中国临床医学年月第卷第期 "%#!%!."%<&%7!8! ##!$%&7-(!%.!%#$!%.!6 %&+6 +%& #'%.%&.%%%&%#!.$#!.82!$!%#+!%#!.$%#%!# ##!$!%#!$$%!$!%##&#&%&#%&&#&%&# #$!!# 6 %%!#

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鞠于
5 years ago
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1 "%#!%!."%<&%7! 8! 中国临床医学年月第卷第期 ()*+,##%+ 造血干细胞移植后神经系统并发症的临床分析短篇论著尹周张平张莹唐晓文付铮铮陈峰薛胜利余自强孙爱宁吴德沛董万利薛群苏州大学附属第一医院神经内科苏州 + 苏州大学附属第一医院血液科苏州 + 摘要目的分析造血干细胞移植 -2" 后神经系统 82 并发症的临床特点评估 -2" 后患者发生 82 并发症的相关危险因素以提高 -2" 后 82 并发症的诊断和治疗改善患者预后方法回顾性分析年月至 + 年月例 -2" 后发生 82 并发症患者的临床资料结果例 -2" 伴 82 并发症患者中中枢性神经系统并发症占 6 外周性占 6+82 并发症的原发病中急性淋巴细胞白血病占 +6 急性髓性白血病 < 占 6 慢性髓性白血病 "< 占 6 其他类型白血病和淋巴瘤占 6 再生障碍性贫血占 6 骨髓增生异常综合征占 6 移植相关因素中人类白细胞抗原 - 全相合例 6 半相合 + 例 6 无关相合 + 例 6 分别有 66+6 发生中枢神经并发症 666 发生外周神经并发症 82 并发症的其他相关因素中儿童组和成人组发生率分别为 6 和 6+ 伴有移植物抗宿主反应 7-( 或感染患者的 82 并发症的发生率分别为 6 和 +6++ 例中伴中枢神经并发症者发病时间中位数 & 伴外周神经并发症者发病时间中位数 & 例患者的病死率为 6 其中伴中枢神经并发症者病死率占 6 伴外周神经并发症者病死率占 6+ 结论 -2" 后中枢性神经系统并发症较外周性发病率高发病时间短病死率高 -2" 后 82 并发症与 - 配型 7-( 和感染有关关键词造血干细胞移植神经系统并发症危险因素中图分类号 1+ C 文献标志码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收稿日期 + 接受日期 + 基金项目江苏省六大人才高峰! 江苏省自然科学基金面上项目 =2$$!& 024%55!,!.%'#5!%@28%&82%!%&!%!.%'#5!%= 作者简介尹周硕士生 %'!! 通信作者 "!#$!%&%'!#4%'!/4#!

2 中国临床医学年月第卷第期 "%#!%!."%<&%7!8! ##!$%&7-(!%.!%#$!%.!6 %&+6 +%& #'%.%&.%%%&%#!.$#!.82!$!%#+!%#!.$%#%!# ##!$!%#!$$%!$!%##&#&%&#%&&#&%&# #$!!# 6 %%!###!$!%## 6 $$%!$!%##6 +%"$%#%%!###!$!%#'%&%'!%&#!!%#% $%# $$%!$!%#%&&-$#7-(%&%.!%#.!# ($!$!#%#$%!%%!###!$!%##.!# 造血干细胞移植!$!# %#$%!%-2" 已成为治疗造血系统疾病的重要方法之一随着 -2" 的应用移植后并发症也受到广泛关注目前研究显示神经系统 %!###82 并发症常是引起移植相关神经系统疾病和死亡的主要原因之一此外 -2" 患者的 82 并发症发生率较高预后一般较差严重时可危及生命故 82 并发症的早期评估诊断及防治对改善 -2" 患者的预后非常重要本研究通过回顾分析在我院 -2" 后发生 82 并发症的患者的临床资料探讨 -2" 后 82 并发症发生的影响因素及患者的预后为减少 -2" 后 82 并发症的发生提高 -2" 后 82 并发症的诊治水平提供依据 ) 资料与方法一般资料年月至 + 年月在我院进行 -2" 后伴发 82 并发症的患者共例其中男性例女性例年龄岁平均年龄 3 岁例中急性淋巴细胞白血病例急性髓性白血病 < 例慢性髓性白血病 "< 例其他类型白血病例淋巴瘤例再生障碍性贫血例骨髓增生异常综合征 <(2 例移植类型分别为半相合 + 例全相合例无关相合 + 例骨髓移植例外周血移植例脐带血移植例脐带血和骨髓移植例外周血和骨髓移植例脐带血和外周血移植例 82 并发症诊断方法及分类中枢神经系统 %%!###"82 并发症的诊断根据头颅 " 和或 <1* 肌电图神经传导速度体感诱发电位脑脊液生化细菌或真菌 5"1 病毒 (8 抗体等检查结果及临床表现诊断排除标准原发 82 疾病与白消安等药物相关的非重复性发作或因情绪因素引起的非器质性疾病 82 并发症包括脑血管病变脑出血脑梗死中枢神经系统感染脑病代谢性脑病药物毒性相关性脑病移植物抗宿主病癫痫肿瘤复发脱髓鞘脑炎外周神经系统 $$%!###582 并发症神经根病周围神经病肌病其他外周神经病变 - 相合程度半相合 -2" 为人白细胞抗原 - 配型 + 相合全相合为或相合无关相合为无关外周或骨髓 - 配型相合和脐带血移植配型相合包括采用多份脐带血移植预处理方案白血病和淋巴瘤采用经典或改良马利兰环磷酰胺 " 或马利兰氟达拉滨方案 <(2 采用 " 方案多发性骨髓瘤 << 采用氟达拉滨马法兰 < 或 < 方案重型再生障碍性贫血 2 采用 "C 抗人胸腺细胞球蛋白方案 + 急性移植物抗宿主病 7-( 的预防单倍型非血缘和脐带血 -2" 采用 C 环孢素 "# 他克莫司 =+C 短程甲氨蝶呤 < 和霉酚酸酯 << 方案同胞相合 -2" 采用 "#C 短程 < C<< 方案统计学处理采用 2522 和 $5& 进行统计学分析移植后个月内的 "82 并发症发生的累积概率用 =$%< 方法分析对有统计学意义的 "82 并发症相关危险因素进行单变量分析当事件数量不足够大时采用 # 精确检验进行分类变量分析检验水准为 + * 结果伴发 82 并发症患者的原发病特点白血病等恶性肿瘤性疾病和等非恶性肿瘤性疾病分别有例和例发生 82 并发症发病率为 6 和 6 其中占 +6< 占

3 "%#!%!."%<&%7! 8! 中国临床医学年月第卷第期 6"< 占 6 其他类型白血病和淋巴瘤占 6 占 6 <(2 占 6-2" 后 82 并发症的 - 相合及原发病分析例患者中 - 全相合占 6 半相合占 6 无关相合占 6 分别有 6 例 6 细菌感染例病毒感染例真菌感 6+6 发生 "82 并发症并发症其中神经根病例周围神经病例 6 发生 582 并发症例 6 发生 "82 并发症其中颅内感染和肌病例其他析见表例 82 并发症的 - 相合分表 ) 与 - 并发症的相合分析神经疾病类型染 - 相关程度例脑血管病例 6 脑出血例脑梗死例脑病例 +6"# 或 =+ 致中毒性脑病脑病例肝性脑病例脱髓鞘脑炎例 6 癫痫例 6 原发病 82 复发例 6+ 例 6 发生半相合全相合无关相合总计脑血管病变颅内感染脑病癫痫原发病 82 复发脱髓鞘脑炎外周神经病变 -2" 后 82 并发症患者的其他临床特点分析结果表表明男性例女性例年龄岁例岁例中位年龄 6 例发生 82 并发症的患者中合并移植物抗宿主病 7-( 例 6 合并感染 + 例 +6 外周与中枢 82 并发症患者的 - 配型合并岁外周与中枢 82 并发症患者的性别 7-( 或感染发生率差异均有统计学意义和年龄 + 差异均无统计学意义表 *:4 例 - 后 - 并发症的临床特点危险因素总计外周神经病变中枢神经病变值值性别男性女性年龄岁岁 - 配型全相合半相合无关相合 7-( 有无感染有无转归死亡存活 6

4 中国临床医学年月第卷第期 "%#!%!."%<&%7!8! -2" 后 82 并发症发病时间及患者的预后 82 并发症于 -2" 后 & 发生中位发病时间 &"82 并发症于 -2" 后 & 发生中位发病时间 &582 并发症于 -2" 后 & 发生中位发病时间 & 例中有例病死病死率为 6 包括 "82 并发症例 582 并发症例例发生 582 并发症患者的死亡原因为严重肺部感染 "82 并发症 6 与 582 并发症患者病死率 6 差异有统计学意义 -2" 后发生中枢和外周 82 并发症患者个月累积生存率分别为 6 +6"* "*+6 6 差异有统计学意义 + 图图 )- 后发生中枢和外周神经并发症患者的 * 个月累积生存率. 讨论 -2" 技术目前已成熟但移植相关并发症较高其中 -2" 后 82 并发症较常见 82 并发症通常发生在移植后急性期及移植后数月至数年内国外临床研究显示 6+6 的患者 -2" 后会发生 "82 并发症并且 -2" 后死亡患者尸检发现超过 6 有 82 病变 -2" 后 6 主要死亡原因为中枢神经病变可见 -2" 后 "82 并发症的实际发病率远高于临床诊断并且有较高的病死率本研究中原发病类型对 -2" 后 82 并发症的发生率没有影响但是不同原发病 -2" 后 82 并发症的组成有差异白血病等恶性疾病以发生颅内感染脑血管病变脑病等为主而等以发生 582 病变为主这可能与恶性肿瘤患者使用化疗药物及抗排异药物有关此外本组病例中原发病 "82 复发例均经多次治疗后才获得缓解研究表明在 "82 维持高浓度的药物如塞替哌或在 "82 维持高活性的药物如达沙替尼有助于防止 "82 复发非亲缘性移植脐带血移植也与 -2" 后 82 并发症发生相关本研究进一步证实 - 相合程度是发生 82 并发症的高危因素之一原因可能在于非血缘和单倍型 -2" 往往采用更强的 7-( 预防方案特别可使免疫重建延迟导致机会感染增加 7-( 事件增多导致发生颅内并发症的机会增多放疗可引起血脑屏障破坏增加其通透性对 82 有直接损伤作用加之放疗对胸腺也有损伤作用延迟免疫重建导致中枢感染等并发症增多我们认为 "82 并发症尤其是癫痫和脑病的

5 "%#!%!."%<&%7! 8! 中国临床医学年月第卷第期发生与常用的几种抗肿瘤药物有关本研究中例癫痫患者有例使用马利兰例脑病患者均使用环磷酰胺 " 或氟达拉宾资料显示白消安马利兰可引起癫痫发作 + 环磷酰胺可引起脑病氟达拉宾可引起延迟性脑病顺铂吉西他滨阿糖胞苷和贝伐单抗均可引起后部可逆性脑病综合征 512 而 "#=+ 是预防 7-( 的最常用药物这些药物具有类似的神经毒性作用特别是在相对大剂量治疗的前几个月内更易产生神经毒性作用使用 "# 的患者中有 66 出现神经毒性反应接受 =+ 治疗的患者也有相近的神经毒性反应发生率所有伴发 82 并发症的单倍型非血缘和脐带血或同胞相合 -2" 均用 "# 或 =+ 预防 7-("# 与 =+ 引发脑病的机制相似均引起血管内皮损伤常见于全血或血浆药物浓度高的患者预处理强度影响 "# 或 =+ 相关脑病的发生此外 =+ 还可诱发脑血管炎因此应用 "# 或 =+ 时可定期检测患者血药浓度根据浓度调整剂量可明显降低 82 并发症此外 -2" 后用碳青霉烯类等抗生素可诱发癫痫可能与内酰胺环结合氨基丁酸受体相关阿昔洛韦和更昔洛韦会导致震颤激动或嗜睡有时导致全身性癫痫发作因此在临床中使用这些药物的同时应当评估及预防 82 并发症的发生感染是 82 并发症发生的独立危险因素之一最常见的病原体有真菌特别是曲霉菌细菌病毒如单纯疱疹病毒 " 病毒巨细胞病毒人疱疹病毒型寄生虫本研究中颅内感染的发生率为 6 病原体类型分别为细菌病毒真菌感染可能与预处理后黏膜屏障及血脑屏障的保护作用降低免疫功能低下致病菌易透通过血脑屏障有关本研究中脑出血例其中病毒 (8 阳性例 # 等报道 -2" 后脑出血归因于病毒相关的移植后淋巴组织增生且尸检发现非典型淋巴细胞浸润大脑和脑膜同时病毒 18 及细胞相关的抗原均为阳性本研究中脱髓鞘性脑炎例经移植免疫排斥及神经功能症状综合评价用不同剂量激素和或免疫球蛋白治疗后例症状明显缓解与 (!# 等的报告相似 (!# 等回顾性分析了例免疫介导的脱髓鞘疾病包括例急性脱髓鞘性脑脊髓炎例急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和例自主神经病变给予免疫球蛋白高剂量激素和或利妥昔单抗治疗后其中 + 例患者症状明显改善因此认为该 82 并发症可能与免疫相关也有研究 + 显示高血压高液体负荷低血脂低镁血症等都可通过影响相关钙调蛋白抑制剂 %%%0!#"8*# 的神经毒性产生 82 并发症 82 并发症可发生于 -2" 后各个时段 "82 病变常见于 -2" 后急性期及急性 7-( 期间而 -2" 后 582 并发症发生率低于 "82582 常出现在慢性 7-( 期间本研究结果显示 "82 并发症占 6 发病中位时间约为 -2" 后个月 582 病变占 6 发病中位时间约为 -2" 后个月本研究 "82 和 582 并发症发生率与研究基本一致本研究还显示 "82 并发症患者的死亡率高于 582 并发症伴 582 病变患者多因其他原因死亡提示 "82 并发症更应受到重视综上所述 -2" 后 82 并发症相关的危险因素包括移植类型 7-( 药物毒性感染等临床医师应在临床工作中对上述相关因素进行评估注意观察患者的前驱症状尤其是对于发生 "82 并发症的患者可以通过实验室检查影像学检查电生理等辅助检查进行诊断并明确引起 82 并发症的原因以利于干预和防治从而降低患者死亡率改善预后参考文献 :"=8 ("*8 < ;**=8**. %%' %!!'!$!%#. 0!%! %#$%!%%&%!% <! %#$% (('%!# %&$$!%#!.%!!'!$!%#.!!%'$&!$!#%#$%!%!%<!%#$%++ 8)1(1@)8"2<!'#%&!% %&&0!!&0%0&#$!%*%1&)%!!5#+ 5)1== = =)2=872 5:8(J8 (#%0!###0!!&0%0%&#%.% $.!%%!###5&$!!#! $!#!!&+ +:"=8 ( "*8 < ;**=8* *. %%' %!!'!$!%#. 0!%! %#$%!%%&%!% <! %#$%

6 中国临床医学年月第卷第期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本文编辑姬静芳

女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科神经系统疾病临床研究女中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科脾胃病临床研究女中医七 11 第一临床医学院 ( 江

女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科神经系统疾病临床研究女中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科脾胃病临床研究女中医七 11 第一临床医学院 ( 江 2011 级七年制专业选择 5+3 培养模式学生录取结果学号性别班级录取医院录取专业录取专业名称录取方向名称 032011142 女中西七 111 南京市中医院 105701 中医内科 039011115 女中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科肿瘤临床研究 032011108 女中西七 111 江苏省省中西医结合医院 105709 中西医结合临床

中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 "%#!%!."%<&%7!8! ##!$%&7-(!%.!%#$!%.!6 %&+6 +%& #'%.%&.%%%&%#!.$#!.82!$!%#+!%#!.$%#%!# ##!$!%#!$$%!$!%##&#&%&#%&&#&%&# #$!!# 6 %%!#

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