762 论著 伊马替尼服用者内分泌激素水平的 变化及分析 侯铮 朱焕玲 刘霆 摘要 目的 通过对服用伊马替尼 IM 的慢性髓性白血病 CML 患者甲状腺 性腺 肾上腺三 种腺体激素水平的测定 探讨 IM 对患者内分泌系统的影响 方法 对 69 例 CML 患者测定 例次 测定指标包括外周静脉血三碘甲状腺氨酸总量 甲状腺素总量 促甲状腺激素 睾 酮 雌二醇 晨 8:00-10:00 时血清总皮质醇 同时按不同用药时间 血药浓度及临床症状分组比 较 分析内分泌激素水平与上述因素之间的关系 结果 在 7 种所测定的激素中 升高者 14 例 20.3% 降低者 8 例 11.6% 男性降低 8 例 18.6% 仅发现 和男性在不同用药时 间组之间差异有统计学意义 这两种激素水平均随用药时间延长而下降 与用药时间呈负相关 r = - 0.273 P = 0.010 r = - 0.302 P = 0.025 7 种激素水平变化与 IM 在患者体内的血药浓度之 间无相关性 结论 部分 IM 服用者存在 降低及 升高 部分男性服用者存在降低的现 象 并表现出相关临床症状 上述影响与用药时间相关 关键词 内分泌 伊马替尼 白血病 髓系 慢性 BCR-ABL Effects of imatinib mesylate on the levels of endocrine hormones HOU Zheng ZHU Huan-ling LIU Ting. Department of Hematology West China Hospital Sichuan University Chengdu 610041 China Corresponding author: LIU Ting Email: liuting@medmail.com.cn Abstract Objective To measure the levels of hormones in chronic myelogenous leukemia CML patients receiving imatinib mesylate IM and evaluate the effects of IM on endocrine system. Methods 69 patients with CML while taking IM were enrolled and a total of peripheral blood samples were detected. The levels of total triiodothyronine total tetraiodothyronine thyroid stimulating hormone testosterone progesterone estradiol E2 plasma total cortisol PTC at 8: 00-10:00 am measured. Concentration of hormones in different groups were measured to evaluate the effects of IM on endocrine system and relationships with its administration duration plasma concentration and clinical symptoms. Results ①Of the 7 types of hormones, an elevation of level was found in 14 patients 20.3% a decrease of and testosterone in 8 patients 11.6% and 8 males 18.6% respectively. ② A significant decline of and testosterone was observed in all patinets divided by different administration duration. Negative correlation was seen between level and duration of administration r=- 0.273 P=0.010 which was also found for testosterone r=- 0.302 P=0.025. ③ There was no correlation between serum levels of the seven hormones and concentration of IM. Conclusion IM affect the levels of thyroid and sex hormones in some patients with clinical manifestations: a decrease of testosterone and testosterone an increase of which have relationship with the duration of administration. Key words Endocrine glands; Imatinib mesylate; Leukemia myelogenous chronic BCR-ABL 伊马替尼 IM 作为高度特异性的酪氨酸激酶 抑制剂 对于 Ph + 慢性髓性白血病 CML 具有显著 疗效 已被越来越多的患者选择作为替代骨髓移植 的终生治疗手段 然而长期服用 IM 的患者临床表 DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2013.09.006 作者单位 610041 成都 四川大学华西医院血液内科 通信作者 刘霆 Email: liuting@medmail.com.cn 现出颜面水肿 皮肤变白细嫩 怕冷 乏力等 使临 床医生联想到该药对人体内分泌系统是否存在影 响 目前国外学者发现 IM 服用者的甲状腺 性腺 和肾上腺激素水平均存在异常 1-6 我们对 IM 服用 者中 3 种内分泌靶腺轴的相关激素水平进行了测 定 初步探讨该药对内分泌系统是否存在影响及其 程度 有利于认识其远期不良反应 指导临床合理 用药
对象和方法 1. 研究对象 2009 年 7 月至 2010 年 3 月于我院 就诊 服用 IM 的 CML 患者共 69 例 其中男 43 例 女 26 例 所有患者均符合 CML 诊断标准 7 检测时中 位年龄 39 14~81 岁 慢性期 67 例 加速期 2 例 69 例患者既往均无内分泌疾患 相关内分泌器官手 术史及放射性核素治疗史 2. 测量指标 外周静脉血三碘甲状腺原氨酸总 量 甲 状 腺 素 总 量 促 甲 状 腺 激 素 雌二醇 E2 晨 8:00-10:00 时血 清总皮质醇 PTC 正常参考值参照四川大学华西 医院实验医学科卫生部实验室质控结果 每 3 个月 随访 1 次 主要监测患者服药后的各种不良反应 部 分患者 3 个月后重复测量激素水平 3. 统计学处理 统计分析采用 SPSS13.0 软件 取 a=0.05 标准筛选 采用 Pearson 相关检验进行单 因素分析 均数比较采用独立 t 检验或方差分析 小 样本均数比较采用秩和检验 率的比较采用χ2 检验 结 果 1. 监测结果 按照上述方法共测定外周静脉血 标本 例次 其中男 例次 女 31 例次 慢性期 83 例次 加速期 3 例次 IM 服用剂量为 300 mg/d 3 例 次 400 mg/d 81 例次 600 mg/d 2 例次 中位用药时 间为 21 3~66 个月 7 种激素水平均值均在正常范围 表 1 在 69 例接受检测的患者中 降低者 8 例 11.6% 其 中男 女各 4 例,该 8 例患者中位用药时间为 46.5 9~ 51 个月 升高者 14 例 20.3% 其中男 11 例 女 3 例 升高者中位用药时间为 43.5 9~66 个月 在 14 例 升高者中 仅 4 例同时伴随 降低 此外 1 例中年女性在服药 6 个月时测定 下降 0.183 mu/l 其 值均正常 男性患者睾 酮降低 8 例 18.6% 升高 1 例 2.3% 降低者中位 用药时间 43.5 12~66 个月 其中 4 例诉性功能减退 及乳房长大现象 女性患者降低 7 例 26.9% 中位用药时间 31.5 3~54 个月 男性患者升 高 1 例 2.3% 水平为 1.48 μg/l 用药 51 个月 无性功能减退及乳房发育等症状 男性患者 E2 升 高 3 例 7.0% 中位用药时间为 12 9~35 个月 无 性功能低下及乳房发育等症状 其中 1 例同时伴有 降低 此外 E2 降低者 1 例 为 1 例服药 45 个月 763 的中年男性 其 E2 测定值为 7.4 ng/l PTC 仅 1 例略 低于正常范围 升高者 7 例 10.1% 其中男 3 例 女 4 例 中位用药时间 33 20~48 个月 所有激素水 平异常者均为 400 mg/d 服用者 其平均年龄较水平 正常者差异均无统计学意义 P>0.05 表1 伊马替尼服用者 E2 及 PTC 水平测定 激素类型 例次数 检测值 x±s 正常参考值 1.74±0.31 1.30~3.10 2.87±1.46 0.27~4.20 4.82±1.79 2.80~8.00 0.73±0.26 0.20~1.40 男性 女性 a E2a PTC 31 109±18 0.10±0.11 26.90±9.70 401.9±162.3 62~164 0.06~0.80 7.63~42.59 147.3~609.3 注 正常参考值系四川大学华西医院实验医学科卫生部实验室 质控结果 a 检测男性患者 三碘甲状腺原氨酸总量 甲 状腺素总量 促甲状腺激素 E2 雌二醇 PTC 晨 8:00-10:00 时 血清总皮质醇 2. 用药时间对内分泌激素水平的影响 按照测 定时患者不同用药时间 <1 年 1 <2 年 2 <3 年 3 <4 年 4 年 分为 5 组 以年龄为协变量进行协 方差分析 排除年龄因素干扰后进行组间均值比 较 同时分析激素变化与用药时间之间是否存在相 关性 表 2 在甲状腺方面 在用药满 4 年组较 前 3 组 下 降 在 用 药 1 <2 年 组 中 升 高 P< 0.05 其余各组间差异无统计学意义 在总体上 仅 随用药时间的延长而降低 两者之间存在负 相关 r=-0.273, P=0.010 男性性腺方面 在 用药满 4 年的患者组其均值较用药不满 1 年组下降 P<0.05 且仅随用药时间的延长而下降 与用 药时间之间存在负相关 r=-0.302, P=0.025 而肾 上腺方面 PTC 水平在不同用药时间组差异无统计 学 意 义 P>0.05 与 用 药 时 间 不 存 在 相 关 性 P> 0.05 3. IM 血药浓度对内分泌激素水平的影响 在可 获得 IM 血药浓度资料的 54 例患者中 按照不同血 药浓度 0~ 1000 1000~ 2000 2000 μg/l 进行 分组 比较各组激素水平 表 3 在 0~ 1000 μg/l 组与后两组比较明显降低 差异有统计学意义 P<0.05 其余各种激素在不同组之间差异均无统
764 表2 不同用药时间组 PTC E2 水平的比较 x±s 用药时间 年 例次数 a 0 <1 28/13 1.78±0.29 1 <2 18/12 1.85±0.34 2 <3 7/3 1.95±0.22 3 <4 19/17 PTC E2 111.4±19.2 2.26±1.03 401.89±177.82 5.53±1.10 0.74±0.20 25.67±10.41 113.7±18.9 3.39±1.92c 450.73±206.62 5.08±2.17 0.78±0.31 28.75±13.42 116.6±16.7 2.57±1.04 417.26±68.57 5.71±1.95 0.83±0.37 28.00±8.53 1.73±0.31 105.1±12.0 3.32±1.35 374.62±148.64 4.45±1.68 0.72±0.30 26.44±9.44 4 14/10 1.47±0.21 102.0±21.2 2.94±1.53 368.46±110.29 4.05±2.02 0.75±0.36 29.04±8.70 b c 注 三碘甲状腺原氨酸总量 甲状腺素总量 促甲状腺激素 PTC 晨 8:00-10:00 时血清总皮质醇 E2 雌二醇 a 总例次 数/男性患者例次数 E2 只检测男性患者 b 与用药 0 <1 1 <2 2 <3 年组比较 P<0.05 c 与用药 0 <1 年组比较 P<0.05 表3 不同伊马替尼血药浓度组 PTC E2 水平的比较 x-±s 血药浓度 例数 a PTC E2 0 1000 5/5 1.61±0.27 90.42±8.14b 2.76±1.50 303.02±149.37 5.16±1.52 0.81±0.16 24.19±10.66 14/7 1.87±0.29 111.10±13.11 2.73±1.07 426.74±206.24 5.31±1.78 0.62±0.33 25.77±8.87 1000 2000 2000 1.80±0.30 35/22 114.82±18.52 385.83±129.96 2.76±1.68 4.64±1.85 0.66±0.20 27.40±10.04 注 三碘甲状腺原氨酸总量 甲状腺素总量 促甲状腺激素 PTC 晨 8:00-10:00 时血清总皮质醇 E2 雌二醇 a 总例 数/男性患者例数 E2 只检测男性患者 b 与血药浓度 1000 2000 μg/l 组及 2000 μg/l 组比较,P<0.05 计学意义 7 种监测激素的变化与血药浓度之间均 无相关性 P>0.05 4. 腺体功能减退症状与激素水平的关系 出现 甲状腺功能减退症状者 28 例 40.6% 以畏寒 乏力 为 主 男 17 例 占 男 性 39.5% 女 11 例 占 女 性 42.3% 其中 降低者 4 例 升高者 15 例 按照是否出现甲状腺功能减退症状进行分组后比 较三种甲状腺激素水平 发现 在有症状者中明 显降低 P<0.05 表 4 低 P<0.05 表 5 在 22 例育龄期女性患者中 4 例 18.2% 诉月 经紊乱 其中 1 例同时伴有经量减少 在育龄期女 性中 由于其雌激素及孕激素水平受月经周期变化 影响 无法精确监测 但在该 22 例女性患者中均未 发现及 E2 处于极度低下的状态 表5 男性性功能减退 乳腺发育症状与 3 种性激素水平的 关系 x-±s 组别 表4 甲状腺功能减退症状与 3 种甲状腺激素水平的关系 x±s 组别 有症状 无症状 例数 28 41 1.63±0.26a 104.19±16.85 2.±1.39 1.80±0.32 111.74±18.39 2.87±1.50 注 三碘甲状腺原氨酸总量 甲状腺素总量 促 甲状腺激素 a 与无症状组比较 P <0.05 例数 雌二醇 有症状 12 3.94±1.47a 0.78±0.30 25.98±9.46 无症状 31 5.09±1.81 0.74±0.28 27.69±10.49 a 与无症状组比较 P <0.05 注 讨 论 我 们 在 69 例 患 者 中 发 现 降 低 8 例 11.6% 升高 14 例 20.3% 而 均处于正 常范围 其中以 的升高更明显 其发生率略高 8 于普通人群 2.5%~10.4% 但在 14 例 升高者 男性诉性功能减退者 8 例 18.6% 自感乳房长 大者 8 例 18.6% 均为单侧乳房症状 其中 4 例同 中仅 4 例伴随 降低 服用 IM 的 CML 患者 水平随用药时间的延长而降低 这一点与 Dora 等 1 时伴性功能减退 3 例诉乳房长大时伴乳房胀痛 感 该 12 例 27.9% 中 降低者 4 例 以性功能 减退为主 及 E2 均处于正常范围 在三种性激 的发现类似 在 69 例 CML 患者中出现甲状腺功能 减退症状者共 28 例 40.6% 其中 升高者 15 例 降低者 4 例 出现症状的患者 均值低 于无症状者 P<0.05 素中 仅水平在出现症状的男性患者中明显降
765 目前 IM 服药期间甲状腺激素变化的机制尚不 清楚 Groot 等曾发现甲状腺切除患者服用 IM 后 游离三碘甲状腺氨酸总量 游离甲状腺素明显下降, 升高, 可见 IM 并未抑制甲状腺本身的激素分泌功能 其次,IM 服用者的游离甲状腺素结合球 蛋白水平经测定无变化, 可推测甲状腺激素的结合位点并未被竞争性抑制 第三, 若 IM 加速甲状腺的脱碘化清除过程, 则 T4 转变成 T3 或反三碘甲状腺原氨酸增多, 这与观察到的结果相反 由此推测 IM 可能通过促进甲状腺素的旁路代谢途径 ( 非脱碘化 ) 提高清除率, 引起外周激素水平降低 这 一结论与国外研究类似, 但他们认为该作用仅影响甲状腺切除者的正常代谢功能 我们推测, 即使在甲状腺正常的 CML 患者中 IM 提高 T4 清除率, 部分患者甲状腺无法完全代偿过多的清除, 导致其无法分泌足够的 T4 转化为 T3 发挥生物学作用, 仅能维持正常的 T4 水平 一方面引起腺垂体反射性增加 刺激分泌, 另一方面因 T3 降低使部分患者出现相应临床症状 本次研究中尽管男性患者三种性激素均值处于正常范围, 但仍有 8 例 (18.6%) 出现轻度降低,1 例升高,3 例 E 2 升高, 这一结果与国外资料 [3] 类似 组间比较发现, 用药满 4 年的男性患者水平存在下降, 且下降趋势与 IM 用药时间存在相关性, 而这一关系在和 E 2 尚未发现 此外三种激素水平变化均与血药浓度无相关性 12 例男性诉性功能减低和 ( 或 ) 单侧乳房长大伴胀痛, 其水平较未出现症状者明显降低 (P<0.05), 这一点 [3] 与 Carlo 等的研究结果相符 故我们推测低水平可能是引起上述症状的原因 既往还有个案 [5] 报道服用 IM 的男性精子数量减少及 黄体生 [5] 成素和卵泡刺激素水平均降低 由于女性性激素受月经周期影响较大, 监测困难, 但在本次研究中我们仍发现有 8 例 (30.8%) 降低,22 例育龄期女性患者中 4 例月经紊乱,1 例经量明显减少 2008 [6] 年 Christopoulos 等也曾报道 1 例育龄期女性服药 2 年后出现闭经现象, 超声检查发现卵泡数量减少 可见 IM 对男性和女性分泌均存在抑制作用 IM 作为一种酪氨酸激酶抑制剂, 除抑制 ABL 激酶受体以外, 还能以同样的作用机制选择性阻断 c-kit 受体和血小板源性生长因子受体 (PDGFR) [9] 它们都在两性性腺表达, 通过与配体结合促进原始生殖细胞的发育 增殖, 维持其存活和正常生理功 能, 还能促进睾丸 Leydig 细胞和卵巢内膜细胞对睾 [10-11] 酮的分泌 由此可解释本次观察发现的以降低为主的现象 此外我们观察到 3 例男性患者雌激素略升高, 其中 1 例伴降低 在男性睾丸 Leydig 细胞合成的会转运至 Sertoli 细胞中, 在该细胞芳香化酶的催化下转变成 E 2 现已在 Sertoli [12] 细胞发现 PDGFR 表达, 可促进芳香化酶合成, 但研究者并未发现该受体对 Sertoli 细胞合成 E 2 的影响 因此 IM 通过对 PDGFR 的阻断可能影响了的合成和分泌, 它对于雌激素是否同样具有影响还需进一步研究 最近研究发现一种非特异性酪氨酸激酶抑制剂可降低固醇支链断裂细胞色素酶 P450 在大鼠卵巢颗粒细胞的表达 该酶在卵泡刺激素诱导下表达, 可在生成类固醇激素的反应中起 [13] 作用 由于生成类固醇的级联反应中关键酶受损而导致前体 的积累, 该现象或许可解释男性患者血清增加 但该细胞色素酶是否在雄性动物睾丸起同样的作用, 还需进一步实验证实 在皮质醇方面,c-kit 受体已被发现在腺垂体分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的细胞中表达, 能起 [14-15] 到促进 ACTH 分泌的作用 国外已有临床观察显示 IM 以抑制肾上腺皮质醇的分泌为主, 表现出激素分泌的储备功能下降, 对 ACTH 刺激反应不 [16] 良 然而本研究中服用 IM 的 CML 患者肾上腺激素储备功能未受明显影响, 我们考虑这种情况不能排除部分患者在疲劳 紧张或焦虑等应激状态下测量而出现的外周血皮质醇反射性升高 这一相反的结果应引起注意, 期待将来能通过进一步实验来验证 IM 对肾上腺激素分泌的具体作用机制 综上所述,IM 对部分服用者内分泌激素水平存在影响, 主要体现在 降低 升高和的降低, 并引起相应腺体功能低下的临床症状 该作用与血药浓度无关, 但随用药时间延长而日趋明显 本研究中尚未发现 IM 服用者肾上腺皮质功能不足 与显著的治疗效果相比,IM 对于内分泌系统的毒性作用还不足以使 CML 患者放弃对该药物的长期使用 但随着用药时间的越来越长, 有条件的患者仍需对其内分泌激素水平进行长期监测, 尤其在具有相关腺体疾患的服用者中, 关于对 IM 的选择和使用剂量需更加谨慎 参考文献 [1] Dora JM,Leie MA,Netto B,et al. Lack of imatinib- induced
766 thyroid dysfunction in a cohort of non- thyroidectomized patients. Eur J Endocrinol,2008,158:771-772. de Groot JW,Zonnenberg BA,Plukker JT,et al. Imatinib induces hypothyroidism in patients receiving levothyroxine. Clin Pharmacol Ther,2005,78: 433-438. [3] Gambacorti- Passerini C, Tomaghi L, Cavagnini F, et al. Gynaecomastia in men with chronic myeloid leukaemia after imatinib. Lancet,2003,361: 1954-1956. [4] Seshadri T,Seymour JF,McArthur GA. Oligospermia in a patient receiving imatinib therapy for the hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med,2004,351: 2134-2135. [5] Kim H, Chang HM, Ryu MH, et al. Concurrent male gynecomastia and testicular hydrocele after imatinib mesylate treatment of a gastrointestinal stromal tumor. J Korean Med Sci,2005,20: 512-515. [6] Christopoulos C,Dimakopoulou V,Rotas E. Primary ovarian insufficiency associated with imatinib therapy. N Engl J Med, 2008,358: 1079-1080. [7] 中华医学会血液学分会. 中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南 (2011 年版 ). 中华血液学杂志,2011, 32:426-432. [8] Danese MD,Powe NR,Sawin CT,et al. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA,1996,276: 285-292. [9] Griffin J. The biology of signal transduction inhibition: basic science to novel therapies. Semin Oncol,2001,28: 3-8. [10] Sette C,Dolci S,Geremia R,et al. The role of stem cell factor and of alternative c- kit gene products in the establishment, maintenance and function of germ cells. Int J Dev Biol,2000, 44: 599-608. [11] Basciani S,Brama M,Mariani S,et al. Imatinib mesylate inhibits Leydig cell tumor growth: evidence for in vitro and in vivo activity. Cancer Res,2005,65: 1897-1903. [12] Basciani S,Mariani S,Arizzi M,et al. Expression of plateletderived growth factor- A(PDGF- A),PDGF- B,and PDGF receptor- alpha and - beta during human testicular development and disease. J Clin Endocrinol Metab,2002,87: 2310-2319. [13] 赵耘. 胎儿甲状腺功能的发育及其异常的诊断及处理. 国外医学妇产科学分册,2001,28: 16-18. [14] Kovács KJ, Földes a A, Vizi ES. C- kit ligand (Stem Cell Factor) affects neuronal activity,stimulates pituitary- adrenal axis and prolactin secretion in rats. J Neuroimmunol,1996,65: 133-141. [15] La Rosa S,Uccella S,Dainese L,et al. Characterization of c- kit (CD117) expression in human normal pituitary cells and pituitary adenomas. Endocr Pathol,2008,19: 104-111. [16] Bilgir O,Kebapcilar L,Bilgir F,et al. Is there any relationship between imatinib mesylate medication and hypothalamicpituitary-adrenal axis dysfunction?. Int J Clin Pract,2010,64: 45-50. ( 收稿日期 :2013-03-04) ( 本文编辑 : 王叶青 ) 中国医学科学院血液病医院 ( 血液学研究所 ) 第二届血液病理诊断高峰论坛会议通知 由中国医学科学院血液病医院 ( 血液学研究所 ) 主办的第二届血液病理诊断高峰论坛定于 2013 年 10 月 25-27 日在美丽的滨海之城 天津举办 本届高峰论坛将特邀国际著名血液病理学专家 国际流式细胞协会主席 Dr. Brent Wood 和 Oregan Health & Science University 的 Dr. Guang Fan 及国内血液病专业领域的著名专家分别就淋巴组织肿瘤 白血病及其他血液系统疾病的诊治及进展等进行专题报告 会议内容以血液病理诊断为主线, 涵盖临床 病理 形态 流式细胞术 分子生物学及细胞遗传学等相关诊断和检测领域, 与会代表将通过精彩的专题讲座及发言进行交流 学习, 并可获国家级 Ⅰ 类学分 6 分 请于 9 月 1 日前注册以方便住宿安排 会议日程及报名事宜详见 http://www.chinablood.com.cn/main.html 左侧 最新公告 部分 我们热诚邀请各地医院的病理科 血液科 检验科及肿瘤科的专家和同仁莅临参会并交流学习 期待您的到来! 中国医学科学院血液病医院 ( 血液学研究所 )