色或 4 色流式细胞仪检测, 可以检测不同免疫表型的异常细胞, 所有患儿均作标记物检测, 是一个套系检查, 正常值分界点是 0.1% 如果是临床治疗一般不送至中心实验室检测, 如果是为了某专项研究需要, 标本会送至中心实验室陈静关于风险分组的问题, 在 1 个疗程后幼稚细胞 >15% 是指何时检测的?MRD 用于风险分组吗? Smith 一般是 1 个疗程后在 30d 做骨髓检查, 如果化疗强度大, 骨髓增生低下, 可能存在正常的幼稚细胞, 应延后 1 周待骨髓恢复再做稍后进行的的 2 个新药临床试验将 MRD 列入风险分组的条件, 在 30d 如果 MRD 高就归入高危组, 应尽快进行骨髓移植 MRD 情况早期反应和 FLT 3ITD 都是很有力的预后因素骨髓 CR1 后进行移植的比例是多少? Smith 骨髓移植仅在有风险因素的中危组 AML 患儿进行, 在中危组大概有 15% 患儿有相合同胞供体, 如果是高危患儿要考虑非亲缘相关等其他供体移植陈静 AMLM5( 急性多核细胞白血病 ) 的治疗结果如何? Smith M3( 急性粒细胞白血病部分分化型 ) 的预后会好一点如果将 M6( 急性红白血病 ) 和 M7( 急性巨核细胞白血病 ) 合并分析, 虽然较差, 但是这两类数目太少因此总体来讲 FAB 亚型生存率没有差别但应依赖于不同风险分组给予不同的治疗方案, 治疗方案不同结果也会不同高怡瑾副一例 1 岁患儿,MLL 融合基因阳性, 染色体 t(1;11) 中危组给予 1 个疗程化疗获得完全缓解, 但是 3 个疗程化疗后骨髓幼稚细胞达 12% 家属拒绝骨髓移植, 要求继续化疗又行 3 个疗程后患儿骨髓复发对于这种 MLL 融合基因阳性的 AML 患儿, 是否必须在缓解后骨髓移植或是继续随访? Smith 11q23MLL 融合基因是一个很重要的基因, 在儿童尤其是婴儿白血病中常见, 尤其是 ALL 11q23 在 AML 中虽是高风险因素, 但非常少见在 ALL 中 MLL 融合基因是预后不良因素, 而且 11q23 有很多配对染色体, 包括 1 号和 9 号染色体等一般并不将 11q23 作为很强的预后因素, 而仅归类到中危组, 如有相合同胞供体, 可以在 CR1 后行骨髓移植在中国, 同胞供体较困难, 可选择父母作为供体如不行骨髓移植, 将复发复发的时间很重要, 如果在起病 1 年内复发 ( 早期复发 ), 即使行骨髓移植, 生存率只有 15% 如 1 年后复发, 生存率在 40% 左右所以早期复发是重要的预后不良因素值得注意的是, 如果 AML 复发, 未达到 CR2, 某些情况可尝试行骨髓移植, 但是 ALL 在未获得 CR2 的情况下, 绝对不可以做骨髓移植 AML 不同于 ALL, 复发多发生在诊断后第 1 年内, 无病生存期越长, 复发率越低, 所以 5 年后复发率较低而 ALL 不同, 可能早期或晚期复发高怡瑾副谢谢 Smith 精彩的学术报告, 丰富而深刻的讨论, 受益匪浅谢谢顾龙君汤静燕和陈静, 也要谢谢我的同事翟晓文副在 Smith 学术交流期间所付出的辛劳 ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 张崇凡 ) 2011 年国家级继续医学教育项目儿童免疫性疾病研讨班通知 2011 年国家级继续医学教育项目儿童免疫性疾病研讨班 [ ( 国 )] 将于 2011 年 6 月 3~5 日在广东省广州市珠江新城召开本次研讨班的主题是儿科临床免疫相关性疾病的诊治主要内容包括 : 幼年特发性关节炎巨噬细胞活化综合征系统性红斑狼疮过敏性紫癜川崎病呼吸道过敏消化道过敏皮肤过敏免疫缺陷病等疾病, 感染和免疫功能紊乱等诊断和治疗的新进展, 还将涉及免疫吸附过敏原检测脱敏治疗和生物制剂的临床应用儿童过敏免疫风湿性疾病的临床诊断图谱及实验室诊断技术等内容研讨班将邀请杨锡强何晓琥刘宇隆李子良以及中华儿科学会免疫学组及风湿病协作组部分组长或副组长等专家授课与会代表将获得继续教育 Ⅰ 类学分本次研讨班注册费每人 980 元, 资料费每人 80 元, 食宿费自理项目负责人 : 广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院过敏免疫风湿科曾华松主任联系人 : 任琪 ( 联系电话 ), 电子邮箱 :doudou86 ren@163.com

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098