芳香化酶抑制剂辅助治疗的安全性问题
AI & TAM: balance benefit and risk 疗效 降低总复发风险 降低远处转移风险 降低对侧乳腺癌风险? 治疗策略初始治疗 换药 骨保护作用 心血管保护作用 TAM AI 绝经症状 骨骼肌肉症状 骨质丢失 心血管 血脂 绝经症状 泌尿生殖系统症状 子宫内膜癌 血栓栓塞
AI 的不良反应 一般不良反应 热潮红 妇科症状 关节症状 血栓栓塞 血脂影响 心血管系统 骨质丢失
热潮红 :AI 辅助治疗 研究 中位跟踪 ( 月 ) AI 对照药物 AI vs 对照药物 (%) P ATAC 68 ANA TAM 36 vs 41 <0.00010001 BIG 1-98 26 LET TAM 34 vs 38 <0.001 51 32.8 vs 37.4 IES 31 EXEM TAM 42 vs 40 0.28 ARNO 28 ANA TAM MA-17 30 LET 安慰剂 58 vs 54 0.003003 Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
关节痛 :AI 辅助治疗 研究 中位跟踪 ( 月 ) AI 对照药物 AI vs 对照药物 (%) P ATAC 68 ANA TAM 36 vs 29 <0.0001 BIG 1-98 26 20 vs 12 LET TAM 51 20 vs 13.5 <0.001 IES 55 EXEM TAM 21 vs 15 <0.001 ARNO 28 ANA TAM MA-17 30 LET 安慰剂 25 vs 21 <0.001 Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
妇科症状 / 子宫内膜癌 :AI 辅助治疗 研究 中位跟踪 ( 月 ) AI 对照药物 事件 AI vs 对照药物 (%) P ATAC 68 ANA TAM 阴道排液 3.5 vs 13.2 <0.00010001 阴道出血 5.4 vs 10.2 <0.0001 子宫内膜癌 0.2 vs 0.8 <0.02 BIG 1-98 26 LET TAM 阴道出血 3.3 vs 6.6 (3.8 vs <0.001 8.3 ) 子宫内膜活检 1.9 vs 7.2 NR 子宫内膜癌 0.2 vs 0.4 NR IES 55 EXE TAM 严重的妇科症状 6.4 vs 9.8 <0.01 阴道出血 4.8 vs 7.1 <0.0101 子宫内膜癌 0.4 vs 0.7 NS ARNO 28 ANA TAM MA-17 30 LET 安慰剂阴道出血 6 vs 8 0.005 51-mo monotherapy update Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
血栓栓塞 :AI 辅助治疗 研究 中位跟踪 ( 月 ) AI 对照药物事件 AI vs 对照药物 (%) P ATAC 68 ANA TAM 静脉血栓 2.8 vs 4.5 0.0004 深静脉血 1.6 vs 2.4 0.02 BIG 1-98 26 51 LET TAM 血栓栓塞 1.0 vs 2.4 2.0 vs. 3.8 <0.001001 IES 55 EXEM TAM 血栓栓塞 1.9 vs. 3.1 <0.01 ARNO 26 ANA TAM NR MA-17 30 LET 安慰剂血栓栓塞 0.4 vs 0.2 NR Refs.: ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(18S):933s. Abstract LBA527, Jakesz et al. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:57. Abstract 2; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
AI 的不良反应 一般不良反应 热潮红 妇科症状 关节症状 血栓栓塞 血脂变化 心血管事件 骨质丢失
高胆固醇血症 :AI 辅助治疗 研究 F/U 对照药物 事件 AI vs 对照药物 (%) 风险比 P ATAC 68 TAM 高胆固醇血症 9 vs 3.5 2.57 NR BIG 1-98* 26 TAM 所有分级 43.5 (50.6 ) vs 19.1 2.28 NR Grade 1 Grade 2 IES 31 TAM NR ABCSG-8/ ARNO 95 28 TAM NR (24.6 ) 35.1 (40.2 ) vs 17.3 (21.9 ) 8.4 (10.3 )vs18(26 1.8 (2.6 ) 2.03 NR 4.67 NR ITA 36 TAM 脂代谢紊乱 9.3 vs 4.0 2.33 0.04 MA.17 30 安慰剂 所有分级 16 vs 16 1.00 0.79 51-mo monotherapy update * As per protocol, patients t with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN: 5.4% letrozole l vs 1.2% tamoxifen Arimidex (anastrozole) PI; Boccardo et al. J Clin Oncol. 2005;23:5138; Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262; Jakesz et al. Lancet. 2005;366:455; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf.
血脂 : 不同的数据收集方法 在 BIG 1-98 试验中, 血胆固醇值每 6 个月收集一次 2. Thurlimann B et al. N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.
血脂 : 不同的数据收集方法 ATAC 试验中, 血胆固醇不是必须要求的监测项目 ATAC Trialists Group Lancet 2005;365:60 2. Thurlimann B et al. N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.
BIG 1-98 试验中血胆固醇变化 所有分级 : 43% vs 19%,80% 为 Grade 1( 无需特殊处理 ) 方法学 : 90% 的病人未空腹抽血, 每次检测的时间不同 Grading of hypercholesterolemia 0 1 2 3 4 Unit WNL >ULN 300 >ULN 7.75 >300 400 >7.75 10.34 >400 500 >10.34 12.92 >500 >12.92 mg/dl mmol/l Thurlimann B et al. N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.
BIG1-98 试验中血胆固醇距基线的变化 To otal chole esterol (m mmol/l*) 15 10 5 在来曲唑组血血胆固醇距基线保持稳定在他莫昔芬组血胆固醇距基线下降了 12% Letrozole Tamoxifen 0 Let 3209 Tam 3226 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 2606 2599 2660 2671 2546 2588 2264 2255 Months 1716 1679 1253 1226 863 831 698 695 527 519 6 25 *To convert mmol/l to mg/dl, multiply by 39. Perez. EJC Supplements. 2006;4:16.
他莫昔芬有降低血脂作用 10 个临床试验, 6 vs placebo; 657 patients 所有试验结果显示血脂水平降低 中位下降幅度 : 12.5% (range 3 17) 主要是 LDL 的降低 Herrington & Klein. Womens Health Issues. 2001;11:95.
AI 的不良反应 一般不良反应 热潮红 妇科症状 关节症状 血栓栓塞 血脂变化 心血管事件 骨质丢失
心血管事件 :AI 辅助治疗试验 研究事件发生率 (%) P AI Tamoxifen (1,2,3) BIG 1-98 心脏事件 4.1 (5.5) 5) 3.8 38(50) (5.0) P =0.61 26mo(51mo) 心梗 0.6 0.4 NR CVA/TIA 1.0 (1.4) 1.0 (1.4) P =0.91 ATAC (68mo) (4) 缺血性心血管疾病 4.1 3.4 P=0.1 心梗 1.2 1.1 NR (5) 缺血性脑血管疾病 2.0 2.8 P =0.03 缺血性心脏事件 9.9 8.6 P =0.12 P =0.08 CVA/TIA 2.5 2.4 P=0.89 IES (55mo) 心梗 13 1.3 08 0.8 AI 安慰剂 P MA.17 心血管疾病 (6) 5.8 5.6 P=0.76 (30 mo) 心梗 0.3 0.4 NR 1. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 5. Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527; 6. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
心血管事件 :AI 辅助治疗试验 来曲唑 1,2,3 阿那曲唑 4 依西美坦 5 相对危险增加 NS NS NS (vs TAM) 绝对危险增加 0.3%-0.5% 0 0.7% 1.3% (vs TAM) 相对危险增加 (vs 安慰剂 ) NS NR? 1. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Coates. ESMO 2006. Abstract http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/big1-98_esmo_2006.pdf; 3. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262; 4. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 5. Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933a. Abstract LBA527.
MA.17: 心血管事件 200 Letrozole P=0.67 No o. of pat tients 150 100 50 149 144 (5.8%) Placebo 0 心血管事件 * *During protocol treatment. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
他莫昔芬的心血管保护作用 EBCTCG 荟萃分析 15 年结果 (n=15 15,000) 5 yr of tamoxifen vs control: 心脏病死亡 120 vs 132 (P =0.06) TAM 5 年 vs. 2 年的随机研究 (n=4175) 复发风险降低 21% :HR of 0.79 (P<0.00001) 心血管疾病风险降低 33%: HR of 0.67 (P=0.02) 02) 研究结果支持 :TAM 的心血管保护作用 32 项临床试验比较了 TAM 组和对照组的心血管事件 > 52,000 病人 致命的心梗事件相对风险降低 38%: HR 0.62 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687; Nordenskjold et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1609; Braithwaite et al. J Gen Intern Med. 2003;18:937.
总结 :AI 对心血管系统的影响 辅助治疗试验中的心血管不良事件的增加, 部分是由于 TAM 对心血管的保护作用 实际发生率非常低, 在正常绝经后妇女范围内 MA17 试验中, 与安慰剂相比 AI 并不增加 CVS 事件 不同临床试验中对心血管 / 心脏事件数据的收集方法不同, 使直接对比会造成偏倚
AI 的不良反应 一般不良反应 热潮红 妇科症状 关节症状 血栓栓塞 血脂变化 心血管事件 骨质丢失
骨质疏松 / 骨折 :AI 辅助治疗 研究 F/U( 月 ) AI 对照药物事件 AI vs 对照药物 (%) P ATAC 68 ANA TAM 骨折 11.0 vs 7.7 <0.0001 BIG 1-98 26 51 LET TAM 骨折 5.7 vs 4.0 8.6 vs 5.8 <0.001001 IES 55 EXE TAM 骨折 7 vs 4.9 0.003 骨质疏松 9.2 vs 7.2 0.0101 ABCSG/AR NO 28 ANA TAM 骨折 2 vs 1 0.015 MA-17 30 LET 安慰剂 骨折 5.3 vs 4.6 0.25 新报告的骨质疏松 * 8.1 vs 6.0 0.003 *Patient-reported. t t Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527; Jakesz et al. Lancet 2005;366:455; Boccardo et al. J Clin Oncol. 2005;23:5138; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.
AIBL (AI 引起的骨丢失 )
ASCO Bone Health Guideline ASCO guidelines for BMD screening in patients with breast cancer 年龄 >65 years 年龄 60-64 years, 有以下危险因素 骨质疏松家族史 体重 <70 Kg 曾发生过非创伤性骨折 其他危险因素 绝经后妇女无论年龄, 只要正在接受 AI 治疗 绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗 Hilner et al. J Clin Oncol. 2004; 21:4042
ASCO Guidelines BMD T-score >-1 BMD T-score between -1 and -2.5 BMD T-score <-2.5 提供生活方式的指导包括补充钙和 vitamin D Provide reassurance 根据个体情况考虑药物治疗 开始药物治疗 -Alendronate -Risendronate -Zoledronate -Raloxifene* CTIBL= cancer treatment induced bone loss Hillner et al. J Clin Oncol. 2004; 21:4042
AI 的安全性特征与 TAM 不同 TAM 更多见的 AEs 总结 :AI 的安全性 血栓栓塞 子宫内膜问题 阴道出血 / 排液 二者共有的 AEs 绝经症状 :Venlafaxine, Gabapentin AI 更多见的 AEs 肌肉关节症状 :NSAIDS BMD 降低, 骨质疏松 : 监测, 钙 /VitD, 唑来膦酸 AI 对心血管系统和血脂代谢的影响
总结 :AI 的安全性 AI 总体来说耐受性良好, 其不良反应是可以预测 和管理的 监测和预防 AI 治疗引起的骨丢失问题是必要的 仍需更多的研究 AI 对心血管和血脂代谢的影响 在与 TAM 对照的辅助治疗试验中, 心血管事件的轻度增高和血胆固醇水平的增高, 可能主要考虑 TAM 的相对保护作用 在目前唯大样本与安慰剂对照的 MA17 试验中来曲 在目前唯一大样本与安慰剂对照的 MA17 试验中, 来曲唑并不增加心血管事件, 对血脂也没有恶化的影响
AI & TAM: balance benefit and risk 疗效 降低总复发风险 降低远处转移风险 降低对侧乳腺癌风险? 治疗策略初始治疗 换药 骨保护作用 心血管保护作用 TAM AI 绝经症状 骨骼肌肉症状 骨质丢失 心血管 血脂 绝经症状 泌尿生殖系统症状 子宫内膜癌 血栓栓塞
内分泌治疗的依从性问题 一项对 2816 个初始 TAM 辅助治疗的患者的研究 1 - 只有 31.4% 的患者坚持 5 年 TAM 治疗 - 在中位 3.5 年时 (95% CI,32.5-37.9),35.2% 的患者已经中断治疗 一项对 1498 个初始阿那曲唑辅助治疗的患者的研究 2-1 年时 19% 的患者中断治疗 - 2 年时 32% 的患者中断治疗 1. Barron TI et al. Cancer. 2006: March 1 issue. 2. Partridge. SABCS 2006:Abs.4044
内分泌治疗的依从性问题 药物依从性差 毒性反应大 1 有研究显示 : 慢性治疗药物依从性差仅仅 22.4% 与药物的不良反应有关 临床中确实存在因为明显的不良反应而终止治疗的问题 2 关键是 : 充分与患者沟通 - 与患者沟通复发风险 - 沟通平衡获益与不良反应之间的问题 - 沟通治疗潜在的不良反应和如何处理这些不良反应 1.Phatak HM. Thomas J. 3rd Annals of Phamacotherapy. 40(10):1737-42 2.Nilsson, J L G. Andersson, J. European Journal of Cancer Care. 15(3):235-7, 2006
谢谢!!