茂县土地岭大熊猫走廊带

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熊郝
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1 中国组织工程研究第 17 卷第 10 期出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research March 5, 2013 Vol.17, No.10 doi: /j.issn [ 万鼎铭, 石聪聪, 谢新生, 孙玲, 孙慧. 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病 [J]. 中国组织工程研究,2013,17(10): 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病万鼎铭, 石聪聪, 谢新生, 孙玲, 孙慧郑州大学第一附属医院血液科, 河南省郑州市文章亮点 : 1 父母供子女单倍型造血干细胞移植, 使得父母供者成为快速有效且依从性好的供者来源 2 文章通过对父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床分析发现, 父母供者依从性好, 并能再次提供供者造血干细胞输注和供者淋巴细胞输注, 从而提高移植成功率, 减少移植相关死亡率 3 文章结果证实, 父母供子女单倍型造血干细胞移植是安全可行的, 供受者性别相同比供受者性别不同的疗效好关键词 : 干细胞 ; 干细胞移植 ; 造血干细胞 ; 单倍型 ; 性别 ; 移植物抗宿主病 ; 生存率 ; 改良 Bu/Cy+ATG; 恶性血液病 ; 干细胞临床应用 ; 干细胞图片文章摘要背景 : 单倍型造血干细胞移植是治疗恶性血液病的一种有效方法, 合适的供者及快速查找到合适的供者有助于提高移植的成功率目的 : 比较父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床疗效方法 : 对郑州大学第一附属医院 92 例恶性血液病患者行父母为供者的单倍型造血干细胞移植治疗, 分为父供子移植父供女移植母供子移植母供女移植 4 组, 对比 4 组患者移植物抗宿主病的发生率复发率 2 年无病生存率及总生存率等结果与结论 :92 例患者均完全植入并获得造血重建,4 组急性移植物抗宿主病发生率慢性移植物抗宿主病发生率和复发率差异无显著性意义 (P > 0.05) 但 4 组 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率 2 年无病生存率 2 年总生存率差异有显著性意义 (P < 0.05) 其中父供子移植组母供女移植组的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女移植组和母供子移植组 ; 同时父供子移植组和母供女移植组的 2 年无病生存率 2 年总生存率高于父供女移植组和母供子移植组可见父母供子女单倍型造血干细胞移植是安全可行的, 供受者性别相同比供受者性别不同的疗效好万鼎铭, 男,1963 年生, 河南省镇平县人, 蒙古族, 1998 年山东医科大学毕业, 博士, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事血液病和造血干细胞移植的基础和临床研究 wwddmm@vip.sina.com 并列第一作者 : 石聪聪, 女,1986 年生, 河南省南召县人, 满族, 郑州大学在读硕士, 主要从事血液病和造血干细胞移植的临床研究 Shicong2012@126.com 中图分类号 :R394.2 文献标识码 :B 文章编号 : (2013) 收稿日期 : 修回日期 : ( /WLM C) Parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treatment of hematologic malignancies Wan Ding-ming, Shi Cong-cong, Xie Xin-sheng, Sun Ling, Sun Hui Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China Abstract BACKGROUND: The haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is an effective treatment method of hematologic malignancies. It is very useful for increasing the successful rate of stem cell transplantation to find an appropriate donor rapidly. OBJECTIVE: To compare the clinical effect of parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treatment of hematologic malignancies. METHODS: Ninety-two patients with hematologic malignancies who underwent parental haploidentical ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 1753

2 Wan Ding-ming, Doctor, Professor, Chief physician, Master s supervisor, Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China wwddmm@vip.sina.com Shi Cong-cong, Studying for master s degree, Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou , Henan Province, China Shicong2012@126.com Wang Ding-ming and Shi Cong-cong contributed equally to this paper. Received: Accepted: hematopoietic stem cell transplantation were divided into four groups, including father-to-son transplantation group, father-to-daughter transplantation group, mother-to-son transplantation group and mother-to-daughter transplantation group. The incidence of graft versus host disease, recurrence rate, and 2-year disease-free survival and overall survival rate were compared between groups. RESULTS AND CONCLUSION: Engraftment was successful in a total of 92 patients. There were no significant differences of incidence of acute graft versus host disease, chronic graft versus host disease and recurrence rate among four groups (P > 0.05). Significant difference was observed in the occurrence of Ⅲ-Ⅳ acute graft versus host disease, 2-year disease-free survival rate and 2-year overall survival rate among four groups (P < 0.05). The incidence of Ⅲ-Ⅳ acute graft versus host disease in father-to-son transplantation group and mother-to-daughter transplantation group was significantly lower than that in father-to-daughter transplantation group and mother-to-son transplantation group; 2-year disease-free survival rate and 2-year overall survival rate in the father-to-son transplantation group and mother-to-daughter transplantation group were higher than those in the father-to-daughter transplantation group and mother-to-son transplantation group. Parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is safe and feasible, and the same gender of patients and donors have better effect than the different genders of patients and donors. Key Words: stem cells; stem cell transplantation; haploidentical; gender; graft versus host disease; survival rate; modified Bu/Cy+ATG; hematologic malignancies; clinical application of stem cells; stem cell photographs-containing paper Wan DM, Shi CC, Xie XS, Sun L, Sun H. Parental donor in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for treatment of hematologic malignancies. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(13): 引言异基因造血干细胞移植是一种治愈恶性血液病的有效途径 [1] 随着国内越来越多的独生子女家庭的出现, 不足 10% 的患者可以获得人类白细胞抗原相合同胞供者脐血移植植入率低, 患者年龄 >10 岁及人类白细胞抗原配型不合均可影响脐血移植的植入 [2-3] 非亲缘移植需要较长的时间寻找合适供者, 不能获得再次供者造血干细胞输注及供者淋巴细胞输注然而对于急需行造血干细胞移植患者, 几乎都能快速找到至少 1 个单倍型移植亲缘供者 [4], 且存在更强的移植物抗白血病效应等优点 [5-6] 单倍型造血干细胞移植系统的成功建立解决了供者来源困难的局面父母供者有较好的依从性, 可及时获得供者淋巴细胞输注及再次供者干细胞输注 [7], 使得父母成为快速有效的供者来源如何从父母供者中快速选择最优供者, 有效的提高移植成功率, 是目前面临的热点问题文章对 2006 年 8 至 2012 年 6 月郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心行父母供子女单倍型相合造血干细胞移植 ( 父供子移植父供女移植母供子移植母供女移植 ) 治疗恶性血液病的临床疗效进行评估 1 对象和方法设计 : 回顾性病例资料分析时间及地点 : 于 2006 年 8 至 2012 年 6 月在郑州大学第一附属医院血液科造血干细胞移植中心完成对象 : 于郑州大学第一附属医院行父母为供者的单倍型造血干细胞移植治疗的 92 例恶性血液病患者, 确诊标准参照 WHO 的 MICM 分型 ( 形态学免疫学细胞遗传学分子生物学特征分型 ) [7], 根据父母供子女性别差异分为 4 组父供子移植组 : 共 25 例, 受者年龄 6-43 岁, 中位年龄 27 岁急性髓系白血病 12 例, 其中 CR2 期 1 例,CR3 期 1 例 ; 急性淋巴细胞白血病 10 例, 其中 2 例 BCR/ABL 基因阳性 ; 慢性粒细 1754 P.O. Box 1200, Shenyang

3 胞白血病慢性期 3 例父供女移植组 : 共 27 例, 受者年龄 6-43 岁, 中位年龄 21 岁急性髓系白血病 8 例 ; 急性淋巴细胞白血病 14 例, 其中 3 例合并 BCR/ABL 基因阳性, 处于 CR2 期 1 例 ; 慢性粒细胞白血病 4 例, 其中 2 例慢性期,2 例急粒变 ;T 淋巴母细胞淋巴瘤性白血病 1 例母供子移植组 : 共 17 例, 受者年龄 7-36 岁, 中位年龄 20 岁急性髓系白血病 6 例, 其中 2 例 2 个疗程缓解,1 例 3 个疗程缓解 ; 急性淋巴细胞白血病 6 例, 其中 1 例合并 BCR/ABL 基因阳性,1 例合并中枢神经系统白血病, 1 例患者复发后部分缓解 ; 难治性急性混合细胞白血病 2 例 ; 慢性粒细胞白血病 3 例, 其中 1 例慢性期,1 例急淋变,1 例急粒变母供女移植组 : 共 23 例, 受者年龄 8-31 岁, 中位年龄 22 岁急性髓系白血病 10 例 ; 急性淋巴细胞白血病 11 例, 其中 2 例合并 BCR/ABL 基因阳性 ; 急性混合细胞白血病 1 例 ; 慢性粒细胞白血病 ( 慢性期 )1 例纳入标准 :1 确诊为恶性血液系统疾病的患者 [8] 2 采用改良 Bu/Cy+ATG 预处理方案行父母供子女单倍型造血干细胞移植的患者排除标准 :1 合并严重慢性消耗性疾病或严重心肝肾功能损害的患者 2 家属要求应用其他方法治疗者供者情况 : 父供子移植组 : 父亲为供者, 年龄岁, 中位年龄 41 岁人类白细胞抗原高分辨配型 :8 个点相合 1 人,6 位点相合 2 人,5 个点相合 22 人其中 5 人行外周血 + 骨髓造血干细胞采集, 余 20 人仅采集外周血造血干细胞父供女移植组 : 父亲为供者, 年龄岁, 中位年龄 39 岁人类白细胞抗原高分辨配型 :7 个点相合 2 人,6 个点相合 1 人,5 个点相合 24 人 9 人行外周血 + 骨髓造血干细胞采集,18 人仅采集外周血造血干细胞母供子移植组 : 母亲为供者, 受者年龄岁, 中位年龄 40 岁人类白细胞抗原高分辨配型 :8 个点相合 1 人,7 个点相合 2 人,5 个点相合 14 人其中 3 人行外周血 + 骨髓造血干细胞采集, 余 14 人仅采集外周血造血干细胞母供女移植组 : 母亲为供者, 年龄岁, 中位年龄 40 岁人类白细胞抗原高分辨配型 :8 个点相合 1 人,7 个点相合 2 人,6 个点相合 4 人,5 个点相合 16 人其中 3 人行外周血 + 骨髓造血干细胞采集, 余 20 人仅采集外周血造血干细胞供者的选择 : 供者均为患者的亲生父母排除 :1 有心脑血管疾病者 2 丙氨酸氨基转移酶 >0.68 μkat/l 者 3 乙型肝炎病毒表面抗原阳性者 4 丙型肝炎病毒抗体阳性者 5 艾滋病病毒抗体阳性者 6 梅毒试验阳性者 7 有风湿病史脾大血常规异常者移植方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会讨论批准患者及家属在充分知情的情况下同意并签字父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病所用仪器及药物 : Main instruments and drugs: 药物及仪器来源阿糖胞苷针白消安片环磷酰胺针兔抗人胸腺 T 细胞免疫球蛋白卡莫司汀重组人粒细胞集落刺激因子环孢素 A 抗 CD25 单克隆抗体吗替麦考酚酯甲氨蝶呤甲基泼尼强龙他克莫司脂质体前列腺素 E1 还原型谷胱甘肽门冬氨酸鸟氨酸二氯醋酸二异丙胺复方磺胺甲噁唑伊曲康唑胶囊盐酸小檗碱片更昔洛韦针人免疫球蛋白针血细胞分离机 (COBE Spectra TM ) 流式细胞仪砝码西亚普强 ( 中国 ) 有限公司 The Wellcome Toundation Limited 江苏恒瑞医药股份有限公司 Genzyme Polyclonais S.A.S 天津金耀氨基酸有限公司哈药集团生物工程有限公司及华北制药金坦生物技术股份有限公司 Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland 上海罗氏制药有限公司山西普德药业有限公司 Pfizer Manufacturing Belgium NV Fujisawa Ireland Limited 北京泰德制药有限公司重庆药友制药有限责任公司武汉启瑞科技发展有限公司大连金港制药有限公司河南凤凰制药股份有限公司西安杨森制药有限公司亚宝药业四川制药有限公司南京海辰药业有限公司华兰生物工程股份有限公司 Gambro BCT, Inc Beckman Coulter Inc 方法 : 预处理方案 : 采用改良 Bu/Cy+ATG 方案 [9-11], 移植前 9,10 d, 受者静脉滴注阿糖胞苷针 4 g /(m 2 d); 移植前 6-8 d, 受者口服白消安片 4 mg/(kg d); 移植前 4, 5 d, 受者静脉滴注环磷酰胺针 1.8 g/(m 2 d); 移植前 2-5 d, 受者静脉滴注兔抗人胸腺 T 细胞免疫球蛋白 2.5 mg/(kg d); 移植前 3 d, 受者静脉滴注卡莫司汀 250 mg/(m 2 d) 供者干细胞的动员采集 : 供者接受重组人粒细胞集落刺激因子 150 μg/ 次, 每 12 h 皮下注射 1 次, 连续 5 d 第 10 次皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子动员造血干细胞后, 应用血细胞分离机采集外周血造血干细胞, 应用流式细胞仪对造血干细胞进行分析, 若输入单个核 ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 1755

4 细胞小于 /kg,cd34 + 细胞小于 /kg, 于当天或者次日补充采集骨髓干细胞 ( 但实验中 5 例患者采集外周血骨髓造血干细胞后, 造血干细胞经计算单个核细胞小于 /kg,cd34 + 细胞小于 /kg, 患者造血干细胞仍植入成功 ) 移植物抗宿主病的预防 : 应用环孢素 A+ 吗替麦考酚酯 + 短程甲氨蝶呤联合预防移植物抗宿主病 [12] 从预处理开始起环孢素 A 3 mg/(kg d) 持续 24 h 静脉滴注, 根据血药浓度调整剂量, 患者胃肠道功能恢复后改为口服, 细胞移植后 50 d 开始减量应用, 经验上大约每周减总量的 10%, 以环孢素血药浓度决定减量速度, 若无急性移植物抗宿主反应的发生, 移植后 180 d 停药 ; 吗替麦考酚酯 15 mg/(kg d), 从预处理开始口服至移植术后 50 d; 移植后第 1 天应用甲氨蝶呤 15 mg/m 2, 移植后第 3,6 天, 应用甲氨蝶呤 10 mg/m 2 患者发生移植物抗宿主病时, 加用甲基泼尼强龙 1-4 mg/(kg d) 治疗, 必要时联合应用抗 CD25 单克隆抗体他克莫司等药物肝窦阻塞综合征的预防 : 从预处理开始至移植后 28 d, 静脉注射脂质体前列腺素 E1 20 μg/d, 同时应用还原型谷胱甘肽 ( g/d) 门冬氨酸鸟氨酸( g/d) 及二氯醋酸二异丙胺 (40-80 mg/d) 等药物联合治疗, 定期监测肝功能, 调整保肝药物应用时间感染的预防 : 自移植前 14 d 开始受者口服肠道消毒药物 : 复方磺胺甲噁唑,1.0 g/ 次,2 次 /d; 伊曲康唑胶囊, 0.1 g/ 次,2 次 /d; 盐酸小檗碱片,0.3 g/ 次,3 次 /d 儿童患者根据体质量调整剂量移植前第 9 天至移植后第 3 天, 静脉滴注更昔洛韦针 5 mg/(kg d) 预防巨细胞病毒感染患者出现感染, 根据病原学检查结果, 应用抗感染药物治疗移植期间间断应用人免疫球蛋白针 0.4 g/kg 辅助治疗植活指标 : 以持续 3 d 中性粒细胞 L -1, 连续 3 d 不输注血小板, 血小板 L -1, 作为造血功能重建的指标 [13] 定期监测红细胞表面抗原染色体( 包括性染色体的转化费城染色体消失 ) 微卫星标记作为直接植活及完全嵌合体形成的标准 [12] 主要观察指标 :1 造血重建时间 2 急慢性移植物抗宿主病的发生情况 3 原发病复发情况 4 移植后远期疗效 :2 年无病生存率,2 年总生存率统计学分析 : 由第二作者应用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析均数比较采用 t 检验, 急慢性移植物抗宿主病发生率原发病复发率移植相关死亡率应用 χ 2 检验分析, 生存分析采用 Kaplan-Meier 生存分析法, P < 0.05 为差异有显著性意义 2 结果 2.1 研究对象数量分析研究共纳入 92 例恶性血液病患者, 均进入结果分析 2.2 行父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病患者的基线资料研究纳入的 92 例患者行父供子移植 25 例父供女移植 27 例母供子移植 17 例与母供女移植 23 例,4 组受者的年龄疾病类型人类白细胞抗原高分辨配型等方面差异无显著性意义 (P > 0.05), 见表 1 表 1 恶性血液病患者的基线资料 Table 1 Comparison of baseline data of the patients with hematologic malignancies 项目父供子移植组父供女移植组母供子移植组 (n=25) (n=27) (n=17) 平均年龄 ( 岁 ) 27(6-43) 21(6-43) 20(7-36) 疾病类型 [n (%)] 急性髓系白血病 12(48) 8(30) 6(35) 急性淋巴细胞白血病 10(40) 14(52) 6(35) 慢性粒细胞白血病 3(12) 4(15) 3(18) 其他 0(0) 1(4) 2(12) 供者平均年龄 ( 岁 ) 41(27-61) 39(29-60) 40(29-55) 供受者 HLA 配型 [n (%)] 8/10 相合 1(4) 0(0) 1(6) 7/10 相合 0(0) 2(7) 2(12) 6/10 相合 2(8) 1(4) 0(0) 5/10 相合 22(88) 24(89) 14(82) 造血干细胞来源 [n (%)] 外周血造血干细胞 20(80) 18(67) 14(82) 外周血造血干细胞 + 骨髓造血干细胞 5(20) 9(33) 3(18) 母供女移植组项目 (n=23) 平均年龄 ( 岁 ) 22(8-31) 疾病类型 [n (%)] 急性髓系白血病 10(44) 急性淋巴细胞白血病 11(48) 慢性粒细胞白血病 1(4) 其他 1(4) 供者平均年龄 ( 岁 ) 40(31-52) 供受者 HLA 配型 [n (%)] /10 相合 1(4) 7/10 相合 2(9) 6/10 相合 4(17) 5/10 相合 16(70) 造血干细胞来源 [n (%)] 外周血造血干细胞 20(87) 外周血造血干细胞 + 骨髓造血干细胞 3(13) 注 :4 组受者的年龄疾病类型人类白细胞抗原高分辨配型等方面差异无显著性意义 (P > 0.05) χ 2 P 1756 P.O. Box 1200, Shenyang

5 2.3 移植物中细胞成分流式细胞仪分析结果显示,4 组移植的单个核细胞数 CD34 + 细胞数差异无显著性意义 (P > 0.05), 见表 2 表 2 父母供子女单倍型造血干细胞移植术中移植物中的细胞成分 Table 2 Cell components in the graft used in parental 2.4 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病的植入情况经红细胞表面抗原染色体微卫星标记检测,92 例患者均获得完全植入 4 组患者中性粒细胞 L -1 的中位时间分别为 14 d(11-17 d) 14 d (9-19 d) 15 d(11-25 d) 16 d(10-23 d); 血小板 L -1 的中位时间分别为 18 d(10-40 d) 14 d (10-30 d) 20 d(11-34 d) 13 d(11-15 d) 经比较发现 4 组间粒系巨核系造血重建时间差异均无显著性意义 (P > 0.05) haploidentical hematopoietic stem cell transplantation 组别 n 单个核细胞数 ( 10 8 /kg) CD34 + 细胞数 ( 10 6 /kg) 父供子移植组 ( ) 6.5( ) 父供女移植组 ( ) 5.0( ) 母供子移植组 ( ) 6.6( ) 母供女移植组 ( ) 5.9( ) 注 : 经 t 检验比较发现,4 组移植的单个核细胞数 CD34 + 细胞数差异均无显著性意义 (P > 0.05) 2.5 父母供子女单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的发生情况急性移植物抗宿主病是指发生在移植后 100 d 以内, 以皮肤肝脏和胃肠道为主要表现的临床病理综合征 [14] 急性移植物抗宿主病分为 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 度经比较发现 4 组患者急性移植物抗宿主病的发生率差异无显著性意义 (P > 0.05) 但 4 组 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率差异存在显著性意义 (P < 0.05); 其中父供子移植组母供女移植组的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女移植组和母供子移植组 (P < 0.05) 而父供子移植组和母供女移植组间及父供女移植组和母供子移植组间 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率差异无显著性意义 (P > 0.05), 见表父母供子女单倍型造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的发生情况在超过 100 d 的随访中, 父供子移植病例中发生慢性移植物抗宿主病的患者 8 例, 发生率 32%, 其中 4 例为广泛型父供女移植组 10 例发生慢性移植物抗宿主病, 累计发生率 37%, 广泛型 3 例母供子移植组中 6 例发生慢性移植物抗宿主病, 累计发生率 35%, 广泛型 3 例母供女移植组中 8 例发生慢性移植物抗宿主病, 累计发生率 35%, 广泛型 2 例 4 组患者慢性移植物抗宿主病的发生率差异无显著性意义 (P > 0.05) 表 3 父母供子女单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病发生率比较 Table 3 Comparison of incidence of acute graft versus host disease after parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation [n(%)] 组别 n 急性移植物抗宿主病 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病父供子移植组 25 10(40) 3(12) 父供女移植组 27 14(52) 10(37) 母供子移植组 17 9(53) 7(41) 母供女移植组 23 11(48) 3(13) P 注 :χ 2 检验结果显示,4 组患者急性移植物抗宿主病的发生率差异无显著性意义 (P > 0.05); 但父供子移植组母供女移植组的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女移植组和母供子移植组 (P < 0.05), 说明供受者性别相同比供受者性别不同的疗效好急性移植物抗宿主病分为 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 度,Ⅰ 度最轻,Ⅳ 度最重 2.7 父母供子女单倍型造血干细胞移植后原发病复发情况随访至 2012 年 9 月, 父供子移植组中 2 例原发病复发, 发生率 8%, 其中急性髓系白血病复发患者 1 例, 经再次化疗供者干细胞输注后持续缓解达 18 个月, 急性淋巴细胞白血病 1 例父供女移植组 3 例复发 (11%), 其中急性淋巴细胞白血病 1 例, 急性髓系白血病 2 例母供子移植组 2 例患者原发病复发 (12%), 均为急性淋巴细胞白血病母供女移植组 2 例原发病复发 (9%), 其中急性淋巴细胞白血病 1 例, 急性混合细胞白血病 1 例经比较发现 4 组间复发率差异无显著性意义 (P > 0.05) 2.8 父母供子女单倍型造血干细胞移植后患者的生存情况 92 例患者随访至 2012 年 9 月, 随访中位时间 20 个月父供子移植组死亡 9 例, 移植相关死亡 7 例 (28%), 16 例无病存活,2 年无病生存率为 (67±11)%,2 年总生存率为 (68±11)%; 父供女移植组死亡 10 例, 移植相关死亡 7 例 (26%), 17 例无病存活, 2 年无病生存率为 (32±13)%,2 年总生存率为 (35±14)%; 母供子移植组死亡 5 例, 移植相关死亡 4 例 (24%),11 例无病存活,2 年无 ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 1757

累积生存率 (%) 累积生存率 (%) 万鼎铭, 等. 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病病生存率为 (45±20)%,2 年总生存率为 (46±20)%; 母供女移植组死亡 8 例, 移植相关死亡 6 例 (26%),15 例无病存活,2 年无病生存率为 (64±11)%,2 年总生存率为 (64±11)%; 经比较发现 4 组间移植相关死亡率差异无显著性意义 (P > 0.

05), 见图 1 100 父供子父供女母供子 80 母供女父供子 - 删失 60 父供女 - 删失母供子 - 删失 40 母供女 - 删失 20 0 0 20 40 60 A: 无病生存曲线 100 无病生存时间 ( 月 ) 父供子 80 父供女母供子 60 母供女父供子 - 删失 40 父供女 - 删失母供子 - 删失母供女 - 删失 20 0 0 20 40 60 生存时间 ( 月 )

6 累积生存率 (%) 累积生存率 (%) 万鼎铭, 等. 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病病生存率为 (45±20)%,2 年总生存率为 (46±20)%; 母供女移植组死亡 8 例, 移植相关死亡 6 例 (26%),15 例无病存活,2 年无病生存率为 (64±11)%,2 年总生存率为 (64±11)%; 经比较发现 4 组间移植相关死亡率差异无显著性意义 (P > 0.05), 但 4 组间 2 年无病生存率总生存率差异有显著性意义 (P < 0.05) 其中父供子移植组和母供女移植组的 2 年无病生存率 2 年总生存率高于父供女移植组和母供子移植组, 且父供子移植组和母供女移植组间 2 年无病生存率总生存率差异无显著性意义 (P > 0.05), 见图父供子父供女母供子 80 母供女父供子 - 删失 60 父供女 - 删失母供子 - 删失 40 母供女 - 删失 A: 无病生存曲线 100 无病生存时间 ( 月 ) 父供子 80 父供女母供子 60 母供女父供子 - 删失 40 父供女 - 删失母供子 - 删失母供女 - 删失生存时间 ( 月 ) B: 总生存曲线注 : 父供子移植组和母供女移植组的 2 年无病生存率 2 年总生存率高于父供女移植组和母供子移植组图 1 父母供子女单倍型造血干细胞移植患者无病生存和总体生存曲线 Figure 1 Disease-free survival curve and overall survival curve of the patients treated with parental haploidentical hematopoietic stem cell transplantation 2.9 不良反应研究中父供子移植组原发病复发死亡 2 例,2 例死于肠道移植物抗宿主病,5 例死于重度感染 ; 父供女移植组原发病复发 3 例,2 例死于肠道超急性移植物抗宿主病,2 例死于间质性肺炎,3 例死于重度感染 ; 母供子移植组原发病复发死亡 1 例,1 例死于广泛型慢性移植物抗宿主病,3 例死于重度感染 ; 母供女移植组原发病复发 2 例,1 例死于淋巴细胞增殖性疾病,4 例死于呼吸衰竭,1 例死于肝窦阻塞综合征 3 讨论异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的一种有效途径, 人类白细胞抗原配型全相合的同胞供者和无血缘供者的缺乏限制了其发展国内青少年恶性血液病的发病率逐年升高, 而且独生子女偏多, 该人群不能找到同胞供者父母与子女间至少人类白细胞抗原配型 5/10 相合, 随着单倍型移植技术的不断完善, 目前国内的单倍型移植中 50% 以上供者为患者父母 [13] 单倍型移植也存在着植入困难, 造血及免疫重建延迟, 移植相关死亡率高, 原发病易复发等缺点 [15-17] 随着体内选择性去除 T 细胞并增强免疫抑制 [18-19], 提高 CD34 + 干细胞回输数量等方法的成熟 [20], 单倍型移植相关死亡率已显著减少选择到最优供者及快速找到合适供者有利于提高移植成功率国外报道, 由于胎 - 母微量嵌合体的存在, 子女在胎儿期产生了对非遗传性母系抗原的免疫耐受, 这种免疫耐受有利于母亲供者造血干细胞移植的预后 [21-22] [23] Tamaki 等的研究结果表明, 母亲为供者的患者长期生存率明显高于父供子女, 移植相关死亡率低于后者还有研究发现, 母亲为供者的患者的慢性移植物抗宿主病发生率低于父亲作为供者的患者 [24-25] 父母为供者的患者在 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病的发生率原发病复发率上无明显差异 [26] [26] Huang 等研究结果表明父母为供者的患者 4 年的总生存率为 69.5% 和 64.9%, 两者之间 [27] 差异无显著性意义向茜茜等认为, 与母亲为供者相比, 父亲作为供者的患者移植物抗宿主病的发生率低, 母亲供者的孕产史越多, 移植物抗宿主病的发生率越高国内外对父母为供者的单倍型移植尚存在争议实验结果表明, 男性患者中, 父母为供者的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率分别为 12% 和 41%, 父供子的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率明显低于母供子 ; 父供子母供子的 2 年无病生存率分别为 (67±11)% 和 (45±20)%,2 年总生存率分别为 (68±11)% 和 (46±20)%, 父供子 2 年总生存率和无病生存率高于母供子移植男性患者移植时, 父亲为供者的疗效优于母亲供者这与胎 - 母微量嵌合体的理论存在差异, 可能由于 :1 实验 1758 P.O. Box 1200, Shenyang

7 中供者应用重组人粒细胞集落刺激因子动员采集干细胞, 与国外不同重组人粒细胞集落刺激因子促进造血干细胞中含有更多的 αβt 细胞 (CD4 -,CD8 - ), 抑制移植物抗宿主病及宿主抗排斥反应 [28] 2 实验预处理方案中应用兔抗人胸腺 T 细胞免疫球蛋白,van Rood [24] 等研究的患者移植过程中未加用兔抗人胸腺 T 细胞免疫球蛋白 3 实验未考虑女性供受者孕产史对移植的影响且文章病例数偏少, 有待于大样本多中心临床研究女性患者中, 父供女母供女移植的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率分别为 37% 和 13%;2 年无病生存率分别为 (32±13)% 和 (64±11)%;2 年总生存率分别为 (35±14)% 和 (64±11)% 母供女的 Ⅲ Ⅳ 度急性移植物抗宿主病发生率低于父供女, 母供女 2 年无病生存率和总生存率高于父供女父母为供者的女性受者移植时, 母供女疗效优于父供女移植父供子与母供女移植效果在移植物抗宿主病发生率移植相关死亡率总生存率方面差异无显著性意义父母为供者的单倍型造血干细胞移植中, 供受者性别相同移植疗效优于供受者性别不同者随着 NK 细胞同种异源反应性等越来越多关于最优供者选择的研究 [29-31], 单倍型造血干细胞移植研究的逐步深入, 使更多无人类白细胞抗原相合的移植患者得到更好的治疗综上所述, 在高危恶性血液病中, 缺乏人类白细胞抗原全相合供者时, 父母为供者的单倍型造血干细胞移植安全有效, 切实可行, 供受者性别相同移植疗效优于供受者性别不同者致谢 : 衷心感谢郑州大学第一附属医院血液科邵运丽边志磊何海燕张媛金婷李丽周雪芳张素平曹伟杰的帮助! 作者贡献 : 实验设计及评估为第一和第二作者, 实施为所有作者, 实验评估为万鼎铭石聪聪, 资料收集为谢新生孙玲孙慧, 万鼎铭及石聪聪成文, 万鼎铭审校, 万鼎铭石聪聪对文章负责利益冲突 : 课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助伦理要求 : 治疗方案获郑州大学第一附属医院伦理委员会批准, 所有供者受者均获完全知情同意作者声明 : 文章为原创作品, 数据准确, 内容不涉及泄密, 无一稿两投, 无抄袭, 无内容剽窃, 无作者署名争议, 无与他人课题以及专利技术的争执, 内容真实, 文责自负 4 参考文献 [1] Hart DP, Peggs KS. Current status of allogeneic stem cell transplantation for treatment of hematologic malignancies. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(3): [2] Laughlin MJ, Barker J, Bambach B, et al. Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors. N Engl J Med. 2001;344(24): [3] Lu DP. Blood and marrow transplantation in mainland China. Hong Kong Med J. 2009;15(3 Suppl 3):9-12. [4] Yuan HL, Jiang M, Wen BZ, et al. Zhonghua Qiguan Yizhi Zazhi. 2010;31(2): 袁海龙, 江明, 温丙昭, 等.HLA 单倍体相合与全相合外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病的疗效比较 [J]. 中华器官移植杂志, 2010,31(2): [5] Huang XJ. Current status of haploidentical stem cell transplantation for leukemia. J Hematol Oncol. 2008;1:27. [6] Wan DM, Zhang C, Xie XS, et al. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(19): 万鼎铭, 张诚, 谢新生, 等. 单倍型相合造血干细胞移植治疗高危白血病 [J]. 中国组织工程研究与临床康复,2011,15(19): [7] Ruggeri L, Mancusi A, Burchielli E, et al. NK cell alloreactivity and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Cells Mol Dis. 2008;40(1): [8] Zhang ZN, Shen T. Beijing: Science Press 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准 [M]. 3 版. 北京 : 科学出版社, [9] Ji SQ, Chen HR, Wang HX, et al. G-CSF-primed haploidentical marrow transplantation without ex vivo T cell depletion: an excellent alternative for high-risk leukemia. Bone Marrow Transplant. 2002;30(12): [10] Chang YJ, Huang XJ. Use of G-CSF-stimulated marrow in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation settings: a comprehensive review. Clin Transplant. 2011;25(1): [11] Wan DM, Kang YQ, Sun H, et al. Zhongguo Shiyong Neike Zazhi. 2009;29(7): 万鼎铭, 康轶青, 孙慧, 等. 改良 BU/CY 预处理方案行异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床研究 [J]. 中国实用内科杂志, 2009,29(7): [12] Wan DM, Shao YL, Qin T, et al. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2012;16(32): 万鼎铭, 邵运丽, 秦童, 等. HLA 单倍体与全相合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病 [J]. 中国组织工程研究,2012,16(32): [13] Wang Y, Liu DH, Xu LP, et al. Superior graft-versus-leukemia effect associated with transplantation of haploidentical compared with HLA-identical sibling donor grafts for high-risk acute leukemia: an historic comparison. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(6): [14] Laughlin MJ, Barker J, Bambach B, et al. Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors. N Engl J Med. 2001;344(24): ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 1759

8 [15] Kang Y, Chao NJ, Aversa F. Unmanipulated or CD34 selected haplotype mismatched transplants. Curr Opin Hematol. 2008; 15(6): [16] Chang YJ, Zhao XY, Huo MR, et al. Influence of lymphocyte recovery on outcome of haploidentical transplantation for hematologic malignancies. Medicine (Baltimore). 2009;88(6): [17] Gyurkocza B, Rezvani A, Storb RF. Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art. Expert Rev Hematol. 2010;3(3): [18] Henslee-Downey PJ, Abhyankar SH, Parrish RS, et al. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood. 1997;89(10): [19] Rizzieri DA, Koh LP, Long GD, et al. Partially matched, nonmyeloablative allogeneic transplantation: clinical outcomes and immune reconstitution. J Clin Oncol. 2007; 25(6): [20] Aversa F, Tabilio A, Velardi A, et al. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. N Engl J Med. 1998;339(17): [21] Ochiai N, Shimazaki C, Fuchida S, et al. Successful non-t cell-depleted HLA haplo-identical three-loci mismatched hematopoietic stem cell transplantation from mother to son based on the feto-maternal microchimerism in chronic myelogenous leukemia. Bone Marrow Transplant. 2002; 30(11): [22] Wang Y, Wu DP, Sun AN, et al. Zhonghua Xueyexue Zazhi. 2006;27(12): 王荧, 吴德沛, 孙爱宁, 等. 母体内微量子代细胞嵌合体在 HLA 半相合造血干细胞移植中的意义 [J]. 中华血液学杂志,2006,27(12): [23] Tamaki S, Ichinohe T, Matsuo K, et al. Superior survival of blood and marrow stem cell recipients given maternal grafts over recipients given paternal grafts. Bone Marrow Transplant. 2001;28(4): [24] van Rood JJ, Loberiza FR Jr, Zhang MJ, et al. Effect of tolerance to noninherited maternal antigens on the occurrence of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation from a parent or an HLA-haploidentical sibling. Blood. 2002;99(5): [25] Aversa F. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia in adults: experience in Europe and the United States. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(5): [26] Huang XJ, Xu LP, Liu KY, et al. Partially matched related donor transplantation can achieve outcomes comparable with unrelated donor transplantation for patients with hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2009;15(14): [27] Xiang QQ, Kong PY, Li JP, et al. Jiefangjun Yixue Zazhi.2012; 37(2): 向茜茜, 孔佩艳, 李杰平, 等. 亲代间单倍体相合造血干细胞移植治疗血液病 45 例临床分析 [J]. 解放军医学杂志,2012,37(2): [28] Qu JH, Wen BZ. Linchuang Xueyexue Zazhi. 2008;21(11): 曲建华, 温丙昭. 诱导造血干细胞胞移植免疫耐受的研究进展 [J]. 临床血液学杂志, 2008,21(11): [29] Tong J. Guoji Mianyixue Zazhi.2007;30(1): 童娟.NK 细胞在异基因造血干细胞移植中对移植物抗白血病效应及移植物抗宿主病作用的影响 [J]. 国际免疫学杂志,2007, 30(1): [30] Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, et al. Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood. 2007;110(1): [31] Symons HJ, Leffell MS, Rossiter ND, et al. Improved survival with inhibitory killer immunoglobulin receptor (KIR) gene mismatches and KIR haplotype B donors after nonmyeloablative, HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(4): P.O. Box 1200, Shenyang

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲