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1 中国组织工程研究第 19 卷第 1 期出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research January 1, 2015 Vol.19, No.1 老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达薄利魁 ( 铁岭市中心医院, 辽宁省铁岭市 ) 文章亮点 : 1 研究证实, 很多恶性肿瘤患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞存在高表达, 近期也有研究发现, 急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞同样表现出高比例, 但国内有关老年初诊急性髓细胞白血病患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达状况的研究较少因此探讨急性髓细胞白血病尤其是老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达情况对临床急性髓细胞白血病的诊治具有重要价值 2 试验显示老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例高于健康人群和中青年急性髓细胞白血病患者, 老年急性髓细胞白血病不同亚组间 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达无明显差异关键词 : 干细胞 ; 移植 ; 急性髓细胞白血病 ; 老年初诊患者 ;CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 ; 表达主题词 : 白血病, 髓样, 急性 ; 老年人 ; 白血病, T 细胞摘要背景 : 研究证实, 很多恶性肿瘤患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞存在高表达, 近期也有研究发现, 急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞同样表现出高比例表达目的 : 分析老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达特点方法 : 纳入初诊急性髓细胞白血病患者 92 例, 将年龄在 60 岁以下者设为中青年组 (n=22), 年龄在 60 岁以上者设为老年观察组 (n=70) 在老年观察组中,32 例经规范化疗后完全缓解, 设为完全缓解组 ; 将余下 38 例设为老年组, 依据 FAB 分型标准, 分为 M2 6 例 M3 19 例 M4 7 例 M5 6 例另选择同期体检健康人群 42 名作为正常对照组抽取受试者外周静脉血, 检测 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达情况结果与结论 : 老年组完全缓解组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例高于正常对照组 (P < 0.01), 并且老年组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例高于完全缓解组 (P < 0.01) 老年组完全缓解组比例高于正常对照组 (P < 0.01), 并且老年组比例高于完全缓解组 (P < 0.01) 老年组 CD4+CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞与比例高于中青年组 (P < 0.01) 老年组不同分型间 CD4+CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和比例比较差异均无显著性意义 (P > 0.05) Pearson 相关性检验结果显示, 老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例和比例呈正相关 (r=0.87,p=0.019) 表明老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例高于健康人群和中青年急性髓细胞白血病患者薄利魁, 男,1960 年生, 辽宁省铁岭市人, 汉族, 2011 年沈阳医学院医疗专业毕业, 副主任医师, 主要从事血液方面研究 doi: /j.issn [ 中图分类号 :R394.2 文献标识码 :B 文章编号 : (2015) 稿件接受 : 薄利魁. 老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达 [J]. 中国组织工程研究,2015, 19(1): Expression of CD4 + CD25 + regulatory T cells in aged patients with acute myeloid leukemia Bo Li-kui (Tieling Central Hospital, Tieling , Liaoning Province, China) Abstract BACKGROUND: High expression of CD4 + CD25 + regulatory T cells is proved to exist in many patients with malignant tumors in vivo. Recent studies have found that CD4 + CD25 + regulatory T cells also show a high percentage of expression in the peripheral blood of patients with acute myeloid leukemia. OBJECTIVE: To analyze the characteristics of expression of CD4 + CD25 + regulatory T cells in aged patients with acute myeloid leukemia. METHODS: Ninety-two patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia were enrolled and divided into middle-young age group (< 60 years old, n=22) and aged observation group (> 60 years old, n=70). Thirty-two patients in the aged observation group underwent standardized chemotherapy and showed complete remission, who acted as complete remission group; and the remaining 38 patients acted as aged group, including 6 cases of M2, 19 cases of M3, 7 cases of M4, and 6 cases of M5 according to FAB classification. At the same period, another 42 healthy persons for hospital examination were selected as control group. Peripheral blood samples were extracted to detect the expression of CD4 + CD25 + regulatory T cells. RESULTS AND CONCLUSION: The proportions of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells and CD4 + FOXP3 + T cells in the aged and complete remission groups were higher than those in the control group (P < 0.01), and moreover, these two proportions were higher in the aged group than the complete remission group (P < 0.01). The Bo Li-kui, Associate chief physician, Tieling Central Hospital, Tieling , Liaoning Province, China Accepted: ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 151

2 proportions of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells and CD4 + FOXP3 + T cells in the aged group were higher than those in the middle-young age group (P < 0.01). There were no difference in the proportions of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells and CD4 + FOXP3 + T cells among different subgroups of the aged group (P > 0.05). The proportion of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells in the peripheral blood was positively related to the proportion of CD4 + FOXP3 + T cells in aged patients with acute myeloid leukemia (r=0.87, P=0.019). The proportion of CD4 + CD25 + Treg cells in the aged patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia is higher than that in healthy individuals and young patients with acute myeloid leukemia. Subject headings: Leukemia, Myeloid, Acute; Aged; Leukemia, T-Cell Bo LK. Expression of CD4 + CD25 + regulatory T cells in aged patients with acute myeloid leukemia. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2015;19(1): 引言 Introduction 急性髓细胞白血病为血液系统常见恶性肿瘤, 近年来其发病率有年轻化及上升趋势, 严重危及患者生命健康 [1] 急性髓系白血病的治疗模式是先诱导化疗, 以期获得完全缓解, 缓解后再给予巩固强化治疗, 或选择择期行干细胞移植治疗造血干细胞移植是治疗急性白血病的一项突破性进展, 该疗法是通过化疗和放疗尽可能彻底杀灭患者体内的白血病细胞, 再输注健康造血干细胞支持恢复患者的正常造血健康的造血干细胞大多数来自捐赠者, 包括患者亲人或无血缘关系的自愿者, 也可以是患者在经过化疗疾病缓解后, 先将自己的造血干细胞收集储存起来, 用于后来的移植输注由于造血干细胞移植须进行大剂量放化疗, 最大限度地杀伤肿瘤细胞, 显著提高了临床疗效造血干细胞移植治疗急性髓细胞白血病长期无病生存率在 50% 左右和疗效关系密切的因素是病例和供者选择移植时机移植医院水平等同胞供者 HLA( 指人类白细胞抗原 ) 相合的移植, 第一次完全缓解期进行移植, 长期无病生存率能高达 45%-70%; 复发早期或第二次缓解期进行移植, 长期无病生存率为 20%-35%; 难治或复发病例移植后长期无病生存率为 10%-15%; 诱导缓解治疗无效病例进行移植, 长期无病生存率为 21%-43% 造血干细胞移植来源主要分为脐带血干细胞外周血干细胞移植骨髓移植胎肝干细胞移植 [2-5] 目前儿童造血干细胞移植以脐带血移植为主, 兼做自体外周血 / 骨髓及半相合非清髓造血干细胞移植脐带血干细胞具有配型要求不高来源容易解冻得低排斥性无污染再生力强等优点目前关于急性髓细胞白血病行造血干细胞移植治疗的倾向性意见 :1 异基因造血干细胞移植的疗效总体上肯定优于化疗 2 自体移植可以提高无病生存率, 减少复发率 3 具有良好遗传学预后指标的急性髓系白血病, 如 t(15; 17) 的 M3 t(8;21) 的 M2 inv(16) 的 M4Eo, 由于常规化疗效果好, 不主张第 1 次完全缓解期行异基因造血干细胞移植或自体移植, 但第 2 次完全缓解期可以选用 4 其他急性髓系白血病, 尤其是伴有不良细胞遗传学异常由骨髓增生异常综合征转化的急性髓系白血病, 应该在第 1 次完全缓解期及早进行异基因造血干细胞移植, 无条件时则行自体干细胞移植基于鼠类模型的结果及有限的人类相关研究发现, 在化疗期间调控调节性 T 细胞, 或在接种之前, 或在干细胞移植治疗前后, 或者是细胞治疗前后调控调节性 T 细胞很可能是一种有吸引力的选择因此急性髓细胞白血病患者采用化疗联合或者不联合同种异基因造血干细胞移植的治疗效果需要加以改善, 而针对调节性 T 细胞的治疗方法为急性髓细胞白血病治疗提供了新的希望, 调控调节性 T 细胞及其他免疫调节因子可能在未来成为急性髓细胞白血病治疗的一部分急性髓细胞白血病发病主要与遗传及自身免疫功能失衡相关,CD4 + CD25 + 调节性 T(CD4 + CD25 + Treg) 细胞在调控机体免疫平衡方面起重要作用 [6-9] 研究证实, 很多恶性肿瘤患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞存在高表达, 近期也有研究发现, 急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞同样表现出高比例 [10-16] 但国内有关老年初诊急性髓细胞白血病患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达状况的研究较少因此, 本研究旨在对老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达及临床意义作一探讨 1 对象和方法 Subjects and methods 设计 : 同期病例对照分析时间及地点 : 纳入 2011 年 2 月至 2014 年 6 月期间铁岭市中心医院血液科收治的初诊急性髓细胞白血病患者对象 : 纳入标准 : 年龄在岁者 ; 符合急性髓细胞白血病的国际诊断标准者 [17] ; 无严重肝肾疾病者 ; 初诊急性髓细胞白血病者 ; 依从性佳者 ; 对试验知情同意者排除标准 : 治疗缓解后复发者 ; 有严重脑部器质性病变者 ; 有精神疾病者 ; 消化道肿瘤 ; 有乙醇药物滥用史者 ; 未完成随访者纳入 2011 年 2 月至 2014 年 6 月铁岭市中心医院血液科收治的初诊急性髓细胞白血病患者 92 例, 其中男 47 例, 女 45 例 ; 年龄岁, 平均 (52.18±4.76) 岁 ; 所有患者均符合急性髓细胞白血病诊断标准 92 例初诊急性髓细胞白血病患者中,22 例年龄在 60 岁 152 P.O. Box 10002, Shenyang

3 表 1 各组外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和 CD4 + FOXP3 + T 细胞的比较 Table 1 Comparison of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells and CD4 + FOXP3 + T cells in the peripheral blood 组别 n CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞老年组 ± ±1.26 完全缓解组 ± ±1.16 正常对照组 ± ±0.51 F P 表 2 老年组和中青年组外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的比较 Table 2 Comparison of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells and CD4 + FOXP3 + T cells in the peripheral blood between the aged group and middle-young age group 组别 n CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞老年组 ± ±1.26 中青年组 ± ±1.05 t P 以下, 设为中青年组 ; 将余下 70 例年龄在 60 岁以上的设为老年观察组, 其中 32 例经规范化化疗后完全缓解, 设为完全缓解组, 将余下的 38 例老年初诊急性髓细胞白血病患者设为老年组, 老年组 38 例患者依据 FAB 分型标准, M2 6 例,M3 19 例,M4 7 例,M5 6 例另选择同期在铁岭市中心医院体检的健康人群 42 例作为正常对照组, 其中男 24 例, 女 18 例 ; 年龄岁, 平均 (50.96±4.71) 岁仪器和试剂 : 相关荧光抗体 ( 用于 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的检测 ),PE 标记的鼠抗人 Ig G 抗体 FITC 标记的抗人 CD4 APC 标记的抗人 CD25 及 PE 标记的抗人 FOXP3 试剂盒, 以及同型对照抗体均购自美国 BD 公司 ; 流式细胞仪为美国 Beckman Coulter 公司 FC500-MCL 方法 : 标本采集 : 于清晨空腹状态下抽取受试者外周静脉血 4 ml,3 500 r/min 离心 10 min, 上清液 -80 保存待测指标检测 : 取细胞悬液 100 µl, 加 10 µl 抗 CD4-FITC 10 µl 抗 CD25-APC 后混匀, 暗处 4 反应 20 min, 冷 PBS 洗涤后再加入 1 ml 经过稀释的固定剂破膜剂,4 反应 60 min 后, 以破膜缓冲液洗涤并重悬, 再加入 10 µl 抗 FOXP3-PE,4 反应 30 min 后洗涤, 以 400 冷 PBS 重悬, 进行流式测定 [17] 在 FSC-SSC 点图上选定淋巴细胞群, 然后以 CD4 和 SSC 设门选择 CD4 阳性细胞, 分析 CD25 和 FOXF3 表达, 并计算 CD4 + CD25high FOXP3 + 细胞 CD4 + FOXP3 + 细胞占 CD4 + 细胞的比例, 应用 Cell Quest 软件分析数据 [17] 表 3 老年组不同亚组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和 CD4 + FOXP3 + T 细胞的比较 Table 3 Comparison of CD4 + CD25 high FOXP3 + Treg cells and CD4 + FOXP3 + T cells among different subgroups of the aged group 组别 n CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞主要观察指标 : 各组急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达统计学分析 : 使用 SPSS 19.0 软件, 计量资料执行 t 检验或方差分析, 相关性分析采用 Pearson 检验 ;P < 0.05 为差异有显著性意义 2 结果 Results M2 组 ± ±1.27 M3 组 ± ±1.25 M4 组 ± ±1.20 M5 组 ± ±1.17 F P 参与者数量分析 92 例患者均进入结果分析 2.2 基线资料比较 92 例急性髓细胞白血病患者和正常对照组受试者在年龄性别等方面比较差异无显著性意义 (P > 0.05) 2.3 各组外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的比较方差分析结果显示, 老年组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例高于完全缓解组和正常对照组 (P < 0.01), 而完全缓解组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例高于对照组 (P < 0.01) 老年组比例高于完全缓解组和正常对照组 (P < 0.01), 而完全缓解组比例高于正常对照组, 差异有非常显著性意义 (P < 0.01), 具体情况见表老年组和中青年组患者外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的比较老年组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例高于中青年组 (P < 0.01), 老年组比例高于中青年组 (P < 0.01), 具体情况见表老年组不同亚组 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的比较将老年组 38 例患者依据 FAB 分型标准分为 :M2 6 例,M3 19 例,M4 7 例,M5 6 例方差分析结果显示, 不同亚组间 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和比例比较差异均无显著性意义 (P > 0.05), 即不同亚组分型对 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和比例无明显影响, 具体情况见表老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的相关性分析 Pearson 相关性检验结果显示, 老年初诊急性髓细胞白血 ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 153

4 病患者外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例和比例呈现正相关 (r=0.87,p=0.019) 3 讨论 Discussion 急性髓细胞白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病, 其克隆中的白血病细胞增殖失控分化障碍凋亡受阻, 而停滞在细胞发育的不同阶段, 发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞 ( 白血病细胞 ) 大量增殖并浸润肝脾淋巴结等各种脏器, 抑制正常造血, 具有高度异质性各个年龄阶段的人均可能患急性淋巴细胞白血病正常情况下, 健康人群中 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞处于稳定水平, 当患有急性淋巴细胞白血病等疾病时, 机体免疫功能障碍, CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达增加研究表明, CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞作为免疫抑制功能的细胞, 在人体产生两种不同的影响 : 一方面, 它可抑制体内免疫活性细胞, 防止人体细胞受到免疫细胞攻击, 发生自身免疫性疾病 ; 另一方面, 它抑制了免疫活性细胞对肿瘤细胞的杀伤作用, 最终导致肿瘤的产生急性淋巴细胞白血病患者中 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的升高, 考虑它抑制了体内免疫杀伤细胞的活性, 最终导致肿瘤细胞增殖, 导致疾病的发生近年来急性髓细胞白血病发病率有上升趋势, 国内外研究显示, 骨髓瘤胃癌等恶性肿瘤患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞存在高表达 [17-28] 因此探讨急性髓细胞白血病尤其是老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达情况对临床急性髓细胞白血病的诊治具有重要价值 [29] CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞具有免疫无能和免疫抑制等特点, 可受机体内自然杀伤细胞单核细胞等免疫细胞影 [1] 响而致免疫功能受到抑制 Rooney 等研究发现, 急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例明显高 [6] 于健康人群 Govindaraj 等亦发现, 急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达能力增强, 而与经过规范化治疗后的完全缓解患者比较, 非完全缓解患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例较高本研究显示, 老年组患者外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和 CD4 + FOXP3 + T 细胞比例高于完全缓解组和正常对照组 (P < 0.01), 且经过规范化治疗后达到完全缓解的患者外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和比例高于正常对照组 (P < 0.01) 这和文献报道相符提示老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达能力明显高于健康人群, 且在经过规范化化疗治疗后, 完全缓解患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例可明显下降不同年龄段人群由于机体免疫功能存在差异, 因此体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达亦存在差异 Bachanova [21] 等研究发现, 与老年恶性肿瘤患者比较, 中青年恶性肿瘤患者由于自身免疫功能较强, 因此外周血 CD4 + CD25 + 调 [13] 节性 T 细胞可存在低表达 Sun 等近期亦发现, 急性髓细 154 胞白血病患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例与年龄存在一定的关联老年急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例可明显高于年青患者本研究显示, 老年初诊急性髓细胞白血病患者外周血 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和比例明显高于中青年组 (P < 0.01) 这与相关文献报道一致因此, 推测老年人群免疫力下降可能与 CD4 + CD25 调节性 T 细胞过度表达和积累相关, 进而导致老年人群急性髓细胞白血病恶性肿瘤等疾病的发病风险增加有关急性髓细胞白血病不同亚组间 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞表达情况的研究相对较少, 但现有研究结果不尽相 [26] 同 Yang 等报道急性髓细胞白血病不同亚组之间 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达存在差异性而 [28] Iachininoto 等研究发现, 急性髓细胞白血病不同亚组间 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例无明显区别本研究对老年组 38 例急性髓细胞白血病患者进行分组, 结果显示,M2 M3 M4 M5 等不同亚组间 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的表达均无明显差异 (P > 0.05) 即 M2 M3 M4 M5 等不同亚组分型对 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞和的表达无明显 [28] 影响这进一步证实了 Iachininoto 等的研究结果但本研究急性髓细胞白血病各个亚型间样本量较小, 因此对研究结果可能会产生一定的影响因此仍然需要更大规模的研究进一步证实不同急性髓细胞白血病亚型间 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达是否存在明显差异本研究也显示, 老年急性髓细胞白血病患者体内 CD4 + CD25 high FOXP3 + 调节性 T 细胞比例和 CD4 + FOXP3 + T 细胞比例呈现正相关 (r=0.87,p=0.019) 这提示通过细胞免疫方法降低老年急性髓细胞白血病患者体内 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例可为目前老年急性髓细胞白血病治疗的一种新思路综上所述, 老年初诊急性髓细胞白血病患者 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞比例高于健康人群和中青年急性髓细胞白血病患者, 老年急性髓细胞白血病不同亚组间 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表达无明显差异作者贡献 : 第一作者构思并设计本文, 分析并解析数据, 所有作者共同起草, 第一作者审校并对本文负责利益冲突 : 文章及内容不涉及相关利益冲突伦理要求 : 受试者对试验均知情同意学术术语 : 造血干细胞移植 - 是治疗急性白血病的一项突破性进展, 该疗法是通过化疗和放疗尽可能彻底杀灭患者体内的白血病细胞, 再输注健康造血干细胞支持恢复患者的正常造血健康的造血干细胞大多数来自捐赠者, 包括患者亲人或无血缘关系的自愿者, 也可以是患者在经过化疗疾病缓解后, 先将自己的造血干细胞收集储存起来, 用于后来的移植输注由于造血干细胞移植须进行大剂量放化疗, 最大限度地杀伤肿瘤细胞, 显著提高 P.O. Box 10002, Shenyang

5 了临床疗效作者声明 : 文章为原创作品, 无抄袭剽窃, 无泄密及署名和专利争议, 内容及数据真实, 文责自负 4 参考文献 References [1] Rooney CM.Can Treg elimination enhance NK cell therapy for AML? Blood. 2014;123(25): [2] 崔俊杰. 脐带间充质干细胞对阿糖胞苷诱导的 HL-60 细胞凋亡影响的研究 [D]. 北京协和医学院中国医学科学院,2013. [3] 周华, 周倩兰, 唐晓文, 等. allo-hsct 治疗进展期难治性急性髓系白血病的长期随访结果 [J]. 浙江临床医学,2014,16(7): , [4] 刘会兰, 孙自敏, 杨会志, 等. 自体外周血干细胞移植治疗急性髓细胞白血病 [J]. 临床输血与检验,2007,9(4): [5] Sriskanthadevan S,Jeyaraju DV,Chung TE,et al.aml cells have low spare reserve capacity in their respiratory chain that renders them susceptible to oxidative metabolic stress.blood Jan 28. pii: blood [Epub ahead of print] [6] Govindaraj C, Madondo M,Kong YY,et al.lenalidomide-based maintenance therapy reduces TNF receptor 2 on CD4 T cells and enhances immune effector function in acute myeloid leukemia patients.am J Hematol.2014;89(8): [7] Govindaraj C,Tan P,Walker P,et al.reducing TNF receptor 2+ regulatory T cells via the combined action of azacitidine and the HDAC inhibitor, panobinostat for clinical benefit in acute myeloid leukemia patients.clin Cancer Res.2014;20(3): [8] Zhou Q,Hu Y,Howard OM,et al.in vitro generated Th17 cells support the expansion and phenotypic stability of CD4(+)Foxp3(+) regulatory T cells in vivo.cytokine. 2014; 65(1): [9] Goodyear OC,Dennis M,Jilani NY,et al.azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia (AML).Blood.2012;119(14): [10] 杜晓辉, 刘利利, 宁宁, 等. 胃癌患者血清调节性 T 细胞细胞毒性 T 淋巴细胞的检测及意义 [J]. 中华实验外科杂志,2013,30(12): [11] 李晶晶, 牛倩, 唐笛娇, 等. 多发性骨髓瘤患者外周血 Th17 和 Treg 细胞比率的平衡关系研究 [J]. 中华血液学杂志,2013,34(11): [12] Bachanova V,Cooley S,Defor TE, et al.clearance of acute myeloid leukemia by haploidentical natural killer cells is improved using IL-2 diphtheria toxin fusion protein.blood. 2014;123(25): [13] Sun YX,Kong HL,Liu CF,et al.the imbalanced profile and clinical significance of T helper associated cytokines in bone marrow microenvironment of the patients with acute myeloid leukemia.hum Immunol.2014;75(2): [14] Salagianni M,Lekka E,Moustaki A,et al.nk cell adoptive transfer combined with Ontak-mediated regulatory T cell elimination induces effective adaptive antitumor immune responses.j Immunol.2011;186(6): [15] Curti A,Ruggeri L,D'Addio A,et al.successful transfer of alloreactive haploidentical KIR ligand-mismatched natural killer cells after infusion in elderly high risk acute myeloid leukemia patients.blood.2011;118(12): [16] Rubnitz JE,Inaba H,Ribeiro RC, et al.nkaml: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol.2010;28(6): [17] 王远, 吴昌平, 卢斌峰, 等. 调节性 T 细胞在肿瘤免疫逃逸中的机制 [J]. 中华实验外科杂志,2013,30(11): [18] 王会平, 沈元元, 熊术道, 等. 老年急性髓细胞白血病患者调节性 T 细胞的表达及临床意义 [J]. 中华老年医学杂志,2013,32(7): [19] 牟冠男, 徐雯. 调节性 T 细胞在急性髓细胞白血病中的作用 [J]. 国际免疫学杂志,2013,36(2): [20] Mato AR,Morgans A,Luger SM.Novel strategies for relapsed and refractory acute myeloid leukemia.curr Opin Hematol. 2008;15(2): [21] Fontenot JD,Gavin MA,Rudensky AY.Foxp3 programs the development and function of CD4 + CD25 + regulatory T cells.nat Immunol.2003;4(4): [22] Hartigan-O'Connor DJ,Poon C,Sinclair E.Human CD4 + regulatory T cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD127),allowing consistent identification and sorting of live cells.j Immunol Methods.2007;319(1-2): [23] Kanakry CG,Hess AD,Gocke CD.Early lymphocyte recovery after intensive timed sequential chemotherapy for acute myelogenous leukemia:peripheral oligoclonal expansion of regulatory T cells.blood.2011;(2): [24] Prabhala RH,Neri P,Bae JE.Dysfunctional T regulatory cells in multiple myeloma.blood.2006;(1): [25] Zhang N,Schr(o)ppel B,Lal G.Regulatory T cells sequentially migrate from inflamed tissues to draining lymph nodes to suppress the alloimmune response.immunity.2009; (3): [26] Yang W,Xu Y.Clinical significance of Treg cell frequency in acute myeloid leukemia.int J Hematol.2013;98(5): [27] Yang XW,Wang P,Liu JQ,et al.coordinated regulation of the immunoproteasome subunits by PML/RARα and PU.1 in acute promyelocytic leukemia.oncogene. 2014;33(21): [28] Iachininoto MG,Nuzzolo ER,Bonanno G,et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition constrains indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) activity in acute myeloid leukaemia cells. Molecules.2013;18(9): [29] Martino M,Fedele R,Moscato T,et al.optimizing outcomes following allogeneic hematopoietic progenitor cell transplantation in AML: the role of hypomethylating agents. Curr Cancer Drug Targets.2013;13(6): ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 155

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲