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硕士学位论文论文题目 : 儿童特发性血小板减少性紫癜的临床研究 Clinical Study of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in Childhood 研究生 : 石丹妮学号 : 10389183 年学专导级 : 2003 级院 : 北京大学第一医院业 : 儿科学师 : 卢新天主任医师完成时间 : 二〇〇六年四月

姓名 : 石丹妮院系 : 北大医院学号 :10389183 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明本声明的法律结果由本人承担论文作者签名 : 导师签名 : 年月日学位论文使用授权说明本人完全了解北京大学医学部关于收集保存使用学位论文的规定, 即 : 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本 ; 学校有权保存学位论文的印刷本和电子版, 并提供目录检索与阅览服务 ; 学校可以采用影印缩印数字化或其它复制手段保存论文 ; 在不以赢利为目的的前提下, 学校可以公布论文的部分或全部内容请选择图书馆发布时间 : 即时发布一年后发布二年后发布 ( 保密论文需注明, 并在解密后遵守此规定 ) 论文作者签名 : 导师签名 : 年月日

目录中文摘要 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 英文摘要 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 3 文献综述儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题一儿童 ITP 的出血特点及出血分度 ------------------------------------------------------------- 5 二儿童 ITP 的转归 ---------------------------------------------------------------------------------- 8 三儿童 ITP 的治疗原则 ---------------------------------------------------------------------------- 11 四 ITP 患儿骨髓巨核细胞的研究 ----------------------------------------------------------------- 16 论文儿童特发性血小板减少性紫癜的临床分析引言 ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 18 资料和方法 ---------------------------------------------------------------------------------------------- 18 结果 ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 20 一一般资料分析 ---------------------------------------------------------------------------------- 20 二出血分度 ---------------------------------------------------------------------------------------- 22 三 citp 的分析及随访 ---------------------------------------------------------------------------- 25 四初治 ITP 的治疗分析 ------------------------------------------------------------------------- 26 五 ITP 的巨核细胞分析 -------------------------------------------------------------------------- 29 讨论 ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 31 小结 ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 参考文献 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 致谢 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 35 36 44 个人简历 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 45

儿童特发性血小板减少性紫癜的临床分析 1 中文摘要儿童特发性血小板减少性紫癜的临床分析目的 : 为提高儿童特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 的诊断治疗水平进一步了解儿童 ITP 的临床特点出血表现与血小板计数 (PLT) 之间的关系, 确定儿童慢性 ITP(cITP) 的疾病转归, 总结以往 ITP 的治疗经验更准确的掌握 ITP 巨核细胞形态学特点方法 : 回顾性分析 160 例 ITP 患儿的出血表现, 进行出血分度, 并进行比较分析 ; 总结 118 例初诊病人的临床特点, 对急性 ITP(aITP) 和 citp 进行对比分析 ; 对所有 ITP 病人进行随访, 并重点分析 58 例 citp 的转归及临床特点对 ITP 患儿巨核细胞形态学及形态计量学特点作初步分析结果 :(1)73 例初诊病例中,aITP 53 例 (61.9%),cITP 20 例 (27.4%); 诊断时, aitp 的 PLT 较 citp 低 (P=0.004),aITP 患儿对初期治疗的反应比 citp 好 (P=0.027) (2)PLT 和出血程度之间没有显著的相关性, 但是重度出血大多 (84.6%) 发生在 PLT 极低 (<20 10 9 /L) 的情况, 尤其是 <10 10 9 /L; 重度出血的发生率低 (8.1%), 但却不可预测, 药物治疗并不能预防严重出血的发生 (3)58 例儿童 citp 的中位随访时间 3.7 年 (0.6~12.8 年 ), 其中 33 人 (56.9%) 获得自发缓解, 26 人 (44.8%) 在发病后 4 年内自发缓解年龄性别诊断时 PLT 抗核抗体病初的治疗和对治疗的反应都不能预测 citp 能否自发缓解 (4) 在初诊的 118 例中, 未予药物治疗而仅观察者 36 人 (30.5%), 其中 25 人 (69.4%) 的 PLT 恢复正常药物治疗 82 人 (69.5%), 应用皮质激素 78 人 (66.1%), 大剂量静脉丙种球蛋白 (IVIG)24 人 (20.3%), 两种治疗升高 PLT 的疗效没有差别 (P=0.704); 大剂量皮质激素升高血小板的作用似较常规剂量好 (5)aITP 和 citp 的原始幼稚巨核细胞比例高于正常对照组 (P<0.001, P=0.001), 成熟巨核细胞比例低于正常对照组 (P<0.001), 其中产板型明显减低 aitp 组和 citp 组各阶段巨核细胞比例之间无差别 (p>0.05);aitp 组的巨核细胞面积大于 citp 组和对照组 (P=0.004, P=0.001), 三组的巨核细胞数量核浆比和形状因子没有差别 (P=0.191, P=0.506, P=0.975) 结论 : 儿童 ITP 中 aitp 占大多数, 病死率很低 ; 入院时较高的 PLT 和对药物治疗反应差可以作为预测儿童 citp 的因素儿童 ITP 的 PLT 和出血程度之间没有明确相关性, 重度出血发生率低, 对重度出血的预测及预防均存在不确定性决定 ITP 的治疗时, 应以临床出血表现为主并结合 PLT 作为依据约一半的儿童 citp 可在病后数年自发缓解, 部分儿童 citp 临床呈现良性自限性过程皮质激素与 IVIG

儿童特发性血小板减少性紫癜的临床分析 2 暂时性升高血小板的效果是相同的, 大剂量皮质激素的效果似好于常规量, 早期治疗不能改变 ITP 的自然病程和预后 ITP 的巨核细胞存在成熟障碍及发育不平衡, 形态计量学用于 ITP 的研究还需深入关键词 : 儿童特发性血小板减少性紫癜出血转归治疗

儿童特发性血小板减少性紫癜的临床分析 3 ABSTRACT Clinical Study of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in Childhood Objective: To improve the diagnosis and treatment and make a further understanding of the clinical characteristics and the correlation between bleeding signs and platelet count (PLT) of children s idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). To find out the outcome of chronic ITP (citp) in childhood and summarize the clinical experience in ITP treatment. To know the morphologic feature of megakaryocyte in ITP more exactly. Methods: Data of 160 children with ITP were reviewed retrospectively. Grade the bleeding signs of them and analyze the presentations. Summarize the clinical characteristics of the 118 children with newly diagnosed ITP. Compare the features of acute ITP (aitp) with citp. Follow up all the patients and make an emphasis on analyzing the clinical features and prognosis of 58 chronic ITP. Study the morphology and morphometry of megakaryocyte of ITP. Results: (1) 53 (61.9%) of 73 patients with newly diagnosed ITP and followed up for more than 6 months had aitp and 20 (27.4%) developed citp. Children with aitp had a higher PLT at diagosis and better response to initial treatments than those with citp (P=0.004, P=0.027, respectly). (2) There was no statistic correlation between PLT and bleeding signs, but severe bleeding occurred most commonly in the children with extremely low PLT(<20 10 9 /L, especially <10 10 9 /L); The incidence of severe bleeding was very low (8.1%), but cannot be predicted and prevented by drugs. (3) The chance of remission in children with citp at 5 years was 56.9% (33/58) with a median follow-up time of 3.7 years (range 0.6 to 12.8 years), and 44.8% (26/58) achieved spontaneous remission in four years. Age, sex, initial PLT, anti- nuclear antibody (ANA) and response to initial treatments did not correlate with remission. (4) Of the 118 patients with newly diagnosed ITP, the percentage of children receiving or not receiving initial drug treatments at the time of the diagnosis of ITP was 30.5% (36/118) and 69.5%

儿童特发性血小板减少性紫癜的临床分析 4 (82/118), respectively. A normal PLT( 150 10 9 /L) at 6 months was achieved in 69.4% (25/36)of untreated children. Corticosteroid was given in 66.1% (78/118), IVIG was given in 20.3% (24/118). Both the two treatments can effectively raise the PLT and there is no statistic difference in responses between the two group (P=0.704). It seemed that high dose steroid raised the PLT more effectively than normal dose. (5) Children with aitp and citp had a higer proportion of megakaryoblast and promegakaryocyte and a lower proportion of mature megakaryocyte than the normal group (P<0.001, P=0.001, P<0.001, respectively). And the proportion of megakaryocyte producing platlet was especially low in children with ITP. There was no significant difference in the proportion of each phase of the megakarocyte between the two ITP groups (P>0.05). The Cell Area of the granular megakaryocyte was greater in the aitp group than in the citp and the normal groups (P=0.004, P=0.001, respectively). There was no difference in the numbers, ratio of nucleus and plasma and Form Factor of megakarocytes among the three groups (P=0.191, P=0.506, P=0.975, respectively). Conclusions: Most ITP in children have an acute course and the mortality is very low. A higher initial PLT and no response to drug treatments are factors to predict chronic course. There is no definite correlation between PLT and bleeding signs and severe bleeding occurred in only a minority of ITP children. Whether the severe bleeding can be predicted or prevented is not sure. The treatment of childhood ITP should based mainly on the bleeding signs but not the PLT only. About half of children with chronic ITP can achieve remission after many years and some of these children present a benign and self-limiting course. Corticosteroid and IVIG have the same effect to transiently raise the PLT and high dose steroid seem more effective than normal dose. Drug treatment cannot change the natural course and outcome of ITP. Megakaryocytes in children with ITP develop and mature abnormally. Further studies are needed to make a better use of morphometry in ITP. Key words: idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) children bleeding outcome treatment

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 5 文献综述儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题特发性血小板减少性紫癜 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 又称免疫性血小板减少性紫癜 (immune thrombocytopenic purpura), 是儿童时期最常见的出血性疾病, 年发病率约为 1/25000 1 1951 年 Harrington 的试验首先证明了 ITP 发病的免疫机制 2,50 多年来, 对其免疫机制的研究, 特别是近年来对血小板抗体巨噬细胞的 Fc 受体及 T 细胞的作用等方面的研究已较深入, 但 ITP 发病机理的研究仍需深入进行 ITP 主要表现为皮肤粘膜出血和血小板计数 (PLT) 减少 (<150 10 9 /L), 虽然合并症的发生率和死亡率非常低, 但在治疗上却总是存在很多争议, 一直没有一个统一的被同行一致认可的处理方案随着对儿童 ITP 临床特点及治疗经验的积累, 临床医生对该病的诊治观念也在发生变化, 提出了很多问题面对一个新诊断的 ITP 患儿, 如何判断其病程, 能否预测严重出血的发生, 如何治疗 ITP 并保证 ITP 患儿的生活质量, 这些都是儿科医生最关心的问题本文就此对近年来的有关研究进行综述, 以期对儿童 ITP 的诊断和治疗策略有所借鉴表 1 出血分度表出血程度无出血轻度中度重度临床表现无出血表现有皮肤瘀斑和出血点偶尔出现鼻衄, 出血量很少日常生活不受限或稍受限严重的皮肤瘀斑和出血点有粘膜损伤鼻衄且止血困难, 月经过多出血 ( 鼻衄黑便和 / 或月经过多 ) 需要住院治疗和 / 或输血出血症状严重影响生活质量一儿童 ITP 的出血特点及出血分度关于儿童 ITP 的出血表现, 除了颅内出血外以往很少有人关注在已发表的儿童 ITP 的临床研究的论文中出血表现 ( 严重程度 ) 的少被提及随着对儿童 ITP 认识的不断深入, 作为出血性疾病的 ITP, 其出血表现越来越受到临床医生的重视

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 6 儿童 ITP 的出血表现可以分为三类 : 皮肤出血 ( 出血点和瘀斑 ) 粘膜出血 ( 鼻衄口腔阴道消化道和尿道出血 ) 和内出血内出血包括最严重的并发症颅内出血, 同时也包括肺关节肌肉和腹膜后出血对于临床医生而言, 最重要的是估计出血的严重程度以指导诊断治疗和评价疗效既往几乎所有的临床试验和大多数治疗总结都是以患儿的血小板计数作为评价标准并得出结论, 并没有以出血表现, 特别是出血的程度作为评价标准已知,ITP 患儿的血小板止血功能好于白血病或者再生障碍性贫血患儿的血小板功能, 因为 ITP 血小板减少时, 骨髓巨核细胞代偿产生的年轻的网织血小板被释放入血, 其止血功能好于老年血小板 3 因此临床上以出血表现作为病情轻重的判断手段应受到重视, 其临床价值不应低于血小板计数 1,4,5 实际上, 我们在临床工作中除了观察 ITP 病人的 PLT 以外, 也常常通过病人的出血程度决定具体的处理方法 ITP 患儿的出血轻重程度可以用文字描述, 也可以用半定量的分级或者评分的方法体现出来早期采用干性紫癜和湿性紫癜来描述出血表现干紫癜用于描述皮肤出血, 而湿性紫癜则表示粘膜出血, 后者常预示发生致命性的出血的可能性增大 6, 但这个观点并没有被一致认可 Buchanan GR 等人认为, 这种描述并不准确, 也不适用于临床 4 Bolton-Maggs 和 Moon 在 1997 年提出出血分度的方法 7, 将出血分为 4 度 : 无症状轻度中度和重度 ( 表 1) 2002 年 Buchanan GR 和 Adix L 又提出半定量的出血评分方法 8, 通过皮肤口腔鼻腔和全身等部位的出血来评价出血程度, 出血程度以 5 分计 :0= 无出血,1= 轻微出血,2= 轻度出血,3= 中度出血,4= 严重出血,5= 致命性出血 ( 表 2), 全身出血包括月经过多消化道出血和内出血但目前仍没有应用这种评分方法进行临床试验的报告表 2 儿童 ITP 出血的临床分度 * 0 度 1 度 2 度 3 度 4 度 5 度 ( 无出血 ) ( 微出血 ) ( 轻出血 ) ( 中度出血 ) ( 重度出血 ) ( 危及生命的出血 ) 皮肤几个可疑的瘀点和淤斑明确的新鲜瘀点和瘀斑大量的瘀点和瘀斑广泛的瘀点和瘀斑鼻衄鼻孔和枕头上有血迹活动出血 15 分钟活动出血 > 15 分钟反复出血持续出血口腔上颚瘀点粘膜出血血疱没有活动性出血反复活动性出血持续出血总体评价轻微皮肤出血无粘膜出血中或重度皮肤出血没有粘膜出血不需治疗的粘膜出血需治疗的粘膜出血可疑内出血证实的 CNS 出血其他部位的致命性出血 * 以诊断前 24 小时的表现和就诊时的体征作为依据

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 7 以英国为代表的欧洲国家对拟定的出血分度标准与儿童 ITP 血小板计数的关系已进行了若干临床观察研究 Bolton-Maggs 等采用表 1 的方法进行调查 7, 对英国 427 个患儿的调查结果显示, 大多数 (74%) 患儿为轻度出血或无出血表现, 虽然有 70% 的患儿 PLT 低于 10 10 9 /L, 但严重出血很少发生 (3%) 5 年后英国采用同样的方法进行了第二次调查, 结果同样证实了这个观点 9,730 例儿童 ITP 中严重出血者占 5%; 10 只有 2 例颅内出血 (0.3%); 没有死于出血者 Sutor AH 等调查了 323 名德国儿童 ITP, 将出血分为轻度和重度两型, 重度指鼻衄需鼻腔填塞月经过多及出血过多需输血治疗的情况, 结果显示 83% 的患儿 PLT <20 10 9 /L,56% 的患儿 PLT<10 10 9 11 /L, 其中 97.5% 为轻度出血, 重度出血仅 8 人 (2.5%) 日本一项研究显示颅内出血发生率为 4/772(0.52%), 无死亡病例以上研究结果提示尽管 ITP 患儿 PLT 很低, 但是很少发生严重出血英国的群体研究还显示, 严重出血大多发生在 PLT 极低 (<10 10 9 /L) 的情况下 7,9 鼻衄是除皮肤瘀斑和紫癜之外最常见的症状, 在儿童 ITP 中的发生率为 20%, 多数程度较轻, 不需要住院治疗在 4%~5% 的严重出血者中, 最常见的是鼻衄和消化道出血, 月经过多也是严重出血的表现在英国的调查中 7,9, 有这些并发症的患儿除了给予激素和 IVIG 外, 几乎都接受了输血治疗, 还有行脾切除的在德国的调查中 10,5 人鼻衄量大,1 人在腺样体切除后出现严重出血,1 人有严重的月经过多, 还有 1 人镜下血尿然而, 最令人担心的颅内出血却很少见研究者根据以上研究结果提出, 由于严重出血的发生率很低, 在决定治疗时除了依据 PLT 外还应依据患儿的临床表现 ( 出血程度 ) 决定是否进行治疗及治疗的种类, 还应考虑治疗对 ITP 患儿生活质量的影响颅内出血是 ITP 的主要死亡原因, 在儿童 ITP 的发生率为大约为 0.3% 左右 (0.1%~ 0.9%) 9,10 一般认为在病初发生的可能性大, 其实可以发生于整个病程的任何时间, 而且不可预测 12 有时颅内出血前临床表现很轻微颅内出血的危险性随着血小板严重减少 (<10 10 9 /L) 所持续时间的延长而增大 1 1 Lilleyman 等回顾总结了 54 例儿童 ITP 颅内出血的病例, 发现大约半数发生在起病 4 周后, 有 15 人发生在起病 6 个月后存在动静脉畸形或有头部外伤史者容易发生颅内出血大多数颅内出血的患儿能够抢救成功, 且后遗症轻微 13 Kirovski A 14 等对美国 1997~2001 年发病的儿童 ITP 进行随访, 发现 39 例颅内出血, 年龄为 3 个月到 17 岁, 其中 1/3 有头部外伤史, 大多数 PLT<10 10 9 /L, 约 2/3 的患儿除了皮肤紫癜和瘀斑外还有其他部位出血,9 人死亡, 8 人留有后遗症 39 例颅内出血中 27 例为 aitp, 其中的 17 例在颅内出血前曾接受过治疗, 而其余的 12 例则为 citp, 其中 11 例也治疗过, 作者认为, 治疗并不一定能预防所有颅内出血的发生

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 8 尽管已对颅内出血作过大量的临床调查研究, 但对颅内出血是否进行预防性治疗存在不同看法一种观点认为, 即使颅内出血发生率低于 1% 也不应发生, 应快速提升血小板进行预防 ; 而另一种观点则认为, 为了防止发生率这样低的合并症, 没有必要要所有的病人都接受副作用较多且费用昂贵的治疗二儿童 ITP 的转归 1. 急性 ITP 与慢性 ITP 临床上根据病程长短将 ITP 分为 aitp( 病程小于 6 个月 ) 和 citp( 病程超过 6 个月或复发性 ITP) 儿童 ITP 与成人不同,aITP 与前驱感染关系密切, 因而称为感染后 (post-infectious) 血小板减少性紫癜, 病程表现为良性的自限性的过程关于儿童 ITP 的自限性有作者进行了详细的研究观察,Dickerhoff 等随机抽取 55 例儿童急性 ITP 进行病程观察 15, 37/55 例 PLT<10 10 9 /L,5/55 例 (10~20) 10 9 /L, 除了有广泛粘膜出血者给予 3 天强的松 (2mg/kg/d) 以外, 均予密切观察 (watchful waiting) 的处理, 即不给 IVIG 或皮质激素治疗, 只有 4 例病人接受了 3 天的强的松治疗结果 29 例于 6 周内缓解,19 例于 6 周 ~6 个月达到缓解,7 例病人发展为 citp 充分说明儿童 aitp 的自限性而大规模的临床分析也证实了这一观点 1996 年美国血液学会对 12 个临床试验进行回顾总结 16, 在 1597 例儿童 ITP 中, 有 1207 人 (76%) 在发病 6 个月内 PLT 恢复正常, 即为 aitp,24% 为 citp 最近洲际儿童 ITP 研究组 (Intercontinental Childhood ITP Study Group,ICIS) 的临床试验结果显示 17,1496 例患儿中, 有 69% 为 aitp, 有 31% 发展为 citp 类似的报告很多, 北京儿童医院的一项研究中 18,262 例儿童 ITP 中,cITP 的比例为 9.2% 2. 慢性 ITP 的预测因素儿童 ITP 以皮肤粘膜出血和血小板减少为主要表现起病, 其中 20%~30% 的患儿 PLT 低于 150 10 9 /L 的时间持续超过 6 个月 16,17, 为 citp 病初能否预测病程为 aitp 或 citp 是儿科医生关心的问题通常认为与慢性病程有关的因素为女性年龄 >10 岁隐匿起病 ( 诊断前病程超过两周 ) 就诊时 PLT 较高等, 但临床所确诊的 ITP 病人并不完全都具有以上特点 17,19-26 ICIS 的研究发现 17,cITP 患儿诊断时 PLT 较高, 年龄偏大, 但是研究并没有显示性别上的差异 Zeller 等人对北欧儿童 ITP 的研究显示 26, 27 隐匿起病是预测 citp 的因素, 年龄没有预测意义 Shahid Ahmed 等的研究还显示, 20 无前驱病毒感染史和就诊时较高的 MPV 值是预测 citp 的因素 Robb 等对 289 例儿童 ITP 的观察发现, 如果发病 28 天后 PLT 未恢复, 则发展为 citp 的可能性增大 ; 如果 3 个月后 PLT 仍低, 可能已经是 citp 3. 慢性 ITP 的长期预后儿童 citp 的自然病程有多长, 以往并没有明确的答案目前认为, 儿童 citp 的

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 9 自然病程与成人不同, 在成人自发缓解很少见 (5%) 16, 儿童则有较高的自发缓解 28 率儿童 ITP 病程的观察资料大多是来自回顾性的研究 Blanchette 等对 1952~2000 年间的 7 组分析结果进行综述, 以说明儿童 citp 的转归 ( 见下列英文表 ) 他将自发性完全缓解定义为 : 在不使用提高血小板药物的情况下,PLT>100 10 9 /L 的持续时间超过 3 个月这样的患儿占 36%(102/282) 另外还有一些调查者报道儿童 ITP 患儿在确诊多年之后自发缓解 29 在此后陆续有较大规模的临床试验研究这一问题在美国阿拉伯马州的一项持续 10 年的研究中 25, 观察到 99 例儿童 ITP 发展为 citp, 30 其中的 50% 最终达到自发缓解最近,Jayabose 等报告 62 例 citp 患儿中的 35 例 (56%) 自发缓解 ( 未行脾切除 ),30 例 (48%) 在发病 4 年内缓解尽管药物治疗可以快速提高 PLT, 但是既往几乎所有回顾性和前瞻性的试验都证实, 药物提升血小板的作用是暂时的, 此类药物的治疗并不能改变儿童 ITP( 包括 citp) 的自然病程 17,31-33,41 在 ICIS 观察的 1496 例 ITP 患儿中, 无治疗的 612 例患儿中, 有 32% 发展为 citp; 在给予 IVIG 的 415 例中, 有 27% 发展为 citp; 给予皮质激素的 527 例中, 发展为 citp 的为 34% 研究也同时总结了急慢性 ITP 患儿中接 15 受治疗的比例, 均为 68% 在 Dickerhoff 等的研究中,55 例未与治疗的 ITP 患儿有同样高比例的患儿在 6 个月内恢复 (87.3%) 随后,ICIS 对 308 例 citp 患儿进行了 6~12 个月的随访 34, 结果发现病初无药物治疗患儿的自发缓解率高于药物治疗者说明药物治疗不能改变 ITP 患儿的长期预后 citp 在发病后多长时间出现自发缓解? 在 ICIS 观察的 308 个 citp 患儿中 7~12

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 10 个月间自发缓解的有 79 人 (25.6%) 34 在阿根廷的 36 例慢性 ITP 患儿中 42, 有 10 34 人 (27.8%) 在发病 7~12 个月缓解因此,Imbach 等认为如果按照现行标准,PLT 低于 150 10 9 /L 持续 6 个月就确定为 citp, 而这些 citp 患儿中为数不少者将在发病 7~12 个月期间缓解, 因此以 6 个月作为确定急慢性 ITP 的标准可能并不十分恰当部分 citp 患儿 PLT<20 10 9 /L 的持续时间超过 6 个月, 有人称为难治性 ITP (refractory ITP, RITP) 在一个对 554 个 ITP 患儿随访 2 年的临床研究发现 43, 在发病 2 年后 PLT 仍低于 20 10 9 /L 的患儿大约占 5% ( 图 ) RITP 患儿临床处理引起更多关注, 因为这些患儿需要经常应用升高血小板的药物进行治疗, 可以脾切除治疗在决定治疗方案时应考虑自发缓解的可能性有多大这一转归因素此类 ITP 患儿的自发缓解率目前尚不清楚, 估计自发缓解率要低于既往研究中的 36%~56% 25,28,30 100% 80% 81% 病例比例 60% 40% 20% 19% 9% 6% 4% 0% 0.2 2 6 12 18 确诊时间 ( 月 ) 图 ITP 确诊后不同时间血小板 <20 10 9 /L 的病人比例脾切除是 citp 的重要治疗手段脾切除 ITP 患儿的长期预后很好, 最近的报道显示, 其缓解率可达 70%~80% 44,45-47 美国血液学会对 16 例临床试验中的 271 例脾切除病例进行总结 16, 脾切除后的完全缓解率 (PLT 150 10 9 /L) 为 72% Blanchette 48 45 等报告 41 例脾切除患儿有 81% 缓解 Mantadakis 等也有相似的结果, 在随访的 37 例脾切除患儿中, 有 76% 获得缓解可见, 对于那些药物治疗无效年龄较大出血症状较重和生活质量严重受损的 citp 患儿来说, 脾切除是较好的治疗选择综上所述, 儿童 ITP 中的 70%~80% 临床经过呈现急性过程, 余下的 20%~30% 病程超过 6 个月的病人中, 部分仍可自发缓解, 部分在脾切除后病情缓解因此, 从整体上看儿童 ITP 属于良性的预后好的疾病三儿童 ITP 的治疗原则 1. 儿童 ITP 的治疗目的由于儿童 ITP 以 aitp 占多数, 病程发展为自限性的良性过程, 严重的威胁生

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 11 命的出血发生率很低, 死亡率低于 0.5%, 因此, 普遍达成共识的是, 对于 PLT 极低和 / 或伴严重出血的 ITP 患儿, 应快速提升血小板防止严重的威胁生命的出血, 此为治疗的第一目的而在 PLT 下降不明显且出血程度不严重的 ITP 患儿则不应采用积极的干预治疗尽管如此,ITP 的治疗总是存在争议, 在不同的医生存在明显的差别 2. 儿童 ITP 治疗的争议自从 70 年代开始应用皮质激素 49,50 80 年代开始应用 IVIG 和抗 Rh-D 免疫球蛋白 ( 抗 D) 治疗起 51,52,ITP 治疗的争议就开始了突出的表现是国际上颇具权威的两个 ITP 的指南对 ITP 的治疗指导存在明显差别美国血液学会 (American Society of Hematology,ASH) 于 1996 年发表的指南中提出, 因有颅内出血的危险, 儿童 ITP 早期治疗应以 PLT 而不是临床出血表现为依据确定治疗 ; 如果患儿 PLT>30 10 9 /L 且仅有轻微的紫癜, 不需要治疗或住院 ; 但如果患儿血小板 <20 10 9 /L 且有明显的粘膜出血, 或 PLT<10 10 9 /L 且有轻微紫癜, 则应该给予 IVIG 抗 D 或皮质激素治疗以升高血小板而英国血液学会 (British Society of Hematology,BSH) 于 1992 和 2003 年出版的 ITP 治疗指南中对儿童 ITP 提出, 治疗应该以临床表现和皮肤粘膜出血症状而不仅以 PLT 作为治疗的依据 5,53 ; 儿童 aitp 患儿如果仅有轻度的出血表现, 不管其 PLT 为多少, 都应采取观察病情和教育安抚家长的办法 ; 对于有广泛皮肤粘膜出血的患儿, 可以给予皮质激素治疗 ;IVIG 用于严重出血的病人出现分歧的原因在于两个指南都建立在专家的临床经验之上, 缺少以循证医学为基础的随机临床试验作为制定指南的依据儿童 aitp 是否给予药物治疗有两种观点, 主张药物治疗者 ( 干预者 ) 认为尽管儿童 ITP 严重的威胁生命的出血, 特别是颅内出血发生率很低, 还是应当给予药物治疗防止其发生 ; 如果 PLT 高于 20 10 9 /L 即达到安全范围, 就可以预防严重出血的发生 54,55 而不主张药物治疗者 ( 不干预者 ) 认为颅内出血发生率低, 即使在 PLT 极低者的发生率也并不高, 没有必要对只有 PLT 低而出血表现不重的 ITP 病人用药治疗 ; 此外不干预者还质疑药物治疗预防颅内出血的有效性, 认为药物治疗花费大且有副作用 7,15, 应采用密切观察期待 (watchful waiting) 的处理方法, 因为大多数儿童 ITP 患儿的 PLT 会在一定时间内恢复 4 已有对 IVIG 皮质激素和不治疗患儿进行比较的前瞻性研究与接受治疗的患儿相比, 非治疗者 PLT 减少的时间较长, 但是出血表现和缓解率是相似的 31-33,56,57 ICIS 的前瞻性研究的也有相似的结果 17, 因而建议对出血不严重的 ITP 患儿进行观察, 而不使用升高血小板的药物最近,Bolton-Maggs 和 Imbach 结合出血分度,PLT 及生活质量提出了一个治疗指南 7 ( 表 3), 这个指南将出血表现与 PLT 相结合进行判

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 12 断, 确定治疗方案, 对于治疗的指证掌握严格, 比如轻度及中度出血患儿基本都不给予药物治疗表 3 儿童 ITP 的出血分度和治疗出血分度病史 / 症状 / 血小板计数治疗 Ⅰ 度无症状 Ⅱ 度轻度 Ⅲ 度中度 Ⅳ 度重度无出血表现血小板计数 >20 10 9 /L 皮肤瘀斑和紫癜偶尔鼻衄日常生活不受限或轻度受限血小板计数 (10~20) 10 9 /L 皮肤瘀斑和紫癜轻微粘膜损伤止血困难的鼻衄和出血血小板计数 >10 10 9 /L 出血 ( 鼻衄, 便潜血等 ) 需要住院和 / 或输血治疗严重影响日常生活血小板计数 <10 10 9 /L 和 / 或血色素下降超过 20g/L 观察密切观察, 与患儿 / 家长达成共识目标 : 无药物治疗维持正常生活运动外科手术等情况下给予预防性药物治疗有活动性出血时给予药物治疗目标 : 达到 Ⅰ 度或 Ⅱ 度药物治疗及给予输注血小板和 / 或红细胞 3. 药物治疗 ITP 的基本治疗药物仍是最传统的三种药物肾上腺皮质激素 ( 皮质激素 ) 大剂量静脉注射丙种球蛋白 (IVIG) 及静脉注射抗 D 这里仅就三种药物在儿童 ITP 确诊后的早期应用进行综述皮质激素皮质激素治疗 ITP 的作用机制提高毛细血管的稳定性, 减少自身抗体的合成, 抑制巨噬细胞吞噬与抗体结合的血小板 58-61 一般认为皮质激素有升高血小板的作用, 其用于 ITP 的治疗已有几十年的历史 51 由于 IVIG 的治疗费用高, 皮质激素成为发展中国家的主要治疗选择但长期或反复应用激素也带来很多副作用, 比如体重增加, 情绪改变, 高血压, 白内障和骨质疏松等因而如何合理有效地使用皮质激素治疗 ITP 患儿成为临床研究的重点传统且经典的用法是口服强的松, 每日 1~4mg/kg( 以 2mg/kg/d 最常用 ) 应用至血小板上升或应用 3~4 周 62 临床试验已经证实, 口服强的松可以使很大比例的 aitp

儿童特发性血小板减少性紫癜的几个问题 13 患儿血小板升高, 也有很多关于皮质激素治疗 aitp 的不同剂量和不同的治疗时间的 32 临床研究如 Buchanan 等对 27 例儿童 ITP 患儿进行随机化试验研究皮质激素的有效性将强的松 2mg/kg/d 14 天加 7 天减量 ( 共 21 天 ) 的治疗方法与不给予治疗 ( 安慰剂 ) 的处理进行比较除了第 7 天强的松组较安慰剂组的 PLT 高出血时间短及出血程度轻外, 其余时间的 PLT 出血分度和出血时间均没有差别 Blanchette 33 等选择 PLT<20 10 9 /L 的 53 例 ITP 儿童作为研究对象, 随机给予口服强的松 (4mg/kg/d 连用 7 天, 之后减量至 21 天停药 ),IVIG (1g/kg/d, 连用 2 天 ) 及无治疗三种方法进行对比, 结果显示, 强的松组和 IVIG 组患儿 PLT<20 10 9 /L 的持续时间较短 ( 中位时间分别为 2 天和 1 天, 无治疗组为 4 天 ),PLT 上升至 >50 10 9 /L 所需时间也较无治疗组少 ( 中位时间分别为 2 天和 4 天, 无治疗组为 16 天 ) 因此, 作者认为超出常规剂量 ( 大剂量 ) 的皮质激素快速提升血小板的作用较肯定, 建议应用 IVIG 及大剂量强的松以快速提升血小板防止颅内出血的发生较多的临床研究认为大剂量皮质激素有较好的快速提升血小板的作用 63,64 对于严重 PLT 减少 (<10 10 9 /L) 的紧急治疗, 也可以选择静脉应用甲基强的松龙 (30mg/kg/d) 在 Ancona 等人的研究中 65,35 例患儿有广泛的紫癜和 PLT<10 10 9 /L, 给予甲基强的松龙治疗 (30mg/kg/d, 连续 3 天 ) 后, 有 60% 的患儿在 48 小时内 PLT 升高 >50 10 9 /L BSH 指南提出 5, 对于有粘膜出血和严重皮肤出血的患儿, 推荐短程大剂量强的松 4mg/kg/d, 连续 4 天或常规剂量强的松 (1~2mg/kg/d) 不超过 14 天的疗法 IVIG IVIG 升高血小板的作用机制阻断单核巨噬细胞表面的 Fc 受体从而减少血小板的破坏 66 51 早在 19 世纪 80 年代,Imbach 等观察到有低丙种球蛋白血症的 ITP 患者在给予 IVIG 后, 血小板计数有所升高, 之后, 开始将 IVIG 应用于儿童 ITP 同时开始进行 IVIG 治疗急慢性 ITP 的临床研究及作用机制的研究在常用的快速提升 ITP 病人血小板的药物中,IVIG 升高血小板的速度最快, 而皮质激素及抗 D 的作用较 IVIG 来得慢 33,64 大量临床试验已经证实 IVIG 升高血小板的优良作用, 但是能否改变 ITP 的临床病程还不清楚最早应用 IVIG 治疗 ITP 的剂量为 0.4mg/kg/d 连续 5 天 51 由于价格昂贵, 很多研 64 究尝试减少 IVIG 剂量, 其中以 Blanchette 等进行的前瞻性的临床研究最著名该研究随机观察 146 例儿童 ITP 的早期治疗, 比较 IVIG 0.8mg/kg 单次用药 (34 例 ) 与连续两天 1g/kg(35 例 ) 的治疗效果结果, 治疗 72 小时后血小板 <20 10 9 /L 的病人分别占 3%,6%,PLT 上升至 >50 10 9 /L 所需中位时间, 则分别为 2 天 (1~14 天 ),2 天 (1~37 天 ), 作者认为两种 IVIG 的用法有相似的效果,IVIG 0.8g/kg/d 单次用药剂量小, 值得提倡如果病人在治疗开始后 48~72 小时 PLT 仍 <20 10 9 /L, 可继续应

姓 名 : 石 丹 妮 院 系 : 北 大 医 院 学 号 :10389183 北 京 大 学 医 学 部 学 位 论 文 原 创 性 声 明 和 使 用 授 权 说 明 原 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 : 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 的 指 导 下, 独

姓名 : 石丹妮院系 : 北大医院学号 :10389183 北京大学医学部学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独