连接

674 doi 0.3969/j.issn.673-4254.204.05.6 J South Med Univ, 204, 34(5): 674-678 临 床 研 究 DC-CIK TACE 郭 伟 伟, 刘 莉 2, 吴 德 华 南 方 医 科 大 学 南 方 医 院 放 疗 科, 2 肝 脏 肿 瘤 中 心, 广 东 广 州 5055 摘 要 : 目 的 探 讨 树 突 状 细 胞 - 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 (DC-CIK) 免 疫 治 疗 联 合 TACE 术 在 原 发 性 肝 癌 中 的 临 床 疗 效 方 法 回 顾 性 分 析 从 200 年 4 月 ~203 年 4 月 间 在 本 院 确 诊 并 行 TACE 术 的 68 例 原 发 性 肝 癌 患 者, 按 是 否 联 合 DC-CIK 治 疗 分 为 联 合 治 疗 组 (30 例 ) 和 对 照 组 (38 例 ), 对 比 分 析 治 疗 后 两 组 患 者 无 进 展 生 存 期 总 生 存 期 生 活 质 量 改 善 DC-CIK 细 胞 治 疗 安 全 性 等 指 标 结 果 治 疗 组 的 中 位 无 进 展 生 存 期 为 6 个 月, 而 对 照 组 则 为 7 个 月, 对 比 有 统 计 学 意 义 (P=0.033); 治 疗 组 的 中 位 总 生 存 期 为 24 个 月, 对 照 组 为 3 个 月, 治 疗 组 的 年 生 存 率 为 80%, 对 照 组 则 为 75.2%, 但 两 组 对 比 无 统 计 学 意 义 (P=0.089); 多 因 素 分 析 提 示 BCLC 分 期 治 疗 前 AFP 水 平 是 影 响 无 进 展 生 存 期 的 独 立 预 后 因 素 ; 而 BCLC 分 期 是 影 响 总 生 存 期 的 独 立 预 后 因 素 治 疗 组 患 者 生 活 质 量 改 善 0 例 (33.3%) 对 比 对 照 组 4 例 (0.5%), 差 异 有 统 计 学 意 义 (P=0.034);CIK 治 疗 组 治 疗 后 仅 有 3 例 患 者 出 现 发 烧 例 出 现 过 敏 反 应, 对 症 处 理 后 均 恢 复 正 常 结 论 DC-CIK 细 胞 免 疫 治 疗 联 合 TACE 术 相 比 单 纯 TACE 术, 有 助 于 延 长 患 者 的 无 进 展 生 存 期, 但 在 总 生 存 期 方 面 两 组 无 统 计 学 差 异 此 外, 联 合 治 疗 能 改 善 中 晚 期 肝 癌 患 者 的 生 存 质 量, 且 治 疗 安 全 可 靠 关 键 词 : 原 发 性 肝 癌 ; 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 ; 细 胞 免 疫 治 疗 ; 树 突 状 细 胞 - 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 Dendritic cell-cytokine induced killer cell immunotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: safety and efficacy GUO Weiwei, LIU Li 2, WU Dehua Department of Radiation Oncology, 2 Department of Hepatology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 5055, China Abstract: Objective To explore the clinical efficacy of dendritic cell-cytokine induced killer cell (DC-CIK) immunotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) for treatment of hepatocellular carcinoma. Methods Thirty patients with hepatocellular carcinoma treated with TACE combined with DC-CIK cell therapy and 38 patients treated with TACE alone (control group) were compared for progression-free survival time, overall survival time, quality of life, and treatment-related adverse events. Results The median progression-free survival was 6 months in the combined treatment group as compared with 7 months in the control group (P=0.033). The median overall survival time was 24 months in the combined treatment group and 3 months in the control group, with -year overall survival rates of 80% and 75.2%, respectively, showing no significant differences between the two groups (P=0.089). Multivariate analysis indicated that Barcelona-Clinic-Liver-Cancer (BCLC) staging and AFP level before treatment were two independent risk factors of progression-free survival time, and served also as an independent risk factor of the overall survival time. Ten patients in the combined treatment group (33.3%) showed improved quality of life, as compared with 4 patients (0.5%) in the control group (P=0.034). Three patients receiving DC-CIK treatment experienced fever and had allergic reaction, and the symptoms remitted after expectant treatment. Conclusion Compared with TACE alone, DC-CIK immunotherapy combined with TACE can improve the patients' progression-free survival time but not the overall survival time. The combined therapy also improves the quality of life of the patients with advanced hepatocellular carcinoma and shows good treatment safety. Key words: hepatocellular carcinoma; transcatheter arterial chemoembolization; immunotherapy; dendritic cells-cytokine induced killer cells 近 年 来 在 我 国 所 有 恶 性 肿 瘤 中, 原 发 性 肝 癌 的 发 病 率 及 死 亡 率 均 高 居 前 5 位, 且 存 在 逐 年 增 长 的 趋 势 目 收 稿 日 期 :203-2-8 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 (872856) Supported by National Natural Science Foundation of China (872856). 作 者 简 介 : 郭 伟 伟, 在 读 硕 士 研 究 生, 住 院 医 师,E-mail: gwwfeng072@gmail.com 通 信 作 者 : 吴 德 华, 博 士, 教 授, 主 任 医 师, 博 士 生 导 师,E-mail: wudehua. gd@gmail.com 前 肝 癌 的 治 疗 手 段 主 要 有 外 科 手 术 ( 肝 癌 切 除 术 及 肝 脏 移 植 ) 动 脉 化 疗 栓 塞 局 部 射 频 消 融 生 物 治 疗 等 其 中 TACE 已 成 为 无 手 术 指 征 中 晚 期 肝 癌 及 不 愿 手 术 肝 癌 患 者 的 首 选 治 疗 方 法, 但 是 其 疗 效 术 后 复 发 率 远 期 生 存 率 仍 不 令 人 满 意, 且 TACE 术 后 患 者 免 疫 功 能 下 [] 降, 更 易 导 致 肿 瘤 的 复 发 及 转 移 如 何 巩 固 介 入 治 疗 的 效 果, 延 缓 肿 瘤 复 发 减 少 转 移, 延 长 患 者 的 生 存 期, 是 当 前 治 疗 的 难 点 近 年 的 研 究 表 明, 树 突 状 细 胞 - 细

J South Med Univ, 204, 34(5): 674-678 http://www.j-smu.com 675 胞 因 子 联 合 诱 导 的 杀 伤 (DC-CIK) 细 胞 对 肿 瘤 细 胞 具 有 高 效 的 杀 伤 作 用 能 够 提 高 机 体 免 疫 力 清 除 患 者 体 [2] 内 微 小 肿 瘤 残 留 病 灶, 已 成 为 治 疗 恶 性 肿 瘤 的 一 种 新 的 手 段, 在 临 床 上 得 到 越 来 越 多 的 应 用 虽 然 其 疗 效 和 安 全 性 得 到 肯 定, 但 具 体 的 研 究 结 论 仍 然 存 在 分 歧 TACE 联 合 CIK 细 胞 治 疗 能 否 有 效 延 长 肝 癌 患 者 的 生 [3-4] 存 时 间, 不 同 研 究 得 出 的 结 论 不 尽 相 同 近 年 来 我 院 也 开 展 了 细 胞 免 疫 治 疗 因 此, 笔 者 收 集 了 我 院 200 年 4 月 ~203 年 4 月 间 68 例 肝 癌 患 者 临 床 资 料, 评 估 了 我 院 TACE 术 后 联 合 DC-CIK 细 胞 免 疫 治 疗 原 发 性 肝 癌 的 临 床 疗 效 及 安 全 性, 重 点 分 析 联 合 治 疗 对 无 进 展 生 存 期 (PFS) 及 总 生 存 期 (OS) 的 影 响, 以 及 影 响 其 疗 效 的 相 关 因 素, 为 进 一 步 地 临 床 应 用 DC-CIK 细 胞 免 疫 治 疗 提 供 依 据 资 料 和 方 法. 研 究 对 象 收 集 200 年 4 月 ~203 年 4 月 间 在 本 院 确 诊 并 行 TACE 术 的 68 例 原 发 性 肝 癌 患 者 病 例 资 料, 按 是 否 联 合 DC-CIK 治 疗 分 为 治 疗 组 (TACE+DC-CIK 组 ) 和 对 照 组 (TACE 组 ) 病 例 纳 入 标 准 : 所 有 入 组 患 者 均 符 合 200 年 中 国 抗 癌 协 会 肝 癌 专 业 委 员 会 广 州 会 议 诊 断 标 [5] 准 ;2 年 龄 >8 岁, 肝 功 能 为 Child-Pugh A 或 B 级,KPS 评 分 70 分, 预 计 生 存 时 间 6 个 月 ;3 无 生 物 制 品 过 敏 史, 无 严 重 细 菌 病 毒 感 染, 非 妊 娠 及 哺 乳 期 患 者 ;4 本 研 究 经 医 院 伦 理 委 员 会 批 准, 患 者 或 授 权 家 属 均 签 署 DC-CIK 细 胞 治 疗 知 情 同 意 书 排 除 标 准 : 初 治 即 存 在 远 处 转 移 性 肝 癌 肝 性 脑 病 消 化 道 出 血 大 量 腹 水 等 严 重 并 发 症, 其 他 病 毒 性 感 染 酒 精 性 药 物 性 肝 病 ;2 严 重 凝 血 机 制 障 碍 ;3 合 并 心 肝 肾 造 血 及 代 谢 系 统 严 重 原 发 性 疾 病 合 并 有 肺 炎 或 严 重 全 身 感 染 者 ;4 全 身 衰 竭, 不 能 耐 受 股 动 脉 插 管 操 作 者 ;5 粒 细 胞 血 小 板 减 少 等 化 学 治 疗 禁 忌 证 的 患 者 入 组 患 者 一 般 情 况 : 200 年 4 月 ~203 年 4 月 间 我 院 收 治 的 原 发 性 肝 癌 患 者 68 例, 失 访 3 例, 随 访 率 为 95.6% 可 分 析 病 例 68 例, 其 中 男 性 6 例, 女 性 7 例, 年 龄 24~83 岁, 平 均 年 龄 53.6 岁 ; 治 疗 分 组 : 治 疗 30 例 对 照 组 38 例 两 组 临 床 特 征 均 无 统 计 学 差 异 ( 表 ).2 治 疗 方 法 所 有 病 例 均 接 受 肝 动 脉 栓 塞 化 疗, 最 少 次, 最 多 5 次 其 中 治 疗 组 共 接 受 TACE 治 疗 64 次, 对 照 组 共 83 次 主 要 化 疗 药 为 奥 沙 利 铂 表 柔 比 星 丝 裂 霉 素 羟 基 喜 树 碱, 栓 塞 剂 选 用 超 液 化 碘 油 PVA 颗 粒, 用 药 及 药 物 用 量 根 据 术 中 肿 瘤 血 管 造 影 患 者 全 身 状 况 决 定 第 次 介 入 治 疗 与 第 2 次 介 入 治 疗 间 隔 4 周, 以 后 根 据 患 者 具 体 病 情 适 当 延 长 治 疗 间 隔 治 疗 组 于 介 入 治 疗 间 歇 期 行 DC-CIK 细 胞 疗 法 次 而 后 根 据 患 者 病 情 及 治 疗 表 治 疗 组 与 对 照 组 的 临 床 资 料 对 比 Tab. Comparison of the clinical data between the combined treatment group and control group Characteristics Ages(year) 60 >60 Gender Male Female HbsAg(±) (+) (-) Child-Pugh class A B AFP(ng/L) <20 20~400 >400 A B C 意 愿 继 续 应 用 DC-CIK 治 疗, 一 般 2~3 个 月 次 治 疗 组 中 患 者 共 接 受 DC-CIK 细 胞 治 疗 94 次, 其 中 最 少 次, 最 多 9 次, 平 均 3. 次 / 人 两 组 患 者 均 酌 情 给 予 护 肝 抗 病 毒 人 血 白 蛋 白 对 症 支 持 治 疗 等.2. TACE 治 疗 方 法 患 者 仰 卧 位 于 DSA 检 查 床, 常 规 消 毒 铺 巾 局 麻 后, 采 用 Seldinger 法 经 皮 股 动 脉 穿 刺 成 功 后, 置 入 导 管 鞘, 引 入 导 丝 及 RH 管 于 腹 腔 动 脉 或 肝 总 动 脉, 酌 情 作 肠 系 膜 上 动 脉 或 膈 动 脉 数 字 减 影 血 管 造 影 (DSA), 以 寻 找 肝 癌 其 他 供 血 动 脉, 明 确 肿 瘤 数 目 位 置 类 型 大 小, 供 养 血 管 以 及 动 静 脉 瘘 等 情 况, 然 后 将 导 管 尽 量 超 选 至 肝 动 脉 对 肿 瘤 的 供 血 分 支, 根 据 血 供 来 源 情 况, 注 入 联 合 化 疗 药 及 造 影 剂 的 混 合 乳 剂, 并 选 择 性 的 应 用 超 液 化 碘 油 或 PVA 颗 粒 栓 塞 肿 瘤 供 血 动 脉, 以 防 止 栓 塞 剂 反 流 造 成 其 他 脏 器 栓 塞 具 体 化 疗 药 物 为 : 奥 沙 利 铂 (OXA)50~00 mg 表 柔 比 星 (EPI)0~ 20 mg, 丝 裂 霉 素 (MMC)5~0 mg 羟 基 喜 树 碱 (HCPT) 5 mg 等 Treatment group(n=30) 3(43.3%) 7(56.7%) 27(90%) 3(0%) 28(93.3%) 2(6.7%) 24(80%) 6(20%) 4(46.7%) 6(20%) 0(33.3%) 5(6.7%) 5(50%) 0(33.3%) Control group (n=38) 3(34.2%) 25(65.8%) 34(89.5%) 4(0.5%) 36(94.7%) 2(5.3%) 3(8.6%) 7(8.4%) 4(36.8%) 6(5.8%) 8(47.4%) 5(3.%) 2(55.3%) 2(3.6%).2.2 DC-CIK 的 制 备 及 治 疗 方 法 患 者 签 署 知 情 同 意 书 后, 采 集 患 者 外 周 全 血, 采 集 细 胞 数 约 ~3 0 7, 容 积 约 00 ml CIK 细 胞 的 制 备 : 在 符 合 GMP 实 验 室 条 件 下, 新 鲜 分 离 的 患 者 抗 凝 外 周 全 血 00 ml, 经 Ficoll 淋 巴 分 离 液 梯 度 离 心 (800 g 5 min), 取 界 面 层 单 个 核 P 0.442 0.943 0.807 0.869 0.506 0.885

676 http://www.j-smu.com J South Med Univ, 204, 34(5): 674-678 细 胞 (PBMNC), 用 PBS 悬 浮 细 胞, 离 心 (500 g 0 min), 洗 涤 细 胞 3 次 后, 细 胞 数 约 为 (~3) 0 7, 用 AIM-V 无 血 清 培 养 基 调 整 细 胞 密 度 为 (4~6) 0 6 /ml, 置 于 37 5% 的 CO 2 中 培 养 2 h 收 集 非 贴 壁 细 胞, 用 含 AIM-V 培 养 基 调 整 细 胞 密 度 约 为 (2~3) 0 6 /ml, 加 入 IFN-γ 000 U/ml, 24 h 后 加 入 rhil-2 000 U/ml,CD3McA b 50 ng/ml,il- 00 U/ml, 每 天 观 察 细 胞 生 长 情 况 计 数 并 补 充 培 养 基, 调 整 细 胞 浓 度 至 (.5~2.0) 0 6 /ml, 同 时 补 加 r hil-2 000 U/ml;2DC 细 胞 的 培 养 : 在 CIK 细 胞 制 备 时 获 得 的 贴 壁 的 PBMNC 细 胞 中 加 入 含 GM-CSF 000 U/ml r hil-4 000 U/ml 的 AIM-V 培 养 基, 在 37 5% CO 2 中 培 养, 每 天 观 察 细 胞 生 长 情 况, 第 3 天 半 量 补 充 含 GM-CSF 000 U/ml r hil-4 000 U/ml 的 AIM-V 培 养 基 第 5 天 加 入 特 异 性 肿 瘤 抗 原 负 载, 第 6 天 加 入 TNF-α 000 U/ml 促 成 熟, 第 7 天 将 培 养 得 到 的 DC 按 0 的 比 例 加 入 CIK 培 养 液 中, 共 培 养 7 d 左 右 ;3 细 胞 回 输 : 收 集 培 养 2~4 d 的 DC-CIK 细 胞, 细 胞 总 数 约 0 0,500 g 0 min 离 心 洗 涤 3 次 后, 细 胞 重 悬 于 生 理 盐 水 200 ml 中, 同 时 补 加 2.5 ml 20% 的 人 血 白 蛋 白, 静 脉 滴 注, h 内 回 输 患 者 体 内 回 输 后 2~3 h 内 密 切 观 察 患 者 有 无 发 烧 过 敏 变 态 反 应 等 副 作 用 至 此 完 成 次 DC-CIK 治 疗.3 主 要 观 测 指 标 主 要 研 究 终 点 为 无 进 展 生 存 期 (PFS): 定 义 为 从 患 者 确 诊 时 开 始 至 首 次 发 现 疾 病 进 展 时 候 肿 瘤 进 展 评 价 参 照 RECIST 标 准 : 靶 病 灶 存 活 肿 瘤 最 大 径 总 和 增 加 20% 以 上 或 出 现 新 发 病 灶 ; 次 要 研 究 终 点 包 括 : 总 生 存 期 (OS): 定 义 为 从 患 者 确 诊 至 无 论 因 何 种 原 因 导 致 死 亡 的 时 刻 ; 两 组 的 年 生 存 率 比 较 ; 治 疗 前 后 患 者 生 活 质 量 (QOL) 的 改 善 : 生 活 质 量 评 分 (QOL) 参 考 Karnofsky 评 分 (KPS) 变 化 评 价 患 者 的 生 活 质 量, 治 疗 后 KPS 增 加 20 分 为 QOL 改 善, 变 化 =0 分 为 QOL 稳 定, 减 少 20 分 为 QOL 降 低 ;DC-CIK 治 疗 安 全 性 等 方 面.4 随 访 随 访 时 间 截 止 至 203 年 0 月 日, 随 访 率 为 95.6%( 失 访 3 例 ), 随 访 时 间 2~43 月.5 统 计 分 析 方 法 采 用 SPSS 6.0 统 计 软 件 进 行 统 计 学 处 理, 计 数 资 料 比 较 采 用 卡 方 检 验, 无 进 展 生 存 期 及 总 生 存 期 计 算 采 用 Kaplan-Meier 方 法,log-rank 法 检 验 采 用 Cox 回 归 模 型 分 析 影 响 无 进 展 生 存 期 总 生 存 期 的 因 素 P<0.05 为 差 别 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2. 无 进 展 生 存 期 治 疗 组 (TACE + DC-CIK 组 ) 的 30 例 与 对 照 组 (TACE 组 ) 的 38 例 对 比, 治 疗 组 的 中 位 无 进 展 生 存 期 为 6 个 月 (95% CI,7.9~24.0 个 月 ), 而 对 照 组 则 为 7 个 月 (95% CI,5.2~8.8 个 月 ) 两 组 的 无 进 展 生 存 期 对 比 有 统 计 学 差 异 (P=0.033, 图 ) Cumulative PFS rate.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 图 治 疗 组 与 对 照 组 无 进 展 生 存 曲 线 比 较 Fig. Progression-free survival (PFS) curves of the combined treatment group and control group. 2.2 总 生 存 期 总 生 存 期 方 面, 至 随 访 结 束 时 间, 治 疗 组 30 例 患 者 中 共 有 例 患 者 死 亡, 而 对 照 组 的 38 例 中 则 有 9 例 患 者 死 亡, 治 疗 组 的 中 位 总 生 存 期 为 24 月 (95% CI,6.3~ 3.7 月 ), 对 照 组 为 3 月 (95% CI,3.0~22.9 个 月 ) 两 组 的 年 生 存 率 分 别 为 80% 和 75.2% 分 析 结 果 显 示 两 组 对 比 无 统 计 学 差 异 (P=0.089, 图 2) 2.3 影 响 无 进 展 生 存 期 的 危 险 因 素 分 析 单 因 素 分 析 提 示 Child 分 级 (P=0.022) 是 否 联 合 DC-CIK 细 胞 治 疗 (P=0.033) BCLC 分 期 (P=0.004) 治 疗 前 AFP 水 平 (P=0.046) 为 影 响 无 进 展 生 存 期 的 因 素 进 一 步 Cox 多 因 素 分 析 发 现 BCLC 分 期 (P=0.00) 治 疗 前 AFP 水 平 (P=0.03) 是 影 响 肝 癌 患 者 无 进 展 生 存 期 的 独 立 预 后 因 素 ( 表 2) 2.4 影 响 总 生 存 期 的 危 险 因 素 分 析 单 因 素 分 析 提 示 Child 分 级 (P=0.022) BCLC 分 期 (P=0.00) 是 影 响 总 生 存 期 的 因 素 进 一 步 Cox 多 因 素 分 析 发 现 BCLC 分 期 (P=0.005) 是 影 响 总 生 存 期 的 独 立 预 后 因 素 ( 表 3) 2.5 治 疗 前 后 患 者 生 活 质 量 (QOL) 的 改 变 评 价 治 疗 组 30 例 患 者 中, 治 疗 后 患 者 生 活 质 量 改 善 者 0 例 不 变 者 8 例, 而 对 照 组 中 则 有 改 善 者 4 例 不 变 者 26 例 两 组 生 活 质 量 改 善 对 比 有 显 著 差 异 (P=0.034, 表 4) 2.6 DC-CIK 细 胞 治 疗 的 安 全 性 CIK+TACE TACE CIK+TACE-censored TACE-censored 0.00 0.00 20.00 30.00 40.00 Progression-free survival time (months) 在 治 疗 组 30 例 患 者 中, 所 有 患 者 共 接 受 94 次

J South Med Univ, 204, 34(5): 674-678 http://www.j-smu.com 677 Cumulative OS rate.0 0.8 0.6 0.4 0.2 表 2 进 展 生 存 时 间 的 Cox 多 因 素 分 析 结 果 Tab.2 Cox multivariate analysis of progression-free survival of the patients Factors Regression coefficient.040 Wald 7.783 P 0.00 Relative risk 2.829 Pretreated AFP level DC-CIK 治 疗, 平 均 3. 次 / 人 在 细 胞 回 输 后 的 观 察 期 间, 共 有 3 例 / 次 (3.9%) 出 现 发 烧, 且 体 温 均 不 超 过 38.5, 而 仅 有 例 / 次 (.06%) 出 现 轻 度 过 敏 反 应 经 过 简 单 的 物 理 降 温 抗 过 敏 等 对 症 治 疗 后, 所 有 患 者 均 恢 复 正 常, 且 无 其 他 不 适 反 应 出 现 在 DC-CIK 治 疗 后 的 长 期 随 访 中 未 发 现 患 者 出 现 肝 肾 功 能 损 伤 及 自 身 免 疫 疾 病 等 情 况 发 生 3 讨 论 0.443 3.674 0.03.558 表 3 总 生 存 时 间 的 Cox 多 因 素 分 析 结 果 Tab.3 Cox multivariate analysis of overall survival of the patients Factors Regression coefficient Wald P Relative risk Treatment group n 30 Control group 38 P<005 vs control group. 0.994 Improve ment 0(33.3%) Δ 4(0.5%) CIK+TACE TACE CIK+TACE-censored TACE-censored 0.0 0.00 0.00 20.00 30.00 40.00 50.00 Overall survival time (month) 图 2 治 疗 组 与 对 照 组 总 生 存 曲 线 比 较 Fig.2 Overall survival curves(os)of the combined treatment group and control group. 7.88 0.005 No change 8(60%) 26(68.4%) 2.702 表 4 治 疗 组 和 对 照 组 生 活 质 量 改 变 评 价 Tab.4 Evaluation of quality of life of the patients after treatment[n(%)] Deterioration 2(4.7%) 8(2.%) 原 发 性 肝 癌 是 消 化 系 统 常 见 恶 性 肿 瘤 之 一, 临 床 上 大 多 数 患 者 就 诊 时 已 是 中 晚 期, 失 去 了 手 术 机 会, 且 随 着 病 情 的 进 展, 多 数 患 者 伴 有 腹 水 疼 痛 恶 液 质 等, 导 致 生 活 质 量 严 重 下 降, 其 5 年 生 存 率 不 足 5% [6] TACE 术 是 目 前 不 能 手 术 的 中 晚 期 肝 癌 或 不 愿 手 术 的 患 者 的 主 要 治 疗 方 法 但 既 往 报 道 显 示 TACE 术 后 肿 瘤 的 完 全 坏 死 率 仅 有 0%~20% [7-8], 残 存 的 肿 瘤 组 织 成 为 了 肿 瘤 复 发 或 转 移 的 根 源, 导 致 肝 癌 患 者 的 远 期 生 存 不 理 想 因 此, 在 TACE 治 疗 的 基 础 上, 必 须 联 合 其 他 的 治 疗 方 法 以 巩 固 治 疗 效 果, 降 低 肿 瘤 的 复 发 或 转 移, 延 长 患 者 的 生 存 期 [9] 既 往 有 研 究 表 明 肝 癌 是 一 种 免 疫 相 关 性 肿 瘤, 肝 癌 患 者 在 免 疫 应 答 和 启 动 免 疫 应 答 方 面 存 在 缺 陷, 而 且 TACE 术 后 肝 癌 患 者 抗 肿 瘤 免 疫 功 能 下 降, 更 容 易 导 致 [] 肿 瘤 转 移 和 复 发 而 DC-CIK 细 胞 具 有 提 高 患 者 机 体 免 疫 力 清 除 患 者 体 内 微 小 残 留 病 灶 降 低 肿 瘤 复 发 率 [0-] 延 长 患 者 生 存 期 的 作 用, 可 以 有 效 弥 补 TACE 术 后 的 缺 陷, 因 此 DC-CIK 细 胞 免 疫 治 疗 成 为 了 肝 癌 患 者 新 [2] 的 治 疗 手 段 佟 立 权 等 的 研 究 表 明,CIK 细 胞 治 疗 联 合 TACE 有 助 于 提 高 肝 癌 患 者 的 PFS 和 OS, 其 研 究 结 果 显 示 : 联 合 治 疗 组 与 对 照 组 的 平 均 PFS 分 别 为 2 个 月 7 个 月, 而 平 均 OS 则 分 别 为 34 个 月 3 个 月, 两 组 比 较 差 异 均 具 有 统 计 学 意 义 (P<0.05) 本 研 究 中, 经 过 联 合 DC-CIK 细 胞 治 疗 后, 联 合 治 疗 组 患 者 的 中 位 PFS 明 显 高 于 单 纯 TACE 组, 且 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P< 0.05) 在 总 生 存 期 方 面, 本 研 究 中 联 合 治 疗 组 的 中 位 OS 虽 然 明 显 高 于 TACE 组, 但 是 两 组 对 比 并 无 明 显 的 统 计 学 差 异 对 此, 我 们 认 为 影 响 患 者 总 生 存 期 的 因 素 繁 多, 且 本 研 究 联 合 治 疗 患 者 例 数 较 少 (30 例 ) 随 访 时 间 不 够 长,PFS 的 获 益 尚 不 足 以 转 化 为 OS 的 获 益 相 信 随 着 入 组 患 者 的 增 多 随 访 时 间 的 增 加, 我 们 能 够 了 解 到 更 多 患 者 的 长 期 生 存 情 况, 从 而 在 PFS 延 长 的 基 础 上, 有 可 能 进 一 步 观 察 到 OS 的 延 长 肝 癌 是 一 种 恶 性 程 度 很 高 预 后 较 差 的 疾 病, 国 内 外 大 量 研 究 报 道 显 示 临 床 分 期 治 疗 方 式 Child-Pugh 分 级 乙 肝 病 毒 感 染 AFP 体 能 状 态 等 为 影 响 肝 癌 患 者 [3-5] 预 后 的 重 要 因 素 BCLC 分 期 综 合 考 虑 了 患 者 肿 瘤 大 小 肝 功 能 情 况 及 体 能 状 况, 对 肝 癌 患 者 治 疗 方 式 的 选 择 及 预 后 的 判 断 具 有 重 要 的 指 示 意 义, 临 床 上 我 们 常 见 肿 瘤 分 期 越 晚 的 患 者 病 情 越 重, 其 生 存 时 间 也 往 往 越 短 本 文 的 Cox 分 析 结 果 显 示 BCLC 分 期 为 患 者 PFS 及 OS 的 危 险 因 素, 对 肝 癌 患 者 的 预 后 具 有 重 要 的 临 床 意 义, 分 期 越 晚 的 患 者, 其 疾 病 进 展 越 快, 长 期 生 存 时 间 越 短 AFP 是 肝 癌 的 重 要 的 肿 瘤 标 志 物, 具 有 较 高 的 敏 感 性 及 特 异 性, 肝 癌 患 者 中 AFP 阳 性 率 可 达 60~80% [6], [7] 沈 玲 等 的 研 究 提 示 不 同 AFP 水 平 的 原 发 性 肝 癌 患 者 生 存 时 间 存 在 差 异,AFP>200 ng/l 组 患 者 预 后 较 差 本 研 究 Cox 分 析 结 果 同 样 显 示 治 疗 前 患 者 AFP 水 平 为 影 响 肝 癌 患 者 疾 病 进 展 的 危 险 因 素 乙 肝 病 毒 感 染 情

678 http://www.j-smu.com J South Med Univ, 204, 34(5): 674-678 况 没 有 如 预 期 的 成 为 影 响 肝 癌 患 者 预 后 的 危 险 因 素, 我 们 考 虑 与 两 组 患 者 治 疗 过 程 中 均 接 受 抗 病 毒 治 疗 相 关 而 在 对 是 否 联 合 DC-CIK 细 胞 治 疗 的 分 析 中, 我 们 仅 在 单 因 素 分 析 中 得 出 联 合 治 疗 为 影 响 患 者 无 进 展 生 存 期 的 危 险 因 素, 未 能 在 Cox 多 因 素 分 析 中 得 出 有 意 义 结 果 针 对 这 个 问 题, 既 往 的 研 究 结 果 也 存 在 分 歧, [] Hao 等 的 研 究 表 面 联 合 CIK 治 疗 为 影 响 患 者 PFS 及 [4] OS 的 危 险 因 素, 而 王 健 鹏 等 的 研 究 则 表 明 联 合 CIK 治 疗 为 PFS 的 独 立 预 后 因 素, 但 并 非 OS 的 独 立 预 后 因 素 对 此 我 们 认 为 影 响 肝 癌 患 者 疾 病 进 展 及 长 期 生 存 的 因 素 复 杂, 并 非 单 纯 一 两 个 因 素 所 能 影 响, 且 与 本 文 联 合 治 疗 组 纳 入 病 例 数 较 少 (30 例 ) 及 人 均 接 受 CIK 治 [] 疗 次 数 较 少 (3. 次 / 人 ) 有 关 Hao 等 的 研 究 中 其 联 合 [4] 治 疗 组 有 72 例, 而 王 健 鹏 等 的 研 究 中 联 合 治 疗 组 中 人 均 接 受 CIK 治 疗 次 数 为 6~2 次, 均 高 于 本 研 究 联 合 治 疗 组 的 数 据 因 此 我 们 需 要 在 此 基 础 上 进 一 步 治 疗, 纳 入 更 多 患 者, 继 续 长 期 随 访, 从 而 可 能 观 察 到 DC-CIK 细 胞 治 疗 对 患 者 预 后 的 积 极 影 响 中 晚 期 肝 癌 患 者 往 往 有 腹 水 疼 痛 食 欲 不 振 乏 力 消 瘦 等 症 状, 严 重 降 低 患 者 的 生 活 质 量 在 生 活 质 量 改 善 的 评 价 方 面, 本 研 究 联 合 治 疗 组 患 者 经 DC-CIK 细 胞 治 疗 后 大 部 分 患 者 自 觉 症 状 改 善, 食 欲 增 加, 睡 眠 质 量 改 善, 体 重 有 所 增 加 统 计 结 果 显 示 联 合 治 疗 组 30 例 患 者 在 治 疗 后 有 0 例 (33.3%) 获 得 改 善, 相 比 对 照 组 仅 有 4 例 (0.5%) 获 得 改 善, 差 异 有 统 计 学 意 义, 表 明 联 [2] 合 CIK 治 疗 能 够 有 效 改 善 患 者 的 生 活 质 量 佟 立 权 [8] 王 春 花 等 研 究 也 得 出 与 本 文 相 似 结 论 与 手 术 放 化 疗 介 入 等 其 他 治 疗 具 有 较 大 副 作 用 不 同,CIK 细 胞 免 疫 治 疗 具 有 治 疗 过 程 方 便 治 疗 后 毒 副 作 用 少 等 明 显 的 优 势 本 文 30 例 治 疗 患 者 中, 共 接 受 了 94 次 的 CIK 治 疗, 其 中 3 例 / 次 出 现 发 烧 例 / 次 出 现 轻 度 过 敏 反 应, 副 作 用 发 生 率 低 且 严 重 程 度 轻, 经 简 单 的 对 症 处 理 后 即 可 恢 复 正 常, 所 有 接 受 TACE 术 后 联 合 DC-CIK 治 疗 的 患 者 治 疗 是 安 全 可 靠 的 且 在 DC-CIK 治 疗 后 的 长 期 随 访 中 未 发 现 患 者 出 现 肝 肾 功 能 损 伤 及 自 身 免 疫 疾 病 等 情 况 发 生 综 上 所 述, 本 研 究 表 明 TACE 术 后 患 者 联 合 DC-CIK 细 胞 免 疫 治 疗 有 助 于 延 长 患 者 无 进 展 生 存 期, 同 时 可 提 高 患 者 生 活 质 量, 但 在 对 患 者 长 期 生 存 的 作 用 上 暂 未 有 肯 定 结 论, 对 此 我 们 需 要 进 一 步 治 疗 及 随 访 细 胞 免 疫 治 疗 作 为 一 种 新 的 治 疗 方 法, 具 有 良 好 的 应 用 前 景, 联 合 其 他 传 统 治 疗 方 式, 可 为 肝 癌 患 者 带 来 新 的 希 望 参 考 文 献 : [] 刘 谨 文, 易 继 林. 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 对 原 发 性 肝 癌 患 者 树 突 状 细 胞 的 影 响 [J]. 中 国 普 通 外 科 杂 志, 2007, 6(3): 209-22. [2]Yamaguchi Y, Ohshita A, Kawabuchi Y, et al. Adoptive immunotherapy of cancer using activated autologous lymphocytes--current status and new strategies[j]. Hum Cell. 2003, 6(4): 83-89. [3] Huang Z M, Li W, Li S, et al. Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients[j]. J Immunother. 203, 36(5): 287-293. [4] 王 健 鹏, 李 旺, 黄 子 林, 等. 自 体 CIK 细 胞 回 输 在 TACE 联 合 射 频 消 融 治 疗 肝 细 胞 癌 患 者 远 期 生 存 中 的 作 用 及 预 后 分 析 [J]. 中 华 医 学 杂 志, 202, 92(43): 3062-6. [5] 杨 秉 辉, 夏 景 林. " 原 发 性 肝 癌 的 临 床 诊 断 与 分 期 标 准 " 及 说 明 [J]. 肿 瘤, 2002, 22(): 75. [6] Spangenberg HC, Thimme R, Blum HE. Serum markers of hepatocellular carcinoma[j]. Semin Liver Dis, 2006, 26(4): 385-90. [7] Burrel M, Reig M, Forner A, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design[j]. J Hepatol. 202, 56(6): 330-5. [8] Kawaguchi T, Ohkawa K, Imanaka K, et al. Lipiodol accumulation and transarterial chemoembolization efficacy for HCC patients[j]. Hepatogastroenterology, 202, 59(3): 29-23. [9] Ladhams A, Schmidt C, Sing G, et al. Treatment of non-resectable hepatocellular carcinoma with autologous tumor-pulsed dendritic cells[j]. J Gastroenterol Hepatol, 2002, 7(8): 889-96. [0] 施 明, 张 冰, 汤 紫 荣, 等. 肝 癌 患 者 自 体 细 胞 因 子 诱 导 杀 伤 细 胞 治 疗 后 免 疫 活 性 细 胞 的 检 测 及 其 临 床 意 义 [J]. 中 华 医 学 杂 志, 2003, 83 (23): 2049-53. []Hao MZ, Lin HL, Chen Q, et al. Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with cytokine-induced killer cell therapy on hepatocellular carcinoma: a comparative study[j]. Chin J Cancer, 200, 29(2): 72-7. [2] 佟 立 权, 赵 海 峰, 尤 立 光, 等. TACE 术 联 合 自 体 CIK 细 胞 治 疗 原 发 性 肝 癌 的 临 床 研 究 [J]. 中 国 普 通 外 科 杂 志, 203, 5(07): 876-9. [3] Wong R, Frenette C, Gish R. Hepatocellular carcinoma: locoregional and targeted therapies[j]. Gastroenterol Clin North Am, 20, 40(3): 599-60. [4] 孟 志 强, 刘 鲁 明, 马 鑫, 等. 394 例 原 发 性 肝 癌 的 预 后 因 素 与 疗 效 分 析 [J]. 中 国 癌 症 杂 志, 2007, 7(8): 628-32. [5]Kirchner G, Kirovski G, Hebestreit A, et al. Epidemiology and survival of patients with hepatocellular carcinoma in Southern Germany[J]. Int J Clin Exp Med, 200, 3(2): 69-79. [6] 李 雪 峰. 血 清 5 项 指 标 联 合 检 测 对 原 发 性 肝 癌 的 诊 断 探 讨 [J]. 检 验 医 学 与 临 床, 202, 09(5): 569-70. [7] 沈 玲, 朱 海 超. TACE 治 疗 不 同 AFP 水 平 原 发 性 肝 癌 患 者 的 生 存 分 析 [J]. 中 国 实 用 医 药, 203, 8(32): 2-2. [8] 王 春 花, 胡 冰. CIK 免 疫 治 疗 对 肿 瘤 患 者 生 活 质 量 影 响 的 观 察 [J]. 安 徽 医 药, 203, 7(3): 406-8. ( 编 辑 : 孙 昌 朋 )