13 对蒽环类化疗药物耐药的转移性乳腺癌患者的治疗效果并不理想此类患者的后继治疗中, 吉西他滨联合紫杉醇 (GT 方案 ) [3] 及单药长春瑞滨方案 (NVB 方案 ) [4] 均为复发或转移乳腺癌的可选治疗方案, 有研究报道 GT 方案在有效率 (responserate, RR) 疾病进展时

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嬉考禹
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1 12 临床研究吉西他滨联合紫杉醇方案与长春瑞滨单药方案治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的临床观察张杰, 徐可, 王少龙 ( 成都医学院第一附属医院, 成都 ) [ 摘要 ] 目的 : 评价吉西他滨联合紫杉醇方案与单药长春瑞滨方案在治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌患者中的疗效及不良反应方法 :2009 年 10 月至 2012 年 12 月, 我科收治的符合治疗条件的晚期乳腺癌患者共 126 例, 随机分为吉西他滨联合紫杉醇组 (GT 组 ) 及单药长春瑞滨组 (NVB 组 ), 观察有效率 (RR) 疾病控制率 (DCR) 无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) 及不良反应采用 χ2 检验比较各组治疗有效率疾病控制率及不良反应, 采用 Kaplan-Meier 法计算生存率, 采用 Log-rank 检验进行生存率的比较结果 :GT 组较 NVB 组在 RR 及 OS 方面有优势 (P=0.033;P=0.013), 在 DCR PFS 方面差异无统计学意义 (P=0.440;P=0.159), 在不良反应方面有较多的中重度白细胞减少 (P=0.025) 轻度恶心呕吐 (P=0.035) 便秘 (P=0.030) 肌肉关节疼痛 (P=0.000) 及疲乏无力 (P=0.003) 结论: 对于身体状况较好的患者, 使用吉西他滨联合紫杉醇方案较单药长春瑞滨方案有助于提高患者的 RR 及 OS, 但需注意不良反应的监测及相应的处理 [ 关键词 ] 吉西他滨联合紫杉醇 ; 长春瑞滨 ; 蒽环类耐药 ; 转移性乳腺癌 [ 中图分类号 ]R373 9;R [ 文献标志码 ]A doi: /j isn GemcitabineplusPaclitaxelRegimenandVinorelbineSingleAgent RegimenforAnthracycline resistantmetastaticbreastcancer ZhangJie,XuKe,WangShaolong (DepartmentofOncology,TheFirstAfiliatedHospitalofChengduMedicalColege, Chengdu610500,Sichuan,China) [Abstract] Objective:Toevaluatethediferenceincurativeefectandadverseeventsbetweengemcitabineplus paclitaxelregimenandvinorelbinesingleagentregimenintreatinganthracycline resistantmetastaticbreastcancerpatients. Methods:FromOct.2009toDec.2012,126casesofmetastaticbreastcancerwhometthecriterionweestablishedforthis studywerecolectedandrandomizedintogemcitabinepluspaclitaxelgroup(gtgroup)andvinorelbinegroup(nvb group).theobservationendpointsincludedresponserate(rr),diseasecontrolrate(dcr),progresion freesurvival (PFS),overalsurvival(OS)andadverseevents.Chi squaretestwasusedtocomparetherr,dcrandadverseevents inbothgroupsandkaplan Meiermethodwasusedtoestimatethesurvivalrateinbotharms.Log ranktestwasusedto comparethesurvivalrateofeachgroup.results:gtgroup,comparedwithnvbgroup,hadbeterresultsinrrandos andthediferenceswerestatisticalysignificant(p=0.033;p=0.013).theresultsindcrandpfs,however,hadno statisticalysignificantdiference(p=0.440;p=0.159).gtgrouphadmoregrade3~4adverseeventsofleucopenia(p =0.025),moregrade1~2adverseeventsofnauseaandvomiting(P=0.035),constipation(P=0.030),myalgiaor arthralgia(p=0.000)andfatigue(p=0.003).conclusion:comparedtonvbregimen,gtregimenmayincreasethe RRandOSinpatientsofbeterphysicalconditionbutweshouldpaymoreatentiontotheadverseevents. [Keywords] GemcitabineplusPaclitaxel;Vinorelbine;Anthracycline resistant;metastaticbreastcancer [ 收稿日期 ] [ 修回日期 ] [ 作者简介 ] 张杰 (1982-), 男, 新疆奎屯人, 硕士, 主治医师, 主要研究方向 : 恶性肿瘤的化疗及多药耐药 [ 通讯作者 ] 王少龙, 主任医师, wangslzlk@ 126.com 乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤近年来, 随着常规体检的普及, 化疗分子靶向治疗及内分泌治疗的逐步规范, 使得乳腺癌病死率逐年下降, 但发病率迅速攀升 [1-2] 而在临床工作中我们观察到,

2 13 对蒽环类化疗药物耐药的转移性乳腺癌患者的治疗效果并不理想此类患者的后继治疗中, 吉西他滨联合紫杉醇 (GT 方案 ) [3] 及单药长春瑞滨方案 (NVB 方案 ) [4] 均为复发或转移乳腺癌的可选治疗方案, 有研究报道 GT 方案在有效率 (responserate, RR) 疾病进展时间 (timetoprogresion,ttp) 及中位生存期 (mediansurvivaltime,mst) 等指标上均优于单药紫杉醇 [3] 而且, 在患者生活质量的提高 [5] [6] 上,GT 方案较单药紫杉醇或不继续治疗观察均有优势但是, 因为并无相关的随机对照试验, 所以 GT 方案与 NVB 方案对于晚期乳腺癌患者的治疗作用及不良反应方面的优劣尚不清楚对于此类患者而言, 哪种化疗方案可作为优选方案选择? 为了对这个问题作出解释, 本研究中我们将此类患者随机分为 2 组, 分别使用 GT 方案及 NVB 方案化疗, 观察其疗效及不良反应等指标, 现报告如下 1 资料与方法 1.1 临床资料自 2009 年 10 月至 2012 年 12 月, 我科收治的符合治疗条件的晚期乳腺癌患者共 126 例, 采用随机数字表法随机分为 GT 组及 NVB 组进行治疗, 分组资料见表 1, 两组间差异均无统计学意义 (P 值均 >0.05) 1.2 入组条件所有入组患者均需符合以下条件 : 女性 ; 体能状况评分可耐受化疗, 即卡氏评分 >70 分 (karnofsky performancestatus,kps); 有明确及完整的病理学诊断依据 ; 无可能的化疗禁忌, 如心功能不全肝肾功不全既往化疗后骨髓功能不佳或全身其他系统疾病可能无法耐受化疗者均需排除 ; 既往治疗后 ( 指确诊乳腺癌后所接受的治疗方案, 包括可能的手术放化疗及内分泌治疗等 ) 出现可评估的内脏转移 ( 局部复发区域淋巴结转移单纯骨转移或颅内转移不能入组 ); 既往治疗过程中曾接受过一种包含蒽环类药物的辅助化疗方案 ( 如此方案中含有紫杉类药物则需停用紫杉醇后的 6 个月内未出现疾病进展 ); 雌激素受体 (estrogenreceptor,er) 孕激素受体 (progesteronereceptor,pr) 及表皮生长因子受体 (humanepidermalgrowthfactorreceptor 2,HER 2) 均为阴性的患者 ;ER PR 受体阴性,HER-2 阳性患者不愿或无法接受曲妥珠单抗治疗者 ;ER PR 受体阳性,HER 2 阴性患者接受内分泌治疗 ( 至少两种内分泌治疗方案 ) 无效后 ; 签署知情同意书, 文化水平可理解治疗计划并能按计划配合治疗随访工作的完成 1.3 治疗方案及用药 GT 方案 : 紫杉醇 135mg/m 2, 第 1 天 ; 吉西他滨 1000mg/m 2 静滴, 第 1 8 天 ( 吉西他滨在紫杉醇之后使用 ), 每 21 天重复 ( 如因白细胞降低等并发症推迟治疗, 推迟时间不能超过 14 天 ) NVB 单药方案 :25mg/m 2, 第一天, 每周一次 ( 如因不良反应导致治疗推迟, 推迟时间不能超过 7 天 ) 两种方案均用药至病情进展或患者出现严重不良反应而终止化疗建议所有患者行深静脉置管以减轻静脉炎可能治疗期间常规使用止吐药物保护肝脏心脏药物骨转移患者常规使用双磷酸盐所有患者治疗前均行基线评估, 治疗期间按计划进行复查, 收集疗效及不良反应相关数据待患者病情进展后进入随访观察期 1.4 评估指标及安排基线评估心电图超声心动图胸腹部 CT 增强扫描头部 MRI 骨扫描血常规肝肾功电解质肿瘤标记物癌胚抗原治疗期间评估每周复查血常规每四周复查肝肾功电解质及心电图每八周复查胸腹部 CT 增强扫描及头部 MRI 每六个月复查骨扫描 ( 如有必要 ) 进展后进入随访期疗效评价指标按照实体瘤疗效评价标准 (responseevaluationcriteriainsolidtumors,resist 1.1 版 ) 进行评估, 治疗期间的疗效评价分为 : 完全缓解 (completeresponse,cr) 部分缓解 (partialre sponse,pr) 稳定 (stabledisease,sd) 及进展 (pro gresivedisease,pd) 判定为 CR 或 PR 的患者需在判定 4 周后进行确认评估表 1 两组患者的临床资料患者一般情况 GT 组 NVB 组 P 入组人数 ( 例 ) 中位年龄 ( 岁 ) 年龄区间 38~65 35~ <55 岁岁 KPS 评分 ( 例 ) 70 分分分分 3 2 ( 转下表 )

3 14 ( 接上表 ) 患者一般情况 GT 组 NVB 组 P 转移 ( 脏器计数 ) 1 个个个及以上 7 8 激素受体情况 ER(-) ER(+) 初治时的病理学分化程度高分化中分化低分化初治时的原发病灶大小 5cm >5cm 有无合并其他慢性疾病有无不良反应的评价标准按照常见不良反应事件评价标准 (commonterminologycriteriaforad verseevents,ctcae4.0) 对出现的常见治疗相关不良反应进行分级如出现 Ⅲ Ⅳ 度不良反应, 本周期化疗暂停, 给予积极对症处理后观察患者恢复情况, 如能按时进行下周期治疗的患者, 化疗药物减量至 75%, 治疗后如仍出现 Ⅲ Ⅳ 度不良反应则考虑出组观察指标有效率 (responserate,rr): CR PR 患者占该组所有患者的比例疾病控制率 (diseasecontrolrate,dcr):cr PR 及 SD 患者占该组所有患者的比例无进展生存期 (progresion free survival,pfs): 从随机入组接受治疗至患者肿瘤进展或死亡的时间总生存期 (overalsurvival,os): 自患者入组接受治疗开始至最终死亡的时间不良反应 ( 按出现的严重程度分级记录 ) 1.5 随访安排所有患者出组后均进入随访期, 指派专人负责随访工作, 所有患者均采用电话随访或返院复查的方式进行, 随访终止时间为 2015 年 5 月 1 日,GT 组失访 2 例,NVB 组 3 例, 失访的患者计为死亡, 死亡时间以末次随访时间为准 1.6 统计方法使用 SPSS17.0 软件进行统计分析采用 χ 2 检验比较各组治疗有效率疾病控制率及不良反应, 采用 Kaplan-Meier 法计算两组各自的生存率, 采用 Log-rank 检验进行两组间生存率的比较检验效能 α=0.05,p<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 126 例患者随机入组接受治疗,GT 方案治疗组及 NVB 治疗组各 63 例, 因进展后患者自行接受其他抗肿瘤治疗导致 GT 方案组出组 5 例,NVB 治疗组 7 例最终,GT 组共 58 例 NVB 组共 56 例完成治疗及随访 GT 组平均化疗周期数为 6 10± 个周期,NVB 组化疗的平均时长为 5 55± 个月 2.1 近期疗效 : 有效率 (RR) 及疾病控制率 (DCR) GT 组 CR1 例,PR29 例,SD17 例,PD11 例 ; NVB 组 CR0 例,PR17 例,SD24 例,PD15 例两组患者的 RR 有统计学差异 (51.72% 与 30.36%, χ 2 =4.523,P=0.033),GT 组较优, 两组间的 DCR 无明显统计学差异 (81.03% 与 73.21%,χ 2 =0.595, P=0.440) 2.2 近期疗效 : 无进展生存期 (PFS) 平均 PFS:GT 组为月 (5.590~6.796 月 ),NVB 组为月 (5.248~6.077 月 ) 中位 PFS:GT 组为 5.0 月 (4.328~5.672 月 ),NVB 组为 6.0 月 (5.591~6.409 月 ) 总体评价 :χ 2 =1.986, P=0.159 差别无统计学意义, 见图 1 图 1 两组间 PFS 的比较 2.3 远期疗效 : 总生存期 (OS) 平均 OS:GT 组为月 (14.346~ 月 ),NVB 组为月 (12.422~ 月 ) 中位 OS:GT 方案组为 14.0 月 (12.964~ 月 ),NVB 组为 14.0 月 (13.035~ 月 ) 总体评价 :χ 2 =6.107,P=0.013 差别有统计学意义, GT 组较优, 见图不良反应患者在治疗过程中出现的不良反应按严重程度分级后以最重的分级记录在血液学毒性中,GT 方案相比 NVB 方案可导致更多的 Ⅲ Ⅳ 级白细胞减少

4 15 图 2 两组间 OS 的比较 (67.24% vs.44.64%,χ 2 =5.027,P=0.025) 而 Ⅰ Ⅱ 度白细胞降低则是 NVB 方案较多 (50% vs %,χ 2 =4.275,P=0.039) 在消化道不良反应方面,GT 方案相比 NVB 方案可导致更多的 Ⅰ Ⅱ 度恶心呕吐 (53.45% vs.32.14%,χ 2 =4.444,P= 0 035) 及 Ⅰ Ⅱ 度便秘 (36.21% vs.16.07%,χ 2 = 4 728,P=0.030) 在全身反应方面,GT 方案相比 NVB 方案相比可导致更多的肌肉关节疼痛 (50% vs.3.57%,χ 2 =28.720,P=0.000) 及疲乏无力 (67 24% vs.37.50%,χ 2 =8.951,P=0.003) 此外,GT 方案组中有 8 例患者因为出现严重不良反应导致治疗终止, 而 NVB 治疗组有 4 例 ( 数据未列出, 13 79% vs.7.14%,p>0.05) 具体数据见表 3 表 3 两组患者不良反应的比较 [ 例 (%)] 不良反应 GT 组 NVB 组 Ⅰ +Ⅱ Ⅲ +Ⅳ Ⅰ +Ⅱ Ⅲ +Ⅳ 血常规白细胞减少 17(29.31%) 39 (67.24%) 28 (50%) 25(44.64%) 贫血 18(31.03%) 2(3.45%) 11(19.64%) 0 血小板减少 10(17.24%) 17(29.31%) 11(19.64%)17(30.36%) 肝功异常 15(25.86%) 0 13(23.21%) 0 心脏功能异常 4(6.90%) 消化道不良反应恶心呕吐 31 (53.45%) 5(8.62%) 18(32.14%) 2(3.57%) 腹泻 4(6.90%) 0 1(1.79%) 0 便秘 21 (36.21%) 0 9(16.07%) 0 腹痛 2(3.45%) 全身反应肌肉关节疼痛 29 (50%) 0 2(3.57%) 0 疲乏无力 39 (67.24%) 8(13.79%) 21(37.50%)6(10.71%) 注 : 表示两组间相应级别的数据对比有统计学差异 3 讨论乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤, 随着治疗手段的增加及治疗的规范, 越来越多的患者可以长期存活但仍有部分患者因治疗效果不佳出现远处转移而导致死亡对于既往曾接受过化疗的患者而言, 蒽环类药物是常用药物 [7-8] 在接受蒽环类药物治疗后的乳腺癌患者中, 如出现复发, 可供选择的化疗 [9] 方案并不多, 其中, 吉西他滨单药方案与联合化 [3,10-12] 疗方案及长春瑞滨单药治疗方案均为可选择的有效方案但是, 在遇到类似患者时, 选择哪种方案可能使患者获益更多却并不明确长春瑞滨的抗肿瘤机制与吉西他滨及紫杉醇不同, 所以本研究的重点并非并是观察这两种方案在治疗过程中是否有效, 而在于对特定人群使用何种方案可能使患者获益更多我们发现,GT 方案及单药 NVB 方案在有效率上存在差异, 差异有统计学意义,GT 方案优于 NVB 方案, 但在疾病控制率上却没有明显差异, 说明 GT 方案较 NVB 方案 CR PR 的患者较多, 而 NVB 方案 SD 的患者较多, 这可能与使用联合治疗方案对于患者的治疗作用可能更强有关, 但也可能存在其他因素, 因为目前并无明确的循证医学证据证实对于复发或转移的患者联合化疗方案一定优于单药治疗方案对于无进展生存期而言, 我们的结论是两方案没有明显差异, 但我们观察到两组的平均 PFS 与中位 PFS 间的趋势并不相符,GT 组的平均 PFS 较长, 而 NVB 组的中位 PFS 较长, 这主要是因为 GT 组中有少数患者有较长的 PFS 所致而对于总生存期而言, 整体比较的结果是 GT 方案较优, 在中位 OS 结果近似的情况下,GT 组的平均 OS 较长, 这主要是因为 GT 组有部分患者的生存时间较长, 有患者 [13] 能存活超过 2 年, 这与 Jones 等人的报道相符这可能与经过积极治疗达到 CR 或 PR 对疾病有一定的控制作用有关在不良反应方面, 我们观察到 GT 方案较 NVB 方案有更多的的不良反应, 特别是在中重度白细胞降低, 轻度恶心呕吐便秘 ( 可能与 GT 方案组使用较多的止吐药物有关 ) 及全身不适等方面, 但对于一般情况较好的患者而言, 经过积极对症处理后大部分患者可继续接受治疗, 因治疗不良反应出组的患者数两组间对比并无统计学差异本研究还存在不足之处, 其一是入选的患者例数较少, 这主要与本研究入组条件较为苛刻及单一研究机构的患者数有限有关, 我科仍在继续收集病例, 以期增加入组患者的例数进而进行多因素分析以期校正可能的混杂因素其二是是对于 HER-2 情况是否影响化疗方案的选择在本研究中并未涉及其三是有少部分患者在接受本研究治疗计划后

5 16 出现进展, 但仍有较好的身体条件及体能状态评分, 不过却未继续调整方案治疗, 此类患者是否可能在后继调整方案后的治疗中获益尚不明确, 仍需进一步深入研究综上, 本研究讨论了蒽环类药物耐药后转移性乳腺癌患者可行的化疗方案的选择, 结果提示对于身体状况良好的既往使用蒽环类药物后耐药的患者, 吉西他滨联合紫杉醇方案较单药长春瑞滨方案而言是优选的姑息治疗方案, 可以提高此类患者的总生存期, 但对于可能出现的严重不良反应需要重视, 做好相应的预防及处理 [ 参考文献 ] [1] BourdeanuL,LuuT.Targetedtherapiesinbreastcancer:impli cationsforadvancedoncologypractice[j].jadvpractoncol, 2014,5(4): [2] KelyCM,BuzdarAU.Usingmultipletargetedtherapiesinoncol ogy:considerationsforuse,andprogrestodateinbreastcancer [J].Drugs,2013,73(6): [3] AlbainKS,NagSM,Calderilo RuizG,etal.Gemcitabineplus PaclitaxelversusPaclitaxelmonotherapyinpatientswithmetastatic breastcancerandprioranthracyclinetreatment[j].jclinoncol, 2008,26(24): [4] ZelekL,BarthierS,RiofrioM,etal.Weeklyvinorelbineisan efectivepaliativeregimenafterfailurewithanthracyclinesand taxanesinmetastaticbreastcarcinoma[j].cancer,2001,92 (9): [5] MoinpourCM,DonaldsonGW,LiepaAM,etal.Evaluating health relatedquality of lifetherapeuticefectivenesinaclinical trialwithextensivenonignorablemisingdataandheterogeneous response:resultsfromaphaseⅢ randomizedtrialofgemcitabine pluspaclitaxelversuspaclitaxelmonotherapyinpatientswithmeta staticbreastcancer[j].qualliferes,2012,21(5): [6] ParkYH,JungKH,ImSA,etal.PhaseⅢ,multicenter,ran domizedtrialofmaintenancechemotherapyversusobservationin patientswithmetastaticbreastcancerafterachievingdiseasecon trolwithsixcyclesofgemcitabinepluspaclitaxelasfirst line chemotherapy:kcsg BR07 02[J].JClinOncol,2013,31 (14): [7] LangleyRE,CarmichaelJ,JonesAL,etal.PhaseⅢ trialofepi rubicinpluspaclitaxelcomparedwithepirubicinpluscyclophos phamideasfirst linechemotherapyformetastaticbreastcancer:u nitedkingdomnationalcancerresearchinstitutetrialab01[j]. JClinOncol,2005,23(33): [8] NabholtzJM,FalksonC,CamposD,etal.Docetaxelanddoxoru bicincomparedwithdoxorubicinandcyclophosphamideasfirst linechemotherapyformetastaticbreastcancer:resultsofaran domized,multicenter,phaseⅢ trial[j].jclinoncol,2003, 21(6): [9] SeidmanAD.Gemcitabineassingle agenttherapyinthemanage mentofadvancedbreastcancer[j].oncology,2001,15(2sup pl3): [10] O ShaughnesyJ,SchwartzbergL,DansoMA,etal.PhaseⅢ studyofiniparibplusgemcitabineandcarboplatinversusgemcit abineandcarboplatininpatientswithmetastatictriple negative breastcancer[j].jclinoncol,2014,32(34): [11]XuB,JiangZ,KimSB,etal.Biweeklygemcitabine paclitaxel, gemcitabine carboplatin, or gemcitabine cisplatin as first line treatmentinmetastaticbreastcancerafteranthracyclinefailure:a phaseirandomizedselectiontrial[j].breastcancer,2011,18 (3): [12] HuXC,ZhangJ,XuBH,etal.Cisplatinplusgemcitabineversus paclitaxelplusgemcitabineasfirst linetherapyformetastatictri ple negativebreastcancer(cbcsg006):arandomised,open la bel,multicentre,phase3trial[j].lancetoncol,2015,16 (4): [13] JonesJ,TakedaA,TanSC,etal.Gemcitabineforthetreatment ofmetastaticbreastcancer[j].healthtechnolases,2009,13 Suppl2:1-7.

Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ

Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63