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芬狮儒羊
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1 中国组织工程研究第 17 卷第 49 期出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research December 3, 2013 Vol.17, No.49 doi: /j.issn [ 万鼎铭, 李丽, 谢新生, 孙玲, 孙慧, 姜中兴, 张毅, 曹伟杰, 边志磊, 周雪芳. 自体外周血造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗急性髓系白血病 [J]. 中国组织工程研究,2013,17(49): 自体外周血造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗急性髓系白血病万鼎铭, 李丽, 谢新生, 孙玲, 孙慧, 姜中兴, 张毅, 曹伟杰, 边志磊, 周雪芳 ( 郑州大学第一附属医院, 河南省郑州市 ) 文章亮点 : 文章采用自体外周血造血干细胞移植后序贯细胞因子诱导杀伤细胞治疗的急性髓系白血病 M2 患者 19 例, 除 4 例出现寒战发热外, 其他未见不良反应显示细胞因子诱导的杀伤细胞治疗是一种安全有效可行的方法, 能进一步提高低中危急性髓系白血病 M2 的临床治疗疗效关键词 : 干细胞 ; 干细胞移植 ; 急性髓系白血病 M2; 自体外周血造血干细胞移植 ; 细胞因子诱导的杀伤细胞 ; 无病生存率 ; 总生存率 ; 白血病复发主题词 : 白血病, 髓样, 急性 ; 造血干细胞移植 ; 细胞因子诱导杀伤细胞 ; 无病生存 ; 复发摘要背景 : 细胞因子诱导的杀伤细胞作为一种有效的过继免疫治疗方法, 成为治疗急性髓系白血病的一种新的手段, 目前关于急性髓系白血病自体移植后序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的报道尚少, 值得进一步研究目的 : 观察急性髓系白血病 M2 患者自体外周血造血干细胞移植后序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的临床疗效和不良反应方法 : 入选 45 例低中危急性髓系白血病 M2 患者, 其中 19 例在自体外周血造血干细胞移植后序贯了细胞因子诱导的杀伤细胞治疗, 另 26 例未序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗, 比较两组患者的复发率无病生存率总生存率, 观察细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的安全性结果与结论 :1 序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组的复发率低于未序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组 (21.05%,38.46%,P < 0.05); 序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组患者的 2 年无病生存率和 2 年总生存率均高于未序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗组, 差异均有显著性意义 (P < 0.05) 219 例接受细胞因子诱导的杀伤细胞治疗的患者均顺利完成治疗方案, 治疗过程中除 4 例出现寒战发热外, 无其他不良反应结果显示低中危急性髓系白血病 M2 患者自体外周血造血干细胞移植后序贯细胞因子诱导的杀伤细胞治疗可降低原发病的复发率, 提高患者的无病生存率及总生存率, 且无明显不良反应, 是一种安全有效可行的治疗方法万鼎铭, 男,1963 年生, 河南省镇平县人, 蒙古族, 1998 年山东医科大学毕业, 博士, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事血液病和造血干细胞移植的基础和临床研究 wwddmm@vip.sina.com 并列第一作者 : 李丽, 女, 1989 年生, 河南省唐河县人, 汉族, 郑州大学临床医学七年制研究生, 主要从事血液病和造血干细胞移植的临床研究 lilifby@163.com 中图分类号 :R394.2 文献标识码 :B 文章编号 : (2013) 修回日期 : ( /M W) Sequential cytokine induced killer cells therapy for acute myeloid leukemia after autologous peripheral blood stem cell transplantation Wan Ding-ming, Li Li, Xie Xin-sheng, Sun Ling, Sun Hui, Jiang Zhong-xing, Zhang Yi, Cao Wei-jie, Bian Zhi-lei, Zhou Xue-fang (Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China) Abstract BACKGROUND: Cytokine induced killer cells therapy as an effective means of adoptive immunotherapy, becomes a new way to treat acute myeloid leukemia. But, the researches about sequential cytokine induced killer cells therapy after autologous peripheral blood stem cell transplantation in acute myeloid leukemia patients are still less, which deserve further research. OBJECTIVE: To observe the clinical efficiency and safety of sequential cytokine induced killer cells therapy after autologous peripheral blood stem cell transplantation in acute myeloid leukemia M2 patients. METHODS: Totally 45 patients with low- or intermediate-risk acute myeloid leukemia M2 were recruited in this study. Among them, 19 patients received sequential cytokine induced killer cells therapy after autologous peripheral blood stem cell transplantation and 26 patients only received autologous peripheral blood stem cell transplantation. The relapse rate, disease-free survival, and overall survival were compared between two groups, and safety of cytokine induced killer cells therapy was observed. RESULTS AND CONCLUSION: (1) Compared with the patients only receiving autologous peripheral blood stem cell transplantation, the relapse rate was lower (21.05% vs %; P < 0.05), and elevated percentages of the disease-free survival and overall survival were observed in the patients receiving sequential cytokine induced killer cells therapy after autologous peripheral blood stem cell transplantation (P < 0.05). (2) The 19 patients who received sequential cytokine induced killer cells therapy after autologous peripheral blood stem cell transplantation Wan Ding-ming, M.D., Professor, Chief physician, Master s supervisor, Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China wwddmm@vip.sina.com Li Li, Studying for master s degree, Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China lilifby@163.com Wan Ding-ming and Li Li contributed equally to this study. Accepted: ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 8551

2 all completed the treatment scheme successfully. Only four patients appeared to have chills and fever, and no more side effects were observed. These findings suggested that the sequential cytokine induced killer cells therapy after autologous peripheral blood stem cell transplantation can improve the disease-free survival and overall survival of low- or intermediate-risk acute myeloid leukemia M2 patients without remarkable side effects, which is a safe, effective and feasible way for the treatment of acute myeloid leukemia M2. Subject headings: leukemia, myeloid, acute; hematopoietic stem cell transplantation; cytokine-induced killer cells; disease-free survival; recurrence Wan DM, Li L, Xie XS, Sun L, Sun H, Jiang ZX, Zhang Y, Cao WJ, Bian ZL, Zhou XF. Sequential cytokine induced killer cells therapy for acute myeloid leukemia after autologous peripheral blood stem cell transplantation. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(49): 引言 Introduction 急性髓系白血病 M2(AML-M2) 在急性髓系白血病中的发病率为 30%-45% [1], 对于预后分层为低中危的患者, 经过自体外周血造血干细胞移植 (Auto-PBSCT), 多可获得长期无病生存 [2] 而自体外周血造血干细胞移植用于治疗白血病具有安全性高移植物来源方便适用年龄范围广所需经费较少等优点, 近年来成为许多低中危急性髓系白血病 M2 患者的优先选择但自体外周血造血干细胞移植后的白血病患者体内仍残存处于静止期的微小残留白血病干细胞, 是导致自体移植复发率较高的主要原因 [3] 国内外文献报道细胞因子诱导的杀伤细胞 (cytokine induced killer cells,cik 细胞 ) 对急性髓系白血病干细胞具有杀伤和诱导凋亡的作用, 而且可以作为有效的免疫细胞来清除白血病患者体内的微小残留病, 是目前治疗急性髓系白血病较有效的生物疗法 [4], 已被广泛用于急性髓系白血病的治疗中但关于 CIK 细胞在低中危急性髓系白血病 M2 患者自体外周血造血干细胞移植后原发病复发中应用的研究尚少文章通过比较急性髓系白血病 M2 自体外周血造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗与未序贯 CIK 细胞治疗的临床疗效, 来探讨 CIK 细胞治疗在降低急性髓系白血病 M2 自体外周血造血干细胞移植后复发率延长患者无病生存期中的作用 1 对象和方法 Subjects and methods 设计 : 回顾性病例资料分析时间及地点 : 于 2007 年 6 月至 2012 年 8 月在郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心完成对象 : 于郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心行自体外周血造血干细胞移植的低中危急性髓系白血病 M2 患者, 诊断标准参照 FAB 分型及 WHO 分型 [5-6] 分组 : 根据自体移植后是否序贯 CIK 细胞治疗分为 2 组 : 以自体外周血造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗的 19 例患者为实验组, 未联合序贯 CIK 细胞治疗的 26 例患者为对照组, 两组之间在性别年龄预后分层方面比较, 差异均无显著性意义 (P > 0.05) 纳入标准 :1 确诊为急性髓系白血病 M2 的低危及中危患者 2 采用 MAC 预处理方案行自体外周血造血干细胞移植的患者 3 移植方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会讨论批准患者及家属在充分知情同意的情况下签署知情同意书排除标准 :1 合并严重慢性消耗性疾病或严重心肝肾功能损害的患者 2 确诊为急性髓系白血病 M2 的高危患者 3 家属要求应用其他方法治疗者急性髓系白血病 M2 自体外周血造血干细胞移植术序贯 CIK 细胞治疗所用仪器及药物 : 药物及仪器来源马法兰葛兰素史克集团干细胞冻存剂上海三生生物技术有限公司阿糖胞苷针砝码西亚普强 ( 中国 ) 有限公司环磷酰胺针江苏恒瑞医药股份有限公司重组人粒细胞集落刺激因子哈药集团生物工程有限公司及华北制药金坦生物技术股份有限公司脂质体前列腺素 E1 北京泰德制药有限公司还原型谷胱甘肽重庆药友制药有限责任公司门冬氨酸鸟氨酸武汉启瑞科技发展有限公司复方二氯醋酸二异丙胺大连金港制药有限公司复方磺胺甲嗯唑河南风凰制药股份有限公司伊曲康唑胶囊西安杨森制药有限公司盐酸小檗碱片亚宝药业四川制药有限公司更昔洛韦针南京海辰药业有限公司人免疫球蛋白针华兰生物工程股份有限公司血细胞分离机 (COBE Spectra) Gambro BCT.Inc. 流式细胞仪 Beckman Coulter Inc. BD FACSCantoⅡ 左氧氟沙星扬子江药业集团有限公司伏立康唑成都华神集团股份有限公司制药厂白细胞介素 2 北京双鹭药业股份有限公司 γ- 干扰素上海新华生物技术有限公司白细胞介素 1β 肿瘤坏死因子 α 北京义翘神州生物技术有限公司抗 CD3 单克隆抗体武汉生物制品研究所培养基 Takara GT-T551 方法 : 预处理方案 : 均采用 MAC 预处理方案, 移植 -5 d, 口服马法兰片 160 mg/m 2 ; 移植 -4-3 d 静脉滴注阿糖胞苷针 (1.5 g/m 2 ) 环磷酰胺(1.8 g/m 2 ), 大剂量环磷酰胺后 8552 P.O. Box 1200, Shenyang

3 予以美司钠预防出血性膀胱炎并予以脂质体前列腺素 E 及三联保肝药物 ( 还原型谷胱甘肽门冬氨酸鸟氨酸复方二氯醋酸二异丙胺 ) 预防肝窦阻塞综合征 (SOS) 干细胞动员采集保存回输 : 应用大剂量阿糖胞苷 (12-18 g) 化疗后白细胞达低点 ( ) 10 9 /L 时, 应用重组人粒细胞集落刺激因子 5 μg/(kg d), 分 2 次间隔 12 h 皮下注射 1 次当白细胞 L -1 时 ( 一般为 5-7 d), 应用血细胞分离机采集外周血造血干细胞采集后将采集到的干细胞中加入造血干细胞冷冻剂后放入 -80 的冰箱保存同时应用流式细胞仪对干细胞进行分析, 根据单个核细胞数及 CD34 + 细胞数, 确定采集次数, 最终保证采集的单个核细胞数 /kg,cd34 + 细胞数 > /kg 在预处理结束 48 h 后, 将外周血造血干细胞在 42 水浴中快速解冻复温, 经锁骨下静脉导管快速回输感染预防 : 自移植前 10 d 开始肠道消毒, 口服复方磺胺甲恶唑,1.0 g/ 次,2 次 /d; 伊曲康唑胶囊,0.1 g/ 次, 2 次 /d; 盐酸小檗碱片,0.3 g/ 次,3 次 /d 移植前第 5 天至第 2 天, 静脉滴注更昔洛韦针 5 mg/(kg d) 预防巨细胞病毒感染移植过程中患者若出现感染, 则根据病原学检查结果, 应用敏感抗生素移植期间应用人免疫球蛋白针 0.4 g/(kg 周 ) 预防感染植活标准 : 以持续 3 d 中性粒细胞 L -1, 连续 3 d 不输注血小板, 血小板 L -1, 作为造血功能重建的指标 CIK 细胞治疗标准 : 对于序贯 CIK 细胞治疗的自体外周血造血干细胞移植后的急性髓系白血病 M2 患者, 在血象恢复至白细胞 L -1, 淋巴细胞绝对值大于 L -1, 血小板 > L -1 时, 监测患者骨髓象及 MRD WT1 基因等相关指标, 若仍处于完全缓解状态, 则可开始行 CIK 细胞治疗 CIK 细胞培养方法 : 抽取患者外周血 80 ml, 在 γ- 干扰素白细胞介素 2 白细胞介素 1 及抗 CD3 单抗的条件下进行培养, 获得 CIK 细胞, 并用流式细胞仪监测表面抗原 CD3 CD56 等来鉴定和计数 CIK 细胞 CIK 细胞合格标准 :1 细菌真菌培养阴性 2 细胞活性大于 95% 3 细胞总数大于 CIK 细胞回输方案 : 将经鉴定和质检合格的 CIK 细胞悬液分 2 次 ( 间隔 24 h) 进行回输治疗, 并从细胞回输当日开始皮下注射白细胞介素 U,1 次 /d, 连用 3 d, 并在白细胞介素 2 应用前静推赖氨匹林针 0.9 g 预防发热同时从回输当天给予静脉注射左氧氟沙星 0.6 g, 1 次 /d; 并口服伏立康唑片 0.2 g,2 次 /d; 均连用 3 d, 预防感染 CIK 治疗疗程 : 每 3 个月治疗 1 次, 共 3-6 个疗程主要观察指标 :1 造血重建的时间 2 移植后原发病复发 3 移植后远期疗效 :2 年无病生存率,2 年总生存率 4 CIK细胞治疗的不良反应统计学分析 : 采用 SPSS 17.0 统计软件进行统计学分析组间均数比较采用 t 检验 ; 性别及疾病危险度分层组间差异分析采用 χ 2 检验 ; 生存分析采用 Kaplan-meier 生存曲线分析, 复发率组间比较采用 χ 2 检验,P < 0.05 为差异有显著性意义 2 结果 Results 2.1 研究对象数量分析研究共纳入 45 例行自体外周血造血干细胞移植的急性髓系白血病 M2 患者, 均进入结果分析 2.2 两组患者的基线资料见表 1 表 1 急性髓系白血病 M2 行自体外周血造血干细胞移植患者的基线资料 Table 1 Comparison of baseline data of the acute myeloid leukemia M2 patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation 类别序贯 CIK 治疗组未序贯 CIK 治疗组总例数男性女性年龄 (x _ ±s, 岁 ) 低危例数中危例数 ± ± 注 : 两组患者的年龄性别疾病危险度分层等方面差异均无显著性意义 (P > 0.05) 2.3 两组患者干细胞回输情况流式细胞仪分析结果显示, 两组患者回输的单个核细胞数及 CD34 + 细胞数差异无显著性意义 (P > 0.05), 见表 2 表 2 急性髓系白血病 M2 患者自体外周血造血干细胞移植中回输的细胞数 Table 2 Cell count in the graft during autologous peripheral blood stem cell transplantation in the acute myeloid leukemia M2 patients 组别序贯 CIK 治疗组未序贯 CIK 治疗组 n 单个核细胞数 ( 10 8 /kg) 2.87( ) 2.95( ) CD34 + 细胞数 (10 6 /kg) 2.58( ) 2.67( ) 注 : 经 t 检验比较发现, 两组患者回输的单个核细胞数 CD34 + 细胞数差异均无显著性意义 (P > 0.05) 2.4 两组患者的植入情况 45 例患者均获得完全植入两组患者中性粒细胞 L -1 的中位时间分别为 12 (9-19) d 和 13 (10-18) d ; 血小板 L -1 的中位时 ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 8553

4 间分别为 15(12-53) d 和 14(13-49) d 经比较两组间粒系巨核系造血重建时间差异均无显著性意义 (P > 0.05) 2.5 两组患者的复发情况随访至 2012 年 8 月, 自体造血干细胞移植后未序贯 CIK 细胞治疗组共有 10 例原发病复发, 复发率为 38.46%; 自体造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗组共有 4 例原发病复发, 复发率为 21.05%; 经比较两组间复发率差异有显著性意义 (P < 0.05) 2.6 两组患者的生存情况 45 例患者均随访至 2012 年 8 月, 随访中位时间 21 个月序贯 CIK 细胞治疗组 2 年无病生存率为 (76.8±10.2)%,2 年总生存率为 (81.6±9.6)%; 未序贯 CIK 细胞治疗组 2 年无病生存率为 (54.3±12.6)%, 2 年总生存率为 (56.1±11.6)% 序贯 CIK 细胞治疗组 2 年无病生存率和 2 年总生存率均高于未序贯 CIK 细胞治疗组, 差异有显著性意义 (P < 0.05), 见图 1 累积生存率累积生存率未序贯 CIK 细胞治疗组序贯 CIK 细胞治疗组未序贯 CIK 细胞治疗组 - 删失序贯 CIK 细胞治疗组 - 删失无病生存时间 ( 月 ) 总生存时间 ( 月 ) 注 :1 序贯 CIK 细胞治疗组的 2 年无病生存率和 2 年总生存率均高于未序贯 CIK 细胞治疗组 2 删失是指截止随访时间原发病未复发或未死亡的病例图 1 自体外周血造血干细胞移植患者无病生存曲线和总生存曲线 Figure 1 Disease-free survival and overall survival curves of the patients treated with autologous peripheral blood stem cell transplantation 2.7 不良反应监测在 19 例序贯 CIK 细胞治疗的患者中,4 例患者在 CIK 细胞输注过程中出现一过性寒战发热, 体温在之间, 经物理降温或退热药物应用后体温均恢复正常, 未见其他不良反应此外, 所有患者随访观察至今未出现肝肾功能异常血象改变及骨骼疼痛等不适症状 3 讨论 Discussion 急性髓系白血病是一组起源于髓系干祖细胞的高度异质性的恶性克隆性疾病, 小于 60 岁患者的诱导缓解率可高达 70%-80%, 但缓解后的治疗模式尚存在争议, 为此国内外多家研究中心也做了多项研究 EORCT/ [2] [7] GIMEMA AML1O 临床研究及 Koreth 等研究结果均表明, 与自体造血干细胞移植相比, 异基因造血干细胞移植可以明显改善高危患者的疗效, 而对低危和中危 [8] [9] 患者并未显示出优势 Fernandez 等及 Kim 等研究也显示对于低危及中危 CR1 期的急性髓系白血病患者, 自体造血干细胞移植是一个值得推荐的选择国内靖彧等 [10] 2013 年对 127 例行自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植的 CR1 期急性髓系白血病患者进行分析, 也得出自体造血干细胞移植与同胞相合异基 [11] 因造血干细胞移植疗效相似的结论, 这与王荷花等的研究结果一致可能是由于异基因造血干细胞移植相关死亡率较高移植后并发症较多, 而自体移植虽然复发率较高, 但移植相关死亡率却明显低于异基因移植此外, 自体造血干细胞移植还具有无需寻找合适供者造血植入快远期并发症少总体费用低移植技术成熟便于开展等优点, 且部分自体造血干细胞移植后复发的患者还可通过再次自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植得到治愈因此, 自体造血干细胞移植是低危及中危急性髓系白血病患者值得考虑的选择 [12-13] 现 NCCN 指南已将其作为细胞遗传学低危及中危组急性髓系白血病患者的推荐治疗之一 [14] 此外, 就自体造血干细胞移植来说, 国内外有文献报道与自体骨髓移植相比, 自体外周血造血干细胞移植具有造血重建快移植相关死亡率低早期并发症少感染出血较少采集方便等优点 [15-16] 因此, 自体外周血造血干细胞移植现已逐渐取代自体骨髓移植成为较多低危及中危急性髓系白血病患者的选择本研究中所有患者均采用自体外周血造血干细胞移植, 无移植相关死亡, 且植入时间短, 造血恢复快, 无严重感染及出血等并发症, 安全性较高但由于移植物中白血病残留细胞的污染以及患者体内可能存在残留的白血病干细胞 [10], 使得自体外周血造血干细胞移植后存在较高的复发率 ( 国内外文献报道为 30%-40% [15,17] ), 虽然近年来通过物理化学生物 8554 P.O. Box 1200, Shenyang

5 免疫等多种方法进行移植物体外净化 [3], 获得了一定效果, 但长期无病生存率仍较低, 且费用昂贵, 无法广泛开展因此, 如何采用有效手段清除自体外周血造血干细胞移植后患者体内残存的白血病干细胞, 对提高移植疗效, 延长患者的无病生存率具有极其重要的意义细胞因子诱导的杀伤细胞 (cytokine induced killer cells,cik 细胞 ) 是将人外周血骨髓或脐血的单个核细胞在体外用多种细胞因子 ( 白细胞介素 2 γ- 干扰素及抗 CD3 单抗等 ) 诱导培养后获得的一群异质性免疫细胞, [18] 1991 年由美国斯坦福大学 Schmidt-Wolf 等首次报道 CIK 细胞同时表达 CD3 和 CD56, 是一种类似自然杀伤细胞的非组织相容性复合体限制的免疫效应细胞, 一方面可以直接与靶细胞结合, 杀灭肿瘤细胞, 另一方面还可以通过分泌多种细胞因子, 激活 Fas 途径等方式诱导细胞凋亡, 同时 CIK 细胞还可以促进宿主体内 T 细胞活化, 增强其杀伤作用 [19-20] 因此,CIK 细胞具有更强的增殖能力和细胞毒作用此外,CIK 细胞治疗还具有杀瘤谱广对多重耐药肿瘤细胞同样敏感 [17] 对正常骨髓造血前体细胞无杀伤作用等优点 [4], 目前被应用于各种血液系统恶性肿瘤治疗中研究显示 CIK 细胞治疗有助于清除微小残留病 [21-23], 预防白血病复发, 延长患者无病 [24] 生存期 Introna 等研究显示, 异基因 CIK 细胞对异基因造血干细胞移植后复发患者的治疗也具有良好的效果, 且与供者淋巴细胞输注相比异基因 CIK 细胞具有较少的移植物抗宿主病以及较大的抗肿瘤效应 [25] 国内的罗云 [26] 等曾报道 CIK 细胞治疗在未缓解的复发难治性的血液肿瘤患者异基因造血干细胞移植后预防白血病复发有 [27] 较好的疗效 ; 涂三芳等研究首次得出对于无合适供者的高危急性髓系白血病患者, 在缓解后可行自体造血干细胞移植联合 CIK 细胞及白细胞介素 2 治疗, 有机会获得 [28] 长期无病生存的结论 Introna 等报道示 : 短期大量扩增的脐血来源的 CIK 细胞对于脐血移植后白血病复发是一个创新的研究, 有望取得较好的疗效本研究对低中危急性髓系白血病 M2 自体外周血造血干细胞移植后序贯与未序贯 CIK 细胞治疗的两组患者进行临床回顾性分析在移植后随访的 2 年中, 序贯 CIK 细胞治疗组患者的复发率为 21.05%, 明显低于未序贯 CIK 细胞治疗组 (38.46%), 两组复发率比较有显著性意义 (P < 0.05) 序贯 CIK 细胞治疗组患者复发时间均在自体外周血造血干细胞移植 15 个月以后, 说明 CIK 治疗能减少低中危急性髓系白血病 M2 患者自体外周血造血干细胞移植后的复发, 延长患者的无病生存期此外, 随访 2 年时, 序贯 CIK 细胞治疗组患者的无病生存率和总生存率分别为 (76.8±10.2)% (81.6±9.6)%, 均高于同期未联合 CIK 细胞治疗组的患者 [ 无病生存率 :(54.3± 12.6)%; 总生存率 :(56.1±11.6)%], 两组患者的无病生存率和总生存率比较差异均有显著性意义 (P < 0.05), 提示对于低中危的急性髓系白血病 M2 患者, 在自体外周血造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗, 对于降低原发病复发率, 延长患者无病生存期及总生存期具有良 [29] 好的效果这与童春容等报道的自体 CIK 细胞能清除残留白血病病灶防止白血病复发的结果相一致但本研究病例数较少, 随访时间尚短, 因此对 CIK 细胞治疗在急性髓系白血病 M2 自体外周血造血干细胞移植后预防原发病复发中的应用尚待积累更多的临床经验, 同时也值得开展临床随机对照研究 [30] CIK 细胞治疗过程中的不良反应较少, 文献报道主要为发热, 少数患者有乏力肌肉酸痛等不适, 经对症处理后多可好转这可能与回输的 CIK 细胞在体内分泌多种具有抗肿瘤效应的细胞因子有关 [31] 本研究中, 19 例患者有 4 例出现了不同程度的发热, 经过对症处理后, 均得到了明显改善, 也证实了 CIK 细胞治疗不良反应少, 是一种安全有效的生物疗法, 具有良好的应用前景综上所述, 低中危急性髓系白血病 M2 自体外周血造血干细胞移植后序贯 CIK 细胞治疗能进一步降低移植后原发病的复发率, 延长患者无病生存期及总生存期, 提高患者生存质量, 且无明显不良反应, 值得进一步研究致谢 : 衷心感谢郑州大学第一附属医院血液科石聪聪边志磊周雪芳曹伟杰何海燕玄中乾的帮助! 作者贡献 : 实验设计及评估为第一和第二作者, 实施为所有作者, 实验评估为万鼎铭李丽, 资料收集为谢新生孙玲孙慧姜中兴张毅曹伟杰边志磊周雪芳万鼎铭及李丽成文, 万鼎铭审校, 万鼎铭李丽对文章负责利益冲突 : 课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助伦理要求 : 治疗方案获郑州大学第一附属医院伦理委员会批准, 所有患者均获完全知情同意学术术语 : 供者淋巴细胞输注 (donor lymphocyte infusion,dli) 是一种有效的过继免疫治疗, 应用在造血干细胞移植后, 可以促进造血干细胞植入增强移植物抗白血病效应, 从而起到抗白血病复发的作用作者声明 : 文章为原创作品, 数据准确, 内容不涉及泄密, 无一稿两投, 无抄袭, 无内容剽窃, 无作者署名争议, 无与他人课题以及专利技术的争执, 内容真实, 文责自负 4 参考文献 References [1] 黄晓军. 血液病学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2009: [2] 王建祥. 规范我国成人急性髓系白血病诱导治疗完全缓解患者的分层治疗 [J]. 中华血液学杂志,2009,30(1):1-2. [3] 张德杰, 黄世林, 杨佩满. 自体造血干细胞的体外净化 [J]. 中国组织工程研究与临床康复,2007,11(3): ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 8555

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Microsoft Word - 1899-1903谢虹5.0.DOC 中国组织工程研究第 19 卷第 12 期 2015 03 19 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research March 19, 2015 Vol.19, No.12 聚丙烯补片在改良盆底重建修复盆腔脏器脱垂中的应用谢虹 1,2, 黄海伟 1, 马新 1, 赵芳 1,