复旦学报 医学版 乳腺癌新辅助化疗的研究进展 沈 雷 综述 张宏伟 审校 复旦大学附属中山医院普外科 上海 摘要 近年 乳腺癌新辅助化疗的研究不再局限于局部晚期乳腺癌 炎性乳腺癌或肿块较大不可保乳的乳腺癌患者 研究的范围进一步扩大到可手术的早期乳腺癌 这得益于进一步认识到新辅助化疗的优势 新辅助化疗不仅提高了保乳率 更便于了解患者对化疗方案的敏感性 甚至预测患者的预后 从而指导临床化疗方案的调整 本文将对新辅助化疗药物的选择 疗程及用法等方面进行总结 同时对病理完全缓解的定义 预后意义与分子分型的关系等内容进行探讨 关键词 乳腺癌 新辅助化疗 化疗方案 病理完全缓解 中图分类号 * 文献标识码 5 & %'#! %. /.( "&2!" #"' % "&%", &" "( &' %"% %" % 1# # & # $ '#$!#2 # '# # #''# # "' #2$ $ # #& " " # " $ #$ )! ##$!# +$- #"#! 2 #$ #" & # $ '#$! #$ '!#$# # #" ##"!# # ## # $ '#$!! ##$! "!# # +$#! " #' # $ '#$!+$ 2 '' 3 #$ #" ##$! & # $ '#$!# 2$#$ #!#$ "'!# '!*! "# "# # 2#$ ' #!" ##$ " ## $ '#$!$ '#$! "'!#$ " '!#! " " #!! ) )#!,,,04/+/- 新辅助化疗 # $ '#$!./+ 又称术前化疗!!#$ '#$! 初始化疗! ' $ '#$! 等 是指针对恶性肿瘤患 者在局部治疗 手术或放疗 前给予的全身化疗 是 相对于局部治疗后继而完成的辅助化疗而言的 在 世纪 年代 乳腺癌新辅助化疗开始得到大家 上海市科学技术委员会科研计划项目!"#$ %&' 3$" $"2 3&$!#$
沈 雷 等 乳腺癌新辅助化疗的研究进展 的关注 新辅助化疗最初应用于不可手术的局部晚期乳腺癌 # /5 患者 通过术前给予化疗 缩小肿瘤 使得许多原本不可手术的患者获得了手术治疗的机会 从而提高患者的生活质量 改善生存期 新辅助化疗在这部分患者中的应用获得了广泛的认同 随后的临床试验也证明 原本肿块较大 保乳困难的患者在接受新辅助化疗后 肿瘤体积缩小 手术过程中保证了切缘的阴性 术后加用放疗 最终这些患者获得的生存期不低于行改良根治术的患者 新辅助化疗在不可手术的局部晚期乳腺癌以及保乳方面的成功 确定其在乳腺癌多学科 综合治疗中的地位 早期临床研究主要比较乳腺癌新辅助化疗和辅助化疗疗效的差异 其中最著名的是. /5,5 研究 而其结论已为大家所熟知 乳腺癌新辅助化疗的疗效不劣于术后辅助化疗 新辅助化疗的评估不再局限于无病生存期 0 及总生存期 这些传统指标 临床缓解率 ' # ** 病理完全缓解!#$ "'!#!!* 率和保乳率的提出 使临床工作者能更早地预测临床研究结果 为进一步比较各化疗方案的优劣提供了方便 本文将对近年来乳腺癌新辅助化疗的发展进行总结和探讨 新辅助化疗方案 蒽环 紫杉的方案 等随机将 名乳腺癌患者分为 组 接受不同的新辅助化疗方案, 紫杉醇 '"' 72 对比 4+ 卡培他滨 '"' & 多西他赛 '"' 72 随后序贯 % 氟尿嘧啶 '"' 表柔比星 '"' 环磷酰胺 '"' 72 术后发现 4+ 组和, 组的!* 率 (&+ ) 基本一致 两组的保乳率相似 ) 中位随访 个月发现 4+ 组和, 组的无复发生存 * 率无明显差别 (&+) 不良反应方面 4+ 组患者有更高比例的口腔炎 手足综合征和粒细胞减少性感染 ). /5, 5 研究比较了在以 / 多柔比星 环磷酰胺 为基础的新辅助化疗方案中加用 + 多西他赛 的临床疗效 试验入组 例 +. 的乳腺癌患者 随机分为 组 / /&+ 和 /& 手术 &+ 结果发现 各组之间 0 及 无明显差别 /&+ 组在客观缓解率 #!#** (&+ 及!* 率 (&+ 方面均优于 / 组 进一步分析发现 获得!* 的这一部分患者有较好的预 后 0 等比较了 /, 方案 多柔比星 紫杉醇 与 / 方案的新辅助化疗疗效 结果显示 /, 组 ** (&+ 临床完全缓解 '!#!* 率 (&+ 和!* 率 (&+ 均高于 / 组 蒽环类联和紫杉类的新辅助化疗方案疗效肯定 但是否所有患者都能获益 如何找到受益人群 平衡收益与风险 将有待进一步研究 除了以上蒽环类和 或紫杉类为基础的新辅助化疗方案外 人们也在探讨其他药物在乳腺癌新辅助化疗中的效果 其中的热点包括了对卡培他滨和卡铂的研究 含卡培他滨的方案 $ 等进行的一项随机 多中心的临床研究比较了 % 序贯 + 或 +4 的方案 该研究入组了 位可手术乳腺癌患者 患者在接受 % 氟尿嘧啶 '"' 表阿霉素 '"' 环磷酰胺 '"' 72 后 被随机分到 +4 多西他赛 '"' 卡培他滨 '"' 72 或 + 多西他赛 '"' 72 主要终点是!* 术后随访结果显示 两组的!* 率 (&+ ) 0 及 均无显著差异 (! :# 研究 对比了 % 序贯 ++4 和 +&4 的新辅助化疗方案 该研究纳入了 名乳腺癌患者 在接受 % 表阿霉素 '"' 环磷酰胺 '"' 后 患者被随机分配到 + 组 / 多西他赛 '"' 72+4 组 / 多西他赛 '"' 联合卡培他滨 '"' 72 或 +&4 组 / 多西他赛 '"' 72 序贯卡培他滨 '"' 72 每组接受 周期化疗 同时 %*& 阳性的患者全程接受曲妥珠单抗治疗 结果显示 组的!* 率 和 与保乳率 和 无明显差别 然而 +4 和 +&4 组有更多的 不良反应 等荟萃分析了 个关于乳腺癌新辅助化疗的临床研究 共有 例无远处转移的早期或可手术乳腺癌患者被纳入研究 分析发现 在以蒽环类和 或紫杉类为基础的新辅助化疗方案中加用卡培他滨 临床结果并没有显著差别!*
复旦学报 医学版 年 月 率 **1) ** **1) 保乳率 ** 1) 这提示我们 对于无远处转移的乳腺癌患者 含卡培他滨的新辅助化疗方案并没有改善疗效 反而会带来更多的不良反应 临床中运用需慎重考虑 含卡铂的方案 $ 等研究了紫杉醇联合卡铂的新辅助化疗方案 共有 位患者纳入研究 卡铂与紫杉醇共用 个周期 结果显示 临床有效率为 * 为 例 患者达到!* 级中性粒细胞减少的发生率为 一份包含 个研究 个配对化疗方案的 # 分析 显示 对于接受新辅助化疗的 +.5 患者来说 含卡铂方案组的!* 率比对照组高出 * 1) 以上研究提示 对于 +.5 患者 在新辅助化疗中加入卡铂能明显提高!* 率 但仍需进一步研究以明确该!* 的改善是否最终转化为生存获益 化疗的疗程与密集方案 /5 (& 研究 对比了 %0 方案 周期或 周期 表柔比星 多西他赛 '"' 72 的乳腺癌新辅助化疗疗效 %0 组比 %0 组有更高的!* (&+ ) 腋窝淋巴结阴性比例 (&+) 以及保乳率提高的趋势 (&+) 在 (! + 研 究中 +/ 方案化疗 周期后评估疗效 将达到 * 或,* 的患者归为应答组 这类患者将继续接受 周期或 周期的 +/ 方案 长期随访发现 +/ 的患者 0 显著延长 * 1) 这提示我们 根据新辅助化疗疗效选择性延长化疗疗程 可能带来更多的临床获益 但具体延长时间有待进一步研究 ( 等对比了新辅助化疗方案中紫杉醇单周疗法与 周疗法的差异 研究共入组了 例乳腺癌患者 例接受, 72 方案 例接受, 72 方案 随后序贯 / 研究发现两组完全缓解率基本一致 ) 但紫杉醇周疗组比紫杉醇 周疗法组获得了更高的!* 率 (&+ ) 和保乳率 ) 因此 建议含紫杉醇的新辅助化疗方案采用单周疗法 关于! 的研究!* 的定义 -2#3 等 荟萃分析 了 个以蒽环和紫杉为基础的乳腺癌新辅助化疗的临床研究 共整理了 名患者的长期随访结果发现 当把!* 定义为乳腺及淋巴结中无浸润癌和原位癌残留时 0 的风险比最低 当!* 定义为允许乳腺中有原位癌残留时 0 的风险比为 当把!* 定义为乳腺无浸润癌残留 但允许淋巴结残留浸润灶时 0 的风险比为 而当定义中允许乳腺有浸润癌残留时 0 的风险比最高 根据上述研究结果 结合大部分临床工作者在乳腺癌诊疗过程中的谨慎态度 把!* 定义为乳腺及淋巴结中均无浸润癌和原位癌残留 可能更适合临床实践!* 与预后的关系 " - 等回顾分析了 例接受新辅助化疗乳腺癌患者的临床资料 ' /5 型 %*& 型 三阴性乳腺癌 #! "##+.5 的!* 率分别为 和 达到!* 的患者 年 0 (&+) (&+) 明显高于未达到!* 的 患者 " 等荟萃分析了 个研究中 位患者的数据发现!* 与 0 * 的相关性比值比 * 分别为 1 1 和 1 此荟萃分析证实!* 是 * 0 及 的预后指标 获得!* 的新辅助化疗患者往往有较好的临床结果 然而!* 是否可以替代 0 (! + 研究 入组了 名乳腺癌患者 接受 +/ 新辅助化疗方案后 根据疗效再行分组 应答组 *,* 继续给予 +/ 或 的化疗方案 无应答组 0 接受 +/ 或.4 长春瑞滨 卡培他滨 的化疗方案 结果显示 应答组中接受 +/ 和 +/ 的患者之间的!* 率没有差异 但是接受 +/ 的患者 0 显著延长 * 1) 无应答组也出现了类似的结果 无论是否换方案 最终两组的!* 率均没有差异 但.4 组 0 显著延长 * 1) 依据应答反应来制定化疗方案的患者 +/ 或.4 与 +/ 的患者相比 0 * 1 ) * 1 ) 均延长 这提示我们 患者的预后受多种因素影响!* 并不能取代 0 和
沈 雷 等 乳腺癌新辅助化疗的研究进展 对临床结局的评估!* 与分子分型 ' 等 荟萃分析了 个研究 整理了 名患者的临床信息 接受新辅助化疗患者的平均!* 率是!* 与分子分型相关 )* 激素受体 %*& 阴性患者的!* 率是 * 参照 * %*& 阳性患者的!* 率是 * *& %*& 阳性患者的!* 率是 *+.5 患者的!* 率是 * 当去除针对 %*& 阳性患者靶向治疗的影响时 *& %*& 阳性患者与 +.5 患者的!* 率无 明显差别 * -2#3 等荟萃分析发现在部分类型的乳腺癌中!* 与 0 存在相关性 ' 5 %*& 阴性 ) %*& 阳性 ) +.5 ) 但在 ' / 和 ' 5 %*& 阳性 中无相关性 ) 所以 可以推测!* 最终能否转化为生存的获益与肿瘤的分子分型相关 对于 ' 5 %*& 阴性 %*& 阳性 +.5 患者来说!* 很可能成为新辅助化疗的目标 在过去的几十年中 新辅助化疗得到了很大的发展 适应范围进一步扩大到可手术的早期乳腺癌患者 临床实践中可根据分子分型选择合适的人群 +.5 %*& 阳性或 1 高表达的 * 乳腺癌患者可选择运用 对于 ' / 型患者 由于本身预后较好 且新辅助化疗效果不明显 故不推荐使用 同时 新辅助内分泌治疗和新辅助靶向治疗在临床研究中的出色表现 也让新辅助化疗面临着许多挑战 相信在不久的将来 关于乳腺癌新辅助化疗的多中心临床研究 会给我们带来更多的惊喜 让乳腺癌患者获益更多 参 考 文 献 孙强 对乳腺癌新辅助化疗的理解与遵循原则 临床药物治疗杂志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