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1 第 27 卷第 5 期 2018 年 5 月 doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2018, 27(5): Chinese Journal of General Surgery Vol.27 No.5 May 临床研究 乳腺癌患者 Ki-67 表达水平对新辅助化疗后病理学完全缓解的预测价值 刘杰娜, 张建国, 郭宝良, 陈晰, 于玺文, 王卓众, 柳林 ( 哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科, 黑龙江哈尔滨 ) 摘 要 目的 : 探讨乳腺癌患者 Ki-67 表达水平对新辅助化疗 (NAC) 疗效的影响 方法 : 收集 261 例行 NAC 且临床病理资料相对完整的乳腺癌患者, 分析患者 Ki-67 表达以及其他临床病理因素包括分子分型 激素受体状态等与患者 NAC 后病理学完全缓解 (pcr) 的关系 结果 : 单因素分析结果显示, 患者 NAC 后 pcr 与孕激素受体 (PR) 及表皮生长因子受体 2(Her-2) 状态 分子分型与 Ki-67 水平明显有关 ( 均 P<0.05); 多因素分析显示,Ki-67 表达水平是 NAC 后 pcr 独立预测因素 (OR=5.476,95% CI=2.637~11.372,P<0.05) 此外, 在雌激素受体 (ER) 阳性患者中, Ki-67 高表达患者 pcr 率为低表达患者的 倍 (OR=4.282,95% CI=1.694~10.825,P=0.002), 而 PR 阳性患者 pcr 率为阴性患者的 倍 (OR=0.303,95% CI=0.113~0.810,P=0.017),Her-2 阳性者的 pcr 率是 Her-2 阴性者的 倍 (OR=2.607,95% CI=1.023~6.642,P=0.045) 结论 : 乳腺癌患者 Ki-67 高表达是 NAC 后高 pcr 率的预测因子, 同时结合其他激素受体状态, 将有助于更好的指导个体化 NAC 关键词 乳腺肿瘤 ; 放化疗, 辅助 ; 前导性化疗 ; 生物标记, 肿瘤 中图分类号 :R737.9 Values of Ki-67 expression level in predicting pathological complete response following neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients LIU Jiena, ZHANG Jianguo, GUO Baoliang, CHEN Xi, YU Xiwen, WANG Zhuozhong, LIU Lin (Department of Breast Surgery, the Second Affiliated Hospital, Harbin Medical University, Harbin , China) Abstract Objective: To investigate the impact of Ki-67 expression level on efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients. Methods: A total of 261 patients with relatively complete clinicopathologic data undergoing NAC were collected. The relations of pathological complete response (pcr) after NAC with Ki-67 expression and other clinicopathologic factors such as molecular subtype and hormone receptor status of the patients were analyzed. Results: The results of univariate analysis showed that pcr after NAC of the patients was significantly related 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( ) 收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 刘杰娜, 哈尔滨医科大学附属第二医院硕士研究生, 主要从事乳腺良恶性疾病诊断与治疗方面的研究 通信作者 : 柳林, @qq.com 608

2 第 5 期刘杰娜, 等 : 乳腺癌患者 Ki-67 表达水平对新辅助化疗后病理学完全缓解的预测价值 609 Key words to the status of progestrone receptor (PR) and epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) as well as molecular subtype and Ki-67 expression; the results of multivariate analysis revealed that only the Ki-67 expression level was the independent predictive factor for pcr after NAC (OR=5.476, 95% CI= , P<0.05). In addition, among the patients with positive estrogen receptor (ER) expression, the pcr rate in cases with high Ki-67 expression was fold of that in those with low Ki-67 expression (OR=4.282, 95% CI= , P=0.002), in PR positive cases was fold of that in PR negative ones (OR=0.303, 95% CI= , P=0.017), and in Her-2 positive cases was fold of that in their negative counterparts (OR=2.607, 95% CI= , P=0.045). Conclusion: In breast cancer patients, high Ki-67 expression level is a predictive indicator for high pcr rate after NAC. Meanwhile, it may be helpful for better individualized NAC planning with combined considerations of the status of other hormone receptors. Breast Neoplasms; Chemoradiotherapy, Adjuvant; Induction Chemotherapy; Biomarkers, Tumor CLC number: R737.9 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 国 际抗癌协会统计资料表明, 欧美国家乳腺癌已经成为威胁女性生命健康的头号杀手 虽然目前我国乳腺癌发病率与西方相比相对较低, 但近年来以每年 3% 的速度递增, 增速较快 [1] 2015 年我国乳腺癌新发人数预计将达女性新发肿瘤的 15%, 为 人, 居女性恶性肿瘤首位, 而病死数达 人 [2] 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,nac) 作为乳腺癌的治疗策略现已广泛应用于临床, 是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的规范疗法 : 第一, 可使肿瘤降期以利于手术, 变不可手术为可手术乳腺癌 ; 第二, 对于肿瘤较大且有保乳意愿的患者可提高保乳率 ; 第三, 是评估肿瘤细胞对药物敏感性的有效手段 [3-4] 但约 3% 的患者在 NAC 过程中可能出现病情进展, 甚至丧失手术机会 [5] [6-9] 文献证实, 接受 NAC 的乳腺癌患者, 若能达到病理学完全缓解 (pathological complete response,pcr), 则预示较好的远期效果 传统的影像学技术 肿瘤形态等并不能准确预测 NAC 疗效 因此, 临床上需要一个敏感性和特异性高的指标来评估和预测 NAC 疗效 Ki-67 是可通过病理学免疫组化方法进行测定的肿瘤指标, 是除 G 0 期外, 可在细胞增殖的各个阶段进行表达的核蛋白, 代表肿瘤细胞的增殖速 [10-13] 度 研究表明,Ki-67 表达水平可能与乳腺癌 NAC 疗效及预后存在一定的相关性 pcr 是 NAC 的主要病理观测指标,pCR 的定义有两种 :⑴ 一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证 据, 或仅存在原位癌成分 ;⑵ 严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均达到 pcr [14] 本研究中 pcr 的定义采用第一种标准, 病理标本由哈尔滨医科大学附属第二医院病理科 2 名病理科医师独立盲目阅片完成, 通过分析行 NAC 患者的临床病理资料, 探讨 Ki-67 水平和 PR 表达情况对 NAC 疗效 (pcr) 的预测价值 1 资料与方法 1.1 研究对象选择 2011 年 11 月 2015 年 11 月哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科收治的行 NAC 且临床病理资料较为完整的乳腺癌患者 261 例 纳入标准 : 化疗前经粗针穿刺取得病理和免疫组化结果, 病理类型均为浸润性癌 ; 根据美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer,AJCC) 第 7 版 TNM 分期标准 [15], 临床分期为 II~III 期可进行 NAC 的患者 ; 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体能状态评分为 0~2 分 排除标准 : 经系统检查发现有远处转移 ;NAC 前曾进行其他抗肿瘤治疗 ;NAC 前有器官移植病史或其他影响重要器官功能障碍的重大疾病史 所有患者的临床一般资料包括肿瘤的临床大小 淋巴结状态, 治疗方案, 受体状态均记录相对完整 入组患者基本情况 : 平均年龄 (49.2±9.4) 岁 ; 病理类型 : 浸润性导管癌 251 例, 浸润性小叶癌 10 例 ; 手术方式 : 乳腺癌改

3 610 第 27 卷 良根治术 241 例, 保留乳房的乳腺癌切除术 20 例 1.2 治疗方案 术前 NAC 方案 :TEC( 多西他赛 75 mg/m 2 + 表柔比星 60 mg/m 2,d 1 + 环磷酰胺 500 mg/m 2, 第 1 天 ),TE( 多西他赛 75mg/m 2 + 表柔比星 75 mg/m 2, 第 1 天 ) 和 TCH 方案 [ 多西他赛 75 mg/m 2 + 卡铂血药 浓度设为曲线下面积 (AUC)6, 第 1 天, 曲妥珠单抗首剂 8 mg/kg, 第 1 天, 随后 6 mg/kg 21 d], 所有化疗方案每 21 天为 1 个疗程 患者术前均接受了 4 个疗程的 NAC 术前未完成全部 NAC 疗程的患者, 术后继续完成剩余化疗疗程, 后续治疗方案包括放疗 靶向治疗 内分泌治疗等均按照美国国家综合癌症网络 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2) 指南进行 [16] 1.3 乳腺癌分子标记物采用免疫组化 SP 法测定雌激素受体 (ER) 孕激素受体 (PR) Ki-67 表达及表皮生长因子受体 2(Her-2) 状态 所有检测标本均用中性甲醛固定, 石蜡包埋,4 µm 连续切片, 实验步骤按常规免疫组化步骤进行,ER PR 和 Ki-67 的阳性表达均定为在细胞核, 有弥漫性或者深浅各异的棕黄色颗粒记为阳性,Her-2 主要定为在细胞膜, 在细胞膜内发现棕黄色颗粒则记为阳性, 上述指标单克隆抗体及免疫组化试剂盒均购自上海基因科技有限公司, 所有标本切片染色后结果判定由两位病理科医生通过双盲法进行, 在 400 倍高倍镜下每张切片随机选取 5 个代表性区域, 每个高倍镜视野计数镜下所有肿瘤细胞, 计数阳性肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的百分比 ER PR 阳性定义 : 1% 的肿瘤细胞核着色, 经免疫组织化学检测 Her-2 为 (++) 的患者应进一步做荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization,fish) 显色原位杂交 (chromogenic in situ hybridization, CISH) 或重复免疫组化检测明确是否有基因扩增 1.4 统计学处理采用 SPSS 20.0(IBM,Bethesda,MD, USA) 软件进行统计学分析, 对部分临床信息不明确的情况, 在统计分析中按缺失值进行处理 不同临床病理因素之间 pcr 的比较采用 χ 2 检验 ; 采用多因素 Logistic 回归分析方法分析各因素对 pcr 表达的影响, 找出影响 pcr 表达的独立预测因子 ; 此外, 采用 ROC 曲线下面积 (AUC) 评估 Ki-67 对 NAC 疗效的预测价值, 并通过 Youden 指数对最佳截断值的敏感性和特异性进行了评估, 分析计算 Ki-67 最佳截断值为 50% P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 Ki-67 预测 pcr 的 ROC 曲线 Ki-67 表达与 pcr 呈正相关, 在所有患者中, 以 Ki-67 为指标的 ROC 曲线下面积 (AUC) 为 ( 图 1A), 在 ER 阳性乳腺癌患者中, 以 Ki-67 为指标的 AUC 为 ( 图 1B), 提示在 ER 阳性患者中,Ki-67 的潜在诊断价值可能更高 采用 AUC 评估 Ki-67 对 NAC 疗效的预测价值, 并通过 Youden 指数对最佳截断值的敏感性和特异性进行了评估 分析计算得出本研究 Ki-67 预测 pcr 的最佳截断值为 50%, 随之将患者分为 Ki-67 高水平组 (Ki-67>50%) 和 Ki-67 低水平组 (Ki-67 50%) 敏感性 特异性 A 图 1 Ki-67 预测 pcr 的 ROC 曲线 Figure 1 ROC curves of Ki-67 for predicting pcr 敏感性 特异性 B A: 全组患者 ;B:ER 阳性患者 A: Whole group of patients; B: ER positive patients

4 第 5 期刘杰娜, 等 : 乳腺癌患者 Ki-67 表达水平对新辅助化疗后病理学完全缓解的预测价值 NAC 疗效与临床病理因素关系本研究共 261 例患者入组,41 例 (15.7%) 获得了 pcr( 表 1) 单因素分析中,pCR 与 PR Her-2 状态 分子分型和 Ki-67 水平明显有关 ( 均 P<0.05);pCR 与年龄 肿瘤大小 原始腋窝淋巴结状态 ER 无关 ( 均 P>0.05)( 表 1), 其中 : PR 阳性患者 pcr 率 (14.9%) 明显低于 PR 阴性者 (18.5%);Her-2 阳性患者 pcr 率 (23.0%) 明显高于 Her-2 阴性者 (12.8%),Her-2 阳性患者中, 未进行曲妥珠单抗治疗组 pcr 率 (20.97%) 低于进行曲妥珠单抗治疗组 (33.3%);HR 阳性患者 (ER 和 PR 均阳性 )pcr 率 (11.0%) 明显低于三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者 (21.9%); Ki-67 高水平患者 pcr 率 (32.9%) 明显高于 Ki-67 低水平者 (8.1%) 在多因素变量 Logistic 回归分析中, 仅 Ki-67 进入了多因素模型, 结果有统计学意义 (P<0.05) 因此,Ki-67 表达水平是 pcr 的独立预测因子,Ki-67 高水平患者的 pcr 率是 Ki-67 低水平的 倍 (OR=5.476,95% CI= 2.637~11.372)( 表 2) 表 1 NAC 疗效与乳腺癌患者临床病理因素关系的单变量分析 Table 1 Univariate analysis of relations of NAC efficacy with clinicopathologic factors of breast cancer patients 临床病理特征 n 未达到 PCR 达到 PCR χ 2 /t P 年龄 ( 岁,x±s) 1) ± ± 超声肿瘤大小 [cm,n(%)] 1) < (82.7) 9(12.3) ~ (84.3) 29(15.7) > (87.0) 3(13.0) 原始腋窝淋巴结状态 [n(%)] 阳性 (83.5) 22(16.5) 阴性 (85.2) 19(14.8) ER [n(%)] 阳性 (85.2) 29(14.8) 阴性 65 53(81.5) 12(18.5) PR [n(%)] 阳性 (85.1) 18(14.9) 阴性 91 68(81.5) 23(18.5) Her-2 [n(%)] 阳性 74 57(77.0) 17(23.0) 曲妥珠单抗治疗组 12 8(66.7) 4(33.3) 未进行曲妥珠单抗治疗组 62 49(79.0) 13(21.0) 阴性 (87.2) 24(12.8) 分子分型 [n(%)] HR 阳性 (89.0) 17(11.0) Her-2 阳性 74 57(77.0) 17(23.0) TNBC 32 25(78.1) 7(21.9) Ki-67 表达水平 [n(%)] 高表达 82 55(67.1) 27(32.9) < 低表达 (91.9) 13(8.1) 注 :1) 数据存在缺失, 在可接受范围内 (<10%) Note: 1) With missing data in an acceptable scope (<10%) 表 2 乳腺癌患者 pcr 影响因素的多变量 Logistic 回归分析 Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influential factors for pcr in breast cancer patients 因素 Wald χ 2 OR 95% CI P Ki-67( 高表达 vs. 低表达 ) ~ < 本研究共 196 例 ER 阳性患者入组, 其中 29 例 (14.8%) 获得了 pcr( 表 3) 分析结果显示, 在 ER 阳性患者亚组中,Ki-67 高水平, PR 阳性和 Her-2 阳性是 pcr 的独立预测因子 其中 :PR 阳性患者的 pcr 率 (10.4%) 明显低于 PR 阴性者 (37.5%) ;Ki-67 高水平患者 pcr 率 (35.3%) 明显高于 Ki-67 低水平者 (7.6%); Her-2 阳性患者的 pcr 率 (27.3%) 明显高于 Her-2 阴性者 (11.2%) 在多因素 Logistic 回归分析中显示 :PR 阳性者的 pcr 率是 PR 阴性者的 倍 (OR=0.303,95% CI=0.113~0.810); Her-2 阳性者的 pcr 率是 Her-2 阴性者的 倍

5 612 第 27 卷 ( OR=2.607,95% CI=1.023~6.642);Ki- 67 高水平者 pcr 率是 Ki- 67 低水平者的 倍 (OR=4.282,95% CI=1.694~10.825)( 表 4) 表 3 NAC 疗效与 ER 阳性乳腺癌患者临床病理因素关系的单变量分析 Table 3 Univariate analysis of relations of NAC efficacy with clinicopathologic factors of ER positive breast cancer patients 临床病理特征 n 未达到 pcr 达到 pcr χ 2 /t P 年龄 ( 岁 ) 1) ± ± 超声肿瘤大小 (cm) 1) < (84.1) 7(15.9) 2~ (84.4) 21(15.6) > (93.8) 1(6.2) 原始腋窝淋巴结状态 [n(%)] 阳性 94 80(85.1) 14(14.9) 阴性 (85.3) 15(14.7) PR [n(%)] 阳性 (89.6) 17(10.4) 阴性 32 20(62.5) 12(37.5) <0.001 Her-2 [n(%)] 阳性 44 32(72.7) 12(27.3) 阴性 (88.8) 17(11.2) Ki-67 表达水平 [n(%)] 高表达 51 33(64.7) 18(35.3) 低表达 (92.4) 10(7.6) <0.001 注 :1) 数据存在缺失, 在可接受范围内 (<10%) Note: 1) With missing data in an acceptable scope (<10%) 表 4 ER 阳性乳腺癌患者 pcr 影响因素的多变量 Logistic 回归分析 Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influential factors for pcr in ER positive breast cancer patients 因素 Wald χ 2 OR 95% CI P PR( 阳性 vs. 阴性 ) ~ Her-2( 阳性 vs. 阴性 ) ~ Ki-67( 高表达 vs. 低表达 ) ~ 讨论 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤, 极大威胁着女性的身心健康 乳腺癌是一种异质性疾病, 个体化治疗在乳腺癌的临床治疗中具有越来越重要的意义 乳腺癌的综合治疗包括手术 放疗 化疗 内分泌治疗 靶向治疗等,NAC 为临床综合治疗多种恶性疾病的重要部分, 通过 NAC, 可以有效提高肿瘤手术完全切除率, 延长生存周期 NAC 的疗效预测指标对指导乳腺癌的个体化治疗和预测预后具有特殊重要的意义 Ki-67 是目前最常用的反应细胞增殖状况的标记, 与肿瘤的发生 浸润种植和转移过程相关, 在乳腺癌中, 肿瘤细胞 Ki-67 的表达被认为与细胞核分级, 淋巴结转移, 有丝分裂率等密切相关, Ki-67 阳性表达率越高, 反映肿瘤细胞增殖活性强, 恶性程度高, 患者预后差,NAC 疗效评价系统主要为 MP 系统 残余肿瘤负荷等指标, 但这些评价系统应用于 NAC 后手术切除病理, 而 Ki-67 在术前穿刺病理中即可方便获得, 探究 NAC 前穿刺病理 Ki-67 水平来预测 NAC 效果, 对临床有较大指 [17-21] 导意义 既往文献报道,Ki-67 是 NAC 疗效的独立预测因子,Ki-67 高表达患者对化疗更敏感, Ki-67 高水平可能预示着预后较差 许多研究已经对 Ki-67 是否可以作为乳腺癌的预后指标来进行分析 [22] [23] Fasching 等得出 Ki-67 截断值定义为 >13% 时,Ki-67 水平是 PCR 的独立预测因素,Ki-67 高水平被认为是总生存 (overall survival,os) 和远处无病生存 (distant disease free survival,ddfs) 的独立危险因素, 但遗憾的是, 本研究不包括随访资料, 因此未进行生存分析 关于乳腺癌 NAC 的经典试验 (NSABP B-18 研究 NSABP B-27 研究 EORTC 10994/BIG 1-00 研究 NOAH 研究 ) 显示 NAC 与术后化疗的乳腺癌患者的 DFS 和 OS 差异无统计学意义, 但 NAC 能显著提高乳腺癌患者的保乳手术率, 而且亚组分析显示 :NAC 获得 pcr 的乳腺癌患者较未获得 pcr 的患者 DFS OS 得到显著改善, 提示肿瘤对 NAC 的反

6 第 5 期刘杰娜, 等 : 乳腺癌患者 Ki-67 表达水平对新辅助化疗后病理学完全缓解的预测价值 613 应可以作为预测患者预后的指标, 然而 NAC 的临床疗效受到诸多因素的影响, 不同患者对化疗的敏感性及预后存在较大差异 在大样本随机对照试验中的 pcr 率从 5% 到 29% 不等, 如 NSABP B-18 研究,NAC 方案为 AC( 多柔比星 60 mg/m 2 + 环磷酰胺 500 mg/m 2, 第 1 天 ),pcr 率为 13%,NSABP B - 27 研究,NAC 方案为 AC 序贯 T( 多柔比星 60 mg/m 2 + 环磷酰胺 500 mg/m 2 + 序贯多西他赛 100 mg/m 2, 第 1 天 ),pcr 率为 26% [24-25] 但 NSABP B-18 和 NSABP B-27 研究并没有涉及乳腺癌患者的激素受体及 Her-2 表达情况的分析 本研究的 pcr 率为 15.7%, 与之前的研究结果类似 EORTC 10994/BIG 1-00 研究说明不同分子亚型对 NAC 的疗效反应不同, 激素受体阳性患者进行 NAC 很难获得 pcr, 而 Her-2 阳性和 TNBC 患者可获得更佳的 pcr [25], 在本研究中, 三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的 pcr 率 (21.9%) 与先前研究所公布的 pcr 率 (22%~58%) 结果相近 [26-27] NOAH 研究表明加用曲妥珠单抗的 NAC 能显著提高 Her-2 阳性乳腺癌患者的 pcr 率 [28] 本研究中,Her-2 阳性亚组 pcr 率 (20.97% 未进行曲妥珠单抗治疗组 vs. 33.3% 进行曲妥珠单抗治疗组 ) 与 NOAH 研究 (19% vs. 38%) [28] [29-30] 和其他研究结果类似 本研究对 Ki-67 的最佳截断值进行了评估 先前研究中常以 Ki-67 截断值为 14% 或 20% 将激素受体阳性患者被分为 Luminal A 和 Luminal B 组, 但该截断值不能作为预测肿瘤对 NAC 反应的最佳值 本研究依据我科室 NAC 患者临床病理资料及 NAC 疗效, 通过计算 ROC 的 AUC 得出 Ki-67 水平的最佳截断值为 50% 在以前的研究中,HR 阳性, TNBC 和 Her-2 阳性亚型组的最佳截断值范围分别为 36%~40%,30%~40% 和 17%~20% [23] 然而, 在本研究中存在许多影响 pcr 率的相关因素 首先, Her-2 阳性患者接受靶向治疗更易获得 pcr, 但由于经济原因, 很少有患者选择含靶向治疗的 NAC 方案 因此, 在这些患者中很难获得关于 Ki-67 最佳截断值的准确数据 其次, 通常 TNBC 患者 pcr 率较高, 但本研究中 TNBC 患者入组较少, 因此在一些特定患者中,Ki-67 的最佳截断值可能偏离参考值 本研究得出,Ki-67 是 pcr 的独立预测因子, Ki-67 高表达患者与 pcr 率高 ; 在 ER 阳性亚组中, PR 阳性患者与 pcr 率低,Ki-67 水平和 PR 状态可作为预测 NAC 的疗效的分子指标, 对于个体化 NAC 有一定临床指导价值, 但是本研究也有一些不足之处 : 研究类型属于回顾性研究且入组患者人数 较少, 今后需开展前瞻性 随机和多中心研究进一步明确 Ki-67 表达水平和 PR 表达情况对 NAC 疗效及预后的预测价值 参考文献 [1] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008[J]. CA Cancer J Clin, 2008, 58(2): doi: /CA [2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): doi: / caac [3] Bonnefoi H, Piccart M, Bogaerts J, et al. TP53 status for prediction of sensitivity to taxane versus non-taxane neoadjuvant chemotherapy in breast cancer (EORTC 10994/BIG 1 00): a randomised phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2011, 12(6): doi: /S (11) [4] Prat A, Cheang MC, Martín M, et al. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(2): doi: /JCO [5] Caudle AS, Gonzalez-Angulo AM, Hunt KK, et al. Predictors of tumor progression during neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(11): doi: / JCO [6] Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy[j]. J Clin Oncol, 1999, 17(2): doi: / JCO [7] Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(8): doi: /JCO [8] Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(7): doi: /JCO [9] Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[j]. Lancet, 2014, 384(9938): doi: /S (13) [10] Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG, et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer[j]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(3): doi: /jnci/djm289. [11] Hugh J, Hanson J, Cheang MC, et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial[j]. J Clin

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