急 診 發 燒 病 患 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 引 起 過 敏 性 休 克 : 以 台 灣 全 民 健 保 資 料 庫 進 行 回 溯 性 世 代 研 究 Anaphylaxis due to Parenteral Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Febrile Patients: a Retrospective Cohort Study in Taiwan 1,6 2,7 李 侑 珊 簡 志 誠 陳 燕 惠 莫 世 湟 孫 維 仁 1 汐 止 國 泰 綜 合 醫 院 家 庭 醫 學 科 2 汐 止 國 泰 綜 合 醫 院 麻 醉 科 3 國 立 台 灣 大 學 藥 學 系 4 台 北 醫 學 大 學 附 設 醫 院 麻 醉 科 5 國 立 台 灣 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 麻 醉 科 6 國 立 台 灣 大 學 公 共 衛 生 學 院 7 天 主 教 輔 仁 大 學 醫 學 系 8 台 北 醫 學 大 學 醫 學 院 9 國 立 台 灣 大 學 醫 學 院 3 4,8 5,9 摘 要 前 言 : 衛 生 署 根 據 藥 品 不 良 反 應 通 報 過 敏 性 休 克 案 例 件 數, 禁 止 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 ketorolac 之 退 燒 用 途 然 而, 目 前 世 界 各 國 針 對 特 定 退 燒 注 射 劑 過 敏 性 休 克 的 危 險 性 尚 無 定 論, 因 此 本 研 究 期 望 透 過 世 界 各 國 文 獻 檢 索 大 規 模 資 料 庫 和 全 面 性 退 燒 注 射 劑 普 查, 瞭 解 國 內 急 診 患 者 因 發 燒 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 所 導 致 的 過 敏 性 休 克 之 風 險 方 法 : 利 用 1999 年 至 2007 年 的 全 民 健 康 保 險 研 究 資 料 庫 之 100 萬 人 的 承 保 抽 樣 歸 人 檔, 以 回 溯 性 世 代 研 究 法 (retrospective cohort study), 探 討 所 有 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 與 導 致 過 敏 性 休 克 的 相 關 性 結 果 : 本 研 究 觀 察 到 416,586 人 次 因 為 發 燒 而 至 急 診 就 醫, 其 中 約 四 分 之 一 的 處 方 次 接 受 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 治 療 aspirin 是 最 常 使 用 的 退 燒 注 射 劑, 其 次 為 ketorolac diclofenac 及 ketoprofen 而 這 些 藥 物 在 這 9 年 間 各 別 發 生 一 例 過 敏 性 休 克 案 例, 四 位 併 發 過 敏 性 休 克 的 患 者 皆 為 女 性, 9 年 間 使 用 這 類 藥 物 併 發 過 敏 性 休 克 的 發 生 率 介 於 每 十 萬 人 次 2-7 例 之 間 結 論 : 雖 然 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 在 國 內 急 診 用 於 退 燒 的 情 況 普 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 44 3
遍, 然 而 本 次 回 溯 性 世 代 研 究 結 果 和 荷 蘭 報 導 一 致 認 為 使 用 注 射 劑 退 燒 而 導 致 過 敏 性 休 克 的 發 生 率 極 低, 而 且 並 無 好 發 於 特 定 成 份 藥 品 之 傾 向 本 文 建 議 衛 生 主 管 機 關 未 來 針 對 個 別 藥 品 的 設 限 以 前, 應 該 引 用 健 保 資 料 庫, 針 對 各 種 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 的 相 對 風 險, 在 全 面 性 的 基 準 上 進 行 比 較 關 鍵 字 : 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 退 燒 藥 過 敏 性 休 克 發 生 率 前 言 發 燒 是 項 常 探 討 的 話 題 ; 它 的 好 處 與 壞 處 到 底 對 於 感 染 有 沒 有 幫 助 要 不 要 退 燒 一 直 是 醫 療 人 員 及 民 眾 的 困 擾 (1-5), 許 多 研 究 也 無 法 告 知 確 切 的 發 燒 流 程 (6,7) 不 少 患 者 覺 得 一 旦 退 燒 了, 不 適 的 感 覺 消 失 了, 身 體 也 就 好 了 一 大 半, 或 覺 得 小 孩 發 燒 比 成 人 來 的 嚴 重, 導 致 醫 療 人 員 有 壓 力 要 儘 快 幫 患 者 退 燒 (8,9) 大 多 贊 成 發 燒 對 於 人 體 有 益 的 說 法 在 於 達 爾 文 的 進 化 理 論, 意 即 發 燒 是 從 人 類 開 始 存 在 以 來 就 一 直 有 的 症 狀, 幫 助 宿 主 調 節 發 炎 時 的 狀 況 (4,6,9,10) 一 些 高 燒 不 退 嚴 重 感 染 的 病 人 其 實 是 調 節 系 統 有 問 題 導 致 體 溫 過 高 (2,6) 嚴 重 感 染 時 積 極 退 燒 不 但 會 延 長 感 染 時 間, 還 有 可 能 增 加 死 亡 率 (7,10,11) 相 反 的, 許 多 學 者 質 疑 發 燒 的 好 處, 當 遇 到 嚴 重 疾 病 時, 發 燒 以 及 其 所 帶 來 的 影 響 如 水 分 流 失 增 加 耗 氧 量 二 氧 化 碳 製 造 量 及 心 輸 出 量 也 有 可 能 致 命 3 許 多 民 眾 也 因 為 害 怕 小 孩 熱 筋 攣 而 紛 紛 要 求 退 燒 (8) 而 當 減 少 衣 著 溫 水 浴 降 溫 毯 或 口 服 退 燒 藥 效 果 不 彰, 而 退 燒 塞 劑 也 沒 效 用 時, 退 燒 注 射 劑 變 成 下 個 理 想 的 途 徑 這 些 藥 品 能 幫 助 患 者 解 除 他 們 的 不 適, 減 緩 不 正 常 的 新 陳 代 謝, 讓 醫 療 人 員 能 更 專 注 的 面 對 患 者 的 根 本 疾 病 非 類 固 醇 消 炎 藥 是 最 常 使 用 的 退 燒 藥, 尤 其 是 acetaminophen 與 ibuprofen, 有 報 導 也 指 出 其 它 非 類 固 醇 消 炎 藥 如 ketoprofen 的 退 燒 效 果 也 相 似 (12) 但 這 些 藥 物 的 長 期 使 用 則 會 有 許 多 副 作 用 (3), 如 胃 出 血 肝 腎 功 能 不 好 血 球 異 常 等 (13) 更 有 報 導 指 出 非 類 固 醇 消 炎 藥 會 導 致 過 敏 性 反 應, 從 皮 膚 起 疹 至 過 敏 性 休 克 (14) 台 灣 的 衛 生 署 更 因 此 發 表 聲 明 希 望 不 要 為 了 退 燒 而 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 (15) 衛 生 署 根 據 藥 品 不 良 反 應 通 報 過 敏 性 休 克 案 例 件 數, 於 97 年 1 月 7 日 發 佈 公 告 禁 止 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 ketorolac 之 退 燒 用 途 然 而 藥 品 不 良 反 應 通 報 是 以 ketorolac 處 方 為 標 的, 並 非 針 對 該 藥 物 之 退 燒 用 途, 也 未 同 時 比 較 各 種 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 間 之 相 對 風 險 矛 盾 的 是, 衛 生 署 卻 在 96 年 5 月 31 日 發 佈 公 告 含 lysine acetylsalicylate 成 份 之 注 射 劑 其 適 應 症 為 對 不 能 口 服 非 類 固 醇 消 炎 藥 之 病 患 之 強 烈 4 中 華 民 國 九 十 九 年 一 月
疼 痛 治 療 及 成 人 發 燒 症 狀 之 緩 解 (16) 這 兩 種 藥 品 同 屬 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑, 卻 有 完 全 相 反 的 適 應 症 和 限 制, 顯 示 衛 生 主 管 機 關 在 個 別 藥 物 適 應 症 和 設 限 的 過 程 中, 欠 缺 標 準 的 行 政 決 策 流 程, 特 別 是 對 於 國 內 數 據 引 用 的 依 據 並 無 一 致 性 其 結 果 勢 必 導 致 國 內 藥 界 抗 爭, 更 加 深 醫 界 對 於 衛 生 主 管 機 關 決 策 管 理 動 機 的 質 疑 : 把 藥 物 價 格 和 用 量 的 財 務 考 量 的 重 要 性 凌 駕 於 學 理 和 臨 床 需 要 之 上 有 鑒 於 目 前 世 界 各 國 針 對 特 定 退 燒 注 射 劑 過 敏 性 休 克 的 危 險 性 尚 無 定 論, 因 此 本 研 究 期 望 透 過 世 界 各 國 文 獻 檢 索 以 及 大 規 模 資 料 庫 和 全 面 性 退 燒 注 射 劑 普 查, 以 客 觀 證 據 來 分 析 國 內 急 診 患 者 因 發 燒 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 所 導 致 的 過 敏 性 休 克 之 風 險, 提 供 衛 生 主 管 機 關 在 個 別 藥 物 適 應 症 和 設 限 的 實 證 參 考 依 據, 以 消 弭 爭 議 性 材 料 與 方 法 本 研 究 為 回 溯 性 世 代 研 究 法 ( retrospective cohort study ), 利 用 1999-2007 年 全 民 健 康 保 險 研 究 資 料 庫 的 100 萬 人 承 保 抽 樣 歸 人 檔 進 行 資 料 分 析 該 資 料 檔 為 2005 年 所 製 作 之 世 代 資 料 檔, 涵 蓋 健 保 開 辦 以 來 之 病 患 所 有 就 醫 記 錄, 包 括 門 診 急 診 及 住 院 之 就 醫 科 別 就 醫 日 期 出 生 日 期 性 別 國 際 疾 病 分 類 號 主 手 術 代 碼 給 藥 日 份 處 方 調 劑 方 式 醫 事 機 構 代 號 醫 令 類 別 葯 品 代 號 葯 品 用 量 藥 品 名 稱 主 成 分 藥 理 分 類 劑 型 規 格 含 量 等 全 民 健 康 保 險 從 1995 年 開 辦 以 來 納 保 率 達 99%, 資 料 內 容 頗 具 全 國 代 表 性, 分 析 結 果 在 臨 床 上 應 具 有 足 夠 的 參 考 價 值 本 研 究 將 急 診 病 患 之 國 際 疾 病 分 類 號 為 7806( 為 發 燒 ) 或 460 462 465 466 及 487( 分 別 為 急 性 鼻 咽 炎 急 性 咽 炎 急 性 上 呼 吸 道 感 染 急 性 支 氣 管 炎 或 細 支 氣 管 炎 及 流 行 性 感 冒 ) 定 義 為 可 能 有 發 燒 症 狀 的 患 者 除 了 發 燒 以 外, 被 定 義 有 發 燒 症 狀 的 其 他 疾 病 也 可 能 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 當 退 燒 注 射 劑 再 串 連 這 些 患 者 的 處 方 檔 案, 察 看 這 些 患 者 是 否 使 用 退 燒 注 射 劑, 包 括 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑, 或 其 它 可 能 導 致 過 敏 性 休 克 的 可 疑 注 射 劑, 例 如 抗 生 素 鴉 片 類 止 痛 注 射 劑 胰 島 素 等 再 尋 找 合 併 有 國 際 疾 病 分 類 號 為 9950( 過 敏 性 休 克 ) 的 患 者, 視 為 治 療 過 程 中 產 生 過 敏 性 休 克 的 病 患 在 患 者 診 斷 確 認 的 篩 選 中, 觀 察 過 敏 性 休 克 患 者 之 就 醫 紀 錄, 若 八 週 內 出 現 第 二 次 9950 的 國 際 疾 病 分 類 號 視 為 因 過 敏 休 克 回 診, 將 該 紀 錄 保 留, 超 過 八 週 又 繼 續 出 現 相 同 紀 錄 視 為 非 藥 物 導 致 之 過 敏 性 休 克, 而 將 該 筆 紀 錄 排 除 並 觀 察 過 敏 性 休 克 患 者 一 天 前 及 追 蹤 兩 週 的 就 醫 紀 錄, 若 當 中 併 有 非 藥 物 導 致 的 過 敏 性 休 克 之 國 際 疾 病 診 斷 碼, 再 將 該 就 醫 紀 錄 排 除, 非 藥 物 導 致 的 過 敏 性 休 克 的 國 際 疾 病 診 斷 碼 如 下 : E905- 有 毒 動 植 物 所 致 之 中 毒 及 毒 性 反 應 E9053- 大 黃 蜂 黃 蜂 及 蜜 蜂 所 致 之 中 毒 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 44 5
及 毒 性 反 應 E9058- 其 他 特 定 有 毒 動 植 物 所 致 之 中 毒 及 毒 性 反 應 E9059- 有 毒 動 植 物 所 致 之 中 毒 及 毒 性 反 應 9770- 膳 食 中 毒 9879- 氣 體 薰 煙 或 蒸 氣 之 毒 性 作 用 9880- 魚 及 貝 類 之 毒 性 作 用 9893- 有 機 磷 酸 鹽 及 胺 基 碳 酸 鹽 之 毒 性 作 用 9895- 動 物 毒 液 之 毒 性 作 用 9898- 其 他 物 質 之 毒 性 作 用, 源 於 非 醫 學 物 質 為 主 者 9899- 源 於 非 醫 學 物 質 為 主 之 毒 性 作 用 V048- 流 行 性 感 冒 疫 苗 接 種 在 可 疑 藥 品 的 篩 選 分 為 兩 階 段, 為 避 免 就 醫 用 藥 紀 錄 中, 有 些 藥 品 成 分 非 導 致 過 敏 性 休 克 的 可 疑 藥 品, 因 此, 第 一 階 段 為 觀 察 過 敏 性 休 克 患 者 就 醫 前 一 天 至 在 健 保 資 料 庫 中 的 最 後 一 筆 注 射 劑 用 藥 紀 錄, 若 患 者 之 後 有 使 用 與 過 敏 性 休 克 就 醫 時 相 同 用 藥, 排 除 該 藥 品 致 過 敏 性 休 克 的 可 能 其 次 再 排 除 可 能 用 於 治 療 過 敏 性 休 克 的 升 壓 劑 急 救 物 品 類 固 醇 抗 組 織 胺 及 與 過 敏 性 休 過 無 關 的 注 射 劑, 如 : 食 鹽 水 葡 萄 糖 等, 其 餘 的 藥 物 定 義 為 導 致 過 敏 性 休 克 的 可 疑 注 射 劑 最 後 根 據 患 者 曾 經 使 用 的 可 疑 注 射 劑, 分 析 導 致 過 敏 性 休 克 的 發 生 率 及 其 他 可 能 風 險 統 計 分 析 方 式 先 以 人 數 百 分 比 描 述 發 燒 個 案 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 之 人 口 學 分 怖 ; 再 以 頻 率 描 述 各 種 可 疑 注 射 劑 之 情 形 針 對 各 種 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 引 起 的 過 敏 性 休 克 個 案, 再 與 使 用 其 退 燒 注 射 劑 但 未 生 發 過 敏 性 休 克 的 個 案 相 比, 獲 得 各 藥 品 導 致 過 敏 性 休 克 的 頻 率 結 果 從 1999 年 至 2007 年, 這 九 年 間 共 有 416,586 急 診 人 次 含 有 發 燒 的 診 斷 或 可 能 有 發 燒 的 症 狀 這 些 患 者 中, 從 處 方 注 射 劑 中 排 除 掉 其 他 治 療 用 的 藥 品, 例 如 升 壓 劑 急 救 物 品 類 固 醇 抗 組 織 胺 等, 共 有 106,912 人 次 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 幫 助 退 燒 根 據 表 一 顯 示 國 內 發 燒 患 者 使 用 注 射 劑 藥 品 的 分 佈 情 形, 其 中, 急 診 中 的 發 燒 就 醫 人 次 中, 將 近 一 半 使 用 各 式 的 注 射 劑 (190,774 人 次 ) 而 大 於 四 分 之 一 的 發 燒 患 者 使 用 可 能 導 致 過 敏 性 休 克 的 藥 品 如 退 燒 注 射 劑 或 抗 生 素 注 射 劑 (116,528 人 次 ) 依 性 別 分 佈 觀 察, 使 用 退 燒 注 射 劑 的 男 女 人 次 約 佔 各 一 半 表 一 顯 示 急 診 中 發 燒 患 者 使 用 退 燒 注 射 劑 的 年 齡 分 布,30 歲 以 下 患 者 約 佔 一 半 的 比 例, 其 中 又 以 21-30 歲 的 年 輕 族 群 為 主 圖 一 為 急 診 中 發 燒 患 者 使 用 與 過 敏 性 休 克 有 關 之 可 疑 注 射 劑 的 人 數 及 處 方 次 的 歷 年 分 佈, 以 及 非 類 固 醇 類 及 其 他 可 疑 注 射 劑 的 使 用 比 例 在 各 年 的 用 藥 紀 錄 中, 曾 經 使 用 可 疑 注 射 劑 的 患 者 中, 平 均 每 年 有 87.5% 的 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 ; 非 類 固 醇 類 注 射 劑 佔 所 有 可 疑 注 射 劑 的 使 用 注 射 劑 比 例 約 八 成 以 上, 但 2006 年 以 後 則 降 至 八 成 以 下, 由 此 可 知 急 診 的 6 中 華 民 國 九 十 九 年 一 月
圖 一 1999-2007 年 急 診 就 醫 之 發 燒 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 及 其 他 注 射 劑 的 針 次 比 例 圖 二 1999-2007 年 急 診 就 醫 之 發 燒 患 者 使 用 可 疑 注 射 劑 的 人 次 成 長 率 發 燒 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 退 燒 的 情 形 是 相 當 普 遍 的 以 圖 二 的 成 長 率 觀 察, 發 現 2003 年 及 2006 年 非 類 固 醇 類 注 射 劑 使 用 針 次 的 成 長 率 為 負 的, 可 能 原 因 與 2003 年 的 SARS 事 件 及 知 名 新 一 代 非 類 固 醇 消 炎 藥 (rofecoxib) 事 件 有 關 表 二 顯 示 使 用 可 疑 注 射 劑 的 患 者 中, 有 四 名 患 者 合 併 有 過 敏 性 休 克 的 診 斷 四 位 皆 是 中 年 女 性, 年 齡 分 布 在 37-58 歲, 患 者 除 過 敏 性 休 克 的 診 斷, 還 併 有 其 他 診 斷, 包 含 流 行 性 感 冒 上 呼 吸 道 感 染 急 性 支 氣 管 炎 泌 尿 道 感 染 過 敏 合 併 發 燒, 可 疑 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 44 7
的 致 敏 性 藥 品 包 括 aspirin ketorolac diclofenac 及 ketoprofen 表 三 為 急 診 患 者 最 常 使 用 的 退 燒 注 射 劑 之 頻 率 及 導 致 過 敏 性 休 克 的 發 生 率 觀 察 急 診 使 用 退 燒 注 射 劑 之 頻 率, 其 中 aspirin 注 射 劑 最 高 (37,146 人 次 ),ketorolac 次 之 (35,885 人 次 ), 再 其 次 為 diclofenac ( 19,451 人 次 ) 與 ketoprofen(14,440 人 次 ) 這 四 種 注 射 劑 分 別 有 一 名 患 者 發 生 過 敏 性 休 克 平 均 來 說,aspirin 導 致 過 敏 性 休 克 的 發 生 率 約 每 十 萬 人 次 有 2.69 例,ketorolac 則 是 每 十 萬 人 次 有 2.79 例 過 敏 性 休 克,diclofenac 是 每 十 萬 人 次 有 5.14 例 過 敏 性 休 克, 而 ketoprofen 每 十 萬 人 次 會 有 6.93 例 過 敏 性 休 克 由 以 上 結 果 可 知, 急 診 中 的 發 燒 病 患 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 的 用 途, 通 常 為 了 退 燒 而 非 止 痛, 然 而 過 敏 性 休 克 的 案 例 並 不 多 表 四 主 要 比 較 本 研 究 國 內 藥 品 不 良 反 應 系 統 通 報 以 及 荷 蘭 藥 品 不 良 反 應 通 報 非 類 固 醇 消 炎 劑 引 起 過 敏 性 休 克 的 案 例 做 比 較, 並 將 所 有 資 料 庫 等 化 為 2,300 萬 人 的 發 生 次 數 由 表 四 可 以 看 出 若 利 用 這 九 年 的 100 萬 人 承 保 抽 樣 歸 人 檔 推 估 全 國 2,300 萬 人 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 導 致 過 敏 性 休 克 的 可 能 案 例 約 為 23 倍, 可 預 期 各 項 藥 物 的 發 生 案 例 約 為 23 案 例 另 外, 表 四 並 列 出 國 內 藥 品 不 良 反 應 系 統 藥 物 簡 訊 中 非 類 固 醇 止 痛 藥 產 生 過 敏 性 休 克 九 年 中 的 案 例, 以 及 荷 蘭 經 過 人 口 及 年 份 等 化 後 (normalization) 的 案 例 做 比 較 以 下 為 等 化 公 式 : n = x * (23,000,000/14,000,000) * (9/20) 當 中 n 為 等 化 後 的 發 生 個 案, 而 x 為 荷 蘭 二 十 年 中 的 通 報 個 案 表 一 1999-2007 年 急 診 發 燒 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 人 口 學 資 料 人 數 百 分 比 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 106,912 100 男 58,902 50.55 女 57,513 49.35 不 詳 113 0.1 年 齡 10 歲 11,932 10.24 11-20 歲 18,108 15.54 21-30 歲 28,327 24.31 31-40 歲 16,459 14.12 41-50 歲 12,638 10.85 51-60 歲 9,545 8.19 61-70 歲 7,853 6.74 71-80 歲 7,904 6.78 80 歲 3,762 3.23 表 二 1999-2007 年 急 診 發 燒 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 導 致 過 敏 性 休 克 之 病 患 資 料 病 性 年 可 疑 致 敏 診 斷 例 別 齡 性 藥 品 上 呼 吸 到 感 染 流 1 女 37 行 性 感 冒 過 敏 性 Ketoprofen 休 克 2 女 39 發 燒 泌 尿 道 感 染 過 敏 性 休 克 Aspirin 3 女 40 發 燒 過 敏 性 休 克 Ketorolac 急 性 支 氣 管 炎 過 4 女 58 Diclofenac 敏 過 敏 性 休 克 8 中 華 民 國 九 十 九 年 一 月
表 三 1999-2007 年 急 診 發 燒 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 之 人 次 及 過 敏 性 休 克 發 生 率 Aspirin 1 37,146 2.69 Ketorolac 1 35,885 2.79 Diclofenac 1 19,451 5.14 可 疑 藥 品 發 燒 合 併 過 敏 性 休 克 (/ 人 次 ) 發 燒 無 過 敏 性 休 克 (/ 人 次 ) 發 生 率 (/9 年 / 十 萬 人 次 ) Ketoprofen 1 14,440 6.93 Piroxicam 0 1,616 0 Tenoxicam 0 1,422 0 表 四 1999-2007 年 急 診 發 燒 患 者 使 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 之 敏 性 休 克 發 生 率 與 台 灣 藥 物 不 良 反 應 通 報 及 荷 蘭 通 報 相 比 可 疑 藥 品 NHI 資 料 庫 推 測 台 等 化 後 荷 蘭 實 際 發 台 灣 實 際 通 報 案 例 灣 發 生 案 例 生 案 例 (/23,000,000 (/23,000,000 人 /9 年 ) (/23,000,000 人 /9 年 ) 人 /9 年 ) Aspirin 23 N/A 2 Ketorolac 23 7 N/A Diclofenac 23 12 22 Ketoprofen 23 10 2 Piroxicam 0 N/A 2 Tenoxicam 0 N/A N/A N/A:not available : 依 據 中 央 健 康 保 險 局 (NHI) 研 究 資 料 庫 推 估 全 台 灣 兩 千 三 百 萬 人 口 : 依 據 台 灣 藥 物 不 良 反 應 通 報 系 統 中 的 安 全 藥 物 簡 訊 : 依 據 van der Klauw 的 報 告 將 荷 蘭 人 口 等 化 為 台 灣 兩 千 三 百 萬 人 口 23 2 討 論 本 研 究 從 臨 床 的 觀 點 探 討 了 急 診 醫 師 對 於 使 用 退 燒 注 射 劑 的 喜 好 以 及 使 用 率 並 分 析 退 燒 注 射 劑 引 起 過 敏 性 休 克 的 比 例 從 1999 至 2007 這 九 年 的 健 保 資 料 庫 中, 共 有 416,586 人 次 有 發 燒 的 診 斷, 其 中 約 四 分 之 一 被 施 打 了 退 燒 注 射 劑 同 時 合 併 因 發 燒 使 用 退 燒 注 射 劑 及 過 敏 性 休 克 的 病 人 共 有 四 例 大 多 關 於 過 敏 性 休 克 的 文 章 都 是 個 案 報 導, 或 單 一 醫 院 的 病 例 回 顧, 少 文 獻 以 流 行 病 學 的 觀 點 探 討 過 敏 性 休 克 的 案 例 (17-20) Lieberman 於 2008 年 做 的 過 敏 性 休 克 流 行 病 學 的 回 顧 性 文 章 提 到 大 多 藥 物 相 關 的 過 敏 性 休 克 是 因 為 抗 生 素 或 非 類 固 醇 類 止 痛 劑 所 觸 發 的 (21) 這 些 個 案 都 因 為 不 同 因 素 使 用 非 類 固 醇 消 炎 藥, 因 此 本 研 究 就 發 燒 使 用 退 燒 注 射 劑 的 族 群 做 探 討, 希 望 了 解 這 些 注 射 劑 的 使 用 率 以 及 引 起 過 敏 性 休 克 的 比 例 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 44 9
若 與 其 它 資 料 庫 做 比 較, 可 發 現 本 研 究 發 生 過 敏 性 休 克 的 案 例 較 高 在 van der Klauw 的 報 告 中 顯 示 荷 蘭 從 1974-1994 年 共 有 近 80 例 非 類 固 醇 止 痛 藥 導 致 過 敏 性 休 克 的 案 例 (22) 這 代 表 荷 蘭 二 十 年 來, 一 千 四 百 萬 人 口 中, 約 有 80 個 案 例 對 非 類 固 醇 止 痛 藥 產 生 嚴 重 的 不 良 反 應 而 本 研 究 利 用 九 年 的 健 保 資 料 庫 顯 示 台 灣 兩 千 三 百 萬 人 中, 約 有 90 例 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 導 致 過 敏 性 休 克 的 可 能 性 做 人 口 以 及 時 間 的 校 正 後, 本 研 究 的 案 例 還 是 較 高 與 全 國 藥 物 不 良 反 應 通 報 系 統 相 較, 不 良 反 應 通 報 結 果 顯 示 疑 似 因 使 用 非 類 固 醇 退 燒 注 射 劑 而 導 致 過 敏 性 休 克 的 通 報 案 例 包 含 ketorolac 共 7 件 案 例 diclofenac 共 12 件 案 例 及 ketoprofen 共 10 件 案 例 (15,23) 若 將 此 研 究 結 果 延 伸 至 全 國, 我 們 的 報 告 顯 示 這 些 藥 物 的 不 良 藥 物 反 應 約 有 23 例, 約 全 國 不 良 藥 物 反 應 的 2 至 3 倍 這 主 要 的 差 異 性 在 於 本 研 究 使 用 健 保 資 料 庫, 可 能 有 高 估 的 傾 向, 而 另 外 兩 者 資 料 庫 則 是 看 藥 物 不 良 反 應 通 報, 需 要 靠 醫 療 人 員 主 動 通 報, 而 有 低 估 的 傾 向 九 年 的 健 保 料 庫 顯 示 各 有 一 名 案 例 因 使 用 aspirin ketorolac diclofenac 與 ketoprofen 注 射 劑 而 引 起 過 敏 性 休 克 雖 然 本 研 究 結 果 約 為 全 國 藥 物 不 良 反 應 報 導 的 2 至 3 倍, 這 四 種 藥 物 導 致 過 敏 性 休 克 的 案 例 並 無 差 異 性, 而 非 如 衛 生 署 根 據 藥 物 不 良 反 應 通 報 禁 止 或 許 可 某 些 特 定 成 份 藥 物 之 退 燒 用 途 若 將 本 研 究 與 荷 蘭 的 藥 物 不 良 反 應 通 報 做 比 較, 根 據 van Puijenbroek 從 1985 至 2000 年 的 分 析, diclofenac naproxen 與 ibuprofen 分 別 佔 了 前 三 名, 分 別 分 別 為 26.8% 7.9% 及 3.7%,ketoprofen 沒 有 引 起 過 敏 性 休 克 的 案 例, 而 aspirin 及 ketorolac 則 不 在 名 單 上 (14) 而 在 van der Klauw 的 報 告 中 也 顯 示 荷 蘭 從 1974-1994 年 共 有 近 80 例 非 類 固 醇 止 痛 藥 導 致 過 敏 性 休 克 的 案 例 主 要 是 diclofenac ibuprofen 與 naproxen(22) 會 有 如 此 差 異 主 要 可 能 是 因 為 藥 物 的 普 及 性 或 國 情 使 用 藥 物 的 不 同 有 報 告 顯 示 diclofenac 與 ketorolac 都 屬 於 heteroaryl acetic acids, 而 ibuprofen ketoprofen 與 naproxen 都 屬 於 arylpropionic acids 的 類 別, 而 前 者 較 後 者 易 引 起 過 敏 性 休 克 的 反 應 (14) 也 許 這 也 是 為 何 van Puijenbroek 及 本 研 究 都 有 顯 示 出 diclofenac 為 引 起 過 敏 性 休 克 的 非 類 固 醇 止 痛 藥 藥 物 引 起 的 過 敏 性 休 克 是 醫 療 人 員 不 願 意 看 到 的 也 因 此 衛 生 署 呼 籲 醫 師 要 小 心 使 用 非 類 固 醇 消 炎 藥, 也 公 告 ketorolac 不 可 用 於 退 燒, 但 含 lysine acetylsalicylate 成 份 之 注 射 劑 其 中 之 一 的 適 應 症 為 對 於 不 能 口 服 NSAID 之 成 人 發 燒 症 狀 之 緩 解 (16), 這 結 論 與 本 研 究 的 結 果 不 符 本 研 究 呈 現 所 有 退 燒 注 射 劑 引 起 過 敏 性 休 克 的 比 例 相 似, 從 每 十 萬 針 次 有 2.6 至 6.9 人 會 有 過 敏 性 休 克 的 情 況 本 研 究 與 衛 生 署 公 告 的 差 距 可 能 是 因 為 族 群 不 同, 本 研 究 單 看 發 燒 使 用 退 燒 針 引 起 過 敏 性 休 克 的 個 案 單 看 因 發 燒 使 用 退 燒 針 個 案 的 優 點 是 可 以 排 除 多 種 藥 物 的 交 互 作 用 是 否 應 該 10 中 華 民 國 九 十 九 年 一 月
排 除 藥 物 併 用 引 起 過 敏 性 休 克 的 危 險, 這 也 是 將 來 需 要 調 查 及 研 究 的 地 方 本 研 究 有 許 多 優 點, 使 用 全 民 健 康 保 險 資 料 庫 中 的 樣 本 數 很 大 且 具 全 國 代 表 性, 分 析 結 果 在 臨 床 上 應 具 有 足 夠 的 參 考 價 值 相 較 於 其 它 研 究 只 有 藥 物 不 良 反 應 的 案 例, 本 研 究 可 看 出 1999 年 至 2006 年 發 燒 的 醫 療 處 置, 顯 示 急 診 醫 師 對 於 使 用 退 燒 注 射 劑 的 喜 好 以 及 使 用 率 但 本 研 究 也 有 許 多 限 制, 第 一 : 並 非 所 有 人 都 會 因 為 過 敏 性 反 應 而 就 醫, 因 此 健 保 資 料 庫 不 一 定 完 整, 可 能 會 低 估 過 敏 性 反 應 的 患 者 考 慮 到 過 敏 性 休 克 為 急 性 且 具 有 潛 在 致 命 性, 因 此 推 測 此 項 限 制 的 個 案 應 為 少 數 第 二 : 醫 療 人 員 並 不 一 定 會 將 病 人 所 有 的 診 斷 都 輸 入 健 保 資 料 庫 中 同 時, 醫 療 人 員 有 時 會 因 為 健 保 申 報 的 理 由 而 將 所 有 可 疑 的 診 斷 輸 入 資 料 庫 另 外, 過 敏 性 休 克 初 期 的 症 狀 可 能 與 其 它 診 斷 類 似 而 使 得 醫 師 誤 診 為 其 它 疾 病 這 些 原 因 都 可 能 使 得 過 敏 性 休 克 的 個 案 被 低 估 了 若 要 更 精 準 的 預 估 過 敏 性 休 克 的 案 例 可 能 需 要 在 醫 院 及 急 診 更 廣 泛 的 問 卷 勘 查, 不 過 這 會 需 要 更 多 時 間 與 成 本 本 研 究 是 台 灣 第 一 個 由 健 保 資 料 庫 經 由 ICD, 9 th revision 診 斷 碼 來 分 析 所 有 非 類 固 醇 消 炎 藥 引 起 過 敏 性 休 克 比 例 的 大 型 篩 檢 研 究 結 果 顯 示 : 用 於 退 燒 用 途 時, 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 不 分 種 類 皆 有 過 敏 性 休 克 之 零 星 個 案, 每 十 萬 注 射 劑 僅 有 2.6 至 6.9 人 發 生 過 敏 性 休 克, 因 此 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 用 於 治 療 疼 痛 和 發 燒 的 症 狀, 俱 備 相 同 的 安 全 性, 應 非 絕 對 禁 忌 為 避 免 衍 生 學 術 商 業 和 行 政 上 的 爭 議, 本 文 建 議 衛 生 主 管 機 關 未 來 針 對 個 別 藥 品 的 設 限 以 前, 應 該 引 用 健 保 資 料 庫, 針 對 各 種 非 類 固 醇 抗 發 炎 注 射 劑 的 相 對 風 險, 在 全 面 性 的 基 準 上 進 行 比 較 致 謝 本 研 究 ( 編 號 :R-BH3-001) 由 永 信 藥 品 工 業 股 份 有 限 公 司 提 供 研 究 經 費 贊 助 ; 以 斯 帖 統 計 顧 問 股 份 有 限 公 司 協 助 統 計 分 析 技 術, 特 此 致 謝 另 外, 感 謝 謝 慧 玲 博 士 黃 曉 春 博 士 廖 悅 如 小 姐 提 供 專 業 意 見 及 相 關 文 獻 資 料 參 考 文 獻 1. Styrt B, Sugarman B. Antipyresis and fever. Arch Intern Med 1990;150:1589-97. 2. Kluger M, Kozak W, Conn C, Leon L, Soszynski D. Role of fever in disease. Ann N Y Acad Sci 1998;856: 224-33. 3. Greisman L, Mackowiak P. Fever: beneficial and detrimental effects of antipyretics. Curr Opin Infect Dis 2002;15:241-5. 4. Mackowiak P. Concepts of fever. Arch Intern Med 1998;153:1870-81. 5. Plaisance K, Mackowiak P. Atipyretic therapy: physiologic rationale, diagnostic implications, and clinical consequences. Arch Intern Med 2000;160:449-56. 醫 療 爭 議 審 議 報 導 系 列 44 11
6. Hasday J, Fairchild K, Shanholtz C. The role of fever in the infected host. Microbes Infect 2000;2:1891-904. 7. Kiekkas B, Brokalaki H, Theodorakopoulou G, Baltopoulos G. Physical antipyresis in critically ill adults. Am J Nurs 2008;108:40-9. 8. Fletcher J, Creten D. Perceptions of fever among adults in a family practice setting. J Fam Pract 1986;22:427-30. 9. Eichenwald H. Fever and antipyresis. Bull World Health Organ 2003;81:372-4. 10.Kluger M, Kozak W, Conn C, Leon L, Soszynski D. The adaptive value of fever. Infect Dis Clin North Am 1996;10:1-20. 11.Schulman C, Namias N, Doherty J, et al. The effect of antipyretic therapy upon outcomes in critically ill patients: a randomized, prospective study. Surg Infect 2005;6:369-75. 12.Celebi S, Hacimustafaoglu M, Aygun D, et al. Antipyretic effect of ketoprofen. Indian J Pediatr 2009;76:287-91. 13.Botting R. Antipyretic therapy. Front Biosci 2004;1:956-66. 14.Van Puijenbroek E, Egberts A, Meyboom R, Leufkens H. Different risks for NSAID-induced anaphylaxis. Ann Pharmacother 2002;36:24-9. 15. 有 關 非 類 固 醇 消 炎 藥 之 注 射 劑 型 藥 品 導 致 過 敏 性 休 克 之 不 良 反 應 行 政 院 衛 生 署 Available at: http://www.nhi.gov.tw/webdata/attachfil es/attach_10778_1_ 衛 署 藥 字 第 0970303859.tif. Accessed June 30, 2009. 16. 含 Lysine acetylsalicylate 成 分 注 射 劑 之 統 一 適 應 症 及 仿 單 標 準 化 相 關 事 宜 行 政 院 衛 生 署 Available at: http://www.doh.gov.tw/ ufile/doc/lysine%20acetylsalicylate.jpg. Accessed June 30, 2009. 17.Tang M, Osborne N, Allen K. Epidemiology of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9:351-6. 18.Gomes E, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:309-16. 19.Neugut A, Ghatak A, Miller R. Anaphylaxis in the United States: an investigation into its epidemiology. Arch Intern Med 2001;161:15-21. 20.Brown A, McKinnon D, Chu K. Emergency department anaphylaxis: a review of 142 patients in a single year. J Allergy Clin Immunol 2001;108:861-6. 21.Lieberman P. Epidemiology of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:316-20. 22.Van der Kauw M, Wilson J, Stricker B. Drug-associated anaphylaxis: 20 years of reporting in The Netherlands (1974-1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996;26:1355-63. 23. 藥 物 安 全 資 訊 藥 物 安 全 簡 訊 2008;21:3 12 中 華 民 國 九 十 九 年 一 月