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爱征蔡
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1 中国循证儿科杂志 208 年 4 月第 3 卷第 2 期 3 论著 DOI: / j.issn 亲缘单倍体非体外去除 T 细胞的造血干细胞移植和同胞全相合移植治疗儿童急性白血病的临床研究,2 穆艳顺王,2 彬李斯丹朱光华杨骏周翾王凯闫岩林巍秦茂权郑胡镛摘要目的探讨单倍体非体外去除 T 细胞的造血干细胞移植治疗儿童急性白血病的临床疗效方法回顾性分析 2007 年 6 月 8 日至 205 年 5 月 4 日于首都医科大学附属儿童医院采用亲缘单倍体非体外去除 T 细胞的造血干细胞移植治疗儿童急性白血病 23 例 ( 亲缘单倍体组 ), 同胞全相合移植 2 例 ( 同胞全相合组 ) 两组的预处理方案均为清髓性, 回输集落刺激因子动员的造血干细胞, 采用环孢素甲氨蝶呤 ± 霉酚酸酯联合方案预防移植物抗宿主病 (GVHD), 采用低分子肝素 ± 前列腺素 E 预防静脉闭塞病结果两组患儿均获得完全持久的供者造血干细胞植入亲缘单倍体组和同胞全相合组 :WBC 植入中位时间分别为 (3.±2.3) 和 (2.5±.4) d,plt 植入的中位时间分别为 (9.4±8.0) 和 (22.9±7.7) d, 差异均无统计学意义 (P>0.05);2 中位随访时间分别为 (49.6±30.3) 和 (32.5±3.6) 月, 移植后总体生存率分别为 69.5% (6 / 23)vs 7.4%(5 / 2), 差异无统计学意义 (P>0.05);3 亲缘单倍体相合组与同胞全相合组急性 GVHD 临床分级 ( Ⅰ ~ Ⅳ)65.2%(5 / 23) 和 23.8%(5 / 2), 差异有统计学意义 (P<0.05) 结论亲缘单倍体非体外去除 T 细胞与同胞全相合造血干细胞移植治疗儿童急性白血病的安全性与疗效相似关键词单倍体 ; 非体外去除 T 细胞 ; 造血干细胞移植 ; 白血病 ; 儿童 A clinical study of haploidentical and matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion for the treatment of acute leukemia in pediatric patients MU Yan shun,2, WANG Bin,2, LI Si dan, ZHU Guang hua, YANG Jun, ZHOU Xuan, WANG Kai,YAN Yan, LIN Wei, QIN Mao quan, ZHENG Hu yong ( Beijing Key Laboratory of Pediatric Hematology Oncology; National Key Discipline of Pediatrics ( Capital Medical University); Key Laboratory of Major Diseases in Children, Ministry of Education; Hematology Oncology Center, Beijing Children s Hospital, Capital Medical University, National Center for Children's Health, Beijing 00045, China; 2 Co first author ) Corresponding Author:ZHENG Hu yong, E mail: zhenghuyong@ bch.com.cn; QIN Mao quan, E mail: qinmq3966@ qq.com Abstract Objective To investigate the clinical outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion for children with acute leukemia.methods In Beijing Children's Hospital, Capital Medical University, from June 8, 2007 to May 4, 205, 23 children with acute leukemia had been treated with haploidentical related hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion, and 2 children with acute leukemia had been treated with matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantation. Both groups used myeloablative preconditioning regime, and G CSF mobilized hematopoietic stem cell. Graft versus host disease ( GVHD) prophylaxis consisted of cyclosporine A, methotrexate with or without mycophenolate mofetil. To prevent hepatic vein occlusion disease ( VOD), prostaglandin E combined with or without low molecular weight heparin was used.results All patients attained hematopoietic stem cell transplantation successfully. The median time of leukocyte recovery for haploidentical group and matched sibling group were (3. ±2.3) days and ( 2.5 ±.4) days, respectively( P>0.05). The median time of platelet recovery for haploidentical group and matched sibling group were (9.4 ± 8.0) days and (22.8 ± 7.7) days, respectively ( P > 0. 05). The median follow up time was ( ± 30. 3) months and ( ± 3. 6) months after transplantation, the overall survival rates were 69.5% ( 6 / 23) vs7.4% ( 5 / 2), the difference was not statistically significant 基金项目北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助 :ZY20404; 北京市医院管理局登峰计划 :DFL2050; 首都卫生发展科研专项重点攻关 : 首发作者单位国家儿童医学中心, 首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心, 儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室, 儿科学国家重点学科, 儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京,00045;2 共同第一作者通讯作者郑胡镛,E mail: zhenghuyong@ bch.com.cn; 秦茂权,E mail: qinmq3966@ qq.com

2 4 Chin J Evid Based Pediatr April 208,Vol 3,No 2 (P>0.05). Acute GVHD clinical grading (Ⅰ~ Ⅳ) was 65.2% (5 / 23) in haploidentical group and 23.8% (5 / 2) in matched sibling group, and the difference was statistically significant ( P<0.05).Conclusion It can be achieved the same clinical effect of haploidentical related hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion in the treatment of children with leukemia, compared with matched sibling hematopoietic stem cell transplantation. The safety and efficacies of haploidentical group were close to the matched sibling group. Key words Haploidentical; Without in vitro T cell depletion; Hematopoietic stem cell transplantation; Leukemia; Pediatric 儿童异基因造血干细胞移植为目前治疗儿童白血病的一种较好的选择, 同胞全相合异基因造血干细胞移植具有干细胞植入率高, 急慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 发生率低的优点, 仍然作为异基因造血干细胞移植首选 [,2] 鉴于中国的国情,HLA( 人类白细胞抗原 ) 配型全相合同胞供者很难获得, 无关供者寻找时间长, 可能贻误移植时机单倍体相合是一种有着独特优势的造血干细胞来源的移植方式, 供体易获得, 有很大的依从性, 可以为移植后的细胞免疫治疗提供巨大便利, 逐渐成为寻找全相合供体失败后的一种选择由于 HLA 单倍体的免疫学障碍, 应用常规方式移植不仅排斥反应发生率高, 重度 GVHD 发生率也显著增高随着近年来移植技术的进步, 许多降低 GVHD 发生率和促进植入的方法应用于临床, 如清髓性预处理方案,CD34 阳性造血干细胞数量选择性去除供者 T 细胞和体内非去除 T 细胞等, 都取得了较好的疗效 [3 6] 首都医科大学附属北京儿童医院 ( 我院 ) 应用清髓性预处理联方案, 进行非体外去除 T 淋巴细胞的亲缘单倍体相合造血干细胞移植 ( 简称亲缘单倍体相合组 ) 与同胞全相合造血干细胞移植 ( 简称同胞全相合组 ) 治疗儿童急性白血病也取得了良好疗效方法. 纳入标准诊断为急性白血病完全缓解, 符合我院移植适应证 ;2 年龄 ~ 4 岁 ;3 身体一般状况较好, 无重要脏器功能不全 ;4 采用非体外去除 T 细胞造血干细胞移植.2 排除标准合并严重慢性消耗性疾病, 如糖尿病及其他恶性肿瘤 ;2 采用无关或脐血移植 ;3 非清髓预处理.3 知情同意采用亲缘单倍体移植是根据患儿的移植配型疾病的状态和供受者的 KIR 基因分型来选择供者, 移植前患儿监护人签署移植同意书.4 观察指标.4. 主要观察指标移植相关病死率 ( TRM): 移植后非复发原因所导致感染移植相关并发症所导致的死亡 2 复发 ( RR): 髓内复发, 骨髓细胞形态学检查提示骨髓中原始 + 幼稚细胞 20% 出现新的病态造血, 微小残留病灶 (MRD) >0-2 ; 髓外复发, 骨髓以外的任何组织检出白血病细胞浸润 3 总体生存 (OS) : 从移植后第 d 至最终随访或死亡的时间.4.2 次要观察指标 GVHD: 症状分级和临床分级按 Glucksberg 标准 [7] ( 表和 2) 发生于移植后 00 d 内为急性 GVHD 2 巨细胞病毒 (CMV) 血症 : 实时荧光定量 PCR 检测外周血 CMV DNA > copies ml - 3 确诊 CMV 病 : 同时能从特定感染部位 ( 支气管肺泡灌洗液脑脊液粪便肠道肝脏等标本 ) 中检测到 CMV DNA 阳性, 或免疫组化染色原位杂交等证实 CMV 阳性, 同时具有相应临床症状表急性移植物抗宿主病症状分级级别皮肤斑丘疹占体表皮肤面积 (%) 胆红素 (umol L - ) 肠道腹泻量 (ml d - ) 0 无皮疹 <34 <500 + <25 34 ~ 5 ~ 000 或持续恶心呕吐 2+ ~ 50 ~ 02 ~ >50( 全身性皮损 ) ~ 255 > 广泛性皮损及水疱和表皮剥脱 >255 严重腹痛伴或不伴肠梗阻表 2 急性移植物抗宿主病临床分级级别皮疹肠道损害肝脏损害活动能力 0 无无无无下降 Ⅰ + ~ 2+ 无无无下降 Ⅱ + ~ 3+ +( 或两者均有 ) + 受限 Ⅲ 2+ ~ ~ 3+( 或两者均有 ) 2+ ~ 3+ 明显下降 Ⅳ 2+ ~ ~ 4+( 或两者均有 ) 2+ ~ 4+( 或两者均有 ) 极度降低注如果器官受损较轻, 但活动能力极度低下, 也应包括在 Ⅳ 级.5 儿童急性白血病造血干细胞移植的适应证.5. 儿童急性白血病第次完全缓解急性白血病诱导治疗失败 ; 2 急性淋巴细胞白血病 t(9;22) 或 BCR / ABL 融合基因阳性 ;3 急性淋巴细胞白血病 t(4;) 或 MLL / AF4 融合基因阳性, 或其他 MLL 重排有移植指证的急性白血病 ;4 急性髓性白血病高危患者 ;5 混合表型急性白血病 ;6 转化型急性髓性白血病 (t AML).5.2 儿童急性白血病第 2 次完全缓解急性淋巴细胞白血病存在微小残留病 ;2 急性淋巴细胞白血病骨髓复发且第次完全缓解期持续的时间 <30 个月 ;3 急性髓性白血病第 2 次完全缓解

3 中国循证儿科杂志 208 年 4 月第 3 卷第 2 期儿童急性白血病第 3 次及以上完全缓解.6 HLA 配型与供者的选择标准所有供者均选择亲缘关系供者,HLA 配型根据组织相容性抗原检测 HLA A B C DR 位点, 采用微量顺序特异引物聚合酶链反应 ( PCR SSP) 方法供者中各项常规检查肝肾功能传染病心肺功能肝胆脾超声等检查均提示为健康供者根据配型相合程度年龄性别及健康状况选择供者.7 不同预处理方案选择原则.7. 同胞全相合组预处理方案马利兰 ( 每次 0. 8 ~.2 mg kg -, 每日 4 次静脉滴注 4 d, 和 -6) + 环磷酰胺 (50 mg kg - d -, 静脉滴注 4 d, 和 -2).7.2 亲缘单倍体相合组预处理方案方案 : 氟达拉滨 (25 mg m -2 d -, 静脉滴注 5d, 和 -0) + 马利兰 ( 每次 0.8~.2 mg kg -, 每日 4 次, 静脉滴注 4 d, 和 -6) + 环磷酰胺 (50 mg kg - d -, 静脉滴注 4 d, 和 -2) +ATG(2.5 mg kg - d -, 静脉滴注 5 d, 和 - 2); 2 方案 2: 阿糖胞苷 (4 g m -2 d -, 静脉滴注 2 d,- 0 和 - 9) + 马利兰 ( 每次 0.8~.2 mg kg -, 每日 4 次静脉滴注 3 d,-8-7 和 -6) + 环磷酰胺 (.8 g m -2 d -, 静脉滴注 2 d,-5 和 -4) + 司莫司丁 ( 250 mg m -2 d -, 口服, - 3 d ) + ATG 2.5 mg kg - d -, 静脉滴注 4 d, 和-2).8 供者造血干细胞的动员采集及移植采用粒细胞集落刺激因子 (G CSF) 对供者进行造血干细胞动员, 剂量为 5~ 0 μg kg - d -, 于动员后第 4 d 采集供者骨髓造血干细胞, 第 5 d 使用 COBE Spectra 血细胞分离机采集外周血液细胞, 应用流式细胞仪对造血干细胞进行分析, 若单个核细胞数 < kg - CD34 + 细胞数 < kg -, 次日补充采集外周血造血干细胞, 采集后于当天输给受者, 回输过程中给予患儿心电监护, 注意回输过程中患儿生命体征变化.9 植入证据监测及植入标准采用短串联重复序列聚合酶链反应技术 ( STR PCR) 或免疫荧光原位杂交法 (FISH) 检测植入情况供受者性别不同时采用 FISH 检测性染色体的嵌合比例, 供受者性别相同时使用 STR PCR 检测患者外周血, 并定期复查以监测和证实造血重建定期检测 ABO 血型及其抗体效价, 了解有无血型转换移植后定期进行血常规骨髓形态学细胞遗传学和分子生物学 (BCR / ABL 融合基因等 ) 检查, 判定疾病状态植入标准连续 3 d 中性粒细胞 L - 为达到临床 WBC 植入, 不用输 PLT 的情况下, 连续 7 d PLT L - 为 PLT 植入.0 支持治疗与并发症的防治移植的患儿移植前全面体检, 清除口腔耳鼻喉肛门及呼吸道感染灶, 移植期间入住无菌层流病房, 施行全环境保护,, 予无菌饮食高糖脂肪乳复方氨基酸注射液等支持治疗至能正常饮食口服伏立康唑预防真菌感染, 复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染, 应用前列腺素低分子肝素钙注射液预防静脉阻塞综合征应用阿昔洛韦 0 mg kg - 每 2 h 次静脉滴注 ( 从预移植的第 +0d 至 WBC 稳定植入 ) 预防疱疹病毒感染移植期间用 PCR 法每周至少检测 2 次血清 CMV DNA, 如 CMV DNA 阳性且伴有临床症状的患儿给予更昔洛韦 5 mg kg - 每 2 h 次, 或膦甲酸钠 30 mg kg - 每 8 h 次, 并给予丙种球蛋白等加强支持治疗移植期间出现发热, 积极寻找病原学证据, 开始经验性治疗, 感染明确后根据病原学结果调整抗生素用药间断输注辐照 PLT 和 RBC, 在移植后 +5 d 时予皮下注射重组 G CSF 至 WBC 稳定植入 PLT - < L 时输注辐照 PLT 悬液,Hb<80 g L - 时输注辐照 RBC. 统计学方法应用 SPSS 20.0 统计软件分析, 计量资料以 ( x±s) 表示, 均数比较用独立样本 t 检验, 总生存率的计算采用 Kaplan Meier 生存曲线法分析,P<0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 2. 一般情况 2007 年 6 月至 205 年 5 月我院符合本文亲缘单倍体相合组和同胞全相合组纳入和排除标准的连续样本分别为 23 例和 2 例亲缘单倍体相合组男 5 例, 女 8 例, 中位年龄为 (7.8±3.5) 岁, 急性淋巴细胞白血病 4 例, 急性髓性白血病 9 例 ; 同胞全相合组男 9 例, 女 2 例, 中位年龄为 (7.9±3.5) 岁, 急性淋巴细胞白血病 8 例, 急性髓性白血病 3 例两组性别 ( χ 2 = 2. 2, P = 0. 4) 年龄( t = 0.28,P = 0.78) 和疾病构成 ( χ 2 = 2.28,P = 0.3) 差异均无统计学意义同胞全相合组按既定方案治疗, 亲缘单倍体相合组中 8 例采用了方案,5 例采用方案 2 治疗 2.2 造血恢复情况亲缘单倍体相合组与同胞全相合组患儿 WBC 植入平均时间分别为 ( 3. ± 2. 3) 和 ( 2. 5 ±.4)d,(t =.02,P>0.05),PLT 植入时间分别为 (9.4±8.0) 和 (22.9±7.7) d,( t =.46,P>0.05) +30 d 行植入证据检测均获得植入 2.3 主要观察指标 TRM: 亲缘单倍体相合组 2 / 23 例 (8.7%), 同胞全相合组 2 / 2 例 (9.5%),χ 2 = 0.02,P>0.05; 2RR: 亲缘单倍体相合组 4 / 23 例 (7.4%), 同胞全相合组 4 / 2 例 (9.0%),χ 2 = 0.02,P>0.05 3OS: 亲缘单倍体相合组中位随访时间 ( ± 30. 3) 月, 移植后 OS 69. 5% (6 / 23),7 例死亡病例中,3 例急性淋巴细胞白血病和例急性非淋巴细胞白血病复发,2 例移植相关死亡, 例死于重症肺炎相关的多脏器功能衰竭同胞全相合组, 中位随访时间 (32.5±3.6) 月, 移植后 OS 7.4% (5 / 2),6 例死亡病例中, 例急性淋巴细胞白血病和 3 例急性非淋巴细胞白血病复发,2 例移植相关死亡图显示两组 OS 差异

4 6 Chin J Evid Based Pediatr April 208,Vol 3,No 2 图两组 OS 统计无统计学意义 (χ 2 = 0.003,P>0.05) 2.4 次要观察指标急性 GVHD 症状分级中, 亲缘单倍体相合组与同胞全相合组急性 GVHD(0 ~ 4+) 皮肤斑丘疹症状分别为 2 和 5 例, 胆红素 >34 μmol L - 分别为 7 和 4 例, 肠道腹泻量 >500 ml d - 分别为 7 例和 2 例亲缘单倍体相合组与同胞全相合组的 GVHO 临床分级分别为 5 和 5 例, 亲缘单倍体相合组与同胞全相合组急性 GVHD (Ⅰ~ Ⅳ ) 65. 2% ( 5 / 23 ) 和 23. 8% ( 5 / 2 ), χ 2 = 7. 59, P< 讨论异基因造血干细胞移植是可能治愈白血病的治疗措施, 但由于受 HLA 不合的免疫学障碍, 多年来异基因造血干细胞移植多在同胞全相合供受者之间进行, 在亲属间找到 HLA 全相合同胞供者的机会仅为 25% [8 0], 几乎所有需要移植治疗的患者均可在自己的亲属中及时找到 HLA 单倍体供者, 亲缘单倍体造血干细胞移植, 成为国内外学者一直研究的热点, 系统地对非体外去 T 细胞单倍体与全相合移植后免疫功能重建在成人移植中较好的疗效越来越受到国际关注近年来单倍体移植取得的效果已经与无关供者的移植效果相当, 生存质量相比同胞全合移植也无明显差异, 国外报道急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后 5 年 LFS 为 58.6%, 急性非淋巴细胞白血病患儿 5 年 LFS 为 (47±5)%, 疗效满意 [] 本研究通过对亲缘单倍体非体外去除 T 细胞的造血干细胞移植的 23 例白血病患儿及同胞全相合治疗的 2 例白血病患儿的临床资料对比分析显示, 所有患儿均获得了较快速的造血重建, 两组中性粒细胞及 PLT 重建的中位时间相近移植后个月, 经性染色体 FISH 方法检测 ABO 血型鉴定及 STR PCR 检测证实两种移植类型均可获得造血干细胞成功植入生存分析显示, 亲缘单倍体组总体生存率分别为 69.5%, 同胞全相合组总体生存率为 7.4%, 差异无统计学意义, 提示亲缘单倍体造血干细胞组未出现植入延迟或植入不良现象同胞全相合造血干细胞移植采用非体外去除 T 淋巴细胞外周血作为造血干细胞来源进行移植, 亲缘单倍体移植采用非体外去除 T 淋巴细胞外周血和骨髓作为造血干细胞来源进行移植, 供者耐受性好, 易于接受, 而且在移植时可应用血液分离机对经 G CSF 动员的供者造血干细胞多次单采, 满足移植所需的足够数量的 CD34 + 细胞,G CSF 主要作用于髓系造血细胞的增殖分化和活化, 可使干细胞增加, 且自我更新复制能力增强 G CSF 可有效刺激骨髓粒细胞系增殖, 促进骨髓造血功能重建另外,G CSF 可趋化供者 CD4+T 细胞产生 Th 2 型细胞因子应答, 可减少 IL 2 和 INF 2 的分泌, 从而减弱 GVHD 的严重度, 而且经 G CSF 动员的骨髓中间充质干细胞具有免疫调节活性有利于降低 GVHD 发生率本文移植的 23 例亲缘单倍体白血病患儿及同胞全相合治疗的 2 例白血病患儿均减少了重型 VHD 的发生率选择的清髓性非体外去除 T 淋巴细胞, 有利于患儿移植后免疫功能重建并保留移植物抗白血病作用, 故移植后感染相关的病死率较低, 且无导致白血病复发率的增加虽然急性 GVHD 发生率亲缘单倍体组高于同胞全相合组, 差异有统计学意义, 但两组重度急性 GVHD 发生率低本研究亲缘单倍体移植与同胞全相合移植在植入复发率等方面差异无统计学意义总之, 亲缘单倍体移植采用非体外去除 T 细胞造血干细胞移植治疗儿童急性白血病可以取得与同胞全相合造血干细胞移植相似的疗效在缺乏 HLA 全相合供者时, 亲缘单倍体非体外去除 T 细胞的造血干细胞移植是治疗儿童白血病的一种安全有效的方法参考文献 Arima H Ono Y Tabata S et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning for B cell prolymphocytic leukemia in partial remission. Int J Hematol Fuchs EJ Huang XJ Miller JS. HLA haploidentical stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant Suppl S57 S63 3 Tsutsumi Y Tanaka J Miura T et al. Successful non T cell depleted nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation NST from an HLA haploidentical 2 loci mismatched sibling in a heavily transfused patient with severe aplastic anemia based on the fetomaternal microchimerism. Bone Marrow Transplant Yamasaki S Ohno Y Taniguchi S et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation from two or three loci mismatched related donors in adult Japanese patients with high risk hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant Iwamoto S Azuma E Kumamoto T et al. Efficacy of azithromycin in preventing lethal graft versus host disease. Clin Exp Immunol Yoshihara S Ikegame K Taniguchi K et al. Salvage haploidentical transplantation for graft failure using reduced intensity conditioning. Bone Marrow Transplant Glucksberg H Storb R Fefer A et al. Clinical manifestations of graft versus host disease in human recipients of marrow from HL A matched sibling donors. Transplantation

5 中国循证儿科杂志 208 年 4 月第 3 卷第 2 期 7 8 Mehta J Singhal S Gee AP et al. Bone marrow transplantation from partially HLA mismatched family donors for acute leukemia single centerexperience of 20patients. Bone Marrow Transplant Szydlo R Goldman JM Klein JP et al. Results of allogeneic bone marrow transplants for leukemia using other than HLA identical siblings. J Clin Oncol Sykes M Preffer F McAfee S et al. Mixed lymphohaemopoietic chimerism and graft versus lymphoma effects after non myeloablative therapy and HLA mismatched bone marrow transplantation. Lancet Mo XD Xu LP Liu DH et al. Patients receiving HLA haploidentical / partially matched related allo HSCT can achieve desirable health related QoL that is comparable to that of patients receiving HLA identical sibling allo HSCT. Bone Marrow Transplant ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 张崇凡 ) 复旦大学附属儿科医院 208 年国家级继续医学教育项目 ( 二 ) 项目名称项目编号负责人学分举办日期青春期相关疾病中西医结合诊疗进展俞建 0 5 月 3~ 7 日临床病原学实验诊断与研究培训班徐锦 0 5 月 8~ 2 日儿童肝病及感染性疾病精准诊治学习班王建设 0 5 月 9~ 3 日儿童神经系统疾病诊治进展学习班周水珍 0 5 月 0~ 4 日 NICU 高危儿早期干预及出院后随访管理学习班曹云 0 5 月 6~ 20 日儿科医学人文建设与发展学习班张瑾 0 5 月 6~ 20 日新生儿与儿童呼吸机治疗技术理论与实践学习班孙波 8 5 月 8~ 2 日儿童遗传病及临床分子诊断培训班周文浩 0 5 月 20~ 24 日川崎病的诊断和治疗进展刘芳 0 5 月 23~ 27 日儿童风湿性疾病规范化诊治新进展孙利 0 6 月 ~ 5 日儿科内分泌遗传代谢关键疾病诊治新进展高级培训班罗飞宏 0 6 月 3~ 7 日儿童持续生命支持关键护理技术新进展沈国妹 0 6 月 5~ 9 日早产儿综合救治与管理陈超 0 6 月 4~ 8 日儿童重症监护室血流动力学监测陆国平 0 6 月 20~ 25 日全国儿童肾脏疾病诊治新进展学习班徐虹 0 6 月 2~ 26 日危重患儿的脑功能评估陆铸今 0 7 月 5~ 9 日儿科院前转运与创伤急救护理进展学习班顾莺 0 7 月 0~ 4 日儿童专科医学师资骨干培训班柴毅明 0 7 月 28 日 ~8 月日儿童神经结构与功能评估临床与技能培训班乔中伟 0 8 月 20~ 24 日儿童癫痫综合防治与康复新进展王艺 0 8 月 22~ 26 日儿科临床影像新技术和新进展乔中伟 0 9 月 0~ 4 日儿科临床合理用药新进展学习班李智平 0 9 月 2~ 6 日小儿超声心动图临床应用学习班黄国英 0 9 月 7~ 23 日儿童血液肿瘤疾病标准化诊治进展学习班翟晓文 0 9 月 25~ 29 日罕见病 (UDP) 临床诊治与研究新进展王艺 0 9 月 26~ 30 日小儿实体肿瘤精准治疗的研究和进展学习班董岿然 0 0 月 8~ 2 日基于模拟培训的危重新生儿救治技术暨 NICU 质量改曹云 0 0 月 0~ 4 日进学习班危重患儿脑损伤和脑功能监护陈扬 0 0 月 ~ 5 日小儿危重复杂先心的诊断治疗学习班贾兵 0 0 月 5~ 9 日儿科危重症护理质量指标体系构建及持续改进陈劼 0 2 月 5~ 9 日

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211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨