2014 年 2 月第 34 卷第 2 期中国实用内科杂志预处理的发展过程经典的预处理方案以超致死剂量的放疗和化疗为必要措施, 即所谓清髓预处理 (MAC), 以含全身照射 (TBI) 的环磷酰胺 (Cy) 方案 (Cy TBI 方案 ) 和不含 TBI 的马利兰 (Bu) Cy 为

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庵郭
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1 106 专题笔谈造血干细胞移植技术新进展异基因造血干细胞移植预处理方案选择王健民文章编号 : (2014) 中图分类号 :R 文献标志码 :A 摘要 : 移植前预处理是造血干细胞移植 (HSCT) 能否成功的中心环节在增强预处理抗肿瘤作用与减轻毒副反应抑制移植物抗宿主病 (GVHD) 与保留移植物抗白血病效应 (GVL) 之间取得平衡, 从而提高移植后长期生存率, 是多年来改进预处理方案的终极目标应针对不同的疾病不同的疾病阶段不同的供体类型和 HLA 相合程度, 制定相应的预处理方案文章主要以异基因造血干细胞移植 (alo HSCT) 治疗髓系肿瘤为例介绍近年来预处理方案研究的主要进展关键词 : 造血干细胞移植 ; 清髓性预处理 ; 减低剂量预处理 ; 减低毒性预处理 TheprogresinpreconditioningregimensinalogeneicHSCT. WANG Jian min.departmentofhematology, ChanghaiHospital,SecondMedicalUniversityofPLA,Shanghai200433,China Corespondingauthor:WANGJian min,e mail:jmwang@medmail.com.cn Abstract:Preconditioningisoneofthekeystepstothesuccesofhematopoieticstemceltransplantation(HSCT).Toen hanceanti tumorefectswhilereducetoxicities,tocontrolgraft versus hostdisease(gvhd)whilepreservegraftversus leukemiaefect(gvl),forthepurposeofincreasinglong termsurvivalrateaftertransplantation,istheultimategoalfor manyyearsintheefortstoimprovepreconditioningregimens.nobestconditioningregimensexitforalthediseases.it shouldbedesignedaccordingtodiferentdiseases,diseasestages,donortypesandhlamatchingstatusaswelaspatients othercharacteristics.thispaperreviewedmajorprogresinpreconditioningregimensinalogeneichsct(alo HSCT),tak ingmyeloidtumortreatmentasanexample. Keywords:hematopoieticstemceltransplantation;myeloablativeconditioning;reducedintensityconditioning;reducedtox icityconditioning 王健民, 主任医师教授博士生导师第二军医大学附属长海医院血液内科主任暨全军血液病研究所所长兼任中国人民解放军血液病专业委员会主任委员上海市医学会血液学分会前任主任委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员, 中国病理生理学会实验血液学会中国医师协会血液科医师分会和中国抗癌协会临床肿瘤协作中心常委, 中国内科年鉴血液学专业主编, 中华血液学杂志和解放军医学杂志副主编, 国际输血和血液学杂志等多家学术期刊编委基金项目 : 国家自然基金面上项目 ( ); 国家自然基金重大项目 ( ); 卫生公益性行业科研专项经费项目 ( ) 作者单位 : 第二军医大学附属长海医院血液内科全军血液病研究所, 上海电子信箱 :jmwang@medmail.com.cn 移植前预处理是造血干细胞移植 (HSCT) 能否成功的中心环节传统上认为, 预处理的作用主要有 :(1) 清除体内的恶性肿瘤或病变细胞 ;(2) 为正常造血干细胞 (HSC) 的植入提供生长空间 ;(3) 抑制受者的免疫系统, 使之无力排斥移植物而使供体 HSC 在受体内植活一个好的预处理方案, 应该能够特异性地清除肿瘤细胞而不损伤正常组织器官, 抑制宿主针对供体组织相容性抗原的免疫反应而不影响其针对肿瘤和病原体的免疫力因而, 在增强抗肿瘤作用与减轻毒副反应抑制移植物抗宿主病 (GVHD) 与保留移植物抗白血病 (GVL) 效应之间取得平衡, 从而提高移植后长期存活率, 是多年来改进预处理方案的终极目标本文主要以异基因 HSCT(alo HSCT) 治疗髓系肿瘤为例介绍近年来预处理方案研究的主要进展

2 2014 年 2 月第 34 卷第 2 期中国实用内科杂志预处理的发展过程经典的预处理方案以超致死剂量的放疗和化疗为必要措施, 即所谓清髓预处理 (MAC), 以含全身照射 (TBI) 的环磷酰胺 (Cy) 方案 (Cy TBI 方案 ) 和不含 TBI 的马利兰 (Bu) Cy 为代表应用 alo HSCT 治疗白血病的目的是彻底清除肿瘤细胞实现治愈因而在 20 世纪 80~90 年代, 预处理剂量呈逐渐加大的趋势随着预处理剂量增大, 白血病复发率有所降低, 但移植相关并发症和移植相关死亡率 (TRM) 随之增高, 长期无病存活 (DFS) 率和总生存 (OS) 未获明显改善即使 TBI 的总剂量提高到 15 75Gy, 与 12Gy 相比,11 年存活率均为 51%, 复发率分别为 14% 和 39%, 提示超大剂量预处理本身虽然能更多地清除体内的肿瘤细胞, 但仍不能彻底 [1] 随后, 动物实验及临床研究表明, 单用免疫抑制或较低剂量的放化疗预处理 ( 如 TBI2Gy), 亦可获得供体造血和免疫细胞在受体内植活, 常常先呈混合嵌合状态, 经供者淋巴细胞输注 (DLI) 可获完全供体型嵌合, 提示移植物抗宿主反应 (GVHR) 可为供体 HSC 的植入提供空间从而证实 MAC 并非 alo HSCT 所必需 [2] 自 20 世纪 90 年代后期以来, 许多移植中心相继报道了非清髓预处理 (NMC) 方案的临床结果, 随着预处理强度的减低, [3] GVHD 和 TRM 的发生率有所降低 Champlin 等曾将 NMC 定义为 : 预处理导致可逆的骨髓抑制, 如无 HSC 支持, 造血通常在 28d 内恢复, 有相当比例的患者在移植后 35~38d 内出现混合嵌合, 非血液学毒性发生率较低随后人们发现,NMC 移植后复发率较高, 特别是对进展期白血病患者, 需要保持一定强度的预处理, 于是出现了减低剂量预处理 (RIC) 的概念 RIC 的强度保持了一定的清髓作用, 并依赖供体 HSC 重建造血功能, 一旦供体细胞遭到排斥, 患者将长时间处于骨髓增生不良状态 [4-5] 美国骨髓库和国际骨髓移植登记组 (NMDP 和 CIBMTR) 制订用于回顾性研究的 RIC 标准为 :(1)TBI 5Gy( 单剂量 ) 或者 8Gy( 分次 );(2)Bu<9mg/kg;(3) 马法兰 (Mel)< 140mg/m 2 ;(4) 塞替哌 (THI)<10mg/kg [6] 在较长的时间内,NMC 和 RIC 的概念互有混用, 不同学者的认识不同, 常常不加区分, 导致混乱鉴于此, 2006 年美国骨髓移植学会年会进行了一次以 Champlin 标准为基础的问卷调查, 随后组织部分专家进行讨论对不同的预处理进行了区分, 以便进行回顾性研究和设计新的研究方案时有一定的共同语言 [7] (1)MAC 方案 : 预处理会在 1~3 周内导致重度持久不可逆的全血细胞减少, 如无供体 HSC 输注, 绝大多数患者将死于造血功能衰竭如经典的 Cy TBI 和 Bu Cy 方案 (2)NMC 方案 : 预处理对骨髓的抑制很轻, 血细胞减少的持续时间有限, 一般短于 28d, 无 HSC 支持也能维持长期造血功能这些方案可清除宿主的异基因免疫反应细胞, 有利于供体细胞植活, 即免疫清除如氟达拉滨 (Flu, 90mg/m 2 ) TBI(2Gy) 全淋巴照射 (TLI,8Gy) 抗人胸腺细胞球蛋白 (ATG) 方案 (3)RIC 方案 : 所有未满足上述 MAC 或 NMC 定义的预处理方案均归入此类如 Flu(120~150 mg/m 2 )+Bu(8~ 10mg/m 2 ) 或 Cy(140mg/m 2 ) 或 Mel(140mg/m 2 ) 等, 这些方案有中等强度的骨髓抑制, 无 HSC 支持, 部分患者将出现持久的造血功能衰竭 2 MAC 方案传统的 MAC 方案分为含 TBI 的方案和不含 TBI 的方案 TBI 不仅可有效杀伤体内的肿瘤细胞, 而且可清除受体的造血系统和免疫系统, 且随剂量增加而效应增强最初使用的是单次 TBI 方案, 由于其副反应较大, 多采用分次 TBI 常用剂量为 2 0Gy, 每日 2 次, 连用 3d, 总量 12Gy 目前公认的是经典的 Cy TBI 方案, 常规剂量为 Cy60mg/ (kg d), 连用 2d 此外,TBI 也可和 Bu Mel 依托泊苷 (VP16) 阿糖胞苷 (Ara C) Flu 等药物合用尽管 TBI 对肿瘤细胞具有很大的杀伤力, 但白内障肺部损伤骨关节并发症甲状腺功能低下等并发症, 尤其是其引起的社会心理问题较为突出, 使不含 TBI 的方案得到广泛应用目前经典的不含 TBI 的预处理方案为 Bu Cy2 方案, 常用剂量为 Bu 4mg/(kg d), 连用 4d;Cy60mg/(kg d), 连用 2d 此外常用的不含 TBI 的预处理方案还有 CBV ( 环磷酰胺环磷酰胺和依托泊甙 ) 方案 [Cy1 5g/ (m 2 d), 连用 4d; 卡莫司汀 (BCNU)300mg/ (m 2 d), 使用 1d;VP16150mg/m 2, 每日 2 次, 连用 3d] BEAC( 卡莫司汀依托泊苷阿糖胞苷和环磷酰胺 ) 方案 [BCNU300mg/(m 2 d), 使用 1d; VP16100 mg/m 2, 每日 2 次, 连用 4 d;ara C 100mg/m 2, 每日 2 次, 连用 4d;Cy45mg/(kg d), 连用 4d] BEAM( 卡莫司汀依托泊苷阿糖胞苷和马法兰 ) 方案 ( 用 Mel140mg/m 2 取代 BEAC 中的 Cy) 等

3 108 早期的多项研究认为 TBI 方案优于 Bu 方案法国的一项随机研究对处于首次缓解 (CR1) 的急性髓系白血病 (AML) 患者分别用 Bu Cy 和 Cy TBI 预处理进行人类白细胞抗原 (HLA) 相合的同胞 alo HSCT 随访 2 年,Cy TBI 组的 DFS 率 (72% 对 47%) OS 率 (75% 对 51%) 高于 Bu Cy 组, 而复发率 (14% 对 34%) 和 TRM(8% 对 27%) 则较低, 提示 Cy TBI 组的疗效优于 Bu Cy 组 [8] 北欧骨髓移植协作组的一项随机试验结果与此相似 [9] 另一项国际多中心的随机研究, 中位随访时间超过 7 年, 结果是 Bu Cy 和 Cy TBI2 种方案的 OS 率和 DFS 率差异无统计学意义 [10] 并为随后研究证实 [11] 早年的 Bu 是口服制剂, 血药浓度不够稳定静脉用 Bu(Bu iv) 的出现, 显著减轻了口服 Bu 相关副反应, 一系列应用 Bu iv 或 Cy TBI 的比较研究相继完成一项研究回顾了年 CIBMTR 登记的 1230 例 AML 患者的移植结果,Bu Cy 与 Cy TBI 相比,5 年 TRM 更低 (TBI Bu 口服与 Bu iv 分别为 31% 18% 和 18%),5 年 DFS 率 (41% 54% 和 57%) 和 OS 率 (43% 61% 和 58%) 更高, 多因素分析提示 Bu iv 更有优势另一项前瞻性队列分析纳入了 1483 例髓系肿瘤患者,Bu iv(1025 例 ) 和 Cy TBI(458 例 )MAC 移植后的 2 年存活率分别为 56% 和 48% (P=0 019),TRM 为 18% 和 19% (P= 0 75), 疾病进展率为 34% 和 39%(P=0 08), 无进展生存 (PFS) 和 GVHD 发生率相当, 两项研究均提示, 在应用 MAC 方案的 AML 患者中, 应用 Bu iv 进行预处理可能优于 TBI [12] 3 NMC 和 RIC 方案 NMC 能够减少早期 TRM, 因此更适合于老年患者或有合并症而不宜进行强烈化放疗的患者, 但对于疾病进展较快和未获 CR 的急性白血病患者则不适宜 NMC 以抑制同种异基因免疫反应诱导供受者免疫耐受为主, 通过供体免疫细胞产生的 GVL 效应清除受者残存白血病细胞, 以达到治疗目的这些方案一般都包含免疫抑制剂, 如 Flu 克拉曲滨曲奥舒凡 (treosulfan) ATG 抗 CD3 单抗等, 联合应用 Cy Ara C 等以及小剂量 TBI(2~3Gy) 等组成区分 NMC 和 RIC 有无临床意义呢?Banna [13] 等对 39 篇文献进行了荟萃分析, 其中约 50% 病例符合 NMC 标准, 另 50% 为 RIC 1355 例可分析的病例中持久植活者 1267 例 (RIC 对 NMC 为 96% 对 90%),NMC 排斥率较高 (10% 对 4%), 而 RIC 的 Ⅱ ~Ⅳ 度 GVHD(21% 对 14%) 和广泛性慢性 GVHD(25% 对 17%) 发生率较高两组 TRM (19 2% 对 19 7%) 差异无统计学意义关于 TRM 的原因,RIC 以急慢性 GVHD 为最常见, 而 NMC 以感染较多综合文献报道, 区分 RIC 和 NMC 仍有一定的临床意义, 总体而言, 移植后的复发率与预处理强度成反比, 而 TRM 与预处理强度成正比, 大部分研究报告移植后的 OS 率差异不大与此相似, 比较 MAC 和 RIC 的一系列研究亦表明, 两种情况的长期 OS 率差异无统计学意义 [14] Ringden 等对接受无关供者移植的 AML 患者的多中心回顾性分析表明, 在 <50 岁的患者中,RIC 与 MAC 相比,TRM 和 DFS 均差异无统计学意义, 但复发率显著升高年龄 50 岁者,RIC 的 TRM 显著降低, 而复发率和 DFS 率与 MAC 组相似可见 RIC 对 <50 岁的患者抗白血病作用不够, 复发率较高, 而 50 岁者非复发病死率 (NRM) 显著降低无论年龄如何, 两组患者的 DFS 相似近年来的一些研究多与此相似, 不同强度的预处理, 复发率和 TRM 相互消长,OS 率相当 [15-16] 总的结论, 对于年龄较大或体质较弱合并症较多的患者, 应首先考虑采用 RIC 方案一系列临床研究表明,RIC 使患者年龄不再是 alo HSCT 的独立预后因素传统预处理方案移植, 年龄是一个重要的影响因素, 年轻患者长期存活率 [17] 较高 McClune 等对年在国际血液和骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 登记的 1080 例 RIC 移植 >40 岁的 CR1 期 AML 或骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的分析表明, 在 TRM Ⅱ ~Ⅳ 度急性 GVHD 慢性 GVHD 复发率等方面, 各年龄组差异无统计学意义 40~<55 岁 55~<60 岁 60~< 65 岁和 65 岁的 AML 患者 2 年 OS 率分别为 44% 50% 34%, 和 36%(P=0 06) 多因素分析亦表明年龄对于 NRM 复发 DFS OS 率差异均无统计学意义 ( 所有 P>0 3), 提示单独高龄不应作为 [18] RIC 移植的禁忌证 Koreth 等回顾性分析 158 例以 Flu Bu 为基础的 RIC 移植的 60 岁 ( 中位 63 岁,60~71 岁 ) 恶性血液病患者, 也有类似的结论 110 例 60~<65 岁和 48 例 65 岁患者的 2 年 TRM 分别为 10 5% 和 8 3%(P=0 84), 复发率 53 5% 和 56 3% (P=0 31),2 年 OS 率为 49% 和 41% (P=0 11),PFS 率为 36% 和 35%(P=0 24), 提示 60 岁患者移植, 年龄不是预后的影响因素最 [19] 近,Brunner 等报道了应用 RIC 移植治疗 70 岁以

4 2014 年 2 月第 34 卷第 2 期中国实用内科杂志 109 上的 54 例 ( 其中 AML25 例 MDS12 例 ) 患者, 应用 Bu(3 2~6 4mg/kg) Flu 为主的预处理方案,2 年 PFS 和 OS 率均为 39% 提示高年龄患者也可以安全地接受移植治疗, 主要的影响生存的因素仍为复发 (2 年,56%), 而 TRM 仅为 5 6%, 可能与预处理强度更低有关这些结果提示, 单纯高龄不应成为 HSCT 的禁忌证 4 减低毒性清髓性预处理 (RTC) 鉴于既往 MAC RIC 及 NMC 等不同强度预处理的研究中,TRM 与复发率总是相互消长, 降低预处理剂量一般能降低 TRM, 但复发率相应升高, 提示一定的预处理强度对于清除肿瘤细胞十分必要, 因而, 保持预处理清除白血病细胞的强度, 同时降低其副反应, 将能提高 OS 和 DFS 故有学者提出了 RTC 这一概念, 如应用清髓剂量的 Bu iv 与 Flu 组合, 取代 Bu Cy 中的 Cy 大剂量 Bu 的主要不良反应是肝静脉闭塞病 (VOD) Bu 通过与谷胱甘肽共价结合而代谢,Cy 的代谢产物是 VOD 的主要诱因, 肝脏经 Bu 处理后耗尽谷胱甘肽时, 其代谢产物增加大剂量 Cy 是经典 MAC 的主要药物之一, 在 Bu Cy 中主要起免疫抑制作用, 对 AML 的抗白血病作用有限, 但增加了预处理相关副反应 Flu 同样起免疫抑制作用, 可保证移植物植活, 其代谢与谷胱甘肽通路无关, 因此与大剂量 Bu 的组合更加安全基于这一理念,DeLima 等报道了 Flu Bu 预处理治疗 96 例 AML 和 MDS 患者的结果,1 年 NRM 率仅为 3% 在后续研究中 Anderson 等比较了 Flu Bu±ATG(67 例 ) 与 Bu Cy±ATG(148 例 ) 的移植结果,3 年 NRM 率分别为 14% 和 34%(P=0 02), 复发率相似,CR1 期移植者的 3 年存活率分别为 78% 和 42%(P=0 03) Bredeson 等比较了 CIBMTR 登记的 120 例各种恶性血液病和 215 例配对的其他口服 Bu 患者结果, 发现 Flu Bu 的 TRM(12% 对 34%, P<0 001) 和急性 GVHD 发生率 (15% 对 34%,P< 0 001) 较低, 但复发率较高 (42% 对 20%,P< 0 001), 存活率相似另一研究报道 360 例接受 al lo HSCT 的 AML 和 MDS 患者中 MAC RIC 和 RTC 的效果, 早期患者的存活率分别为 47% 48% 和 55% 而进展期患者,RIC 组的 OS 率最差 (10%), MAC 组和 RTC 组分别为 33% 和 32% 而继发性 AML 接受 RTC 者最好, 存活率为 48%,MAC 和 RIC 分别为 36% 和 31%, 这是由于 MAC 组 NRM 较高, 而 RIC 组复发率较高所致 [20-21] 可见总体上 RTC 和 MAC 结果相近, 但 MAC 对难治复发白血病更为有效如何进一步降低预处理毒性, 从而降低 TRM, 仍是今后努力的方向 5 GVHD 和 GVL 的平衡众所周知,GVHD 与 GVL 作用相关, 前者是 TRM 的重要原因, 后者是减少复发的关键因素, 如何平衡二者的关系, 也是预处理方案设计考虑的关键之一 ATG 是预防 GVHD 的重要药物, 其应用一直倍受争议欧洲的一项大型前瞻性随机开放多中心的 Ⅲ 期临床试验对 HLA 相合无关供体移植比较了 ATG 的临床效果结果表明, 加用 ATG 后, 急性和慢性 GVHD 的发生率明显降低, 复发率 NRM 没有增加,OS 相似, 提示 ATG 应用于无关供体移植患者有效安全 [22] [23] Kim 等则报道在 HLA 不相合的无关供体移植中, 低剂量 ATG (2 5mg/kg) 能够预防中重度急性 GVHD 的发生, 降低 TRM, 复发率没有增加将 2 5mg/kgATG 增加到 5mg/kg[2 5mg/(kg d), 连用 2d], 显著减少急性 GVHD 和广泛性慢性 GVHD, 但复发率有所增加,OS 相似 [24] 综合文献报道, 兔 ATG 4 5mg/kg[1 5mg/(kg d), 连用 3d] 或 5mg/kg (2 5mg/d, 连用 2d) 可能是较佳的剂量,7 5~ 10 0mg/kg 则复发率较高 [24-25] 优化移植预处理方案, 使之高效低毒, 一直是 HSCT 工作者努力探索的目标选择毒性较低的药物, 改变现有药物应用的剂量和用法, 将新的作用机制的药物特别是分子靶向药物加入预处理方案, 可能进一步改善移植疗效但由于临床患者和疾病的多样性, 没有一个预处理方案适用于所有的患者移植疗效与患者的年龄疾病种类和分期重要器官功能等诸多因素均密切相关因此, 所谓 NMC RIC 或清髓性预处理是相对的, 并无绝对界限, 应针对不同的疾病不同的疾病阶段不同的供体类型和 HLA 相合程度, 制定相应的预处理方案而预处理方案的比较研究, 也应该考虑上述因素的组间可比性, 设计相应的临床研究进行评价预处理方案研究的方向, 仍然是提高对肿瘤细胞的清除率增强 GVL 效应, 以降低复发率, 同时, 尽量减低预处理毒性和 TRM, 从而提高存活率及生存质量参考文献 [1]CliftRA,BucknerCD,AppelbaumFR,etal.Long termfolow upof arandomizedtrialoftwoiradiationregimensforpatientsreceiving

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造血干细胞移植历史追溯 HSCT 是 20 世纪人类在恶性肿瘤治疗领域取得的最为重要的突破之一, 自 1959 年美国 Thomas 医师施行全球首例骨髓移植 ( 同卵孪生供者 ), 开创了现代血液学治疗的新纪元. 诺贝尔医学奖 The Nobel Prize 1964 年陆道培进行了我国第一例同基

欢迎各位患者及家属朋友造血干细胞移植历史追溯 HSCT 是 20 世纪人类在恶性肿瘤治疗领域取得的最为重要的突破之一, 自 1959 年美国 Thomas 医师施行全球首例骨髓移植 ( 同卵孪生供者 ), 开创了现代血液学治疗的新纪元. 诺贝尔医学奖 The Nobel Prize 1964 年陆道培进行了我国第一例同基因骨髓移植治疗 AA. 90 年代我国相继建立了 29 个省级造血干细胞捐献资料分库.