解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2016,37(5) 骨髓移植 (bone marrow transplantation,bmt) 在治疗恶性血液病方面被广泛认可 [1] 近年来, 外周血造

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1 446 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2016,37(5) 骨髓移植与外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病疗效的 Meta 分析赵彩娟 1,2, 孙婷 1, 邹秉含 1 1, 陈虎 1 军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科, 北京 ; 2 解放军第 264 医院消化血液科, 山西太原摘要 : 目的对骨髓移植 (bone marrow transplantation,bmt) 与外周血造血干细胞移植 (peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT) 治疗恶性血液病的疗效进行 Meta 分析方法检索年来源于 PubMed EMBASE 和 CENTRAL 等数据库的相关文献共 329 篇, 两个评审员独自确定文献是否达到入选标准, 并评估文献的试验方法质量, 最后挑选 12 个相关随机对照实验进行分析, 共包含 921 例接受 BMT 治疗患者及 884 例接受 PBSCT 治疗患者 RevMan5.2 软件评估总生存期无病生存期移植物抗宿主病复发率复发死亡率非复发死亡率等结果 BMT 组与 PBSCT 组总生存率差异无统计学意义 (44.95% vs 42.87%,RR :1.05,95% CI :0.95 ~ 1.17,P=0.09), 但 BMT 组 3 年总生存率低于 PBSCT 组 (42.38% vs 51.02%,RR :0.83,95% CI :0.70 ~ 0.99,P=0.04) ;BMT 组 3 年无病生存率高于 PBSCT 组 (47.89% vs 29.82%,RR :1.61, 95% CI :1.23 ~ 2.11,P= ) ;BMT 组急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病的发生率均低于 PBSCT 组 (42.20% vs 48.13%,RR :0.87,95% CI :0.77 ~ 0.99,P=0.003 ;46.95% vs 61.89%,RR :0.52,95% CI :0.43 ~ 0.63,P < ) ; BMT 组复发率高于 PBSCT 组 (18.90% vs 12.58%,RR :1.49,95% CI :1.12 ~ 2.00,P=0.007),BMT 组复发死亡率及非复发死亡率与 PBSCT 组均无统计学差异 (15.08% vs 12.92%,RR :1.18,95% CI :0.93 ~ 1.48,P=0.17 ;22.34% vs 22.58%, RR :0.99,95% CI :0.83 ~ 1.18,P=0.90) 结论接受 BMT 治疗患者的 3 年总生存率及移植物抗宿主病发生率低于 PBSCT 治疗患者, 无病生存率及复发率高于 PBSCT 治疗患者, 而两种治疗方法的复发死亡率非复发死亡率无显著差异关键词 : 骨髓移植 ; 外周血造血干细胞移植 ; 恶性血液病 ;Meta 分析中图分类号 :R 55 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI : /j.issn 网络出版时间 : :35:29 网络出版地址 : Bone marrow transplantation compared with peripheral blood stem cell transplantation in treatment of patients with hematologic malignancies: A meta-analysis based on randomized controlled trials ZHAO Caijuan 1,2, SUN Ting 1, ZOU Binghan 1, CHEN Hu 1 1 Institute of Hematology, 307 PLA Hospital, Beijing , China; 2 Institute of Gastroenterology and Hematology, 264 PLA Hospital, Taiyuan , Shanxi Province, China Corresponding author: CHEN Hu. chenhu217@aliyun.com Abstract Objective To compare the efficacy of peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) and bone marrow transplantation (BMT) in treatment of malignant hemopathy. Methods A total of 329 literatures published from 1999 to 2015 were obtained from PubMed, EMBASE, CENTRAL, etc. Two reviewers independently identified the eligible studies and assessed the methodology of included trials. Twelve RCTs were selected, including 921 patients treated with BMT, and 884 patients treated with PBSCT. Overall survival, disease-free survival, graft-versus-host disease, relapse rate, relapse mortality, non-relapse mortality were analyzed by RevMan 5.2 software. Results There was no significant difference in overall survival, relapse mortality and non-relapse mortality between two groups (44.95% vs 42.87%, RR: 1.05, 95% CI: , P=0.09; 15.08% vs 12.92%, RR: 1.18, 95% CI: , P=0.17; 22.34% vs 22.58%, RR: 0.99, 95% CI: , P=0.90). The overall survival of more than 3 years, the incidence of acute graft-versus-host disease and chronic graft-versus-host disease in BMT group were significantly lower than PBSCT group (42.38% vs 51.02%, RR: 0.83, 95% CI: , P=0.04; 42.20% vs 48.13%, RR: 0.87, 95% CI: , P=0.003; 46.95% vs 61.89%, RR: 0.52, 95% CI: , P < ), however, the disease-free survival and rates of relapse in BMT group were significantly higher than PBSCT group (47.89% vs 29.82%, RR: 1.61, 95% CI: , P=0.0006; 18.90% vs 12.58%, RR: 1.49, 95% CI: , P=0.007]. Conclusion The overall survival of more than 3 years and incidence of graft-versus-host disease in patients treated with BMT are lower than patients treated with PBSCT, but the disease-free survival and rates of relapse in patients treated with BMT are higher than patients treated with PBSCT. There is no significant difference in relapse mortality and non-relapse mortality between two methods. Keywords: bone marrow transplantation; peripheral blood stem cell transplantation; hematologic malignancies; meta analysis 收稿日期 : 作者简介 : 赵彩娟, 女, 硕士, 医师研究方向 : 恶性血液病造血干细胞移植治疗 zhaocaijuan0548@163.com 通信作者 : 陈虎, 男, 博士, 主任医师 chenhu217@aliyun.com

2 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2016,37(5) 骨髓移植 (bone marrow transplantation,bmt) 在治疗恶性血液病方面被广泛认可 [1] 近年来, 外周血造血干细胞移植 (peripheral blood stem cell transplantation,pbsct) 已取代 BMT 成为自体移植的首选方法, 其相对于 BMT 有着确切的优势, 包括植入快干细胞提取导致的即刻死亡率低住院时间短免疫重建快 [2-3] 然而, 也有文献表明,PBSCT 导致移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease,gvhd) 发生率增加 [2-6] 我们通过对 BMT 和 PBSCT 疗效进行 Meta 分析, 评估 BMT 治疗恶性血液病是否优于或等价于 PBSCT 资料和方法 1 文献入选排除标准入选标准 :1) 恶性血液病患者的随机临床试验 ;2)PBSCT 及 BMT 治疗效果的评估 ;3) 人员变量 ( 年龄, 性别, 移植适应证, GVHD 的预防治疗 ), 移植方案 ( 移植时间, 移植过程和管理,CD34 + 细胞数 ), 预后变量 ( 总生存期无病生存期移植物抗宿主病复发率复发死亡率非复发死亡率 ) 2 名评审员根据上述标准对所有文章进行筛选和评价, 当意见不一致时经商讨或第 3 名研究人员判定排除标准 :1) 实验无对照组 ;2) 试验设计不严谨 ;3) 有重复报道实验设计质量较差数据资料缺乏信息少等 2 检索策略检索 PubMed EMBASE 和 CENTRAL 等数据库年的相关文献, 同时使用谷歌学术检索搜索互联网检索关键词 : hematopoietic stem cell, bone marrow, transplant, transplantation, transplants, 然后用关键词 allogeneic 进行布尔逻辑运算限定检索, 发表类型为 randomized clinical trials ( 随机对照试验 ) 无语言限定从全文提取数据进行分析, 选定文献中的参考文献若与原文 Meta 分析相关也可用来分析 3 文献质量评价包括随机化随机数产生双盲程序退出情况及盲法分组等应用修订的 Jadad 评分系统进行细化评估, 最高 5 分, 最低 0 分高质量的 RCTs 得分 3, 低质量的 RCTs 得分 2, 保留高质量的临床研究实验进行 Meta 分析 4 数据提取依据 Cochrane Collaboration 指南, 数据提取采用标准形式进行, 并首先从文献的题目和摘要中提取数据如有疑问, 重新从全文中提取如有必要, 需联系文献作者获取更多详细信息 5 预后评估评估总生存期无病生存期移植物抗宿主病复发率复发死亡率非复发死亡率尽可能根据疾病风险分层和疾病类型进行亚组分析评估预后 6 统计学分析离散变量的汇总结果用相对风险比 (RR), 及各自的 95% CI 使用 RevMan5.2 软件对汇总效应评估 χ 2 检验检测其异质性,P 值设为 0.10 使用 I 2 统计量 >50% 的界值评估异质性质量若固定效应模型有很大的异质性, 则使用随机效应模型评估总体治疗效果为评估发表性偏倚, 我们检测了漏斗图, 并使用贝格等级相关方法 (P < 0.05 表明偏倚明显 ) 若每个汇总评估少于 10 个试验, 则不对发表偏倚进行评估结果 1 纳入文献情况通过对 PubMed EMBASE 和 CENTRAL 等数据库的检索共得相关文献 329 篇, 审核题目及摘要后排除 314 篇, 因数据资料缺乏排除 2 篇, 因包含文献重复排除 1 篇最后选定了 12 个 BMT 及 PBSCT 的随机对照试验研究, 总体上, 治疗组中最重要的预后因素较均衡 ( 年龄, 性别, 疾病类型等, 见表 1) 所有均为随机性试验, 大多数都阐明了合格标准这些研究共有例病人, 其中 921 例接受 BMT,884 例接受 PBSCT, 平均年龄为 21.8 ~ 46 岁, 被纳入的为 15 ~ 278 例的小样本试验 2 总生存此 12 篇文献 [7-18] 均报道了两移植组的总生存期 ( 图 1) 使用固定效应模型分析两组总生存期的汇总 RR 估计值,PBSCT 组与 BMT 组的总生存率差异无统计学意义 (42.87% vs 44.95%, RR :1.05,95% CI :0.95 ~ 1.17,P=0.31), 但 BMT 组 3 年总生存率低于 PBSCT 组 (42.38% vs 51.02%, RR :0.83,95% CI :0.70 ~ 0.99,P=0.04), 见图 2 3 无病生存 4 篇文献 [9,11,13,17] 报道了两组共 361 例 3 年无病生存期数据 ( 图 3) 使用固定效应模型分析 3 年无病生存期的汇总 RR 估计值, 发现 BMT 组的 3 年无病生存率高于 PBSCT 组 (47.89% vs 29.82%,RR :1.61,95% CI :1.23 ~ 2.11,P= ) 4 移植物抗宿主病有 10 篇文献 [7-14,16-17] 共报道了例患者中发生 520 例急性移植物抗宿主病 (acute graft-versus-host disease,agvhd),11 篇文献 [8-18] 共报道了例患者中发生 939 例慢性移植物抗宿主病 (chronic graft-versus-host disease, cgvhd) 使用固定效应模型分析发生 agvhd 的

3 448 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2016,37(5) Literatures 表 1 纳入文献信息 Tab. 1 Study characteristics of literatures included in this study Published (year) Sample size Age (yrs) Male (n, %) BMT PBSCT BMT PBSCT BMT PBSCT Mahmoud [7] (80.0) 11(73.3) Heldal [9] (53.3) 22(71.0) Powles [10] (78.9) 14(70.0) Bensinger [11] (68.1) 56(69.1) Morton [12] (53.6) 11(37.9) Vigorito [13] (58.6) 21(77.8) Couban [14] Not Av Not Av Mohty [15] (50.9) 26(54.2) Cornelissen [16] (61.1) 37(66.1) Oehler [17] Not Av Not Av Friedrichs [8] (31.3) 44(26.7) Anasetti [18] Not Av Not Av 168(60.4) 146(53.5) Not Av is an abbreviated term for not available 图 1 BMT 及 PBSCT 总生存的森林图 Fig. 1 Forest plot for overall survival in BMT group and PBSCT group 图 2 BMT 及 PBSCT>3 年总生存的森林图 Fig. 2 Forest plot for overall survival>3 years in BMT group and PBSCT group 汇总 RR 估计值及 cgvhd 的 RR 估计值, 可见 BMT 组的 agvhd 及 cgvhd 的发生率均低于 PBSCT 组 (42.20% vs 48.13%,RR :0.87,95% CI :0.77 ~ 0.99, P=0.003 ;46.95% vs 61.89%,RR :0.52,95% CI : 0.43 ~ 0.63,P < )( 图 4, 图 5) 5 复发及复发死亡率 8 篇文献 [8-12,14-15,17] 报道了例移植后病人 165 例复发 ( 图 6) 使用固定效应模型分析复发率的汇总 RR 估计值,BMT 组复发

4 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 率高于 PBSCT 组 (18.90% vs 12.58% RR % CI 1.12 ~ 2.00 P =0.007) 9 篇文献 [8-11,14-18] 共包含例其中移植后复发死亡 233 例 ( 图 7) BMT 组复发死亡率与 PBSCT 组无统计学差异 (15.08% vs 12.92% RR % CI 0.93 ~ 1.48 P =0.17) 6 非复发死亡 10 篇文献 [7-11,14-18] 共包含例报道了移植后病人的非复发死亡情况 ( 图 8) BMT 组及 PBSCT 组的非复发死亡无统计学差异 (22.34% vs 22.58% RR % CI 0.83 ~ 1.18) P =0.90) 7 总生存分析的发表偏倚 12 篇文献 [7-18] 均报道了 BMT 及 PBSCT 后的总生存期漏斗图和贝格等级相关分析未见有发表偏倚 (P =0.31 图 9) 图 3 BMT 及 PBSCT 无病生存的森林图 Fig. 3 Forest plot for disease-free survival in BMT group and PBSCT group 图 4 BMT 及 PBSCT 的 agvhd 的森林图 Fig. 4 Forest plot for incidence of acute graft-versus-host disease in BMT group and PBSCT group 图 5 BMT 及 PBSCT 的 cgvhd 的森林图 Fig. 5 Forest plot for incidence of chronic graft-versus-host disease in BMT group and PBSCT group

5 450 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 图 6 BMT 及 PBSCT 的复发情况的森林图 Fig. 6 Forest plot for relapse in BMT group and PBSCT group 图 7 BMT 及 PBSCT 的复发相关死亡的森林图 Fig. 7 Forest plot for relapse mortality rates in BMT group and PBSCT group 图 8 BMT 及 PBSCT 的非复发相关死亡的森林图 ( 上 ) 图 9 BMT 及 PBSCT 总生存的发表偏倚 ( 左 ) Fig. 8 Forest plot for rates of non-relapse mortality in BMT group and PBSCT group (above) Fig. 9 Publication bias of overall survival in BMT group and PBSCT group (left)

6 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2016,37(5) 讨论恶性血液病患者目前可选择进行异基因 BMT 或 PBSCT 治疗, 我们对两组不同治疗方式的对照试验进行 Meta 分析发现, 两组的总生存率无差异, 但 3 年总生存率 BMT 组低于 PBSCT 组 ;BMT 组 3 年无病生存率高于 PBSCT 组 BMT 组 agvhd 和 cgvhd 的发生率均低于 PBSCT 组, 复发率高于 PBSCT 组复发死亡率及非复发死亡率两组无明显差异 PBSCT 组复发率较低可能与其 GVHD 的高发生率有关可见, 行 PBSCT 能使很多恶性血液病患者获得长期生存本结果表明,PBSCT 组的 agvhd cgvhd 发生风险高于 BMT 组, 与大多数随机试验研究结果一致 [7,15] 在某种程度上,Th2 调节的 GVHD 免疫机制可导致自身免疫紊乱, 因 BMT 较 G-CSF 动员后的 PBSCT 包含的 Th2 细胞明显偏少 [9,19-20], 故上述结果具有生物学上的可能性因临床上很难将移植物抗白血病作用 (graft-versus-leukemia,gvl) 与 GVHD 区分, 故 PBSCT 后 GVHD 的发生风险较高, 复发率较低, 同样具有生物学上的可能性目前有些研究表明, 在小鼠模型中, 靶向 CC 趋化因子受体 7 或者 β-2 整合素可区分 GVL 效应与 GVHD [21-22] 两组的非复发死亡无明显差异包含在此分析的 10 个随机对照试验中, 非复发死亡的 RR 估计值为 0.83 ~ 1.18 此变异可能与不同试验内处于疾病早期阶段的病人比例差异移植的 CD34 + 细胞中位数等有关, 此分析中, 鉴于数据资料不完整及样本量偏少等原因, 未对疾病的不同阶段进行阐述也有其他的 Meta 分析评估了 PBSCT 及 BMT 的疗效,4 个 Meta 分析与我们的分析结果相同 [4-6,23] [24] 而 2015 年 Holtick 等在评估 9 个临床研究的 Meta 分析中,BMT 组较 PBSCT 组 GVHD 发生率低复发率高, 总生存期无差异, 与本研究结论相同 ; 不同的是,Holtick 的 Meta 分析中两种治疗方式无病生存期相同, 与本研究 BMT 组无病生存期高于 PBSCT 组不同, 可能是因为本研究纳入了更多的临床研究, 以致两个 Meta 分析的结论不完全相同鉴于干细胞移植治疗恶性血液病领域相关实验的重要性, 今后此类 Meta 分析会逐渐增多, 将能更加准确可靠地评估两移植组的疗效差异本研究尚有些许局限和不足 :1) 只对 PBSCT 及 BMT 进行了分析, 未包含脐带血移植 ;2) 追踪随访的时间大多较短 ;3) 由于数据资料不完整及病人数量偏少, 未能对疾病风险分层和疾病类型进行亚组分析 ;4) 新标准中伊马替尼为 CML 患者的首选, 我们没有分析探讨伊马替尼在移植中的优势 ;5) 随着 PBSCT 及 BMT 多方面新研究进展不断深入 [25-26], 尚需进一步总结分析两者的治疗效果对比总之,PBSCT 可作为恶性血液病患者的一种有效治疗方法, 并且与 BMT 有同样的总生存率然而, 对于此分析的结论, 还有待进一步证实在异基因移植前, 应权衡 BMT 与 PBSCT 的利弊, 再选择干细胞来源参考文献 1 Powles R. 50 years of allogeneic bone-marrow transplantation[j]. Lancet Oncol,2010,11(4): Champlin RE,Schmitz N,Horowitz MM,et al. Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation[j]. Blood,2000,95(12): Storek J,Dawson MA,Storer B,et al. Immune reconstitution after allogeneic marrow transplantation compared with blood stem cell transplantation[j]. Blood,2001,97(11): Cutler C,Giri S,Jeyapalan S,et al. Acute and chronic graft-versushost disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation :a meta-analysis[j]. J Clin Oncol,2001, 19(16): Stem Cell Trialists Collaborative Group. Allogeneic peripheral blood stem-cell compared with bone marrow transplantation in the management of hematologic malignancies :an individual patient data meta-analysis of nine randomized trials[j]. J Clin Oncol,2005, 23(22): Horan JT,Liesveld JL,Fernandez ID,et al. Survival after HLAidentical allogeneic peripheral blood stem cell and bone marrow transplantation for hematologic malignancies :meta-analysis of randomized controlled trials[j]. Bone Marrow Transplant,2003, 32(3): Mahmoud H,Fahmy O,Kamel A,et al. Peripheral blood vs bone marrow as a source for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[j]. Bone Marrow Transplant,1999,24(4): Friedrichs B,Tichelli A,Bacigalupo A,et al. Long-term outcome and late effects in patients transplanted with mobilised blood or bone marrow :a randomised trial[j]. Lancet Oncol,2010,11(4): Heldal D,Tjønnfjord G,Brinch L,et al. A randomised study of allogeneic transplantation with stem cells from blood or bone marrow [J]. Bone Marrow Transplant,2000,25(11): Powles R,Mehta J,Kulkarni S,et al. Allogeneic blood and bonemarrow stem-cell transplantation in haematological malignant diseases :a randomised trial[j]. Lancet,2000,355(9211): Bensinger WI,Martin PJ,Storer B,et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers[j]. N Engl J Med, 2001,344(3): ( 下转 456 页 )

7 ( 上接 451 页 ) 12 Morton J,Hutchins C,Durrant S. Granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF)-primed allogeneic bone marrow :significantly less graft-versus-host disease and comparable engraftment to G-CSFmobilized peripheral blood stem cells[j]. Blood,2001,98(12): Vigorito AC,Marques Júnior JF,Aranha FJ,et al. A randomized, prospective comparison of allogeneic bone marrow and peripheral blood progenitor cell transplantation in the treatment of hematologic malignancies:an update[j]. Haematologica,2001,86(6): Couban S,Simpson DR,Barnett MJ,et al. A randomized multicenter comparison of bone marrow and peripheral blood in recipients of matched sibling allogeneic transplants for myeloid malignancies[j]. Blood,2002,100(5): Mohty M,Kuentz M,Michallet M,et al. Chronic graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation :long-term results of a randomized study[j]. Blood,2002,100(9): Cornelissen JJ,Van Der Holt B,Petersen EJ,et al. A randomized multicenter comparison of CD34(+)-selected progenitor cells from blood vs from bone marrow in recipients of HLA-identical allogeneic transplants for hematological malignancies[j]. Exp Hematol, 2003,31(10): Oehler VG,Radich JP,Storer B,et al. Randomized trial of allogeneic related bone marrow transplantation versus peripheral blood stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia[j]. Biol Blood Marrow Transplant,2005,11(2): Anasetti C,Logan BR,Lee SJ,et al. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors[j]. N Engl J Med, 2012,367(16): Jun HX,Jun CY,Yu ZX. In vivo induction of T-cell hyporesponsiveness and alteration of immunological cells of bone marrow grafts using granulocyte colony-stimulating factor[j]. Haematologica,2004,89(12): Jun HX,Jun CY,Yu ZX. A direct comparison of immunological characteristics of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)- primed bone marrow grafts and G-CSF-mobilized peripheral blood grafts[j]. Haematologica,2005,90(5): Liang Y,Liu C,Djeu JY,et al. Beta2 integrins separate graftversus-host disease and graft-versus-leukemia effects[j]. Blood, 2008,111(2): Coghill JM,Carlson MJ,Panoskaltsis-Mortari A,et al. Separation of graft-versus-host disease from graft-versus-leukemia responses by targeting CC-chemokine receptor 7 on donor T cells[j]. Blood, 2010,115(23): Bensinger W,Stem Cell Trialists Collaborative Group. Individual patient data meta-analysis of allogeneic peripheral blood stem cell transplant vs bone marrow transplant in the management of hematological malignancies :indirect assessment of the effect of day 11 methotrexate administration[j]. Bone Marrow Transplant, 2006,38(8): Holtick U,Albrecht M,Chemnitz JM,et al. Comparison of bone marrow versus peripheral blood allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in adults - a systematic review and metaanalysis[j]. Crit Rev Oncol Hematol,2015,94(2): Ravinet A,Cabrespine A,Socié G,et al. Impact of Thymoglobulin by Stem Cell Source (Peripheral Blood Stem Cell or Bone Marrow) After Myeloablative Stem Cell Transplantation From HLA 10/10- Matched Unrelated Donors. A Report From the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire[J/OL]. http :// dx.doi.org/ /tp Savani BN,Labopin M,Blaise D,et al. Peripheral blood stem cell graft compared to bone marrow after reduced intensity conditioning regimens for acute leukemia - A report from the ALWP of the EBMT [J/OL]. http :// haematol long.

ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic

ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic 33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART