范 碧 君, 等.2015 版 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 指 南 解 读. 2016 年 第 37 卷 第 7 期 医 药 专 论 2015 版 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 指 南 解 读 综 述 范 碧 君, 蒋 捍 东 * ( 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 仁 济 医 院 呼 吸 科, 上 海 200127) 摘 要 : 特 发 性 肺 纤 维 化 (IPF) 是 一 种 病 因 不 明 慢 性 进 行 性 纤 维 化 性 间 质 性 肺 疾 病 随 着 新 IPF 治 疗 研 究 证 据 的 不 断 涌 现,2015 年 美 国 胸 科 学 会 / 欧 洲 呼 吸 学 会 / 日 本 呼 吸 学 会 / 拉 丁 美 洲 胸 科 学 会 (ATS/ERS/JRS/ALAT) 联 合 颁 布 了 最 新 的 IPF 治 疗 指 南, 对 原 有 治 疗 方 案 进 行 了 再 评 估, 并 提 出 了 新 药 治 疗 建 议 本 指 南 解 读, 旨 在 分 享 IPF 治 疗 的 最 新 进 展, 以 指 导 临 床 诊 疗 关 键 词 : 特 发 性 肺 纤 维 化 ; 指 南 ; 药 物 中 图 分 类 号 :R563.9;R974 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 :1672-9188(2016)07-0453-04 DOI:10.13683/j.wph.2016.07.005 Interpretation of the 2015 edition guideline for idiopathic pulmonary fibrosis treatment 453 FAN Bi-jun,JIANG Han-dong* (Department of Respiration, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China) Abstract: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the disease with unknown etiology and chronic fibrotic interstitial. For IPF treatment, the ATS/ERS/JRS/ALAT published the latest guideline in 2015, which reevaluated the original treatments and suggested new drug treatment. This review is an interpretation of the newest guideline, aiming to share the latest achievements of IPF treatment. Key words: idiopathic pulmonary fibrosis; guideline; drug 特 发 性 肺 纤 维 化 (IPF) 是 一 种 病 因 不 明 慢 性 进 行 性 纤 维 化 性 间 质 性 肺 疾 病, 好 发 于 中 老 年 人 群, 其 影 像 学 和 ( 或 ) 组 织 学 特 征 性 表 现 为 普 通 型 间 质 性 肺 炎 (UIP), 目 前 尚 缺 乏 有 效 治 疗 药 物 2000 年 美 国 胸 科 学 会 (ATS) 和 欧 洲 呼 吸 学 会 (ERS) 联 合 发 表 了 首 个 IPF 指 南 2011 年 ATS/ERS/ 日 本 呼 吸 学 会 (JRS)/ 拉 丁 美 洲 胸 科 协 会 (ALAT) 共 同 制 定 了 以 循 证 为 依 据 的 IPF 诊 治 指 南 随 着 越 来 越 多 新 的 IPF 治 疗 研 究 证 据 的 涌 现,2015 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 联 合 颁 布 了 最 新 的 IPF 治 疗 指 南 [1], 对 原 有 的 治 疗 进 行 了 再 评 估, 并 提 出 了 对 新 药 治 疗 的 建 议 新 指 南 把 治 疗 IPF 的 药 物 分 为 三 级 :1 强 烈 不 推 荐 使 用 收 稿 日 期 :2016-04-05; 修 回 日 期 :2016-05-05 作 者 简 介 : 范 碧 君, 住 院 医 师, 医 学 硕 士, 擅 长 常 见 呼 吸 系 统 疾 病 的 诊 疗 通 信 作 者 : 蒋 捍 东, 科 主 任, 主 任 医 师, 擅 长 哮 喘 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 弥 漫 性 肺 病 肺 炎 肺 癌 的 诊 疗 药 物 ;2 有 条 件 不 推 荐 使 用 药 物 ;3 有 条 件 推 荐 使 用 药 物 近 年 临 床 研 究 显 示, 吡 非 尼 酮 和 尼 达 尼 布 以 及 抗 酸 药 物 等 可 改 善 肺 功 能 的 下 降, 延 缓 疾 病 发 展, 对 死 亡 率 也 有 一 定 影 响, 得 到 指 南 推 荐 由 于 缺 乏 更 多 的 临 床 研 究 数 据, 对 于 IPF 患 者 肺 移 植 治 疗 及 合 并 肺 动 脉 高 压 的 治 疗, 此 次 指 南 更 新 未 提 出 建 议 ; 急 性 加 重 期 的 治 疗 肺 康 复 治 疗 氧 疗 机 械 通 气 治 疗 等 其 他 治 疗, 目 前 也 还 有 待 进 一 步 研 究 本 文 按 推 荐 分 级 对 上 述 药 物 的 使 用 进 行 解 读, 旨 在 学 习 并 分 享 关 于 IPF 治 疗 的 最 新 进 展, 以 指 导 临 床 诊 疗 1 有 条 件 推 荐 使 用 药 物 1.1 吡 非 尼 酮 吡 非 尼 酮 为 口 服 抗 纤 维 化 药 物, 可 调 节 成 纤 维 与 致 炎 症 因 子 的 级 联 反 应, 抑 制 成 纤 维 细 胞 增 殖 与 胶 原 合 成 [2] 它 可 减 少 IPF 患 者 用 力 肺 活 量 (FVC)

医 药 专 论 世 界 临 床 药 物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.7 454 的 下 降 幅 度, 延 缓 疾 病 的 进 展, 延 长 疾 病 无 进 展 生 存 期 (PFS), 在 一 定 程 度 上 降 低 IPF 患 者 死 亡 率 有 关 吡 非 尼 酮 的 早 期 研 究 即 CAPACITY 研 究 汇 总 分 析 了 两 个 独 立 的 研 究 方 案 : 研 究 004 纳 入 435 例 患 者, 随 机 分 配 到 3 组 中, 即 高 剂 量 吡 非 尼 酮 ( 一 日 2 403 mg) 治 疗 组 低 剂 量 吡 非 尼 酮 ( 一 日 1 197 mg) 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 研 究 006 纳 入 344 例 患 者, 随 机 分 到 2 组, 即 高 剂 量 吡 非 尼 酮 ( 一 日 2 403 mg) 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 为 避 免 治 疗 的 异 质 性, 指 南 委 员 会 着 重 观 察 两 项 研 究 高 剂 量 吡 非 尼 酮 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 的 对 比 情 况 汇 总 分 析 结 果 表 明, 吡 非 尼 酮 能 降 低 患 者 死 亡 率 (RR 为 0.70;95% CI 为 0.47 ~ 1.02) 减 少 FVC 的 下 降 量 ( 标 准 差 为 0.23; 95% CI 为 0.06 ~ 0.41) 然 而, 后 期 ASCEND 研 究 进 一 步 验 证 高 剂 量 吡 非 尼 酮 治 疗 13 周 开 始 显 效, 能 够 降 低 肺 功 能 的 恶 化 程 度, 降 低 死 亡 率, 改 善 6 分 钟 步 行 距 离, 延 长 PFS [4] 目 前 推 荐 该 药 治 疗 轻 至 中 度 IPF 患 者, 不 推 荐 用 于 严 重 肺 功 能 损 伤 及 严 重 合 并 症 的 IPF 吡 非 尼 酮 的 不 良 反 应 包 括 光 敏 感 疲 乏 腹 部 不 适 和 厌 食 等, 部 分 患 者 因 不 良 反 应 停 药 1.2 尼 达 尼 布 尼 达 尼 布 为 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂, 可 延 缓 IPF 患 者 肺 功 能 的 恶 化, 起 到 延 缓 病 情 发 展 的 作 用, 并 在 某 种 程 度 上 可 减 少 IPF 急 性 加 重 的 发 生, 但 对 死 亡 率 没 有 影 响 随 机 对 照 研 究 评 估 了 尼 达 尼 布 对 IPF 患 者 的 疗 效 汇 总 分 析 显 示, 尼 达 尼 布 治 疗 组 死 亡 的 RR 为 0.70(95%CI 为 0.47 ~ 1.03), 急 性 加 重 风 险 比 为 0.47(95%CI 为 0.17 ~ 1.29) 尼 达 尼 布 治 疗 组 FVC 下 降 超 过 10% 的 患 者 比 例 更 少 (RR 为 1.15; 95%CI 为 1.06 ~ 1.25) INPULSIS-1 和 -2 研 究 进 一 步 验 证 了 前 期 研 究 结 果 [5], 应 用 尼 达 尼 布 治 疗 1 年 患 者 FVC 年 下 降 幅 度 可 减 少 50% 以 上 因 此 指 南 推 荐 使 用 尼 达 尼 布 治 疗 IPF, 根 据 临 床 研 究 结 果 分 析, 尼 达 尼 布 更 适 于 治 疗 轻 至 中 度 IPF 患 者, 对 于 重 度 IPF 的 疗 效 尚 有 待 进 一 步 评 价 [3] 尼 达 尼 布 的 常 见 不 良 反 应 为 胃 肠 道 反 应, 以 腹 泻 多 见, 但 严 重 不 良 反 应 事 件 较 少, 少 数 患 者 会 因 为 不 良 反 应 而 停 药 1.3 抗 酸 药 物 约 90% 以 上 IPF 患 者 伴 有 胃 食 管 反 流 (GER), GER 可 导 致 吸 入 性 肺 炎, 这 可 引 起 或 加 重 IPF 抗 酸 剂 治 疗 减 少 误 吸 引 起 的 肺 损 伤 一 项 回 顾 性 纵 向 队 列 研 究 探 讨 了 规 律 使 用 质 子 泵 抑 制 剂 (PPI) 和 H 2 受 体 阻 断 剂 (H 2 RA) 在 降 低 IPF 患 者 病 情 进 展 方 面 的 作 用, 研 究 表 明, 接 受 抗 酸 治 疗 的 患 者 生 存 受 益 (HR 为 0.47;95% CI 为 0.24 ~ 0.93), 其 中 86 例 使 用 PPI,12 例 使 用 H 2 RA 另 一 项 聚 合 分 析 汇 总 了 3 项 随 机 对 照 研 究,124 例 患 者 接 受 PPI 或 H 2 RA 治 疗 (91% PPI,9% H 2 RA),118 例 患 者 未 使 用 抗 酸 治 疗 或 其 他 研 究 药 物 治 疗 结 果 显 示, 接 受 抗 酸 治 疗 患 者 FVC 的 下 降 幅 度 更 小 ( 平 均 为 0.07 L;95%CI 为 0 ~ 0.14;P=0.05) [6-7] 与 对 照 组 相 比, 抗 酸 治 疗 组 未 发 生 急 性 加 重, 两 组 全 因 死 亡 率 或 住 院 率 无 明 显 差 异 基 于 抗 酸 药 物 对 所 有 IPF 患 者 的 肺 功 能 下 降 有 一 定 延 缓 作 用, 指 南 推 荐 应 用 抗 酸 剂 治 疗 IPF, 有 益 于 患 者 生 存 获 益, 且 治 疗 成 本 较 低 抗 酸 剂 治 疗 适 用 于 所 有 IPF 患 者, 根 据 GERD 相 关 指 南, 所 有 该 类 患 者 均 应 接 受 治 疗 但 抗 酸 剂 治 疗 IPF 目 前 尚 缺 乏 足 够 的 循 证 学 依 据 2 有 条 件 不 推 荐 使 用 药 物 2.1 N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 (NAC) NAC 为 抗 氧 化 剂, 可 改 善 肺 功 能, 已 用 于 IPF 治 疗 但 近 来 3 项 随 机 对 照 研 究 的 汇 总 分 析 表 明, 单 用 NAC 对 IPF 患 者 死 亡 率 (RR 为 1.97;95%CI 为 0.50 ~ 7.71) FVC 的 改 变 生 活 质 量 和 不 良 反 应 发 生 率 均 无 明 显 影 响 故 不 建 议 使 用 NAC 单 一 治 疗 IPF 患 者 [8-10] 然 而, 最 近 一 项 研 究 表 明, 将 近 25% 的 IPF 患 者 携 带 rs3750920 TT 基 因 型,NAC 对 这 部 分 患 者 具 有 一 定 作 用 ; 而 携 带 rs3750920 CC 基 因 型 的 患 者 更

范 碧 君, 等.2015 版 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 指 南 解 读. 2016 年 第 37 卷 第 7 期 医 药 专 论 易 出 现 治 疗 相 关 损 害 [11] Oldham 等 [12] 将 对 TOL- LIP 基 因 多 态 性 对 IPF 患 者 抗 氧 化 治 疗 的 影 响 作 进 治 疗 4 总 结 一 步 研 究 另 有 研 究 表 明,NAC 联 合 吡 非 尼 酮 治 疗 IPF 优 于 单 用 吡 非 尼 酮 [13] 本 次 指 南 更 新 不 推 荐 NAC 单 药 治 疗 IPF, 但 对 已 经 接 受 NAC 治 疗 的 患 者 也 没 有 提 出 停 药 建 议 鉴 于 目 前 IPF 的 治 疗 多 以 联 合 治 疗 为 主,NAC 的 不 良 反 应 较 低, 且 药 品 价 格 可 以 被 患 者 接 受, 可 以 作 为 联 合 治 疗 中 的 联 用 药 物 处 方 2.2 西 地 那 非 西 地 那 非 为 磷 酸 二 酯 酶 -5 抑 制 剂, 两 项 研 究 的 汇 总 分 析 表 明, 西 地 那 非 不 降 低 患 者 死 亡 率 (RR 为 0.51;95%CI 为 0.12 ~ 2.72) 或 急 性 加 重 (RR 为 0.34;95%CI 为 0.04 ~ 3.22) [14-15] 经 圣 乔 治 呼 吸 问 卷 (SGRQ) 评 估, 西 地 那 非 可 显 著 改 善 生 活 质 量 但 西 地 那 非 对 FVC 一 氧 化 碳 弥 散 量 (DLco) Borg 呼 吸 困 难 评 分 氧 饱 和 度 或 6 分 钟 步 行 距 离 无 明 显 改 善 作 用 尽 管 接 受 西 地 那 非 治 疗 者 生 活 质 量 有 所 提 高, 但 西 地 那 非 对 死 亡 率 急 性 加 重 肺 功 能 等 均 无 明 显 改 善 作 用, 且 可 能 带 来 不 良 反 应 和 高 昂 的 治 疗 成 本, 故 不 建 议 使 用 西 地 那 非 治 疗 IPF 2.3 波 生 坦 或 马 西 替 坦 波 生 坦 或 马 西 替 坦 为 双 重 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂,3 项 研 究 的 汇 总 分 析 结 果 显 示, 接 受 双 重 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 治 疗 的 IPF 患 者 总 死 亡 率 未 见 显 著 降 低 (RR 为 1.13;95%CI 为 0.57 ~ 2.27) 死 亡 和 疾 病 进 展 的 综 合 情 况 似 乎 有 所 改 善 (RR 为 0.85;95%CI 为 0.71 ~ 1.00) [16-18] FVC 改 变 量 不 良 反 应 或 严 重 不 良 反 应 发 生 率 两 组 间 无 显 著 差 异 故 不 建 议 使 用 波 生 坦 或 马 西 替 坦 治 疗 IPF 3 强 烈 不 推 荐 使 用 药 物 抗 凝 药 物 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 伊 马 替 尼 选 择 性 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂 安 倍 生 坦 泼 尼 松 + 硫 唑 嘌 呤 +NAC 联 合 治 疗, 由 于 缺 乏 疗 效, 不 良 反 应 较 多, 且 部 分 可 增 加 死 亡 率, 故 强 烈 不 推 荐 使 用 以 上 药 物 2015 版 指 南 虽 没 有 强 推 荐 的 药 物 治 疗, 但 提 出 了 有 条 件 的 推 荐 使 用 某 些 药 物 治 疗, 如 吡 非 尼 酮 尼 达 尼 布 以 及 抗 酸 治 疗 目 前 临 床 证 据 显 示, 吡 非 尼 酮 和 尼 达 尼 布 对 IPF 患 者 均 有 较 好 的 疗 效, 但 其 不 良 反 应 多 见 临 床 上 优 先 考 虑 使 用 哪 种 药 物 目 前 尚 缺 乏 依 据, 还 有 待 于 进 一 步 研 究 临 床 应 根 据 患 者 制 定 个 体 化 的 治 疗 方 案, 对 指 南 提 出 的 有 条 件 推 荐 使 用 药 物, 应 仔 细 权 衡 利 弊 参 考 文 献 : [1] Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An official ATS/ERS/ JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(2): e3-e19. [2] 耿 艳 艳, 周 植 星, 胡 倩 倩, 等. 特 发 性 肺 纤 维 化 治 疗 靶 点 及 药 物 研 究 进 展 [J]. 中 国 新 药 杂 志, 2015, 24(1): 46-51. [3] Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[j]. Lancet, 2011, 377(9779): 1760-1769. [4] King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 rial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[j]. N Engl J Med, 2014, 370 (22): 2083-2092. [5] Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[j]. N Engl J Med, 2014, 370(22): 2071-2082. [6] Lee JS, Collard HR, Anstrom KJ, et al. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials[j]. Lancet Respir Med, 2013, 1(5): 369-376. [7] Lee JS, Ryu JH, Elicker BM, et al. Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(12): 1390-1394. [8] Tomioka H, Kuwata Y, Imanaka K, et al. A pilot study of aerosolized N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Respirology, 2005, 10(4): 449-455. [9] Homma S, Azuma A, Taniguchi H, et al. Efficacy of inhaled 455

医 药 专 论 世 界 临 床 药 物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.7 456 N-acetylcysteine monotherapy inpatients with early stage idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Respirology, 2012, 17(3): 467-477. [10] Martinez FJ, de Andrade JA, Anstrom KJ, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis clinical research network. Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis[j]. N Engl J Med, 2014, 370(22): 2093-2101. [11] Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis[j]. N Engl J Med, 2012, 366(21): 1968-1977. [12] Oldham JM, Ma SF, Martinez FJ, et al. TOLLIP, MUC5B and the response to N-acetylcysteine among individuals with idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(12): 1475-1482. [13] Sakamoto S, Muramatsu Y, Satoh K, et al. Effectiveness of combined therapy with pirfenidone and inhaled N-acetylcysteine for advanced idiopathic pulmonary fibrosis: a case-control study[j]. Respirology, 2015, 20(3): 445-452. [14] Jackson RM, Glassberg MK, Ramos CF, et al. Sildenafil therapy and exercise tolerance inidiopathic pulmonary fibrosis[j]. Lung, 2010, 188(2): 115-123. [15] Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, et al. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis [J]. N Engl J Med, 2010, 363(7): 620-628. [16] King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(1): 92-99. [17] King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(1): 75-81. [18] Raghu G, Million-Rousseau R, Morganti A, et al. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled MUSIC trial[j]. Eur Respir J, 2013, 42(6): 1622-1632. ( 责 任 编 辑 : 赵 绪 韬 ) ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff ( 上 接 第 440 页 ) [6] Rossi A, Guerriero M, Corrado A, et al. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO)[J]. Respir Res, 2014, 15(1): 77-77. [7] Dransfield MT, Feldman G, Korenblat P, et al. Efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol (100/25 mcg) versus twice-daily fluticasone propionate/salmeterol (250/50 mcg) in COPD patients[j]. Respir Med, 2014, 108(8): 1171-1179. [8] Yu T, Fain K, Boyd CM, et al. Benefits and harms of roflumilast in moderate to severe COPD[J]. Thorax, 2014, 69(7): 616-622. [9] Kon SS, Dilaver D, Mittal M, et al. The Clinical COPD Questionnaire: response to pulmonary rehabilitation and minimal clinically important difference[j]. Thorax, 2014, 69(9): 793-798. [10] Busch AM, Scott-Sheldon LA, Pierce J, et al. Depressed mood predicts pulmonary rehabilitation completion among women, but not men[j]. Respir Med, 2014, 108(7): 1007-1013. [11] Criner GJ, Bourbeau J, Diekemper RL, et al. Prevention of acute exacerbations of COPD: American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline[J]. Chest, 2015, 147(4): 894-942. [12] Walters JA, Wang W, Morley C, et al. Different durations of corticosteroid therapy for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[j]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, 12: CD006897. ( 责 任 编 辑 : 赵 绪 韬 )