动 物 学 研 究 2012,Feb. 33(1): 92 98 CN 53-1040/Q ISSN 0254-5853 Zoological Research DOI:10.3724/SP.J.1141.2012.01092 社 会 竞 争 失 败 病 因 学 的 抑 郁 症 树 鼩 模 型 王 静 1,3, 周 启 心 1, 吕 龙 宝 2, 徐 林 1, 杨 跃 雄 1,* (1. 中 国 科 学 院 和 云 南 省 动 物 模 型 与 人 类 疾 病 机 理 重 点 实 验 室, 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所, 云 南 昆 明 650223; 2. 中 国 科 学 院 昆 明 灵 长 类 研 究 中 心, 中 国 科 学 院 昆 明 动 物 研 究 所, 云 南 昆 明 650223; 3. 中 国 科 学 院 研 究 生 院, 北 京 100049) 摘 要 : 抑 郁 症 是 一 种 常 见 精 神 疾 病, 主 要 表 现 为 持 续 两 周 以 上 的 情 绪 低 落 世 界 卫 生 组 织 预 测 在 2030 年 抑 郁 症 的 疾 病 负 担 将 高 居 所 有 疾 病 伤 残 总 负 担 的 榜 首 抑 郁 症 面 临 三 大 难 题 :1) 发 病 机 理 不 完 全 清 楚, 因 而 缺 乏 有 效 的 预 测 预 防 途 径 和 生 物 学 诊 断 ; 2) 现 有 单 胺 类 抗 抑 郁 症 药 物 起 效 慢, 也 可 能 导 致 患 者 自 杀 风 险 增 加 ; 3) 缺 乏 副 作 用 小 的 非 单 胺 类 快 速 起 效 抗 抑 郁 症 药 物 针 对 这 三 大 难 题, 长 期 以 来, 应 用 抑 郁 症 啮 齿 类 模 型 的 众 多 研 究 并 未 取 得 实 质 性 进 展, 至 少 部 分 因 素 归 咎 于 啮 齿 类 与 人 类 大 脑 功 能 的 极 大 种 属 差 异 树 鼩 是 灵 长 类 近 亲, 具 有 更 接 近 于 人 类 的 大 脑 功 能 本 文 针 对 抑 郁 症 发 病 机 理 假 说 临 床 表 象 和 抗 抑 郁 症 药 物 疗 效 等 内 容, 综 述 了 社 会 竞 争 失 败 病 因 学 的 抑 郁 症 树 鼩 模 型 可 能 会 具 有 更 好 的 疾 病 同 源 性 表 象 一 致 性 和 药 物 预 见 性 这 一 被 长 期 忽 视 的 抑 郁 症 树 鼩 模 型 尽 管 还 需 要 进 一 步 完 善, 但 对 其 进 一 步 深 入 研 究 可 能 为 解 决 抑 郁 症 的 三 大 难 题 提 供 了 一 条 新 途 径 关 键 词 : 抑 郁 ; 应 激 ; HPA 轴 ; 药 物 代 谢 ; 树 鼩 中 图 分 类 号 :Q175; Q133 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 :0254-5853-(2012)01-0092-07 A depression model of social defeat etiology using tree shrews WANG Jing 1,3, ZHOU Qi-Xin 1, LÜ Long-Bao 2, XU Lin 1, YANG Yue-Xiong 1,* (1. Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms, Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, Kunming 650223, China; 2. Kunming Primate Research Center of the Chinese Academy of Sciences, Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, Kunming 650223, China; 3. Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China) Abstract: Depression is a common neuropsychiatric disorder, marked by depressed mood for at least two weeks. The World Health Organization predicts that depression will be the number one leading cause of disease and injury burden by 2030. Clinical treatment faces at least three serious obstacles. First, the disease mechanism is not fully understood and thus there are no effective ways to predict and prevent depression and no biological method of diagnosis. Second, available antidepressants are based on monoamine mechanisms that commonly have a long delay of action and possibly cause a higher risk of suicide. Third, no other antidepressant mechanisms are available, with fast action and few side effects. Unfortunately, several decades of research based on rodent models of depression have not been successful in resolving these problems, at least partially due to the huge differences in brain function between rodents and people. Tree shrews are the closest sister to primates, and brain functions in these species are closer to those of humans. In this review, we discuss a tree shrew model of depression with social defeat etiology and aspects of construct, face and predicted validity of an animal model. Although a tree shrew model of depression has long been ignored and not fully established, its similarities to those aspects of depression in humans may open a new avenue to address this human condition. Key words: Depression; Stress; HPA axis; Drug metabolism; Tree shrew 抑 郁 症 是 一 类 以 持 续 的 情 绪 低 落 快 感 缺 失 为 主 要 临 床 特 征 的 精 神 疾 病 (David et al, 2011) 据 世 界 卫 生 组 织 估 算, 2000 年 精 神 疾 病 占 全 球 疾 病 总 负 担 的 12.3%, 到 2020 年 将 上 升 到 15%, 至 2030 年 抑 郁 症 将 超 过 心 脑 血 管 呼 吸 系 统 和 恶 性 肿 瘤 等 疾 病, 居 全 球 疾 病 总 负 担 的 榜 首 在 抑 郁 症 的 众 多 病 因 学 收 稿 日 期 :2011-11-16; 接 受 日 期 :2012-01-19 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 (81171294); 中 科 院 知 识 创 新 工 程 重 要 方 向 项 目 (KSCX2-EW-R-12, KSCX2-EW-J-23) 通 信 作 者 (Corresponding author),e-mail: yangyx@mail.kiz.ac.cn 第 一 作 者 : 王 静, 博 士 研 究 生, 主 要 研 究 方 向 为 树 鼩 的 精 神 疾 病 动 物 模 型 创 制 和 机 理 研 究 E-mail:wangjing0917@gmail.com
1 期 王 静 等 : 社 会 竞 争 失 败 病 因 学 的 抑 郁 症 树 鼩 模 型 93 研 究 中 可 分 为 三 大 类 : 遗 传 与 发 育 因 素 反 复 发 作 的 躯 体 疾 患 神 经 化 学 与 激 素 障 碍 在 这 些 病 因 学 中, 应 激 损 伤 至 少 占 据 了 50% 的 贡 献 (Cohen et al, 2007) 然 而, 目 前 尚 缺 乏 理 想 的 动 物 模 型 能 使 我 们 获 得 病 因 学 的 确 切 证 据, 现 阶 段 抑 郁 症 的 疾 病 模 型 还 有 许 多 需 要 改 进 的 地 方 本 文 分 析 了 多 种 抑 郁 症 疾 病 模 型 建 立 的 方 法 和 有 效 性, 对 未 来 可 能 发 展 的 抑 郁 模 型 提 出 设 想, 为 新 型 模 型 的 开 发 和 完 善 提 供 思 路 和 方 法, 以 期 为 更 好 地 研 究 抑 郁 症 提 供 依 据 1 抑 郁 症 机 理 与 动 物 模 型 1.1 抑 郁 症 发 生 机 理 假 说 至 今 抑 郁 症 的 发 生 机 理 仍 然 不 清 楚, 目 前 对 抑 郁 症 的 发 病 机 理 有 以 下 几 种 假 说 : 单 胺 类 递 质 假 说 神 经 营 养 缺 乏 假 说 海 马 神 经 元 受 损 假 说 和 应 激 假 说 其 中, 单 胺 类 递 质 假 说 为 目 前 大 多 数 人 接 受 的 理 论, 基 于 单 胺 类 递 质 的 药 物 至 今 仍 是 抑 郁 症 治 疗 的 一 线 药 物 (Berton & Nestler, 2006; Naughton et al, 2000) 但 是, 目 前 对 抑 郁 症 的 临 床 治 疗 并 不 十 分 理 想, 药 物 治 疗 对 约 30% 的 患 者 无 效, 约 50% 的 服 药 患 者 仍 反 复 发 作, 这 些 抗 抑 郁 症 药 物 几 乎 都 靶 向 增 强 神 经 递 质 5- 羟 色 胺 (5-HT) 和 去 甲 肾 上 腺 (NE) 系 统 功 能, 至 少 需 要 2 4 周 连 续 服 药 才 能 部 分 地 改 善 或 控 制 抑 郁 症 症 状, 且 可 能 导 致 患 者 自 杀 风 险 增 加 随 后 的 研 究 进 展 表 明, 抑 郁 症 的 发 生 机 理 远 比 单 胺 递 质 假 说 更 加 复 杂 (Den Boer & Westenberg, 1988; Heninger et al, 1996) 经 典 的 单 胺 递 质 假 说 无 法 解 释 单 胺 类 抗 抑 郁 药 不 能 改 善 所 有 抑 郁 症 患 者 的 症 状 以 及 单 胺 类 抗 抑 郁 药 物 的 起 效 时 间 延 长 的 现 象, 提 示 存 在 单 胺 递 质 假 说 之 外 的 其 他 抑 郁 症 发 病 机 制 随 着 研 究 的 深 入, 人 们 提 出 了 抑 郁 症 发 病 机 制 中 的 神 经 营 养 缺 乏 假 说 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 (BDNF) 是 成 年 哺 乳 动 物 中 枢 神 经 系 统 分 布 最 广 含 量 最 高 的 神 经 营 养 因 子, 对 神 经 元 的 存 活 分 化 神 经 再 生, 突 触 传 递 和 突 触 可 塑 性 具 有 重 要 作 用, 大 量 研 究 表 明 BDNF 参 与 抑 郁 症 的 发 生 发 展 过 程 临 床 研 究 发 现 未 进 行 抗 抑 郁 治 疗 的 重 症 抑 郁 症 患 者 和 抑 郁 性 格 表 现 的 志 愿 者 血 中 BDNF 浓 度 比 正 常 健 康 志 愿 者 低 (Karege et al, 2005; Lee et al, 2007), 并 且 这 种 低 水 平 的 BDNF 可 以 通 过 抗 抑 郁 治 疗 得 到 纠 正 (Gervasoni et al, 2005; Shimizu et al, 2003) 在 动 物 模 型 中 脑 内 注 射 BDNF 也 可 以 逆 转 抑 郁 样 行 为 (Krishnan & Nestler, 2008) 由 此 提 出 了 抑 郁 症 发 病 机 制 中 的 神 经 营 养 因 子 假 说, 认 为 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 缺 乏 导 致 抑 郁 症 的 发 生, 而 增 加 脑 内 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 的 表 达 有 抗 抑 郁 作 用 同 时, 越 来 越 多 的 证 据 表 明 神 经 可 塑 性 异 常 及 海 马 神 经 再 生 障 碍 可 能 是 重 症 抑 郁 的 重 要 神 经 生 物 学 基 础 之 一 (Castrén, 2005; Duman, 2004; Manji et al, 2001), 故 而 提 出 了 抑 郁 症 的 海 马 神 经 元 受 损 假 说 众 多 研 究 从 不 同 角 度 提 示 神 经 新 生 在 抑 郁 发 生 发 展 以 及 治 疗 中 发 挥 重 要 生 理 功 能 (Cole et al, 2010; Colla et al, 2007; Santarelli et al, 2003), 海 马 齿 状 回 神 经 新 生 已 经 成 为 治 疗 抑 郁 症 的 热 点 之 一, 但 是 抑 郁 症 神 经 新 生 异 常 的 机 理 抗 抑 郁 药 促 进 神 经 元 新 生 的 调 控 等 有 待 深 入 研 究 另 外, 临 床 和 流 行 病 学 研 究 发 现 应 激 是 抑 郁 症 发 生 的 重 要 危 险 因 素 应 激 是 指 人 或 动 物 在 生 理 上 的 适 应 和 心 理 上 的 激 活, 是 体 内 的 警 示 系 统, 只 要 在 期 望 与 事 实 之 间 存 在 矛 盾 就 会 引 发 应 激 事 件 (Johnson & Sarason, 1978; Pittenger & Duman, 2008) 应 激 反 应 是 人 类 生 存 所 必 须 的, 过 高 或 过 低 的 应 激 水 平 均 不 利 于 机 体 存 活 及 发 展, 适 度 应 激 本 身 无 害 也 不 会 引 起 疾 病, 但 是 长 期 持 续 处 于 高 应 激 状 态 时, 身 体 和 大 脑 的 稳 态 会 受 到 威 胁 而 产 生 精 神 疾 病 (de Kloet et al, 2005) 因 此 应 激 动 物 模 型 是 目 前 研 究 抑 郁 症 发 病 机 制 的 一 种 常 用 实 验 动 物 模 型 1.2 抑 郁 症 常 用 模 型 啮 齿 类 动 物 模 型 目 前 最 常 用 的 动 物 模 型 多 是 基 于 应 激 假 说 而 建 立, 以 啮 齿 类 动 物 抑 郁 症 模 型 为 主 (Duman & Monteggia, 2006) 最 常 用 的 应 激 模 型 是 慢 性 不 可 预 知 温 和 应 激 模 型 (chronic unpredictable mild stress, CUMS), 其 中 包 含 多 种 应 激 刺 激, 以 动 物 不 可 预 见 的 顺 序 出 现 (Grønli et al, 2004) 除 CUMS 模 型 外, 还 有 以 失 去 回 避 能 力 为 指 标 的 习 得 性 绝 望 模 型 (Vaugeois et al, 2004; Willner, 2005) 最 近 还 发 展 了 慢 性 睡 眠 剥 夺 持 续 黑 暗 后 用 强 迫 游 泳 和 悬 尾 作 为 检 测 方 法 的 抑 郁 模 型 (Gonzalez & Aston-Jones, 2008; Wilson, 2002) 另 外, 强 迫 游 泳 还 可 以 作 为 一 种 慢 性 应 激, 通 过 每 天 游 泳 10 分 钟, 连 续 1 周 造 模, 来 评 价 抗 抑 郁 药 起 效 的 时 间 点 基 于 单 胺 类 递 质 假 说 建 立 的 模 型 有 以 体 温 为 指 标 的 利 血 平 单 胺 类 递 质 耗 竭 模 型 (Baumeister et al, 2003; Skalisz et al, 2002) 除 此 之 外 还 有 通 过 药 物
94 动 物 学 研 究 33 卷 诱 导 人 为 因 素 作 用 而 发 展 的 抑 郁 模 型, 例 如 通 过 嗅 球 切 除 免 疫 刺 激 ( 毒 素 炎 症 因 子 ) 和 兴 奋 剂 刺 激 ( 安 非 他 明 摇 头 丸 ) 等 因 素 诱 发 抑 郁 症 模 型 (Dandekar et al, 2009; Holmes et al, 2002; Slotkin & Seidler, 2006; Túnez et al, 2010) 此 外, 科 学 家 们 利 用 啮 齿 类 动 物 发 展 了 以 旷 场 中 的 自 发 运 动 量 为 指 标 评 价 运 动 抑 制 的 旷 场 行 为 模 型 (Airan et al, 2007; Broderick, 2002) 尽 管 这 些 抑 郁 症 啮 齿 类 模 型 在 抑 郁 症 的 发 病 机 理 研 究 和 抗 抑 郁 症 新 药 的 研 发 中 已 经 发 挥 了 巨 大 作 用, 临 床 抗 抑 郁 症 药 物 的 疗 效 清 楚 表 明, 这 些 模 型 存 在 不 可 克 服 的 缺 陷 都 只 能 部 分 模 拟 人 类 抑 郁 症 的 核 心 症 状, 还 没 有 一 种 动 物 模 型 可 以 完 全 模 拟 抑 郁 症 的 所 有 表 现, 而 且 每 个 模 型 都 还 不 能 完 全 排 除 环 境 心 理 和 遗 传 因 素 等 交 叉 影 响 例 如, 应 用 最 广 泛 的 CUMS 模 型 虽 然 可 以 较 好 地 模 拟 抑 郁 症 发 生 的 环 境 诱 因 和 临 床 上 的 病 理 进 程, 致 使 动 物 的 行 为 改 变 血 浆 皮 质 酮 升 高 等 均 与 内 源 性 抑 郁 症 状 相 似, 维 持 时 间 长, 且 经 典 抗 抑 郁 药 治 疗 有 效 但 该 模 型 涉 及 的 应 激 因 子 众 多, 使 得 人 们 难 于 获 得 病 因 学 上 的 确 切 证 据 严 重 地 削 弱 了 该 动 物 模 型 的 结 构 效 度 虽 然 目 前 已 经 有 众 多 抑 郁 症 动 物 模 型, 然 而, 回 顾 近 年 来 抗 抑 郁 药 物 研 究 的 发 展, 发 现 现 有 临 床 抗 抑 郁 药 物 均 未 克 服 普 遍 存 在 的 疗 效 延 迟 缺 陷 有 报 道 显 示 在 抗 抑 郁 药 物 治 疗 最 初 的 数 周 里, 尝 试 自 杀 的 风 险 远 高 于 以 后 的 时 期 (Simon, 2006) 因 而, 抗 抑 郁 药 物 的 快 速 起 效 极 其 重 要, 可 以 预 见 这 将 成 为 今 后 抗 抑 郁 药 物 研 发 的 主 要 方 向 建 立 对 快 速 抗 抑 郁 作 用 敏 感 性 状 稳 定 可 靠 操 作 性 强 且 对 具 体 症 状 有 可 鉴 别 性 的 动 物 模 型, 非 常 有 必 要 一 般 动 物 模 型 应 当 满 足 三 个 一 致 性 验 证 :(1) 疾 病 同 源 性 (construct validity), 即 与 人 类 疾 病 具 有 相 似 的 发 病 机 制 ; (2) 表 象 一 致 性 (face validity), 即 与 人 类 疾 病 具 有 相 似 的 行 为 表 象 ; (3) 药 物 预 见 性 (predictive validity), 即 与 人 类 疾 病 具 有 相 似 的 药 物 治 疗 反 应 (Willner, 1991; Xu, 2011) 一 个 好 的 抑 郁 症 动 物 模 型 应 该 具 有 好 的 药 效 预 测 性, 行 为 表 现 的 模 拟 性, 药 物 作 用 时 间 也 应 当 接 近 临 床, 受 其 它 药 物 干 扰 少, 有 合 理 的 理 论 基 础, 行 为 学 改 变 和 内 分 泌 改 变 持 续 时 间 足 够 长 等 特 点 而 啮 齿 类 与 人 类 之 间 存 在 极 大 的 种 属 差 异, 还 不 能 令 人 满 意 地 满 足 上 述 需 求, 因 而 需 要 建 立 非 人 灵 长 类 动 物 模 型 进 行 补 充 值 得 一 提 的 是, 近 年 来 发 展 的 社 会 竞 争 失 败 (social defeat) 动 物 模 型, 能 较 好 地 再 现 人 类 在 生 活 日 趋 激 烈 的 竞 争 和 生 活 压 力 中 接 触 应 激 性 生 活 事 件 的 方 式, 和 情 绪 持 续 低 落 沉 重 的 社 会 挫 败 感 和 有 罪 感 乐 趣 丧 失 等 抑 郁 症 核 心 临 床 症 状 的 心 理 过 程 且 应 激 因 子 单 一, 有 利 于 病 因 学 分 析 但 啮 齿 类 固 有 的 群 居 方 式, 导 致 建 立 社 会 竞 争 失 败 抑 郁 症 模 型 无 法 获 得 稳 定 的 结 构 效 度, 而 非 人 灵 长 类 动 物 的 近 亲 树 鼩 有 可 能 克 服 这 一 缺 陷 2 树 鼩 抑 郁 症 的 社 会 竞 争 失 败 模 型 2.1 树 鼩 可 作 为 模 式 动 物 的 潜 在 优 势 对 树 鼩 的 研 究 可 以 追 溯 到 1780 年 起 初 由 于 对 其 分 类 上 的 不 确 定 而 把 树 鼩 定 义 为 松 鼠 (squirrels), 至 今 这 种 混 淆 仍 然 存 在 大 约 80 年 前 有 种 种 报 道 称 树 鼩 与 灵 长 类 相 似, Le Gros Clark (1924) 以 脑 解 剖 为 基 础 研 究 发 现 现 代 树 鼩 与 灵 长 类 之 间 有 直 接 的 系 统 发 生 关 系 之 后 有 人 质 疑 这 种 系 统 发 生 关 系, 而 将 树 鼩 排 除 在 灵 长 类 之 外 随 后 几 十 年 对 树 鼩 及 其 系 统 发 生 学 关 系 研 究 成 为 热 点 如 今, 树 鼩 被 单 独 列 为 一 目 树 鼩 目 (Scandentia), 基 于 最 近 分 子 系 统 发 生 学 的 研 究, 树 鼩 目 作 为 一 个 分 支 位 于 灵 长 目 和 食 虫 目 之 间 (Fuchs & Corbach-Söhlef, 2010) 树 鼩 科 分 为 两 个 亚 科 : 其 中, 昼 行 性 树 鼩 亚 科 有 5 个 属 (Tupaia, Anathana, Dendrogale, Lyonogale, Urogale); 夜 行 性 树 鼩 亚 科 则 只 有 笔 尾 树 鼩 属 (Ptilocercus) 从 印 度 到 菲 律 宾, 从 中 国 西 南 到 爪 哇 岛 婆 罗 洲 苏 门 答 腊 岛 巴 厘 岛 都 有 树 鼩 分 布, 热 带 雨 林 以 及 热 带 亚 热 带 地 区 都 是 其 自 然 栖 息 地 (Fuchs & Corbach-Söhlef, 2010) 我 国 所 拥 有 的 树 鼩 (Tupaia belangeri chinensis) 资 源 主 要 分 布 于 云 南 海 南 西 藏 和 贵 州 等 省, 均 为 昼 行 性 虽 然 树 鼩 种 属 间 有 不 同 之 处, 但 是 它 们 也 有 共 性 : 都 是 体 型 较 小 敏 捷 杂 食, 喜 爱 水 果 和 无 脊 椎 动 物, 特 别 是 节 肢 动 物 从 树 上 (Dendrogale, Tupaia minor, Ptilocercus) 到 陆 地 (Lyonogale, Urogale) 都 是 树 鼩 的 活 动 范 围, 但 更 多 是 在 陆 地 找 食 缅 甸 树 鼩 (Tupaia belangeri) 的 视 觉 系 统 发 育 很 好 且 可 辨 别 颜 色 对 其 的 声 学 研 究 发 现, 树 鼩 没 有 超 声 波, 但 可 发 出 8 种 不 同 的 声 音, 频 率 范 围 在 (0.4~20)kHz 之 间, 其 中, 有 4 种 的 功 能 是 用 来 表
1 期 王 静 等 : 社 会 竞 争 失 败 病 因 学 的 抑 郁 症 树 鼩 模 型 95 达 警 告 注 意 以 及 防 御 等 含 义 (Kirchhof et al, 2001) 树 鼩 体 形 小 (200~250 g) 繁 殖 和 生 长 周 期 短 每 胎 4~6 只 后 代 近 亲 繁 殖 能 产 生 稳 定 后 代, 完 全 有 可 能 建 立 标 准 化 品 系 作 为 新 型 抑 郁 症 动 物 模 型, 树 鼩 与 啮 齿 类 相 比, 有 许 多 灵 长 类 特 有 表 型 (Zambello et al, 2010), 并 且 由 于 对 应 激 极 度 敏 感 和 雄 性 间 好 斗 的 特 点, 特 别 适 合 于 应 激 相 关 的 抑 郁 症 模 型 建 立 机 理 研 究 和 新 药 研 发 树 鼩 作 为 抑 郁 症 模 式 动 物 的 潜 在 优 势 主 要 有 :(1) 大 脑 前 额 叶 皮 质 发 育 良 好 与 丘 脑 之 间 形 成 双 向 投 射 (Divac et al, 1978); (2) 在 脑 - 应 激 回 路 下 丘 脑 垂 体 肾 上 腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA) 轴 中, 皮 质 醇 是 激 动 糖 皮 质 激 素 受 体 的 主 要 成 份 (Ohl et al, 1999), 与 人 类 极 其 类 似, 而 在 大 鼠, 则 主 要 为 皮 质 酮 ; (3) 社 会 竞 争 失 败 后 出 现 睡 眠 紊 乱 运 动 抑 制 情 绪 持 续 低 落 甚 至 绝 食 死 亡 等 (Legros et al, 2007), 与 人 类 抑 郁 症 表 象 非 常 类 似 (4) 社 会 竞 争 失 败 可 导 致 树 鼩 的 海 马 神 经 细 胞 萎 缩, 其 机 理 与 人 类 的 HPA 轴 过 度 激 活 和 5-HT1A 受 体 表 达 下 调 抑 制 海 马 神 经 元 新 生 等 有 关 (Czéh et al, 2006), 也 与 人 类 抑 郁 症 机 理 非 常 类 似 (5) 树 鼩 的 糖 皮 质 激 素 和 盐 皮 质 激 素 受 体, 促 肾 上 腺 激 素 释 放 激 素 (CRH) 受 体, 以 及 a2a- 肾 上 腺 受 体 DNA 序 列 与 人 类 相 应 的 基 因 有 很 高 的 同 源 性, 高 达 90%~98%, 而 大 鼠 只 有 80%( van Kampen et al, 2002) (6) 正 常 的 节 律 是 健 康 的 重 要 保 障, 在 研 究 睡 眠 失 调 与 抑 郁 症 之 间 的 关 系 以 及 抗 抑 郁 药 物 对 昼 夜 节 律 的 影 响 中, 昼 行 性 动 物 与 夜 行 性 动 物 相 比 无 疑 具 有 更 大 的 优 势 (Kronfeld-Schor & Einat, 2012) 而 树 鼩 可 以 弥 补 啮 齿 类 动 物 模 型 这 个 天 生 的 缺 陷 这 些 特 点 表 明 抑 郁 症 树 鼩 模 型 也 许 能 很 好 模 拟 人 类 抑 郁 症, 为 抑 郁 症 的 疾 病 机 理 研 究 抗 抑 郁 症 新 药 研 发, 为 发 展 早 期 诊 断 技 术 和 预 防 措 施 等 提 供 理 想 的 或 有 显 著 特 色 和 优 势 的 动 物 模 型 2.2 树 鼩 抑 郁 症 社 会 竞 争 失 败 模 型 的 疾 病 同 源 性 疾 病 同 源 性 要 求 动 物 模 型 与 人 类 疾 病 具 有 相 似 的 发 病 机 理 人 类 的 服 从 行 为 主 要 与 低 自 尊 心 相 关, 这 点 在 抑 郁 症 评 价 中 属 于 较 难 评 价 的 因 子 (Brown et al, 1990) 树 鼩 具 有 很 强 的 社 会 属 性, 特 别 是 雄 性 具 有 很 强 的 领 地 意 识 无 论 是 野 生 还 是 实 验 环 境 下, 都 可 以 观 察 到 树 鼩 的 领 地 标 记 行 为, 如 有 同 种 物 种 入 侵 会 发 生 打 斗 (Eichmann & Holst, 1999) 这 种 由 社 会 竞 争 失 败 导 致 的 社 会 遭 遇 在 一 定 程 度 上 可 以 模 拟 人 类 面 对 的 自 尊 丧 失 而 啮 齿 类 虽 然 在 一 定 程 度 上 也 有 社 会 等 级 制 度, 但 是 由 于 长 期 的 实 验 室 群 养 驯 化, 这 种 社 会 属 性 逐 渐 被 弱 化, 因 而 很 难 建 立 社 会 竞 争 失 败 病 因 学 抑 郁 模 型 而 CUMS 虽 然 已 被 广 泛 用 来 研 究 应 激 诱 发 的 抑 郁 症 机 理, 但 是 由 于 这 些 应 激 多 为 人 为 产 生, 不 是 动 物 自 发 产 生 的, 导 致 疾 病 同 源 性 较 差, 进 而 导 致 抑 郁 症 机 理 研 究 缓 慢 实 验 室 建 立 的 树 鼩 社 会 竞 争 失 败 抑 郁 症 模 型 通 过 自 发 打 斗, 使 其 中 一 只 遭 遇 社 会 竞 争 失 败 而 成 为 从 属 者, 其 活 动 性 降 低 躲 避 行 为 增 加 进 食 量 减 少 等 表 现 (Wang et al, 2011) 在 一 定 程 度 上 都 可 以 模 仿 人 类 的 低 自 尊 心 在 人 类 社 会 失 去 社 会 地 位 被 认 为 是 一 种 应 激 生 活 事 件, 从 而 导 致 患 抑 郁 症 风 险 增 加 因 此 树 鼩 由 应 激 诱 导 的 抑 郁 症 模 型 与 啮 齿 类 相 比 更 接 近 人 类 抑 郁 症 的 发 病 起 因, 推 测 可 能 具 有 相 似 的 发 病 机 理 2.3 树 鼩 抑 郁 症 社 会 竞 争 失 败 模 型 的 表 象 一 致 性 近 几 年 研 究 表 明 利 用 树 鼩 由 社 会 竞 争 失 败 诱 导 的 抑 郁 症 模 型 来 研 究 应 激 相 关 疾 病 的 发 病 机 理 更 合 适 更 自 然 经 过 社 会 竞 争 失 败, 被 攻 击 后 的 树 鼩 长 期 与 主 导 地 位 的 树 鼩 保 持 视 觉 嗅 觉 听 觉 上 的 接 触, 其 行 为 生 理 和 神 经 内 分 泌 均 会 发 生 显 著 改 变 (Fuchs, 2005) 通 过 定 量 的 行 为 学 分 析 发 现, 从 属 树 鼩 趋 向 于 避 开 主 导 者 的 视 野 范 围, 减 少 活 动 量, 停 止 自 我 梳 理 行 为 并 且 从 属 者 的 生 理 节 律 被 严 重 破 坏, 主 要 表 现 为 早 醒 其 体 重 的 减 少 主 要 由 摄 食 取 水 减 少 以 及 代 谢 率 增 加 引 起 对 从 属 者 进 行 内 分 泌 参 数 分 析 发 现, 肾 上 腺 皮 质 激 素 皮 质 醇 浓 度 以 及 肾 上 腺 的 重 量 持 续 增 长, 与 此 同 时 其 生 殖 腺 功 能 降 低 对 从 属 树 鼩 的 脑 进 行 研 究 后 的 结 果 表 明, 5-HT1A 受 体 减 少, a2- 肾 上 腺 受 体 功 能 下 调 海 马 在 调 节 HPA 轴 的 负 反 馈 (Herman et al, 1993) 空 间 信 息 处 理 和 学 习 记 忆 方 面 (Shen et al, 2004) 发 挥 着 重 要 作 用 糖 皮 质 激 素 盐 皮 质 激 素 以 及 促 肾 上 腺 激 素 释 放 激 素 受 体 下 调 可 改 变 锥 体 神 经 元 结 构 并 减 缓 神 经 发 生, 进 而 影 响 HPA 轴 的 活 动 (Meyer et al, 2001) 对 上 述 由 应 激 直 接 诱 导 的 从 属 树 鼩 行 为 生 理 中 枢 神 经 改 变 的 认 知 解 释, 只 能 是 在 长 期 处 于 同 种 主 导 者 影 响 下 而 产 生 另 外, 与 从 属 者 表 现 相 反, 主 导 者 无 明 显 的 行 为 生 理 改 变 (Fuchs et al, 1995) 从 属 树 鼩 的 这 些 行 为 学 神 经 内 分 泌 变 化, 与
96 动 物 学 研 究 33 卷 对 啮 齿 类 或 灵 长 类 注 射 促 肾 上 腺 激 素 释 放 激 素 (CRH) 来 模 拟 抑 郁 样 症 状 表 现 一 致, 重 要 的 是 其 表 现 与 抑 郁 症 患 者 观 察 到 的 症 状 相 一 致 (Spitzer et al, 1994) 尽 管 必 须 承 认 情 感 障 碍 的 关 键 症 状 ( 比 如 抑 郁 情 绪 无 精 打 采 甚 至 自 杀 等 ) 都 是 由 主 观 产 生 的 且 无 法 在 啮 齿 类 动 物 模 型 上 进 行 模 拟, 但 是, 在 从 属 树 鼩 行 为 反 应 中 可 以 观 察 到 抑 郁 症 患 者 的 上 述 情 感 症 状 因 此, 树 鼩 由 应 激 诱 导 的 抑 郁 症 模 型 拥 有 抑 郁 症 的 表 象 一 致 性 2.4 树 鼩 抑 郁 症 社 会 竞 争 失 败 模 型 的 药 物 预 见 性 药 物 预 见 性 是 指 在 动 物 模 型 上 有 效 的 药 物 可 预 见 在 临 床 上 也 会 有 效 的 能 力, 是 评 价 动 物 模 型 是 否 真 正 模 拟 人 类 疾 病 最 关 键 的 指 标 Fuchs et al (1996) 采 用 口 服 氯 咪 帕 明 的 方 式, 比 较 抑 郁 症 患 者 和 社 会 竞 争 失 败 抑 郁 症 模 型 的 树 鼩 服 用 抗 抑 郁 症 药 物 的 异 同, 为 了 获 得 抗 抑 郁 药 的 真 实 情 况, 在 每 日 用 药 的 同 时, 应 激 因 素 仍 然 存 在, 氯 咪 帕 明 的 治 疗 贯 穿 4 周 的 临 床 关 键 期 研 究 结 果 表 明, 三 环 类 抗 抑 郁 药 氯 咪 帕 明 对 从 属 树 鼩 有 效 人 类 氯 咪 帕 明 有 效 剂 量 是 使 氯 咪 帕 明 和 去 甲 氯 咪 帕 明 的 血 清 浓 度 在 230~450 ng/ml 范 围 内 经 高 效 液 相 色 谱 (high-performance liquid chromatography, HPLC) 验 证 确 定 树 鼩 连 续 5 天 每 天 口 服 大 约 50 mg/kg 可 以 导 致 氯 咪 帕 明 和 去 甲 氯 咪 帕 明 血 清 浓 度 达 到 240 ng/ml, 这 是 两 种 复 合 物 血 清 中 的 最 低 浓 度 (Gex-Fabry et al, 1999) 5 天 后 树 鼩 氯 咪 帕 明 的 代 谢 物 主 要 有 去 甲 氯 咪 帕 明 8- 羟 基 氯 咪 帕 明 10- 羟 基 去 甲 氯 咪 帕 明 和 8- 羟 基 去 甲 氯 咪 帕 明 对 其 进 行 测 试, 并 与 每 天 口 服 150 mg 氯 咪 帕 明 的 抑 郁 症 患 者 的 血 清 代 谢 物 相 比, 发 现 树 鼩 与 人 类 氯 咪 帕 明 代 谢 途 径 相 似 (van Kampen et al, 2002) 但 是 在 大 鼠 (20 mg/kg) 的 血 清 中 只 有 去 甲 氯 咪 帕 明, 而 没 有 8- 或 10- 羟 基 代 谢 物 (Weigmann et al, 1998) 对 抑 郁 症 患 者 的 持 续 观 察 发 现, 抑 郁 症 患 者 的 HPA 轴 功 能 紊 乱, 用 三 环 类 抗 抑 郁 症 药 可 以 恢 复 从 属 树 鼩 HPA 轴 的 活 动 这 可 能 是 由 于 药 物 直 接 作 用 于 相 关 脑 区 的 5-HT 和 去 甲 肾 上 腺 素 循 环, 进 而 调 节 具 有 调 节 由 垂 体 产 生 的 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 (ACTH) 和 其 他 类 吗 啡 样 神 经 肽 的 合 成 与 释 放 作 用 的 CRF ( Corticotropin release factor ) 系 统 (Nikolarakis et al, 1987) 对 人 类 和 动 物 的 研 究 报 道 结 果 表 明, 氯 咪 帕 明 除 了 有 抗 抑 郁 作 用 还 有 抗 焦 虑 作 用 对 苯 二 氮 受 体 拮 抗 剂 地 西 泮 在 从 属 动 物 活 动 性 标 记 行 为 以 及 尿 液 皮 质 醇 等 指 标 上 的 作 用 研 究 表 明, 地 西 泮 不 起 作 用 从 而 间 接 证 明 氯 咪 帕 明 起 抗 抑 郁 作 用, 树 鼩 社 会 竞 争 失 败 模 型 是 抑 郁 症 模 型 (van Kampen et al, 2000) 由 此 可 见, 抑 制 5-HT 重 摄 取 的 三 环 类 抗 抑 郁 药 氯 咪 帕 明 对 受 心 理 社 会 应 激 的 树 鼩 具 有 疗 效, 树 鼩 社 会 竞 争 失 败 的 抑 郁 症 模 型 具 有 药 物 预 见 性 3 结 论 与 展 望 抑 郁 症 是 情 绪 思 维 等 脑 高 级 功 能 紊 乱 这 些 脑 高 级 功 能 很 难 在 抑 郁 症 啮 齿 类 模 型 中 明 确 体 现 例 如 人 类 抑 郁 症 患 者 常 见 的 自 杀 行 为, 以 及 各 种 表 情 特 征 新 药 研 究 表 明, 啮 齿 类 中 的 实 验 结 果 在 人 类 临 床 中 重 现 的 概 率 约 为 万 分 之 一, 导 致 了 新 药 研 发 的 困 难 和 人 力 物 力 浪 费 其 根 本 原 因 在 于 啮 齿 类 与 人 类 之 间 存 在 巨 大 的 种 属 差 异, 导 致 啮 齿 类 动 物 模 型 的 药 物 预 见 性 很 差 树 鼩 被 认 为 是 低 等 灵 长 类 或 与 灵 长 类 有 共 同 祖 先, 强 烈 应 激 可 导 致 树 鼩 绝 食 甚 至 死 亡, 从 而 可 以 模 拟 人 类 的 自 杀 行 为 同 时 在 我 们 实 验 观 察 中 发 现, 树 鼩 具 有 一 定 的 表 情, 为 研 究 人 类 抑 郁 症 患 者 的 各 种 表 情 特 征 提 供 可 能 性, 使 其 成 为 一 种 研 究 人 类 抑 郁 症 较 为 理 想 的 动 物 模 型 上 文 提 到 受 应 激 树 鼩 主 要 表 现 为 体 重 下 降 活 动 量 减 少 标 记 行 为 减 少 以 及 内 分 泌 失 调, 海 马 神 经 元 减 少 等, 与 临 床 结 果 基 本 一 致 但 是, 仅 仅 知 道 动 物 患 有 抑 郁 还 远 远 不 够, 抑 郁 程 度 评 估 对 抑 郁 的 早 期 预 防 具 有 重 要 意 义 在 临 床 上 对 抑 郁 的 严 重 度 评 估 主 要 依 靠 抑 郁 症 量 表, 例 如 汉 密 尔 顿 抑 郁 量 表 (Hamilton depression scale, HAMD), 即 通 过 患 者 的 得 分 即 可 判 断 其 抑 郁 程 度 目 前, 还 没 有 一 个 合 适 的 用 来 判 断 动 物 抑 郁 程 度 的 类 似 量 表 因 此, 需 要 在 今 后 的 研 究 中 通 过 与 现 有 的 应 激 病 因 学 抑 郁 症 啮 齿 类 模 型 有 应 激 症 状 或 有 应 激 生 活 史 的 人 类 抑 郁 症 数 据 进 行 比 较, 归 纳 出 抑 郁 症 树 鼩 模 型, 既 区 别 于 抑 郁 症 啮 齿 类 模 型, 又 类 似 于 人 类 抑 郁 症 的 特 征, 进 而 创 制 出 一 个 适 合 于 树 鼩 的 抑 郁 症 量 表 这 将 为 阐 明 与 人 类 抑 郁 症 之 间 的 相 似 性 以 及 抑 郁 症 早 期 预 防 发 病 机 理 研 究 和 抗 抑 郁 症 新 药 研 发 提 供 重 要 依 据
1 期 王 静 等 : 社 会 竞 争 失 败 病 因 学 的 抑 郁 症 树 鼩 模 型 97 参 考 文 献 : Airan RD, Meltzer LA, Roy M, Gong YQ, Chen H, Deisseroth K. 2007. High-speed imaging reveals neurophysiological links to behavior in an animal model of depression[j]. Science, 317(5839): 819-823. Baumeister AA, Hawkins MF, Uzelac SM. 2003. The myth of reserpine-induced depression: role in the historical development of the monoamine hypothesis[j]. J Hist Neurosci, 12(2): 207-220. Berton O, Nestler EJ. 2006. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines[j]. Nat Rev Neurosci, 7(2): 137-151. Broderick PA. 2002. Interleukin 1α alters hippocampal serotonin and norepinephrine release during open-field behavior in Sprague-Dawley animals: differences from the Fawn-Hooded animal model of depression[j]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 26(7-8): 1355-1372. Brown GW, Bifulco A, Veiel HOF, Andrews B. 1990. Self-esteem and depression. II. Social correlates of self-esteem[j]. 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