822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组

中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述 老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 王敬慧 张树才 中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG Department of Medical Oncology, Beijing Chest Hospital, Beijing 101149, China Corresponding author: Jinghui WANG, E-mail: jinghuiwang2006@yahoo.com.cn 非小细胞肺癌约占全部肺癌的85% 约70%患者在确 诊时处于不能手术的局部晚期或已有转移 化疗是这些 者应用最多的一类靶向药物 常用的有厄罗替尼和吉非 替尼 患者主要的治疗方法 当今老年肺癌患者日益增多 美 Jac k man 等 [ 2 ] 报 告 了 一 项 厄 罗 替 尼 治 疗 老 年 晚 期 国肺癌患者的中位确诊年龄为70岁 近16年80岁以上肺 NSCLC的Ⅱ期临床试验 年龄 70岁既往未接受过化疗 癌患者增加了50% 而70岁以下肺癌患者只增加了30% 的82例患者入组 80例接受了厄罗替尼治疗 试验结果 [1] 肺癌已成为老年性疾病 流行病学上65岁是老年患者 为PR 10% SD 41% TTP3.5个月 MST10.9个月 1 2年 的分界年龄 在肺癌的临床试验中 70岁以上患者常常 生存率分别为46% 19% 毒副反应多为Ⅰ Ⅱ度 最常 被排除在外 有关老年肺癌患者年龄的界定 医学上没 见是皮疹 79% 和腹泻 69% 19%患者出现 3度的 有明确规定 现大多数研究将70岁视为老年肺癌患者的 副反应 16%患者减量 12%患者治疗停止 4例患者出 分界年龄 随机临床试验已证明 老年肺癌患者可以从 现3度或以上的肺间质病 其中1例死亡 研究对43例患 单药化疗获益 众所周知 随着年龄的增长 老年患者 者进行了EGFR突变检测 发现EGFR突变与患者的疾病 的多种生理功能下降 常常合并其他疾病 全身化疗带 控制 长TTP和生存强相关 对41例患者检测了KRAS基 来的骨髓抑制等危险明显增高 伴随用药也会干扰肿瘤 因突变 6例突变阳性患者的TTP为2.5个月 无1例患者 的治疗 因此 老年患者的治疗是极具挑战性的 事实 同时存在EGFR和KRAS突变 上 相当数量的老年患者的治疗常常是不足的 也极少 2008年ASCO年会报告了2篇厄罗替尼一线治疗老年 有机会参加临床试验 所以 有效而副反应小的治疗方 晚期NSCLC患者的临床试验 Radjev等的研究纳入年龄 法可能更适合老年患者 近些年来 分子靶向药物的出 65岁的患者30例 疗效为PR 10% SD 30% DCR 40% 现为老年晚期NSCLC患者提供了治疗策略 应用最多的 MST 5.57个月 1年生存率35.9% 副反应为皮疹80% 腹 靶向药物有作用于表皮生长因子受体 血管内皮生长因 泻43% 眼部副反应20% 另一项TRUST研究的老年亚 子等类别的药物 现将这些药物在老年晚期NSCLC的治 组分析 厄罗替尼一线治疗451例老年晚期NSCLC患者 疗进展作一介绍 >70岁 的结果显示 CR 1% PR 8% SD 45% DCR 54% PFS 16.4周 3-5度毒副反应发生率为49% 16%的患 1 一线治疗 者药物减量 3例死于治疗相关毒性 Ebi等 [3]实施的吉非替尼单药一线治疗年龄 75岁晚 1.1 EGFR抑制剂 包括小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 期NSCLC的Ⅱ期临床试验显示 吉非替尼单药可用来 EGFR-TKIs 和抗EGFR单克隆抗体 一线治疗老年晚期NSCLC 患者入组共50例 可评价 1.1.1 EGFR-TKIs 以EGFR通路为靶点 是老年NSCLC患 49例 中位年龄80岁 75-90 有效率为25% MST 为 10个月 1年生存率为50% 最常见的副反应是皮疹 作者单位 101149 北京 北京胸科医院肿瘤内科 通讯作者 王敬 76% 15例 30% 患者出现3度或以上毒性 17例 慧 E-mai l: jinghuiwang2006 @yahoo. com. cn 患者检测了EGFR基因突变情况 7例突变阳性患者中5例

822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组 70 岁 患 者 196 例,PS 0-2 吉 非 替 尼 组 与 化 疗 组 的 总 有 效 率 疾 病 控 制 率 分 别 为 3.1% 43.3% 和 5.1% 53.5%;PFS 分 别 为 2.7 个 月 和 2.9 个 月,MST 分 别 为 5.9 个 月 8 个 月 ; 生 活 质 量 改 善 分 别 为 24.3% 10.9% 两 组 疗 效 无 统 计 学 差 异, 吉 非 替 尼 组 患 者 耐 受 性 好 但 令 人 感 到 意 外 的 是, 在 EGFR FISH 阳 性 患 者 中, 诺 维 本 的 疗 效 明 显 优 于 吉 非 替 尼,FISH 阴 性 患 者 中 预 后 无 差 异 [ 5 ] 姜 宏 宁 等 报 告 的 吉 非 替 尼 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 的 研 究 中, 共 26 例 年 龄 65 岁 的 患 者, 有 效 率 为 38.4%, 疾 病 稳 定 率 76.9%, 不 良 反 应 主 要 为 Ⅰ Ⅱ 度, 无 因 不 良 反 应 需 停 药 者 Tony Mok 等 在 2008 年 ESMO 会 上 报 告 了 IPASS 试 验 的 部 分 结 果, 这 项 比 较 吉 非 替 尼 与 紫 杉 醇 / 卡 铂 一 线 治 疗 选 择 性 晚 期 NSCLC 的 Ⅲ 期 随 机 临 床 试 验 结 果 显 示, 吉 非 替 尼 具 有 非 常 好 的 疗 效 和 耐 受 性 入 组 患 者 : 亚 裔 不 吸 烟 或 轻 度 吸 烟 腺 癌 未 化 疗 的 ⅢB/Ⅳ 期 NSCLC PS 0-2 患 者 随 机 分 至 吉 非 替 尼 组 (250 mg/d, n=609) 或 化 疗 组 ( 卡 铂 AUC 5 或 6, 紫 杉 醇 200 mg/m 2,n=608) 主 要 终 点 是 PFS, 次 要 终 点 是 总 生 存 ORR QOL 症 状 缓 解 及 耐 受 性, 探 索 性 终 点 是 EGFR 生 物 标 记 与 疗 效 的 关 系 结 果 显 示, 与 紫 杉 醇 / 卡 铂 比 较, 吉 非 替 尼 组 的 PFS 优 于 化 疗 组,ORR 也 优 于 化 疗 组 (43.0 vs 32.2%, P=0.0001) 可 评 价 患 者 中 EGFR 总 突 变 率 为 59.7%, 突 变 阳 性 患 者 中 吉 非 替 尼 的 缓 解 率 优 于 化 疗 ( 分 别 为 71.2% 47.3%), 突 变 阴 性 患 者 的 化 疗 疗 效 优 于 吉 非 替 尼 ( 分 别 为 23.5% 1.1%) 两 组 初 步 统 计 的 OS 相 似 ( 吉 非 替 尼 组 :18.6 个 月, 化 疗 组 :17.3 个 月 ) 吉 非 替 尼 组 QOL 改 善 率 高 于 化 疗 组, 两 组 症 状 改 善 率 相 似, 吉 非 替 尼 组 耐 受 性 好 试 验 还 报 告 65 岁 老 年 患 者 EGFR 的 突 变 率 相 对 较 高, 为 68.5%, 而 <65 岁 患 者 的 突 变 率 为 56.7%, 这 提 示 老 年 患 者 可 能 更 能 从 EGFR-TKIs 治 疗 中 获 益 1.1.2 抗 EGFR 单 克 隆 抗 体 : 西 妥 昔 单 抗 Panitumumab Matuzumab 有 关 西 妥 昔 单 抗 (C-225) 治 疗 老 年 NSCLC 的 资 料 很 少 FLEX 是 第 一 个 C-225 联 合 化 疗 治 疗 晚 期 NSCLC 的 Ⅲ 期 随 机 试 验, 评 估 顺 铂 / 长 春 瑞 滨 联 合 西 妥 昔 单 抗 与 顺 铂 / 长 春 瑞 滨 一 线 治 疗 晚 期 NSCLC 的 疗 效 及 安 全 性 EGFR 受 体 阳 性 的 晚 期 NSCLC 患 者 被 1:1 随 机 分 为 西 妥 昔 单 抗 + 化 疗 组 ( 西 妥 昔 单 抗 400 mg/m 2 为 初 始 剂 量, 随 后 剂 量 为 250 mg/m 2 / 周, 顺 铂 80 mg/m 2,d1, 长 春 瑞 滨 25 mg/m 2,d1,d8,3 周 重 复 ) 或 顺 铂 / 长 春 瑞 滨 化 疗 组 主 要 终 点 是 OS, 次 要 终 点 是 PFS RR DCR 及 安 全 性 1 125 例 患 者 被 随 机 分 成 两 组, 其 中 西 妥 昔 单 抗 + 化 疗 组 557 例, 单 纯 化 疗 组 568 例 西 妥 昔 单 抗 + 化 疗 组 的 OS 优 于 单 纯 化 疗 组 (11.3 个 月 vs 10.1 个 月,P=0.0441), 发 热 性 粒 细 胞 减 少 高 于 化 疗 组 (22% vs 15%), 但 未 影 响 化 疗 的 实 施 尽 管 该 试 验 纳 入 了 老 年 患 者 ( 年 龄 范 围 :18 岁 -83 岁 ), 但 作 者 并 没 有 对 两 种 方 案 在 老 年 患 者 与 较 年 轻 患 者 中 的 耐 受 性 和 生 存 结 果 进 行 分 层 分 析 2008 年 ASCO 年 会 上 Gridelli 等 报 告 了 C-225 联 合 化 疗 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 的 试 验, 作 者 实 施 了 两 项 平 行 试 验, 会 上 报 告 了 其 中 一 项 治 疗 老 年 患 者 的 结 果 显 示, C-225 与 健 择 联 合 可 作 为 治 疗 老 年 NSCLC 的 治 疗 选 择 58 例 70 岁 以 上 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 随 机 分 为 联 合 治 疗 组 ( 健 择 1 200 mg/m 2,d 1,8,q 21, 最 多 6 周 期,C-225 400 mg/m 2,d1, 随 后 250 mg/m 2, 每 周, 直 至 疾 病 进 展 ) 或 序 贯 治 疗 组 ( 健 择 用 法 同 联 合 组, 疾 病 进 展 或 6 周 期 后 开 始 C-225 治 疗, 剂 量 同 联 合 组 ) 每 组 29 例, 中 位 年 龄 74 岁 (70-81) 联 合 组 患 者 1 年 生 存 率 41.4%, 序 贯 组 31.0% 皮 肤 毒 性 与 预 后 相 关 : 出 现 1-3 度 皮 肤 毒 性 患 者 的 MST 为 54 周,0 度 患 者 MST 为 10 周 两 组 毒 副 反 应 相 似, 两 组 PFS 和 有 效 率 相 近 研 究 者 计 划 进 行 C-225 联 合 健 择 治 疗 老 年 患 者 的 Ⅲ 期 试 验, 将 为 这 种 治 疗 方 案 的 疗 效 提 供 进 一 步 的 证 据 Panitumumab(Vectibix) 是 完 全 人 源 化 的 单 克 隆 抗 体,Ⅰ 期 试 验 中 耐 受 性 好, 最 常 见 的 副 反 应 是 一 过 性 痤 疮 样 皮 疹, 且 多 为 1 2 度 在 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 卡 铂 / 紫 杉 醇 联 合 Panitumumab 组 的 疗 效 生 存 均 未 优 于 单 纯 化 疗 组, 因 此 研 究 者 不 再 进 行 Ⅲ 期 试 验 Matuzumab 是 人 源 化 达 90% 的 单 克 隆 抗 体,Ⅰ 期 试 验 中 耐 受 性 较 好, 副 反 应 为 1 2 度 皮 肤 毒 性 Matuzumab 治 疗 NSCLC 的 Ⅱ 期 试 验 正 在 进 行 中 1.2 作 用 于 血 管 生 成 的 药 物 1.2.1 VEGF ECOG4599 是 卡 铂 / 紫 杉 醇 联 合 贝 伐 单 抗 与 卡 铂 / 紫 杉 醇 比 较 治 疗 晚 期 NSCLC 的 Ⅲ 期 随 机 研 究, 试 验 结 果 显 示 联 合 贝 伐 单 抗 组 的 PFS MST 优 于 单 纯 化 疗 组, 因 此 美 国 FDA 批 准 贝 伐 单 抗 可 用 于 一 线 治 疗 晚 期 非 [6] 鳞 癌 NSCLC Ramalingam 等 回 顾 性 分 析 了 该 项 试 验 中 老 年 患 者 的 资 料 ( 年 龄 >70 岁 患 者 共 224 例 ), 结 果 发 现, 两 组 的 生 存 无 差 异, 老 年 患 者 未 从 化 疗 联 合 贝 伐 单 抗 获 益, 这 可 能 与 老 年 患 者 接 受 贝 伐 单 抗 联 合 化 疗 比 单 纯 化 疗 的 毒 副 反 应 重 有 关 化 疗 联 合 贝 伐 单 抗 组

中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 823 与 单 纯 化 疗 组 的 3-5 度 毒 副 反 应 发 生 率 分 别 为 87% 61% (P<0.01), 治 疗 相 关 死 亡 率 分 别 为 6.3% 1.8%, 发 热 性 粒 细 胞 减 少 为 6% 0.9%, 蛋 白 尿 为 8% 0, 老 年 患 者 中 高 血 压 发 生 率 高, 分 别 为 6% 0.9% AVAiL 是 另 一 项 Ⅲ 期 随 机 试 验, 研 究 贝 伐 单 抗 联 合 健 择 / 顺 铂 一 线 治 疗 晚 期 NSCLC 的 疗 效 及 安 全 性, 试 验 分 为 3 组 : 低 剂 量 贝 伐 单 抗 联 合 化 疗 组, 高 剂 量 贝 伐 单 抗 联 合 化 疗 组 及 单 纯 化 疗 组,3 组 的 RR 分 别 为 34% 30% 20%,PFS 分 别 为 6.7 个 月 6.5 个 月 6.1 个 月, 两 个 联 合 组 与 安 慰 剂 组 均 有 统 计 学 差 异 联 合 组 3 度 及 以 上 毒 副 反 应 发 生 率 增 高, 高 剂 量 组 与 贝 伐 单 抗 相 关 的 高 血 压 和 出 血 也 增 加 迄 今, 尚 无 贝 伐 单 抗 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 的 前 瞻 性 数 据, 老 年 患 者 中 较 严 重 的 副 反 应 提 示 它 似 乎 不 适 合 用 于 老 年 患 者, 而 且 老 年 患 者 常 合 并 心 血 管 疾 病, 以 及 鳞 癌 的 比 例 偏 高, 这 些 也 都 影 响 贝 伐 单 抗 的 使 用 2007ASCO 年 会 上,Merza 等 参 照 ECOG4599 试 验 和 一 项 厄 罗 替 尼 + 贝 伐 单 抗 试 验 的 排 除 标 准, 回 顾 性 分 析 了 106 例 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 资 料, 以 阐 明 老 年 患 者 参 加 贝 伐 单 抗 试 验 的 排 除 标 准 其 中 26 例 鳞 癌 患 者 被 排 除, 72 例 因 符 合 一 或 两 项 排 除 标 准 也 被 排 除, 其 中 心 血 管 合 并 症 是 最 多 见 的 排 除 因 素, 最 后 仅 约 10% 的 患 者 适 合 贝 伐 单 抗 治 疗 尽 管 这 项 研 究 是 一 项 回 顾 性 分 析, 有 其 内 在 的 缺 陷, 但 该 研 究 提 示 采 用 贝 伐 单 抗 治 疗 老 年 患 者 时 一 定 要 慎 重 今 后, 研 究 者 可 采 用 较 低 剂 量 的 贝 伐 单 抗 (7.5 mg/kg), 或 贝 伐 单 抗 联 合 铂 类 减 量 的 化 疗 或 单 药 化 疗, 或 贝 伐 单 抗 联 合 其 他 靶 向 药 物, 如 吉 非 替 尼 或 厄 罗 替 尼 等 方 案 治 疗 老 年 患 者 1.2.2 其 他 抗 血 管 生 成 药 物 恩 度 是 已 上 市 的 国 产 重 组 人 血 管 内 皮 抑 素,Ⅲ 期 临 床 试 验 已 证 实, 与 NP 联 合 治 疗 晚 期 NSCLC, 能 明 显 提 高 晚 期 NSCLC 患 者 的 RR 及 中 位 TTP, 且 安 全 性 较 好, 具 有 较 好 的 临 床 应 用 前 景 分 层 分 析 表 明 对 年 龄 大 于 60 岁 的 患 者, 恩 度 联 合 化 疗 组 与 单 纯 化 疗 组 的 RR 分 别 为 30.0% 和 16.9%(P=0.049), 有 统 计 学 意 义 ; 恩 度 联 合 化 疗 组 与 单 纯 化 疗 组 的 中 位 TTP 分 别 为 6.7 个 月 和 3.8 个 月 (P<0.001), 有 统 计 学 差 异, 显 示 恩 度 联 合 NP 也 可 使 年 龄 >60 岁 的 老 年 患 者 的 生 存 受 益 [7] 2 二 线 治 疗 2.1 EGFR-TKIS BR.21 是 与 安 慰 剂 对 照, 观 察 厄 罗 替 尼 治 疗 化 疗 失 败 的 晚 期 NSCLC 的 随 机 Ⅲ 期 试 验, 共 731 例 患 者 参 加 研 究, 其 中 70 岁 患 者 162 例 ( 厄 罗 替 尼 组 112 例, 安 慰 剂 组 51 例 ),35% 患 者 的 PS 为 2-3 老 年 患 者 与 较 年 轻 患 者 (<70 岁 ) 的 客 观 缓 解 率 疾 病 稳 定 率 PFS 及 中 位 生 存 期 分 别 为 7.6% 9.3%,70% 59%,3 个 月 2.1 个 月,7.6 个 月 6.4 个 月, 两 组 疗 效 相 似, 研 究 证 明 老 年 患 者 接 受 厄 罗 替 尼 治 疗 能 够 获 得 与 较 年 轻 患 者 相 似 的 生 存 和 生 活 质 量 受 益 与 较 年 轻 患 者 比 较, 老 年 患 者 副 反 应 发 生 率 高 而 且 严 重, 两 组 3 4 度 毒 副 反 应 发 生 率 为 18% 35%, 治 疗 中 断 发 生 率 分 别 为 18% 35%, 停 止 治 疗 的 比 例 为 5% 13% [8] [9] Hotta 等 回 顾 性 分 析 了 一 组 吉 非 替 尼 治 疗 化 疗 失 败 的 NSCLC 患 者 的 资 料, 年 龄 >75 岁 患 者 共 92 例,<75 岁 患 者 258 例, 两 组 毒 副 反 应 相 似, 老 年 组 和 较 年 轻 组 的 RR 和 MST 分 别 为 17.4% 21.3% 和 7.6 个 月 9.3 个 月 [10] 协 和 医 院 张 力 等 报 告 的 吉 非 替 尼 单 药 治 疗 老 年 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 临 床 观 察 中,63 例 入 组 患 者 的 年 龄 65 岁, 其 中 一 线 治 疗 16 例, 二 三 线 治 疗 47 例, 疾 病 客 观 缓 解 率 及 稳 定 率 分 别 为 25.4% 55.6%, 最 常 见 的 不 良 反 应 为 皮 疹 (76.8%) 和 腹 泻 (35.7%) 研 究 显 示 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 对 吉 非 替 尼 的 治 疗 耐 受 性 好, 可 延 长 患 者 的 生 存 时 间 [11] 刘 晓 晴 等 报 告 的 吉 非 替 尼 治 疗 老 年 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 临 床 分 析 中,57 例 年 龄 65 岁 的 患 者 入 组, 大 多 数 患 者 既 往 接 受 过 一 二 线 治 疗 客 观 缓 解 率 为 27.3%, 疾 病 稳 定 率 为 70.9% 最 常 见 的 毒 副 反 应 是 Ⅰ Ⅱ 度 皮 疹 和 腹 泻, 仅 1 例 出 现 Ⅲ 度 腹 泻 研 究 显 示 吉 非 替 尼 单 药 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 疗 效 肯 定, 患 者 耐 受 性 好 INTEREST 是 比 较 吉 非 替 尼 与 多 西 他 赛 二 三 线 治 疗 晚 期 NSCLC 的 大 的 随 机 Ⅲ 期 试 验, 结 果 显 示 两 者 疗 效 相 似, 吉 非 替 尼 毒 副 反 应 轻 研 究 对 象 为 1 466 例 既 往 接 受 过 1 个 或 2 个 含 铂 联 合 方 案 化 疗 的 晚 期 NSCLC 患 者, 吉 非 替 尼 组 和 多 西 他 赛 组 的 RR MST 分 别 为 9.1% 7.5%; 7.6 个 月 8 个 月 吉 非 替 尼 组 3 度 血 液 学 毒 性 发 生 率 为 2.2%, 多 西 他 赛 组 粒 细 胞 减 少 为 58%, 白 细 胞 减 少 为 43% 2.2 抗 血 管 生 成 药 物 舒 尼 替 尼 是 口 服 的 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂, 它 作 用 于 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-α PDGFR-β KIT RET FLT3 等 位 点 舒 尼 替 尼 治 疗 63 例 含 铂 化 疗 失 败 的 晚 期 NSCLC 患 者 的 一 项 Ⅱ 期 试 验 显 示 :PR 7 例 SD 7 例 PFS 12.0 周 MST 23.4 周 1 年 生 存 率 20.2% 副 反 应 多 为 1-2 度, 不 影 响 治 疗 3 或 4 度 副 反 应 有 乏 力 (29%) 疼 痛 (17%) 呼 吸 困 难

824 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 (11%) 恶 心 呕 吐 (10%) 3 例 患 者 因 出 血 死 亡,2 例 与 舒 尼 替 尼 有 关 [12] 舒 尼 替 尼 作 为 NSCLC 维 持 治 疗 或 与 其 他 靶 向 药 物 化 疗 药 物 联 合 的 多 项 临 床 试 验 正 在 进 行 中 索 拉 非 尼 是 作 用 于 RAF VEGFR-2 VEGFR-3 的 口 服 多 激 酶 抑 制 剂 Gatzemeier 等 在 2006 年 ASCO 年 会 报 告 了 一 项 索 拉 非 尼 治 疗 晚 期 复 发 NSCLC 的 Ⅱ 期 临 床 研 究,54 例 患 者 入 组,52 例 接 受 治 疗,SD 59%,PFS 11.9 周,MST 29.3 周 最 常 见 的 副 反 应 为 腹 泻 (40%) 手 足 综 合 征 (37%) 乏 力 (27%) 呕 吐 (25%) 索 拉 非 尼 耐 受 性 较 好, 对 晚 期 进 展 的 NSCLC 有 一 定 的 疗 效 [13] Vandetanib(ZD6474) 是 VEGFR-2 和 RET 激 酶 抑 制 剂, 在 一 项 Vandetanib 联 合 多 西 他 赛 二 线 治 疗 含 铂 化 疗 失 败 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中,Vandetanib 联 合 多 西 他 赛 组 的 PFS 优 于 单 药 多 西 他 赛 组 (18.7 周 vs 12 周,P=0.037) 该 方 案 的 Ⅲ 期 试 验 正 在 进 行 中 [14] 令 人 遗 憾 的 是, 上 述 这 几 种 抗 血 管 生 成 药 物 尚 无 治 疗 老 年 患 者 的 资 料 报 告 3 EGFR-TKIs 疗 效 的 生 物 预 测 因 素 女 性 腺 癌 不 吸 烟 亚 裔 皮 疹 是 预 测 EGFR- TKIs 疗 效 的 临 床 因 素, 随 着 转 化 研 究 的 进 展,EGFR-TKIs 疗 效 的 生 物 预 测 因 素 日 益 显 示 出 更 加 重 要 的 价 值 有 研 究 报 告 北 美 和 西 欧 NSCLC 患 者 EGFR 基 因 突 变 率 约 为 10%, 东 亚 患 者 突 变 率 在 30%-50% 多 项 临 床 试 验 已 显 示,EGFR-TKIs 治 疗 伴 EGFR 突 变 的 晚 期 NSCLC 患 者 的 疗 效 在 75%-82%, 突 变 是 预 测 疗 效 最 重 要 的 因 素, 其 中 19 外 显 子 缺 失 突 变 的 预 测 作 用 最 强 EGFR 表 达 (IHC) EGFR 基 因 扩 增 (FISH) 也 是 EGFR-TKIs 疗 效 的 预 测 因 素, 但 前 者 与 疗 效 并 不 一 致, 后 者 与 EGFR-TKIs 的 疗 效 和 预 后 常 常 是 一 致 的 有 KRAS 突 变 的 患 者 一 般 不 存 在 EGFR 突 变, 它 是 疗 效 的 阴 性 预 测 因 素 上 述 多 项 临 床 试 验 证 明,EGFR-TKIs 在 一 二 三 线 晚 期 NSCLC 的 治 疗 中 均 显 现 出 良 好 的 疗 效 和 耐 受 性, 可 以 作 为 老 年 患 者 的 治 疗 选 择, 根 据 现 有 的 临 床 及 生 物 预 测 因 素, 选 择 优 势 人 群, 能 够 进 一 步 提 高 疗 效 ; 同 时 注 意 恰 当 处 理 毒 副 反 应, 采 取 积 极 的 支 持 治 疗, 重 视 合 并 症 的 治 疗, 可 使 得 这 种 药 物 能 在 老 年 患 者 能 够 得 到 最 佳 使 用 综 上 所 述, 当 今 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 发 病 率 逐 渐 增 高, 而 老 年 患 者 的 治 疗 有 其 自 身 的 特 点, 临 床 上 极 其 缺 少 针 对 老 年 患 者 的 大 的 前 瞻 性 随 机 试 验, 因 此, 为 探 索 老 年 患 者 最 佳 的 靶 向 治 疗 方 案, 实 施 专 门 为 老 年 患 者 设 计 的 前 瞻 性 临 床 试 验 迫 在 眉 睫 临 床 上 越 来 越 多 的 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 接 受 有 效 安 全 性 较 好 的 靶 向 治 疗, 靶 向 治 疗 的 应 用 日 益 广 泛, 它 已 成 为 最 有 希 望 能 显 著 改 善 患 者 预 后 的 治 疗 方 法 虽 然 路 途 漫 长 而 又 曲 折, 但 老 年 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 靶 向 治 疗 的 未 来 是 充 满 希 望 的, 靶 向 治 疗 在 将 来 会 给 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 带 来 更 大 的 益 处 参 考 文 献 1 Owonikoko TK, Ragin CC, Belani CP, et al. Lung cancer in elderly patients: an analysis of the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol, 2007, 25 (35): 5570-5577. 2 Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI, et al. Phase II clinical trial of chemotherapy-naive patients > or = 70 years of age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2007, 25(7): 760-766. 3 Ebi N, Semba H, Tokunaga SJ, et al. A phase II trial of gefitinib monotherapy in chemotherapy-naïve patients of 75 years or older with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2008, 3(10): 1166-1171. 4 Crinò L, Cappuzzo F, Zatloukal P, et al. Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naive elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer (IN- VITE): a randomized, phase II study. J Clin Oncol, 2008, 26(26): 4253-4260. 5 Jiang HN, Shi K, Yu M. Gefitinib as the first line treatment of elderly patients with non-small cell lung cancer. Practical J Cancer, 2008, 23(4): 402-405. [ 姜 宏 宁, 史 崑, 余 敏. 吉 非 替 尼 一 线 治 疗 老 年 非 小 细 胞 肺 癌 的 临 床 观 察. 实 用 癌 症 杂 志, 2008, 23(4): 402-405.] 6 Ramalingam SS, Dahlberg SE, Langer CJ, et al. Outcomes for elderly, advanced-stage non small-cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: analysis of Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599. J Clin Oncol, 2008, 26(1): 60-65. 7 Wang JW, Sun Y, Liu YY, et al. Results of randomized, multicenter, doubleblind phase Ⅲ trial of rh-endostatin (YH-16) in treatment of advanced nonsmall cell lung cancer patients. Chin J Lung Cancer, 2005, 8(4): 283-290. [ 王 金 万, 孙 燕, 刘 永 煜, 等. 重 组 人 血 管 内 皮 联 合 NP 方 案 治 疗 晚 期 NSCLC 随 机 双 盲 对 照 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 研 究. 中 国 肺 癌 杂 志, 2005, 8(4): 283-290.] 8 Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L, et al. Erlotinib for advanced non-smallcell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol, 2008, 26(14): 2350-2357. 9 Hotta K, Ueoka H, Kiura K, et al. Safety and efficacy of gefitinib treatment in elderly patients with non-small-cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group experience. Acta Oncol, 2005, 44(7): 717-722. 10 Zhang L, Wang SL, Zhang XT, et al. Efficacy and safety of gefitinib monotherapy for Chinese elderly patients with advanced non-small cell lung cancer.

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