周立艳, 等. 三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效及预后分析 455 三阴性乳腺癌是指雌激素受体 孕激素受体及人表皮生长因子受体 2 均无表达的乳腺癌, 约占乳腺癌患者的 10.00% ~ 16.00% [1], 是一类侵袭性强且预后较差的乳腺癌 目前, 新辅助化疗在乳腺癌中的应用日益广泛, 其不仅可杀灭亚

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1 454 临床研究 Clinical Research 肿瘤 2014 年 5 月第 34 卷第 5 期 TUMOR Vol. 34, May 2014 DOI: /j.issn Copyright 2014 by TUMOR 三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效及预后分析 周立艳, 史业辉, 汪旭, 贾勇圣, 佟仲生天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科, 国家肿瘤临床医学研究中心, 乳腺癌防治教育部重点实验室, 天津市肿瘤防治重点实验室, 天津 [ 摘要 ] 目的 : 探讨三阴性乳腺癌新辅助化疗的疗效以及与预后相关的因素 方法 : 回顾性分析 2006 年 1 月 2008 年 12 月接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者的临床特征 新辅助化疗的疗效以及与预后相关的因素 结果 : 80 例三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗, 临床完全缓解率为 46.25%(37/80), 病理完全缓解率 (pathological complete response,pcr) 为 38.75%(31/80) 未获得 pcr() 患者的 N 分期较高 临床分期较晚以及应用不含蒽环类的化疗方案 pcr 患者的 5 年无病生存率和总生存率分别为 80.65% 和 93.55%,non-PCR 患者的 5 年无病生存率和总生存率分别为 53.06% 和 65.34%;pCR 与 患者的 5 年无病生存率和总生存率的差异均有统计学意义 (P = 0.008,P = 0.004) 多因素分析显示, 新辅助化疗后 pcr 是影响三阴性乳腺癌患者无病生存和总生存率的独立预后因素 (P < 0.05) 结论: 三阴性乳腺癌患者对新辅助化疗较为敏感, 含蒽环类的化疗方案更易获得 pcr, 而 pcr 患者的预后明显优于 患者 [ 关键词 ] 乳腺肿瘤 ; 三阴性 ; 新辅助化疗 ; 病理完全缓解 ; 预后 [ 中图分类号 ] R737.9 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2014) Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer and prognostic analysis ZHOU Li-yan, SHI Ye-hui, WANG Xu, JIA Yong-sheng, TONG Zhong-sheng Department of Breast Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy (Ministry of Education), Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin , China [ABSTRACT] Objective: To investigate the response to neoadjuvant chemotherapy in patients with triplenegative breast cancer (TNBC) and the prognostic factors. Methods: The clinicopathologic features, the response to neoadjuvant chemotherapy, the disease-free survival and overall survival, and the prognostic factors were retrospectively analyzed in 80 hospitalized patinets with TNBC receiving neoadjuvant chemotherapy between January 2006 and December Results: Of the 80 TNBC patients receiving neoadjuvant chemotherapy, the clinical complete response (ccr) and the pathological complete response (pcr) were 46.25% (37/80) and 38.75% (31/80), respectively. The patients with (61.25%) had a higher stage of lymph node and an advanced clinical stage before chemotherapy, and they were more likely to receive non-anthracyclin-based neoadjuvant regimens. The 5-year disease-free survival rates of pcr and patients were 80.65% and 53.06%, respectively (P = 0.008), and the 5-year overall survival rates of pcr and patients were 93.55% and 65.34%, respectively (P = 0.004). Multivariate analysis showed that pcr was an independent prognostic factor. Conclusion: Patients with TNBC were more sensitive to neoadjvant chemotherapy. The regimens including anthracycline is helpful to achieve pcr. TNBC patients with pcr may have a better prognosis than. [KEY WORDS] Breast neoplasms; Triple-negative; Neoadjuvant chemotherapy; Pathological complete response; Prognosis [TUMOR, 2014, 34 (05): , 463] [ 基金项目 ] 天津市科技计划项目 ( 编号 :12ZCDZSY16200) Correspondence to: TONG Zhong-sheng( 佟仲生 ) tonghang@medmail.com.cn Received Accepted

2 周立艳, 等. 三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效及预后分析 455 三阴性乳腺癌是指雌激素受体 孕激素受体及人表皮生长因子受体 2 均无表达的乳腺癌, 约占乳腺癌患者的 10.00% ~ 16.00% [1], 是一类侵袭性强且预后较差的乳腺癌 目前, 新辅助化疗在乳腺癌中的应用日益广泛, 其不仅可杀灭亚临床微小转移灶, 防止耐药细胞产生, 并且能够降低肿瘤分期, 使患者获得手术机会并提高保乳率 更重要的是, 新辅助化疗获得病理完全缓解 (pathologic complete response,pcr) 的患者, 其远期生存明显改善 [2-4] 因此, 许多有关乳腺癌新辅助化疗的临床试验主要探讨的指标是 pcr, 而对未获得 pcr() 的患者则研究较少 本研究旨在探讨三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗的疗效以及预后相关因素, 以期为三阴性乳腺癌的治疗提供临床依据 1 资料与方法 1.1 病例选择标准入选标准 :(1) 三阴性乳腺癌患者接受 2 个周期以上的新辅助化疗 ;(2) 临床及病理分期资料完整 ;(3) 雌激素受体 孕激素受体及人表皮生长因子受体 2 状态明确 剔除标准 :(1) 患有其他恶性肿瘤 ;(2) 不能耐受手术治疗 1.2 临床资料收集 2006 年 1 月 2008 年 12 月在本院接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者 80 例, 均为女性 雌激素受体和孕激素受体阴性的定义为免疫组织化学染色阳性细胞百分比 < 10% 人表皮生长因子受体 2 免疫组织化学染色结果判定 : 0 或 + 定义为阴性 ; ++ 或 + ++ 定义为阳性 1.3 疗效评价标准采用实体瘤疗效评价标准 1.0 评价近期疗效, 分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解 (partial response, PR) 疾病稳定 (stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease,pd) 总有效率 (overall reponse rate,orr)= CR + PR/ 总病例数 以 pcr 评价新辅助化疗疗效, 其定义为原发肿瘤及区域淋巴结均无肿瘤细胞残留或浸润, 其中原位癌残留也归为 pcr [5] 1.4 随访和研究终点采用门诊复查 住院检查 信访和电话随访相结合的方式进行随访, 直至患者死亡或随访截止日 2014 年 3 月 1 日 将治疗首日作为随访起始时间, 观察无病生存时间和总生存时间 无病生存时间指从治疗首日至第 1 次复发或转移的时间或末次随访的时间 总生存时间指从治疗首日至死亡或末次随访的时间 1.5 统计学方法应用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析 率的比较采用 χ 2 检验, 多组均数的比较采用方差分析 应用 Kaplan-Meier 法进行生存分 析,log-rank 检验进行生存的单因素分析,COX 回归模型进行生存的多因素分析 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 三阴性乳腺癌患者的临床病理特征 80 例三阴性乳腺癌患者的中位年龄为 51 岁 ( 范围 : 27 ~ 75 岁 ); 中位肿瘤最大径为 5.0 cm( 范围 : 0.5 ~ 20.0 cm); 临床分期 :Ⅱ 期 33 例,Ⅲ 期 47 例 ; 组织学分级 :Ⅰ 级 6 例,Ⅱ 级 48 例,Ⅲ 级 26 例 ; 浸润性导管癌 70 例, 浸润性小叶癌 4 例, 微乳头状癌 4 例, 髓样癌 2 例 ; 新辅助化疗中位周期数为 3 个 ( 范围 :2 ~ 6 个 ), 其中使用以蒽环类为主的联合化疗方案患者 14 例, 以紫杉类为主的联合化疗方案患者 5 例, 蒽环类联合紫杉类化疗方案患者 61 例 2.2 三阴性乳腺癌新辅助化疗的疗效 80 例患者均可评价疗效,CR 患者 37 例 (46.25%),PR 患者 41 例 (51.25%),SD 患者 2 例 (2.50%), 无 PD 患者 ;ORR 为 97.50%(78/80) 80 例患者接受新辅助化疗后的 pcr 率为 38.75%(31/80), 率为 61.25%(49/80) 三阴性乳腺癌患者新辅助化疗前 N 分期较高 临床分期较晚以及应用不含蒽环类的化疗方案与 显著相关 (P < 0.05, 表 1), 而年龄 绝经状态 肿瘤大小 T 分期 组织学分级和病理类型均与新辅助化疗疗效均无明显相关性 (P > 0.05, 表 1) 2.3 三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后无病生存和总生存情况 80 例三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗后 2 ~ 4 周行乳腺癌根治术, 无接受保乳手术者, 并根据患者病理和免疫组织化学结果给予术后放化疗和内分泌治疗, 所有患者均未接受靶向治疗 中位随访时间为 74 个月 (2 ~ 99 个月 ) 80 例患者中,29 例 (36.25%) 患者发生复发和转移, 9 例 (11.25%) 发生骨转移,27 例 (33.75%) 发生内脏 ( 依次为肝 肺和脑 ) 转移,10 例 (12.50%) 发生软组织转移 至随访截止日,19 例 (23.75%) 患者死亡 ;80 例患者的 5 年无病生存率和总生存率分别为 63.75% 和 76.25% pcr 患者的 5 年无病生存率和总生存率分别为 80.65% 和 93.55%, non-pcr 患者的 5 年无病生存率和总生存率分别为 53.06% 和 65.34%;pCR 与 患者的 5 年无病生存率和总生存率的差异均有统计学意义 (P = 0.008,P = 0.004; 图 1) 多因素分析显示, 新辅助化疗后 pcr 是影响三阴性乳腺癌患者无病生存和总生存率的独立预后因素 (P < 0.05)

3 456 周立艳, 等. 三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效及预后分析 表 1 新辅助化疗获得病理完全缓解与未获得病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者基线临床特征的比较 Table 1 Comparison of baseline clinical characteristics between pcr and in patients with triplenegative breast cancer Characteristic pcr (N = 31) Age/year (N = 49) (N=80, n) P Survival t/month 40 pcr Median (range) 52 (33-75) 50 (27-68) > > Menopausal status > 0.05 Premenopaus Postmenopausal Survival 0.8 pcr Prechemotherapy Tumor size, median (range) d/cm 4.5 (1.5-10) 5.5 ( ) > 0.05 T staging > 0.05 T T T T N staging < 0.05 N N N N Clinical staging Ⅱ Ⅲ Pathologic grading > 0.05 Ⅰ 4 2 Ⅱ Ⅲ 9 17 Pathological type > 0.05 Invasive ductal Others 4 6 Neoadjuvant chemotherapy regimen Anthracycline-based 7 7 Taxane-based a 0 5 > 0.05 Anthracycline plus taxane pcr: Pathologic complete response. a P = 0.018, pcr vs t/month F ig. 1 Comparison of sur vival between pathologic complete response (pcr) and in patients with triple-negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy. A: The 5-year disease-free survival rates of pcr and patients were 80.65% and 53.06%, respectively (P=0.008); B: The 5-year overall survival rates of pcr and patients were 93.55% and 65.34%, respectively (P =0.004). 图 1 新辅助化疗前病理完全缓解与未获得病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者的生存比较 3 讨论 乳腺癌是一类在分子水平上高度异质的恶性肿瘤 [6], 无论是组织学形态 免疫表型 生物学行为还是治疗反应, 均存在较大差异 三阴性乳腺癌是其中较为特殊的一种亚型, 具有如下生物学特征 :(1) 在某些种族及伴有遗传性乳腺癌易感基因 1 突变的妇女中的发病率较高 [7] ;(2) 肿瘤体积较大, 病理类型几乎均为浸润性导管癌, 组织学分级较高 ;(3) 肿瘤细胞大多表达基底型细胞角蛋白 P- 钙黏蛋白 表皮生长因子受体和 p53, 较少表达雄激素受体 E- 钙黏蛋白和 cyclin D; (4) 无病生存时间和总生存时间显著短于非三阴性乳腺癌患者, 且内脏转移发生率高于骨转移发生率 [8-11] ;(5) 无法获益于内分泌治疗和靶向治疗 本组 80 例三阴性乳腺癌患者中, 临床 Ⅲ 期患者占 58.75%, 浸润性导管癌占 87.50%, 组织学分级大多为 Ⅱ~Ⅲ 级, 由此提示三阴性乳腺癌的生物学行为较差 大量新辅助化疗相关临床试验的结果表明, 三阴性乳腺癌较其他分子亚型乳腺癌可获得更高的 pcr [12, 13] 一项 Meta 分析结果显示, 三阴性乳腺癌患者的 pcr 率可达 34%, 而获得 pcr 的

4 周立艳, 等. 三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效及预后分析 457 三阴性乳腺癌患者的远期生存可得到显著改善 [4] MD Anderson 肿瘤中心对 例接受新辅助化疗的乳腺癌患者进行的研究显示, 三阴性乳腺癌患者的 pcr 率 (22%) 显著高于非三阴性乳腺癌患者, 且达 pcr 患者的总生存率与非三阴性乳腺癌患者相比无明显差异, 而 的患者预后仍然较差 [3] 本研究结果显示, 三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗后,CR 患者 37 例 (46.25%), PR 患者 41 例 (51.25%),ORR 为 97.50% (78/80);pCR 率为 38.75%(31/80), 率为 61.25%(49/80) 由此可见, 三阴性乳腺癌患者对化疗敏感, 新辅助化疗无疑为改善其预后提供了可能, 但是尚缺乏个体化的新辅助化疗方 [14] 案 Carey 等对 107 例乳腺癌患者进行了研究, 发现三阴性乳腺癌患者接受多柔比星联合环磷酰胺方案新辅助化疗后的临床 CR 率为 85%,pCR 率为 27%, 均明显高于 luminal 亚型乳腺癌 [15] (P < 0.000) Rouzier 等分析了 82 例乳腺癌患者接受新辅助化疗的疗效, 也发现三阴性乳腺癌新辅助化疗的疗效最佳,45% 可发生形态学可见的化疗反应, 同时发现三阴性乳腺癌较其他分子亚型乳腺癌对包含紫杉醇和蒽环类的化疗方案更为敏感 Meta 分析结果显示, 应用含铂类的新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌患者,pCR 可达 45%, 是非三阴性乳腺癌患者的 2 倍 [16] 本研究结果显示, 含蒽环类的化疗方案较含紫杉类的方案可获得更高的 pcr(p = 0.018), 但因病例数较少, 可能存在选择偏倚 因此, 对于三阴性乳腺癌患者新辅助化疗方案的选择, 仍有待进一步研究 尽管三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗后可获得较高的 pcr, 但仍有部分患者为, 而对于该类患者则缺少相应的临床试验 Caudle [17] 等对 例行新辅助化疗的乳腺癌患者进行了研究, 其中 59 例 (3%) 患者为 PD, 这些患者的主要特征包括肿瘤较大 激素受体阴性 Ki-67 指数较高以及核分级较高 本研究中, 三阴性乳腺癌患者的 率为 61.25%(49/80); 新辅助化疗前 N 分期较高 临床分期较晚以及应用不含蒽环类的化疗方案与 显著相关 (P < 0.05), 而年龄 绝经状态 肿瘤大小 T 分期 组织学分级和病理类型均与新辅助化疗疗效均无明显相关性 (P > 0.05) 推测原因, 一方面可能源于三阴性乳腺癌患者特殊的生物学行为, 另一方面可能与本研究样本量较小有关 本研究中达到 pcr 的三阴性乳腺癌患者的 5 年无病生存率和总生存率分别为 80.65% 和 93.55%, 均显著高于 non-pcr 患者 (P = 0.008, P = 0.004) 研究显示, 是三阴性乳腺癌患者无病生存和总生存的独立预后因素, 即使 给予术后辅助治疗, 远期生存仍较差 由此提示, 三阴性乳腺癌患者虽然对化疗敏感, 但部分患者 [12, 仍易早期复发, 预后较差 18], 这可能与其独特的病理特征有关 ( 肿瘤细胞核分级较高 肿瘤细胞有丝分裂指数较高 肿瘤中心坏死和间质淋巴细胞浸润等 ) [19] 综上所述, 提高三阴性乳腺癌患者新辅助化疗的 pcr 是促使更多三阴性乳腺癌患者获益的最直接途径 因此, 临床医师应根据患者初诊时的病理和免疫组织化学资料, 从中选择适宜行新辅助化疗的患者, 进而提高 pcr 率, 实现乳腺癌的个体化治疗 今后有待对新辅助化疗方案的选择以及新辅助化疗疗效的相关预测分子开展进一步的研究 [ 参考文献 ] [1] Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2- negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry[J]. Cancer, 2007, 109(9): [2] Jeruss JS, Mittendorf EA, Tucker SL, et al. Combined use of clinical and pathologic staging variables to define outcomes for breast cancer patients treated with neoadjuvant therapy[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(2): [3] Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(8): [4] Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[j]. Lancet, [5] Mazouni C, Peintinger F, Wan-Kau S, et al. Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome[j]. J Clin Oncol, 2007, 25(19): [6] Sotiriou C, Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer[j]. N Engl J Med, 2009, 360(8): [7] Hashmi AA, Faridi N, Khurshid A, et al. Accuracy of frozen section analysis of sentinel lymph nodes for the detection of Asian breast cancer micrometastasis experience from Pakistan[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(4): [8] Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, et al. Prognostic markers in triple-negative breast cancer[j]. Cancer, 2007, 109(1): [9] Schneider BP, Winer EP, Foulkes WD, et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets[j]. Clin Cancer Res, 2008, 14(24): ( 下转第 463 页 )

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