台灣微脂體 (TLC 4152) 總經理葉志鴻
Safe Harbor Statement This presentation contains forward-looking statements regarding future events and the future performance of Taiwan Liposome Company that involve risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially. These statements are based on management s current beliefs and expectations. These statements include but are not limited to statements that relate to our business and its future, our strategy, the success of our drug candidates, the safety and efficacy of our drug products, product approvals, market potential, product sales, revenue, development, regulatory and approval timelines, product launches, product acquisitions, capital resources and any statements that relate to the intent, belief, plans or expectations of Spectrum or its management, or that are not a statement of historical fact. Risks that could cause actual results to differ include the possibility that our existing and new drug candidates may not prove safe or effective, the possibility that our existing and new drug candidates may not receive approval from regulatory agencies in a timely manner or at all, the possibility that our existing and new drug candidates, if approved, may not be more effective, safer or more cost efficient than competing drugs, the possibility that price and other competitive pressures may make the marketing and sale of our drugs not commercially feasible, the possibility that our efforts to acquire or in-license and develop additional drug candidates may fail, our lack of sustained revenue history, our limited experience in establishing strategic alliances, our limited marketing experience, our customer concentration, the possibility for fluctuations in customer orders, evolving market dynamics, our dependence on third parties for clinical trials, manufacturing, distribution, information and quality control and other risks that are described in further detail in the Company's reports filed with Taipei Exchange. We do not plan to update any such forward-looking statements and expressly disclaim any duty to update the information contained in this presentation except as required by law.
競爭優勢 技術 標靶傳輸 長效緩釋 產品 逾十項產品, 分攤開發風險 產品重心著重於新配方新藥
技術主軸 PNP 新成分新藥 TLC178 Doxisome 標靶傳輸 專利學名藥 新配方新藥 LDDS 長效緩釋 TLC198 TLC399 TLC599 4
深耕標靶傳輸技術 Cellular Targeting with Toxin Tissue Targeting + Cellular Targeting Cellular Targeting TLC520 免疫微脂體 Nano X 標靶傳輸 Tissue Targeting Cytotoxic / Molecular Targeting TLC178 Doxisome 皮膚 T 細胞淋巴瘤 降低毒性與副作用 卵巢癌與乳癌 癌症 以抗體結合免疫微脂體標靶傳輸至病灶 高分子微胞 TLC388 肝癌, 頭頸癌, 胰臟癌 解決水溶性問題且降低毒性 LDDS
BioSeizer: 長效緩釋平台 多層次結構可大幅延長藥物釋放的時間 不影響蛋白質 抗體藥物等大分子藥之活性 藥物與脂質膜之間的交互作用可大幅增加藥物的包覆效果 6
跨適應症技術平台 LDDS BioSeizer 長效緩釋 局部麻醉藥關節炎眼疾 TLC198 TLC599 TLC399 CNS Pain MDR 72 小時釋放 3 日內持續有效抑制痛覺 前臨床階段 1 至 2 週釋放 快速有效, 長效釋放 IND 4 至 6 個月釋放 降低施打頻率以及感染機率 第 I/II 期臨床
[ 長效緩釋 ] TLC399 - 臨床一 / 二期
摘要 產品 以 BioSeizer 包裹之類固醇 適應症 因 RVO 引起的黃斑部水腫 市場所需 一針即可維持四個月以上, 對病患與醫生而言均方便 現有藥物 Ozurdex 市場規模 2017 年達 1.4B ( 每年複合式成長率約 16.08%)* 研發現況 預計 2016/Q2 完成 Phase I/II Part I 收案 法規類別 505(b)2 * Globaldata projection
競爭態勢 正常眼球 會逐步惡化的眼睛疾病, 影響人數高達 1,500 萬名美國人, 且每年以 20 萬新增病例數增加中 全球大約有 1,600 萬人受到視網膜靜脈阻塞疾病 (RVO), 淺層視網膜出血, 視網膜水腫, 因血管病變而出現的視網膜棉絮狀斑等疾病所苦 老年黃斑部病變 (AMD) Visudyne Macugen Lucentis Eylea Avastin Lucentis Eylea Ozurdex Retinal 眼睛病變 Diseases 糖尿病性黃斑部水腫 (DME) Lucentis Eylea Illuvein Ozurdex Triesence Trivaris Ozudex Retisert 眼球的細小血管滲漏液體所造成的病變. 眼內釋放一些新生血管因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 造成虹膜及隅角不正常的新生血管增生, 眼壓隨之上升及角膜水腫, 會造成眼睛嚴重疼痛及視力更加喪失. 約有 1~3% 的糖尿病患會受到此病所苦. 眼球後方的發炎臨床上的表現通常有飛蚊症, 視力模糊, 幻覺或閃光. 葡萄膜炎在美國的發生機率約為每 10 萬人中有 38 人, 平均發病年齡為 30.7 歲 視網膜靜脈阻塞 (RVO) 葡萄膜炎 最少競爭對手
競爭者分析 * Based on BCVA 15 letters 產品 TLC399 研發階段 臨床一 / 二期 技術 藥效 * 持久性 多層膜包裹類固醇 Ozurdex 已核可 類固醇眼內 植入 Lucentis 已核可 Anti-VEGF Fab fragment Eylea 已核可 Anti-VEGF fusion protein 不劣於 Ozurdex 目標 6 個月 ~20% 3 個月 > 47% 1 個月 > 56% 2 個月 安全性 眼壓表現優於 Ozurdex 無白內障 眼壓上升 25% 白內障 68%** 眼壓上升 8.5% 沒有偵測到白內障 眼壓上升 0% 白內障 0% 消炎用類固醇 Anti-VEGF 抗血管內皮生成因子 ** Ozurdex 為期三年的臨床試驗結果
既有藥物 : Ozurdex
市場策略 優於 Ozurdex 較安全 較持久 藥效一致 與 anti-vegf 合併使用 * 平均視力進步程度 : 11 個字母 25 個字母 注射第二劑時間延長至 125.9 天,18% 的病患在注射後六個月內不需重複施打 * Source: Retina, The Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 2012, Volume 32, Number 7 13
前臨床試驗結果 Fundus Photography 300 隻兔子眼睛在給藥 4 個月後並未發現有明顯的毒性反應 Ocular histopathology GLP 的前臨床試驗顯示在給藥 9 個月後並未發現有任何副作用
PK 表現比較 Released dexamethasone in rabbit s vitreous TLC399 1.2 mg TLC399 0.6 mg TLC399 Ozurdex 1. Fast onset 2. Sustained release at a low yet effective dose level (minimize the risk of increase in IOP) 0.7 mg 0.35 mg Quantification Limit 動物 PK 資料顯示單次注射 TLC399 即可有約 6-9 個月的藥效
臨床一 / 二期試驗設計 次要終點 Macular Edema Due to Retinal Vein Occlusion (RVO) (n=30) Group 1 (n=3 to 6) 0.36 mg DSP with 100 mm PL (30 µl) No DLT 4 wks Part 1: MTD & DLTs (TW) MTD = Group 1 Single Dose Group 2 (n=3 to 6) 0.6 mg DSP with 100 mm PL (50 µl) MTD = Group 2 Single Dose Randomization (n= 12~ 21) Group 1 Group 1 Group 2 No DLT 4 wks Part 2: Safety, Tolerability, and Efficacy (TW & US) Group 3 (n=3 to 6) 0.6 mg DSP with 50 mm PL (50 µl) MTD = Group 3 Single Dose Group 1 Group 2 Group 3 No DLT 4 wks 進行為期一年的安全性與耐受度觀察 預計收案結束日期 : 2Q/2016 觀察期 : 一年 觀察一年後以下指數的變化 : 1. BCVA 的進步程度 2. 眼壓的變化 3. 中央視網膜厚度變化 預計收案期 : 一年觀察期 : 一年
臨床一 / 二期病患 #0101 Subject No. 0101 Screening D0 D1 D7 D14 D30 D60 D90 D180 D270 D360 IOP (mmhg) 14.6 15.1 15 20 17.4 13.7 14 13.5 16 15.7 BCVA (letters) 26 29 30 25 27 24 33 43 42 42 OCT (um) 738 705 - - - - 578 588 581 524 Date 10/8 11/5 11/6 11/12 11/19 12/4 1/7 2/4 5/6 8/5 依循藥諮會規定, 於 screening 後至 D0 開始前一個月中持續給予類固醇藥物以避免任何可能發生的安全性問題 ( 眼壓攀升 ) 第 270 天之觀察 (** 自 screening 日期以來 ) : 沒有白內障 眼壓無升高 視力進步 16 個字母 (BCVA)** 中央視網膜厚度減少 214um**
臨床一 / 二期病患 #0104 Subject No. 0104 Screening D0 D1 D7 D14 D30 D60 D90 D180 D270 IOP (mmhg) 16 10.5 18 18 15 16 16 15.3 BCVA (letters) 20 28 31 22 32 39 41 32 OCT (um) 907 746 - - 445 532 479 457 Date 3/3 4/7 4/10 4/14 4/21 5/5 6/12 7/7 依循藥諮會規定, 於 screening 後至 D0 開始前一個月中持續給予類固醇藥物以避免任何可能發生的安全性問題 ( 眼壓攀升 ) 第 90 天之觀察 (** 自 screening 日期以來 ) : 沒有白內障 眼壓無升高 視力進步 12 個字母 (BCVA)** 中央視網膜厚度減少 450um**
訂價策略 全球共有約 1600 萬個病人 1 Ozurdex: $1,300/ 植入, 每 3-4 個月 2 Lucentis: $1,950/ 劑 3 Eylea: $1,850/ 劑 3 六個月施打一次的 TLC399 可參考 Lucentis 與 Eylea 的訂價 1 International Eye Disease Consortium 2010 estimate 2 2013 estimate 3 2011 estimate
[ 長效緩釋 ] TLC599 - 臨床一 / 二期
摘要 產品 適應症 長效緩釋平台 BioSeizer 包裹類固醇用以 注射於關節舒緩發炎症狀 退化性關節炎所引發的肌肉骨骼疼痛 市場所需 12 ~ 16 週的藥效 現有藥物 Tramcinolone acetonide/hexacetonide 市場規模 ~$2B, 每年複合式成長率 >8% 研發現況 PI/II 預計 Q1/2016 完成收案 法規類別 505(b)2 21
退化性關節炎治療方案 Severe TLC599 * Musculoskeletal injections in orange Surgery Hyaluronic Acid Pain Steroids Oral NSAIDs Opioids Mild Physical Therapy Early End Post-Op Targeting intraarticular steroids injection segment for market entry Soluble steroid for fast efficacy onset efficacy (hrs) Depot steroid for durability (targeting 12-16 wks) Can be combined with other oral or other IA therapies
肌肉骨骼疼痛市場 HA Knee 1,319,613 Hip Steroid 379,991 Knee Steroid 3,169,537 Shoulder Steroid 488,217 Ankle Steroid 318,887 $2B Global Market, >8% CAGR 2013-18 United States ~$900M, Japan ~$700M >10M other musculoskeletal injections o Carpal tunnel, rotator cuff, lower back pain, etc. IMS Sales & Claims Data 2013
市場所需 長效緩釋消炎止痛藥 類固醇施打間距不得短於 12 週 最多一年不得施打超過 2~3 次 減少軟骨毒性 TA 的結晶體結構 對於軟骨的傷害
TLC599 產品設計目標 立即生效長效緩釋軟骨細胞死亡合併症狀 現有療法 需要幾天甚至一週才有舒緩疼痛的效果 8-10 週施打一次 毒性 / 副作用 糖尿病患者需要合併用藥 TLC599 產品設計 水溶性類固醇, 施打後立即見效 目標優於 12-16 週, 目前正透過臨床一 / 二期試驗驗證 GLP 試驗顯示水溶性類固醇之軟骨毒性甚低 可將類固醇留在關節處, 降低流竄至身體其他處之藥量 TLC599 可以立即作用 長效緩釋, 且無軟骨毒性, 不會造成軟骨傷害
競爭者分析 產品 研發階段 TLC599 臨床一 / 二期 技術持久性立即有效性 多層膜包裹皮質類固醇 目標 12 週 目標優於 TA FX006 臨床三期 PLGA 包裹類固醇 (TA) 8-10 週與 TA 一致 類固醇 Hydros- TA 臨床三期 玻尿酸 + 類固醇 26 週與玻尿酸一致 Cingal 核可案備查中 玻尿酸 + 類固醇 26 週優於生理食鹽水 玻尿酸
前臨床試驗 體重 ( 第 20 天給藥 ) 200 180 Body Weight (g) 160 140 120 100 saline TLC599-1.2mg Celestone Soluspan-1.2mg Kenalog-6mg 80 0 5 10 15 20 25 30 35 Study Day 毒性表現與既有藥物 Celestone 相仿, 優於既有藥物 Kenalog
前臨床試驗 臨床疼痛指數 8 saline TLC599-1.2mg Celestone Soluspan-1.2mg Kenalog-6mg 6 Clinical Score 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Study Day Kenalog 組提早終止, 但可看見第 25-27 天時已有反彈跡象 TLC599 的臨床疼痛指數表現與既有藥物 Celestone 相仿
臨床意義
前臨床試驗 水腫程度 2.4 2.2 2.0 saline TLC599-1.2mg Celestone Soluspan-1.2mg Kenalog-6mg Edema Index 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0 5 10 15 20 25 30 35 Study Day 水腫程度控制與既有藥物 Celestone 相仿, 優於 Kenalog
TLC599 兔子關節 (IA) PK Conc. (ug/ml) 1e+5 1e+4 1e+3 1e+2 1e+1 1e+0 1e-1 DP in 599 group DEX in 599 group DP in DSP group DEX in DSP group Two groups of rabbit were administered TLC599 and Dexamethasone Sodium Phosphate (DSP) solution respectively via a single IA injection in both hind knee joints. Concentrations of DP and DEX in synovial fluid (SF) were analyzed on Days 1, 2, 3, 5, 8, 11 and 15 post-dose. 1e-2 1e-3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 DP Dexamethasone Phosphate DEX Dexamethasone (active) Day 經包裹的藥物可維持比較久
TLC599 GLP 試驗結果 Rat OA 2 wks 4 wks 8/9 wks Safranin O BioSeizer Vehicle GLP Study Yellow brackets indicated cartilage damage and chondrocyte loss Toluidine Blue TLC599 High Dose (1.2mg) GLP Study Toluidine Blue GLP 試驗顯示不論是 TLC599 或傳輸系統本身皆無軟骨毒性不會對軟骨產生傷害 Rat OA data adapted from Lai YJ et al Ann Rheum Dis. 2014
TLC599 無軟骨毒性 Day 91 TLC599 1.2mg single-dose No proteoglycan loss Day 91 TLC599 1.2mg x 2 doses No proteoglycan loss
訂價策略 在美國有 2700 萬名病患 1 直接治療費用約 $2,600/ 年 2 直接 + 間接治療費用約 $5,700/ 年 2 口服 TA 類固醇藥物每月費用 = $145; 三個月費用 = $435 3 注射性玻尿酸 $620 次 /6 個月 4 每 3~4 個月注射一次的 TLC599 應較 TA 類的類固醇有訂價優勢 1 US CDC FY2005 estimate 2 US CDC FY2000 estimate 2 US Agency for Healthcare Research and Quality 2012 Update 3 American Family Physician 2000 AWP estimate
TLC599 臨床一期試驗 3 個台灣醫院 40 名病患 觀察耐久性 主要終點 : 安全性與耐久性 次要終點 : 1. 依據 VAS 與 WOMAC 來衡量藥效 2. 用 IGART 來評估受試的膝蓋 3. 觀察皮質醇的變化 骨科醫生 / 護士 / 病患希望藥物施打後即可快速作用 預計於 Q2/2016 完成收案 ( 後續觀察期 12 週 )
現況 產品 10+ 項產品 : 一半以上已達開發後期 / 已上市 已上市 x 2 ; 已取得藥證 x 1 ; 已申請藥證 x 1 ; 臨床二期 x 1 ; 臨床一 / 二期 x 2 快速開發平台 技術 >70 項專利通過及申請中 脂質藥物傳輸平台 : 持續擴大適用疾病類別 合作 全球排行前兩大學名藥廠 Teva & Sandoz 皆為通路夥伴 各地合作夥伴均為當地龍頭 : NGC, SCD, SciClone, Ildong, YSP 等 技術合作夥伴 Ablynx 為該領域中的翹楚 財務 2013 年 5 月 31 日被纳入 MSCI 全球小型股指數 現金部位 (2 Oct, 2015) : 約新台幣 26 億元 每年總費用約為 2 千萬至 2 千 500 萬美金 公司 全球子公司 : 南舊金山 ( 美國 ), 萊頓 ( 歐洲 ), 上海 ( 中國 ) 與墨爾本 ( 澳洲 ), 東京 ( 日本 ) 竹北設有試生產設施 36
產品開發策略 台灣臨床試驗 達到或超出設定之期望值 歐美市場 快速篩選機制 前臨床試驗 IND 產品 Target Profile 較原先產品好但未達設定期望值 新興市場 與原先產品一致 37
發展重心 標靶傳輸 長效緩釋 Active-loading platform New venture: Immunoliposome Passive-loading & MLV platform Outliers Doxisome TLC520 TLC399 (ProDex) TLC599 AmBiL TLC388 (Lipotecan) TLC178 TLC198 ProFlow
Valuation Regeneron (REGN) 538 億美元 2014 年 Eylea 營收為 27.8 億美元 Pacira (PCRX) 14 億美元 2014 年 Exparel 營收為 1.88 億美元, 總營收為 1.98 億美元 Flexion (FLXN) 3.12 億美元 無已上市產品, 一款臨床二期產品 TLC (4152) 2.60 億美元 兩款已上市產品 39
中短期 (~ 2020 年 ) 目標 Branded Generic Product Indication Pre-Clinical BE ANDA Approval Launch Partners AmBiL New Formulation Product Indication Pre-Clinical IND Ph I/II/III NDA Launch Partners Lipo-Dox Ovarian & Breast Cancers WW TTY ProFlow PAD TW NGC, Ildong, SciClone TLC399 TLC599 TLC178 TLC198 Systemic Fungal Infection Macular Edema Arthritis CTCL/NHL/HL Long-acting local anesthetic Sandoz, YSP, SCD, Mainlife Doxisome Ovarian & Breast Cancers EU Teva (US) NCE Product Indication Pre- Clinical TLC388 (Lipotecan) HCC Rectal / Other indications IND Ph I Ph II Ph III NDA Launch Partners TLC520 Cancer Ablynx EU
標靶傳輸 (Precision Nanoparticles) 甘霈博士
免疫微脂體 Targeting ligand Tumor Cell Targeting Nanoparticles ~100nm Long-Circulating Tumor Tissue Targeting Linker Optimized for flexibility Therapeutic payload Tumor Sensitivity Targeting IP & know-how for loading
免疫微脂體機轉 Liposomes PNPs E P R + Receptor- Mediated Internalization 傳統的微脂體藥物僅僅利用高通透與滯留效應而累積在新生血管附近的癌細胞組織且藥物僅能慢慢釋放出微脂體外, 遠離血管的癌細胞組織藥物濃度大多偏低而降低藥效 免疫標靶微脂體能與專一性的受體結合, 並產生胞吞作用而達到主動運輸的效果, 且包覆於微脂體的藥物能更均勻分散在癌組織 43
藥效最大化 PNPs Receptor binding Receptor-Complex Internalization Lysosome fusion Payload release Over-expressed receptors Tumor cell Therapeutic Efficacy 44
免疫微脂體標靶傳輸技術 目前的 ADC 平台 3-4 小分子藥物 細胞標靶 + 小分子藥物 TLC 的 ADC 平台 80-100nm 免疫微脂體包裹 >10,000 小分子藥物 組織標靶性 + 細胞標靶性 45
癌症藥物庫 白血病 Mitoxantrone (DNA intercalator) Alvespimycin(HSP90 Inhibitor) Epirubicin (DNA intercalator) 肺癌 Vinorelbine(Tubulin inhibitor) Topotecan(TOP1 inhibitor) Epirubicin (DNA intercalator) 卵巢癌 Tubulysin (Tubulin inhibitor) Topotecan(TOP1 inhibitor) Epirubicin (DNA intercalator) 鼻咽癌 TLC388 (TOP1 inhibitor /Radiosensitizer ) 頭頸癌 TLC388 (TOP1 inhibitor /Radiosensitizer ) 乳癌 Mitoxantrone (DNA intercalator) Vinorelbine (Tubulin inhibitor) Palbociclib (CDK4/6 Inhibitor) Epirubicin (DNA intercalator) Pirarubicin (DNA intercalator) 肝癌 TLC388 (TOP1 inhibitor /Radiosensitizer ) 胃癌 Epirubicin (DNA intercalator)
適用於多種類藥物 Tumor Cell Lines Microtubule TOP1 Most Sensitive DNA Intercalation TOP2 Least Sensitive in vitro screening against TLC Payloads Library in vivo xenograft confirmation
Anti-Her2 PNP Proof of Concept Efficacy Saline LipoDox Anti-EGFR Fab-NPs Anti-EGFR scfv-vrl MoA [Cures = 0/11] [Cures = 6/11] [Cures = 5/11] A, E: Her2+ overexpressing cancer cells internalization B: Her2 low and nontargeted liposomes internalization by macrophages C, D: Her2 low and internalization by macrophages Magenta arrows: cancer cell anti-her2 ILs internalization Blue arrows: macrophages ILs internalization 48
Anti-Her2 PNP Efficacy Saline LipoDox/Doxil (x3) + free rhumab HER2 (x6) Anti-HER2NPs (x3) (BT474/SF model) Superior efficacy over Herceptin & Doxil combination 49
Anti-EGFR PNP Efficacy Efficacy Anti-EGFR NPs-Doxorubicin Saline Free Dox Lipo Dox/PLD Anti-EGFR NPs-DOX Irrelevant NPs-DOX Anti-EGFR NPs-Vinorelbine Saline Free VRL Lipo VRL Anti-EGFR NPs-VRL [Cures = 0/10] p < 0.0001 [Cures = 0/11; 0/10] p < 0.001 [Cures = 3/11] (MDA-MB-468 metastatic breast cancer model) (U87 glioma model) 50
Anti-EGFR PNP Efficacy Anti-EGFR NPs-Epirubicin Saline Free EPI Lipo EPI Lipo EPI + Mab C225 Anti-EGFR NPs-EPI (U87 glioma model) Superior efficacy over Erbitux & liposomal epirubicin combination 51
未來計畫 標靶抗體 - 與 Ablynx 持續篩選出最適之抗體標地物 - 評估全新的標靶抗體目標 : 透過合作開發將 PNP 平台潛力發揮至最大 包裹藥物 - 搜尋高腫瘤敏感度之新成分藥物 - 對應至腫瘤種類與適應症目標 : 找出最適之藥物 - 腫瘤類型組合 技術合作 - 與全球前 50 大藥廠與生技公司洽談中 - 透過配方研究將觸角拓展至新成分藥物領域目標 : 建立起完善之 PNP 平台
TLC 免疫微脂體優勢 載藥量大 >10,000 藥物可被直接傳遞至細胞內 加寬最適用藥量間距 可特別針對組織, 細胞以及藥物做設計 適用性廣 可用酪胺酸激酶抑制劑或細胞毒素藥物 可接抗體, Fabs, scfvs, 蛋白質 / 胜肽 可用每種腫瘤最適之藥物 易於控制 >90% 包裹率 不需使用有機溶液 最佳化吞噬作用 適於量產之製程 53
免疫微脂體平台潛力無限. 個人化抗體 A1 A2 An D1 A1D1 A2D1... AnD1... D2 A1D2 A2D2 AnD2 對症下藥............ Dn A1Dn A2Dn... AnDn 54
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