编辑委员会 2015-01-01/2017-12-31 wcjd@wjgnet.com www.wjgnet.com 世界华人消化杂志 2015-2017年度编辑委员会, 由1040位专家组成. 其中, 上海市146位 北京市130位 江 苏省81位 广东省69位 湖北省53位 辽宁省48位 山东省

世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) www.wjgnet.com WORLD CHINESE JOURNAL OF DIGESTOLOGY Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016 年 4 月 18 日 第 24 卷 第 11 期 (Volume 24 Number 11) 二零一六年四月十八日 第二十四卷 第十一期 11 / 2016 I SSN 10 0 9 3 0 7 9 11 9 771009 30 7056 世界华人消化杂志 是一本高质量的同行评 议, 开放获取和在线出版的学术刊物. 本刊被中国 知网 中国期刊全文数据库, 美国 化学文摘 (Chemical Abstracts, CA), 荷兰 医学文摘库/医学 文摘(EMBASE/Excerpta Medica, EM) 和俄罗斯 文 摘杂志(Abstract Journal, AJ) 数据库收录.

编辑委员会 2015-01-01/2017-12-31 wcjd@wjgnet.com www.wjgnet.com 世界华人消化杂志 2015-2017年度编辑委员会, 由1040位专家组成. 其中, 上海市146位 北京市130位 江 苏省81位 广东省69位 湖北省53位 辽宁省48位 山东省45位 浙江省42位 陕西省40位 黑龙江省34位 福 建省29位 四川省30位 河北省28位 天津市28位 广西壮族自治区21位 贵州省22位 湖南省21位 安徽省20 位 河南省20位 吉林省20位 甘肃省18位 江西省18位 云南省17位 重庆市17位 新疆维吾尔自治区15位 山西省11位 海南省8位 内蒙古自治区3位 宁夏回族自治区2位 青海省2位 香港特别行政区1位及美国1位. 总顾问 陈可冀教授 纪小龙教授 王苑本教授 杨春波教授 杨思凤教授 主编 程英升教授 党双锁教授 江学良教授 刘连新教授 刘占举教授 吕宾教授 马大烈教授 王俊平教授 王小众教授 姚登福教授 张宗明教授 编委 消化内科学 白爱平副教授 白岚教授 柏愚副教授 蔡全才副教授 柴宁莉主任医师 常丽丽主任医师 陈国忠主任医师 陈洪教授 陈明锴教授 陈其奎教授 陈伟副主任医师 陈卫昌教授 陈卫刚教授 陈贻胜教授 陈源副教授 程斌教授 池肇春教授 迟宝荣教授 迟雁副教授 褚传莲副教授 崔立红教授 戴菲副主任医师 丁浩主治医师 丁士刚教授 丁雯瑾主治医师 丁震副主任医师 董蕾教授 董卫国教授 杜雅菊主任医师 杜奕奇教授 段志军教授 樊冬梅副主任医师 樊晓明教授 范一宏主任医师 冯百岁教授 冯志杰主任医师 傅春彬主任医师 甘华田教授 高凌副教授 戈之铮教授 关晓辉主任医师 郭津生主任医师 郭晓钟教授 韩双印主任医师 韩英教授 郝建宇教授 郝丽萍副教授 郝微微主任医师 郝英霞主任医师 何继满教授 黄杰安主任医师 黄晓东主任医师 黄颖秋教授 黄缘教授 黄志刚主任医师 霍丽娟主任医师 季光教授 季国忠教授 贾国葆副教授 贾林教授 菅向东主任医师 江米足教授 姜春萌教授 姜慧卿教授 姜相君主任医师 蒋波涛副主任医师 蒋益主任医师 金博主任医师 金海燕教授 蓝宇教授 李淑德教授 李瑜元教授 李兆申教授 梁洁副教授 林军教授 林琳教授 林志辉教授 刘爱群副主任医师 刘冰熔教授 刘德良教授 刘凤斌教授 刘改芳主任医师 刘海峰主任医师 刘亮明副教授 刘鹏飞主任医师 刘平教授 刘文天教授 龙云主治医师 芦永福副教授 罗和生教授 罗素霞主任医师 吕农华教授 吕小平教授 马红主任医师 马欣主任医师 毛恩强教授 毛高平教授 毛华教授 孟庆华教授 孟祥军主任医师 缪应雷主任医师 宁守斌主任医师 牛春燕教授 欧希龙副教授 潘秀珍教授 潘阳林副教授 钦丹萍教授 曲宝戈主任医师 任粉玉教授 沙杰副主任医师 邵先玉教授 沈琳主任医师 沈薇教授 沈卫东副主任医师 施瑞华教授 石定主任医师 石振东副主任医师 时永全教授 宋军副教授 孙自勤教授 汤绍辉教授 唐世刚教授 唐映梅副主任医师 田德安教授 田字彬教授 庹必光教授 宛新建副教授 汪安江副主任医师 汪余勤副主任医师 王承党教授 王江滨教授 王良静研究员 王蓉主任医师 王甦副教授 王蔚虹教授 王晓娣主任医师 王志荣教授 王忠莉主任医师 吴晓玲副主任医师 夏金荣主任医师 夏时海教授 向晓星主任医师 谢会忠教授 辛永宁副教授 徐灿副教授 徐辉主任医师 徐可树教授 徐萍教授 许翠萍主任医师 许钟副主任医师 薛博瑜教授 阳学风教授 杨建民教授 杨长青教授 姚定康教授 叶丽萍教授 于珮主任医师 展玉涛主任医师 张福奎主任医师 张国顺主任医师 张国主任医师 张海蓉教授 张锦华主任医师 张明鑫主治医师 张庆瑜教授 张秋瓒主任医师 张涛副主任医师 张伟副主任医师 2016-04-18

张 炜 副 教 授 张 小 晋 主 任 医 师 张 雅 丽 主 任 医 师 张 艳 丽 副 主 任 医 师 张 燕 主 任 医 师 张 志 宏 副 主 任 医 师 郑 家 驹 主 任 医 师 郑 培 永 研 究 员 郑 鹏 远 教 授 郑 盛 副 教 授 郑 素 军 主 任 医 师 郅 敏 副 教 授 钟 碧 慧 教 授 钟 捷 教 授 钟 卫 一 副 主 任 医 师 钟 英 强 教 授 周 国 雄 主 任 医 师 周 力 主 任 医 师 周 新 民 教 授 周 莹 群 副 主 任 医 师 朱 强 教 授 朱 小 三 主 治 医 师 朱 元 民 主 任 医 师 左 秀 丽 主 任 医 师 消 化 外 科 学 白 日 星 主 任 医 师 白 松 主 任 医 师 白 雪 副 主 任 医 师 白 雪 巍 副 主 任 医 师 白 玉 作 教 授 白 月 奎 主 任 医 师 卜 献 民 副 教 授 蔡 建 春 教 授 蔡 建 辉 教 授 蔡 金 贞 教 授 柴 新 群 主 任 医 师 陈 炳 官 教 授 陈 大 伟 主 任 医 师 陈 光 教 授 陈 海 龙 教 授 陈 积 圣 教 授 陈 进 宏 主 任 医 师 陈 凛 教 授 陈 龙 奇 主 任 医 师 陈 平 教 授 陈 汝 福 教 授 陈 思 曾 教 授 陈 晓 鹏 教 授 陈 孝 平 教 授 陈 钟 教 授 程 树 群 副 教 授 迟 天 毅 副 教 授 仇 毓 东 教 授 褚 海 波 主 任 医 师 崔 清 波 副 教 授 崔 彦 主 任 医 师 崔 云 甫 教 授 戴 朝 六 教 授 戴 冬 秋 教 授 单 云 峰 主 任 医 师 丁 健 华 主 任 医 师 丁 义 涛 教 授 丁 永 斌 主 任 医 师 杜 国 盛 主 任 医 师 杜 顺 达 副 教 授 杜 潇 副 教 授 范 应 方 主 任 医 师 范 跃 祖 教 授 方 哲 平 主 任 医 师 房 学 东 教 授 傅 红 副 教 授 傅 廷 亮 教 授 傅 小 云 副 主 任 医 师 傅 晓 辉 副 教 授 高 军 副 主 任 医 师 高 毅 主 任 医 师 葛 海 燕 教 授 耿 庆 教 授 耿 智 敏 主 任 医 师 宫 轲 教 授 龚 建 平 主 任 医 师 顾 国 利 副 主 任 医 师 顾 晋 教 授 顾 岩 教 授 管 小 青 教 授 韩 天 权 教 授 郝 纯 毅 主 任 医 师 何 向 辉 教 授 何 裕 隆 教 授 侯 纯 升 主 任 医 师 胡 安 斌 教 授 黄 成 副 主 任 医 师 黄 耿 文 副 主 任 医 师 计 勇 教 授 荚 卫 东 教 授 贾 云 鹤 教 授, 江 艺 主 任 医 师 姜 波 健 教 授 姜 洪 伟 主 任 医 师 蒋 小 华 副 教 授 焦 作 义 教 授 金 黑 鹰 教 授 金 山 主 任 医 师 靖 昌 庆 主 任 医 师 鞠 少 卿 教 授 康 春 博 副 主 任 医 师 克 力 木 阿 不 都 热 依 木 教 授 孔 静 副 教 授 兰 平 教 授 李 德 宇 主 任 医 师 李 富 宇 教 授 李 革 副 教 授 李 海 民 教 授 李 华 教 授 李 华 山 主 任 医 师 李 江 涛 主 任 医 师 李 靖 教 授 李 宁 主 任 医 师 李 胜 研 究 员 李 涛 副 主 任 医 师 李 文 岗 副 教 授 李 小 荣 教 授 李 晓 武 教 授 李 徐 奇 副 教 授 李 旭 副 教 授 李 汛 教 授 李 勇 教 授 李 幼 生 教 授 李 玉 民 教 授 李 元 新 教 授 李 云 龙 副 教 授 李 哲 夫 主 任 医 师 李 正 荣 副 教 授 李 宗 芳 教 授 梁 道 明 副 教 授 梁 力 建 教 授 梁 廷 波 主 任 医 师 刘 宝 林 教 授 刘 超 教 授 刘 飞 德 副 主 任 医 师 刘 刚 主 任 医 师 刘 宏 斌 主 任 医 师 刘 宏 鸣 副 教 授 刘 厚 宝 主 任 医 师 刘 江 文 主 任 医 师 刘 金 钢 教 授 刘 金 华 副 主 任 医 师 刘 亮 副 主 任 医 师 刘 权 焰 教 授 刘 三 光 副 教 授 刘 尚 国 副 教 授 刘 逸 副 主 任 医 师 刘 作 金 主 任 医 师 卢 实 春 教 授 陆 才 德 主 任 医 师 禄 韶 英 副 教 授 骆 成 玉 教 授 吕 云 福 教 授 麻 勇 副 研 究 员 孟 繁 杰 教 授 孟 庆 成 副 教 授 牟 一 平 教 授 倪 俊 副 主 任 医 师 牛 伟 新 教 授 潘 光 栋 主 任 医 师 潘 明 新 主 任 医 师 彭 利 教 授 彭 南 海 教 授 彭 松 林 副 教 授 齐 清 会 教 授 乔 世 峰 主 任 医 师 秦 华 东 教 授 秦 建 民 主 任 医 师 秦 仁 义 教 授 邱 成 志 教 授 邱 江 锋 主 任 医 师 邱 伟 华 主 任 医 师 邱 云 峰 主 任 医 师 曲 兴 龙 主 任 医 师 任 宁 主 任 医 师 阮 翊 主 任 医 师 尚 东 主 任 医 师 邵 万 金 主 任 医 师 申 占 龙 副 教 授 沈 世 强 教 授 沈 志 勇 主 任 医 师 施 宝 民 教 授 施 诚 仁 教 授 石 毓 君 副 研 究 员 帅 晓 明 副 教 授 宋 京 海 主 任 医 师 宋 武 教 授 宋 新 明 教 授 宋 振 顺 教 授 苏 松 副 教 授 孙 诚 谊 教 授 孙 光 副 主 任 医 师 孙 文 兵 教 授 孙 象 军 副 主 任 医 师 孙 星 副 教 授 孙 学 英 教 授 孙 勇 副 主 任 医 师 孙 勇 伟 主 任 医 师 孙 昀 副 主 任 医 师 谭 晓 冬 教 授 汤 朝 晖 副 主 任 医 师 汤 绍 涛 教 授 唐 南 洪 教 授 唐 哲 教 授 陶 凯 雄 教 授 田 虎 主 任 医 师 佟 立 权 主 任 医 师 万 赤 丹 教 授 汪 波 主 任 医 师 汪 昱 主 任 医 师 王 从 俊 副 教 授 王 道 荣 主 任 医 师 王 德 盛 副 主 任 医 师 王 凤 山 教 授 王 刚 副 研 究 员 王 宏 副 主 任 医 师 王 坚 教 授 王 健 生 教 授 王 蒙 副 教 授 王 巍 主 任 医 师 王 卫 东 主 任 医 师 王 小 明 主 任 医 师 王 晓 锋 副 主 任 医 师 王 晓 鹏 副 主 任 医 师 王 雪 峰 主 任 医 师 王 毅 军 教 授 王 永 兵 主 任 医 师 王 悦 华 主 任 医 师 王 长 淼 教 授 王 振 军 教 授 王 征 副 主 任 医 师 王 铮 副 研 究 员 王 志 明 教 授 王 忠 裕 教 授 尉 继 伟 教 授 魏 东 主 任 医 师 魏 益 平 副 主 任 医 师 邬 林 泉 教 授 吴 德 全 教 授 吴 帆 副 主 任 医 师 吴 立 胜 副 主 任 医 师 吴 硕 东 主 任 医 师 吴 伟 顶 副 主 任 医 师 吴 文 川 副 主 任 医 师 吴 文 溪 教 授 吴 晓 峰 副 主 任 医 师 吴 学 东 教 授 伍 晓 汀 主 任 医 师 向 国 安 主 任 医 师 向 进 见 副 主 任 医 师 肖 江 卫 主 任 医 师 肖 卫 东 副 教 授 谢 斌 辉 主 任 医 师 谢 敏 主 任 医 师 谢 义 民 副 主 任 医 师 谢 于 副 主 任 医 师 徐 阿 曼 教 授 徐 锋 副 教 授 徐 进 副 教 授 徐 迅 迪 教 授 徐 泱 副 主 任 医 师 许 洪 卫 主 任 医 师 许 建 新 副 主 任 医 师 许 剑 民 教 授 许 庆 文 主 任 医 师 薛 东 波 教 授 薛 英 威 教 授 闫 峰 副 教 授 杨 柏 霖 主 任 医 师 杨 家 和 主 任 医 师 杨 晓 军 副 主 任 医 师 姚 英 民 教 授 殷 佩 浩 副 主 任 医 师 殷 正 丰 教 授 于 则 利 教 授 俞 富 祥 副 教 授 禹 正 杨 副 教 授 喻 春 钊 教 授 元 海 成 主 治 医 师 袁 周 副 主 任 医 师 臧 潞 副 主 任 医 师 翟 博 副 主 任 医 师 张 安 平 副 教 授 张 丰 深 主 任 医 师 张 宏 教 授 张 建 文 主 任 医 师 张 进 祥 副 教 授 张 俊 副 研 究 员 张 力 为 副 教 授 张 连 阳 教 授 张 鹏 副 研 究 员 张 万 广 副 教 授 张 西 波 副 教 授 张 新 晨 教 授 张 振 海 副 主 任 医 师 赵 宝 生 主 任 医 师 赵 礼 金 主 任 医 师 赵 青 川 主 任 医 师 郑 虹 主 任 医 师 郑 建 勇 副 教 授 郑 民 华 教 授 支 巧 明 主 治 医 师 智 绪 亭 教 授 周 进 学 副 教 授 周 平 红 教 授 周 彤 教 授 周 伟 平 教 授 周 翔 宇 副 主 任 医 师 周 志 祥 教 授 朱 海 宏 副 主 任 医 师 朱 继 业 教 授 朱 建 平 主 任 医 师 朱 建 伟 教 授 朱 世 凯 副 主 任 医 师 朱 小 朝 副 主 任 医 师 朱 正 纲 教 授 朱 志 军 教 授 邹 小 明 教 授 消 化 感 染 病 学 白 浪 副 教 授 陈 国 凤 主 任 医 师 陈 红 松 研 究 员 陈 建 杰 教 授 陈 良 主 任 医 师 陈 茂 伟 教 授 程 明 亮 教 授 程 书 权 教 授 II 2016-04-18

戴 二 黑 教 授 丁 惠 国 教 授 丁 向 春 副 教 授 范 学 工 教 授 冯 全 生 教 授 高 润 平 教 授 高 泽 立 副 教 授 龚 作 炯 教 授 顾 生 旺 主 任 医 师 管 世 鹤 教 授 郭 永 红 副 主 任 医 师 胡 国 信 主 任 医 师 胡 康 洪 教 授 靳 雪 源 主 任 医 师 卡 世 全 副 主 任 医 师 兰 英 华 副 教 授 梁 跃 东 副 教 授 林 潮 双 主 任 医 师 林 世 德 教 授 刘 纯 杰 研 究 员 刘 妍 副 研 究 员 刘 正 稳 教 授 楼 宏 强 副 教 授 卢 秉 久 教 授 伦 永 志 副 教 授 马 丽 娜 主 任 医 师 毛 德 文 教 授 孟 忠 吉 教 授 缪 梓 萍 主 任 医 师 聂 青 和 教 授 彭 亮 副 主 任 医 师 钱 福 初 副 主 任 技 师 钱 林 学 主 任 医 师 秦 波 教 授 裘 云 庆 教 授 盛 吉 芳 主 任 医 师 施 光 峰 教 授 孙 明 瑜 研 究 员 孙 维 会 副 主 任 医 师 谭 华 炳 教 授 童 巧 霞 主 任 医 师 涂 相 林 主 任 医 师 王 春 荣 副 主 任 技 师 王 多 春 研 究 员 王 凯 教 授 王 怡 主 任 医 师 吴 君 主 任 医 师 谢 仕 斌 主 任 医 师 邢 卉 春 教 授 胥 婕 主 任 医 师 宣 世 英 教 授 颜 学 兵 教 授 杨 东 亮 教 授 杨 贵 波 教 授 杨 江 华 副 教 授 姚 鹏 主 任 医 师 于 建 武 教 授 张 明 辉 主 任 医 师 张 婷 副 主 任 医 师 张 一 教 授 张 占 卿 主 任 医 师 赵 春 华 副 主 任 医 师 赵 秀 英 副 教 授 郑 瑞 丹 副 教 授 周 陶 友 副 教 授 朱 传 武 教 授 朱 新 宇 教 授 庄 林 主 任 医 师 庄 英 杰 主 任 医 师 消 化 中 医 药 学 陈 涛 教 授 杜 群 研 究 员 郭 潮 潭 教 授 黄 培 副 主 任 医 师 贾 永 森 副 教 授 李 军 祥 教 授 李 康 副 教 授 李 卫 强 副 教 授 李 晓 波 教 授 李 勇 副 教 授 刘 成 海 研 究 员 刘 绍 能 主 任 医 师 鲁 玉 辉 副 教 授 马 赟 副 教 授 马 增 春 研 究 员 南 极 星 教 授 牛 英 才 研 究 员 秦 冬 梅 副 教 授 任 路 教 授 司 富 春 教 授 斯 拉 甫 艾 白 教 授 孙 学 刚 教 授 谭 周 进 教 授 唐 旭 东 主 任 医 师 唐 勇 研 究 员 王 兵 主 任 医 师 王 富 春 教 授 王 晶 副 教 授 王 来 友 副 教 授 王 笑 民 主 任 医 师 吴 焕 淦 教 授 谢 春 娥 主 任 医 师 谢 胜 主 任 医 师 徐 庆 教 授 许 玲 教 授 严 兴 科 教 授 杨 宗 保 副 教 授 袁 红 霞 研 究 员 张 永 生 副 研 究 员 周 本 杰 主 任 药 师 祝 晨 蔯 教 授 消 化 肿 瘤 学 曹 巍 教 授 曹 秀 峰 教 授 曹 志 成 院 士 常 树 建 副 主 任 医 师 陈 锦 飞 主 任 医 师 陈 绍 勤 副 教 授 陈 淑 珍 研 究 员 陈 思 宇 主 任 医 师 陈 主 初 教 授 崔 杰 峰 副 研 究 员 代 智 副 研 究 员 戴 益 琛 教 授 丁 克 峰 教 授 董 稚 明 教 授 范 辉 副 教 授 冯 继 红 副 教 授 冯 茂 辉 副 教 授 符 兆 英 教 授 傅 剑 华 教 授 高 林 波 副 研 究 员 关 泉 林 教 授 何 帮 顺 讲 师 侯 风 刚 副 教 授 胡 冰 教 授 胡 兵 副 研 究 员 胡 国 清 教 授 华 东 教 授 华 海 清 教 授 江 家 骥 教 授 江 建 新 副 主 任 医 师 姜 又 红 教 授 蒋 敬 庭 教 授 蒋 晓 东 教 授 金 晶 主 任 医 师 靖 大 道 教 授 李 成 刚 副 教 授 李 杰 主 任 医 师 李 苏 宜 教 授 李 伟 华 教 授 李 子 禹 教 授 梁 国 刚 教 授 梁 后 杰 教 授 梁 颖 讲 师 刘 宝 瑞 教 授 刘 炳 亚 研 究 员 刘 国 龙 教 授 刘 云 鹏 教 授 柳 长 柏 教 授 卢 宁 副 主 任 医 师 卢 晓 梅 教 授 陆 斌 副 教 授 孟 立 娜 教 授 聂 飚 副 主 任 医 师 朴 龙 镇 副 教 授 曲 春 枫 教 授 沈 克 平 主 任 医 师 史 颖 弘 副 教 授 隋 红 副 教 授 谭 煌 英 主 任 医 师 谭 宁 副 研 究 员 谭 盛 葵 教 授 谭 诗 云 教 授 唐 景 峰 副 教 授 唐 亚 雄 研 究 员 田 华 副 研 究 员 田 艳 涛 主 任 医 师 王 成 锋 主 任 医 师 王 阁 教 授 王 凯 峰 副 主 任 医 师 王 凯 娟 教 授 王 伟 主 治 医 师 魏 国 副 主 任 医 师 吴 健 雄 主 任 医 师 向 邦 德 主 任 医 师 肖 文 华 主 任 医 师 肖 秀 英 副 主 任 医 师 徐 建 明 主 任 医 师 徐 克 成 教 授 颜 兵 主 治 医 师 杨 宏 强 副 教 授 杨 秋 蒙 副 主 任 医 师 伊 力 亚 尔 夏 合 丁 教 授 袁 媛 教 授 张 德 奎 主 任 医 师 张 方 信 主 任 医 师 张 凤 春 教 授 张 静 姝 研 究 员 张 倜 主 任 医 师 张 晓 丽 副 教 授 张 毅 教 授 张 钰 副 研 究 员 郑 丽 端 副 教 授 周 福 有 教 授 周 建 奖 教 授 朱 永 良 副 研 究 员 消 化 影 像 学 白 彬 主 任 医 师 曾 宪 春 主 任 医 师 陈 天 武 教 授 管 樑 主 任 医 师 郭 顺 林 教 授 郭 万 亮 副 教 授 胡 红 杰 主 任 医 师 季 倩 副 主 任 医 师 李 德 春 主 任 医 师 李 健 丁 教 授 龙 学 颖 副 主 任 医 师 吕 维 富 教 授 马 立 恒 副 主 任 医 师 马 苏 美 主 任 医 师 饶 圣 祥 副 主 任 医 师 任 刚 副 主 任 医 师 任 小 军 副 主 任 医 师 沈 君 教 授 唐 磊 主 任 医 师 王 劲 主 任 医 师 王 军 主 任 医 师 王 荣 福 教 授 王 学 梅 教 授 王 雅 棣 教 授 危 安 主 任 医 师 文 碧 秀 教 授 吴 晶 涛 主 任 医 师 肖 恩 华 教 授 肖 文 波 主 任 医 师 徐 辉 雄 教 授 严 惟 力 副 教 授 杨 薇 副 教 授 消 化 内 镜 及 介 入 治 疗 学 陈 凤 媛 副 教 授 陈 素 钻 主 任 医 师 陈 小 勇 主 任 医 师 陈 鑫 副 主 任 医 师 丁 西 平 主 任 医 师 冯 对 平 副 主 任 医 师 高 道 键 副 教 授 高 峰 主 任 医 师 郭 强 主 任 医 师 孔 德 润 教 授 李 家 平 教 授 李 鹏 教 授 刘 杰 民 主 任 医 师 刘 展 主 任 医 师 茅 爱 武 教 授 施 宏 主 任 医 师 孙 冬 林 主 任 医 师 孙 明 军 教 授 田 锦 林 副 主 任 医 师 万 军 教 授 王 艳 红 主 治 医 师 王 跃 东 主 任 医 师 吴 杰 主 任 医 师 吴 灵 飞 教 授 余 日 胜 主 任 医 师 张 火 俊 副 教 授 张 立 玮 教 授 钟 良 主 任 医 师 诸 葛 宇 征 主 任 医 师 消 化 中 西 医 结 合 学 陈 泽 雄 主 任 医 师 邓 晶 晶 副 主 任 医 师 杜 业 勤 主 任 医 师 高 月 求 教 授 郭 卉 主 任 医 师 霍 介 格 主 任 中 医 师 孔 桂 美 讲 师 梅 武 轩 教 授 南 月 敏 主 任 医 师 唐 文 富 教 授 王 宪 波 教 授 王 学 美 研 究 员 魏 睦 新 教 授 袁 建 业 副 研 究 员 张 春 虎 副 教 授 赵 岩 教 授 消 化 基 础 研 究 安 增 梅 副 主 任 医 师 蔡 文 品 副 主 任 技 师 曾 涛 副 教 授 曾 柱 教 授 陈 杰 副 主 任 药 师 陈 敬 贤 教 授 陈 晓 教 授 崔 莲 花 教 授 崔 梅 花 主 任 医 师 邓 安 梅 教 授 邓 庆 副 研 究 员 邓 益 斌 教 授 邸 阜 生 主 任 医 师 董 玉 兰 副 教 授 段 义 农 教 授 高 国 全 教 授 高 英 堂 研 究 员 顾 兵 副 研 究 员 郭 澄 教 授 郭 俊 明 教 授 郭 长 江 研 究 员 哈 小 琴 主 任 医 师 黄 辰 教 授 黄 河 副 教 授 黄 坚 副 主 任 医 师 黄 昆 教 授 黄 维 亮 主 任 检 验 师 黄 文 林 教 授 姜 宏 教 授 蒋 炜 副 教 授 雷 招 宝 主 任 药 师 黎 观 红 教 授 李 东 辉 教 授 李 刚 教 授 李 瀚 旻 教 授 李 君 文 研 究 员 李 玲 副 教 授 李 孟 森 教 授 李 姝 副 主 任 医 师 李 树 德 副 教 授 李 文 贵 副 教 授 李 夏 青 教 授 李 欣 副 教 授 李 欣 教 授 李 焱 副 研 究 员 李 增 山 副 教 授 李 铮 教 授 刘 克 辛 教 授 刘 起 胜 副 教 授 刘 树 业 主 任 技 师 刘 松 林 教 授 III 2016-04-18

刘 旭 东 副 主 任 医 师 刘 长 征 副 教 授 柳 增 善 教 授 陆 伦 根 主 任 医 师 罗 茂 副 研 究 员 宁 钧 宇 副 研 究 员 彭 宗 根 副 研 究 员 乔 明 琦 教 授 秦 雪 教 授 曲 芬 教 授 任 浩 副 教 授 沈 东 炎 副 教 授 沈 美 龙 主 任 医 师 沈 涛 副 教 授 石 松 林 副 教 授 宋 景 春 副 主 任 医 师 苏 兆 亮 副 教 授 孙 同 文 教 授 台 桂 香 教 授 谭 学 瑞 教 授 汤 静 副 主 任 药 师 田 文 静 副 教 授 汪 海 峰 教 授 汪 思 应 教 授 王 改 平 副 教 授 王 健 教 授 王 明 荣 研 究 员 王 钦 红 教 授 王 书 奎 教 授 王 晓 东 主 任 医 师 王 秀 伶 教 授 王 勇 教 授 王 友 亮 副 研 究 员 魏 继 福 研 究 员 文 彬 研 究 员 吴 道 澄 教 授 吴 江 锋 教 授 吴 军 研 究 员 吴 俊 华 副 教 授 吴 巧 凤 副 研 究 员 吴 志 强 副 教 授 伍 义 行 教 授 夏 敏 教 授 胥 萍 主 任 技 师 秧 茂 盛 教 授 杨 金 娥 副 教 授 姚 继 红 教 授 阴 赪 宏 研 究 员 岳 昌 武 副 教 授 张 达 矜 副 研 究 员 张 红 教 授 张 红 杰 教 授 张 丽 军 研 究 员 张 利 生 教 授 张 淑 坤 副 研 究 员 张 卓 副 教 授 赵 海 梅 副 教 授 赵 鹏 伟 讲 师 赵 铁 建 教 授 郑 曙 云 副 教 授 周 春 祥 教 授 周 南 进 研 究 员 周 晓 武 副 主 任 医 师 朱 益 民 教 授 朱 争 艳 研 究 员 庄 园 副 研 究 员 消 化 病 理 学 陈 云 昭 副 教 授 樊 祥 山 副 主 任 医 师 耿 明 主 任 医 师 郭 炜 教 授 韩 安 家 教 授 何 清 主 任 医 师 季 菊 玲 副 教 授 李 慧 副 教 授 李 忠 武 副 教 授 林 洁 副 教 授 刘 芳 芳 副 主 任 医 师 刘 丽 江 教 授 陆 建 波 主 任 医 师 门 秀 丽 教 授 莫 发 荣 副 教 授 潘 兴 华 副 主 任 医 师 齐 晓 薇 副 主 任 医 师 秦 阳 华 主 治 医 师 石 雪 迎 主 任 医 师 孙 青 主 任 医 师 王 宝 根 副 主 任 医 师 王 金 胜 教 授 王 莉 主 任 医 师 王 娅 兰 教 授 颜 宏 利 教 授 杨 勤 教 授 余 宏 宇 教 授 张 锦 生 教 授 赵 春 玲 副 教 授 郑 建 明 教 授 朱 亮 副 教 授 消 化 护 理 学 安 力 彬 教 授 成 杰 副 主 任 护 师 崔 岩 副 主 任 护 师 单 信 芝 副 主 任 护 师 丁 焕 娟 副 主 任 护 师 方 英 副 主 任 护 师 房 辉 副 教 授 高 薇 副 主 任 护 师 葛 淑 芝 副 主 任 护 师 谷 敏 副 主 任 护 师 郭 会 敏 主 管 护 师 郭 巧 珍 主 管 护 师 赫 玲 玲 主 任 护 师 黄 砚 萍 副 主 任 护 师 惠 娜 主 管 护 师 吉 建 华 副 主 任 护 师 江 丽 萍 副 主 任 护 师 江 萍 主 任 护 师 金 凤 娟 副 主 任 护 师 金 爽 主 任 护 师 靳 雁 副 主 任 护 师 孔 德 玲 副 主 任 护 师 李 金 娜 主 任 护 师 李 俊 玲 主 任 护 师 李 卡 副 主 任 护 师 李 丽 副 主 任 护 师 李 连 红 主 任 护 师 李 珑 主 任 护 师 李 敏 香 副 主 任 护 师 李 雯 副 主 任 护 师 李 秀 芬 副 主 任 护 师 李 谆 副 主 任 护 师 廖 培 娇 副 主 任 护 师 林 征 教 授 刘 慧 萍 主 任 护 师 刘 永 宁 副 主 任 护 师 龙 晓 英 主 任 护 师 卢 根 娣 主 任 护 师 罗 凝 香 副 主 任 护 师 马 久 红 副 主 任 护 师 马 燕 兰 主 任 护 师 孟 志 新 副 主 任 护 师 潘 爱 红 副 主 任 护 师 潘 玉 凤 副 主 任 护 师 齐 向 秀 主 管 护 师 齐 艳 副 主 任 护 师 乔 晓 斐 副 主 任 护 师 乔 筱 玲 副 主 任 护 师 任 珍 主 任 护 师 史 铁 英 主 任 护 师 宋 江 美 副 主 任 护 师 宋 艳 燕 副 主 任 护 师 孙 丽 娟 副 主 任 护 师 孙 莉 副 主 任 护 师 孙 晓 美 副 主 任 护 师 唐 碧 云 副 主 任 护 师 唐 鲁 主 管 护 师 陶 然 主 管 护 师 滕 莉 副 主 任 护 师 田 银 娣 主 管 护 师 王 春 英 副 主 任 护 师 王 红 副 主 任 护 师 王 家 香 主 任 护 师 王 庆 华 副 教 授 王 晓 春 副 主 任 护 师 王 琇 副 主 任 护 师 王 宇 副 主 任 护 师 王 玉 娟 主 任 护 师 韦 键 主 管 护 师 席 惠 君 副 主 任 护 师 谢 晓 芬 主 管 护 师 许 璧 瑜 副 主 任 护 师 薛 海 燕 副 主 任 护 师 薛 素 梅 主 任 护 师 杨 会 副 主 任 护 师 杨 云 英 主 任 护 师 姚 丽 文 副 主 任 护 师 叶 海 丹 副 主 任 护 师 尹 安 春 主 任 护 师 俞 静 娴 副 主 任 护 师 袁 晓 青 副 主 任 护 师 张 彩 云 主 任 护 师 张 洁 副 主 任 护 师 张 丽 副 主 任 护 师 张 丽 燕 主 管 护 师 张 琳 琳 副 教 授 张 敏 副 主 任 护 师 张 善 红 副 主 任 护 师 张 咏 梅 教 授 赵 艳 伟 副 主 任 护 师 郑 粉 善 副 主 任 护 师 郑 思 琳 主 任 护 师 郑 雪 梅 副 主 任 护 师 周 文 琴 副 主 任 护 师 周 谊 霞 副 教 授 朱 秀 琴 副 主 任 护 师 朱 颖 副 主 任 护 师 IV 2016-04-18

目 次 2016年4月18日 第24卷 第11期 (总第523期) 述评 1625 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 谭玉勇, 唐瑶, 刘德良 1632 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 李宇飞, 王晓锋, 李华山 基础研究 1639 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 郑盛, 杨涓, 张帆, 王玉波 1649 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 郭南京, 李津, 朱雨霏, 郭丽蓉, 陈庆福, 黄滨 1658 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 张斌, 翁山耕, 何洪兴, 徐常国, 冯苏 临床研究 1664 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选 史俊林, 罗旺, 李瑗, 杨春, 唐艳萍, 李科志, 曹骥 文献综述 1676 竞争性内源RNA在胃癌发生发展中的作用 徐芳, 龚文倩, 李婷园, 张烁 1682 RhoA在肝纤维化发生与发展中的作用 甘达凯, 朱萱 1688 乙型肝炎病毒基因分型与肝细胞癌发生发展的研究进展 周晨浩, 任宁 1695 肠道微环境与溃疡性结肠炎 周正华 研究快报 1701 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白表达的影响 刘丽, 陈小丽, 文琪琦, 李萍, 魏歆然, 王艳, 岳增辉

世界华人消化杂志 目次 2016年4月18日 第24卷 第11期 1708 GCS通过影响bcl-2的表达介导结肠癌细胞的多药耐药 宋敏, 韩雪, 任秀花, 孟宇, 张顺同 临床经验 1714 钛夹治疗食管贲门黏膜撕裂综合征的临床疗效 李阳, 刘梅, 汲书生 1718 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 马欣, 彭丽华, 王潇潇, 艾洁, 郭志远, 杨云生 1725 胃镜介入治疗消化性溃疡的临床可行性及应用优势 吕吉, 程远 1729 ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空患者临床评分和血浆酰基化ghrelin水平的评价作用 李明浩, 姜楠 1734 新疆维吾尔族人群胃癌与维生素D受体基因Fok Ⅰ多态性的相关性 方法, 毕兴, 高洁, 韩峰, 王海江 1741 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 王夏婉, 高剑波, 柴亚如 1748 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 李钊, 覃月秋, 黄赞松, 黄桂柳 1754 代谢综合征与小肠黏膜损伤的相关性 钟豪杰, 吴礼浩, 陈羽, 陈美慧, 何兴祥 1760 数字减影血管造影下置入三腔空肠喂养管的临床应用 苏峥嵘, 李斐, 戴树龙 1764 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响 李雪妍, 高卫真, 钱晶瑶 1770 肠易激综合征与糖尿病的相关性 陶文华, 严晋, 卜平 病例报告 1775 胃镜检查右位胃2例并文献复习 王盛根, 杨春, 常春霞, 李兰花, 王利丽, 李文伦, 李宇, 尹方媛 1779 脾脏多发脉管瘤1例 谢阳云, 邹方, 李国光, 陈梅福 附 录 Ⅰ-Ⅴ 世界华人消化杂志 投稿须知 Ⅰ 2016年国内国际会议预告 志 谢 Ⅰ-Ⅱ 志谢 世界华人消化杂志 编委 II

世界华人消化杂志 目次 消 2016年4月18日 第24卷 第11期 息 1648 世界华人消化杂志 栏目设置 1681 世界华人消化杂志 消化护理学领域征稿启事 1724 世界华人消化杂志 性质 刊登内容及目标 1733 世界华人消化杂志 正文要求 1753 世界华人消化杂志 外文字符标准 1774 世界华人消化杂志 参考文献要求 1778 世界华人消化杂志 修回稿须知 1782 世界华人消化杂志 2011年开始不再收取审稿费 世界华人消化杂志 编委, 李华山, 主任医师, 博士, 100053, 北京市西城区北线阁5号, 封面故事 中国中医科学院广安门医院肛肠科. 肛肠科主任, 学科带头人, 外科教研室主任, 博士后 合作导师, 从事大肠肛门疾病的防治与研究工作34年, 积累了较为丰富的临床经验, 形成 了自己长期稳定的三个临床研究方向: 一是痔的病因病理与手术技巧的研究, 提出从形 态学角度进行痔的艺术性分类与手术方式的选择; 二是直肠脱垂的发病机制与固脱注射 疗法的研究, 首次提出 双层四步注射疗法治疗直肠脱垂 并进一步发展为 直肠周围 米字形注射治疗成人完全性直肠脱垂 ; 三是高位肛瘘与脓肿的治疗研究, 倡导直肠腔 内挂线法治疗肛提肌以上脓肿的新方法. 编务 李香; 送审编辑 都珍珍, 闫晋利; 组版编辑 都珍珍; 英文编辑 王天奇; 责任编辑 于明茜; 本期责任人 形式规范审核编辑部主任 郭鹏; 最终清样审核总编辑 马连生 Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 吴阶平 题写封面刊名 陈可冀 题写版权刊名 (旬刊) 创 刊 1993-01-15 改 刊 1998-01-25 出 版 2016-04-18 原刊名 新消化病学杂志 期刊名称 世界华人消化杂志 国际标准连续出版物号 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 主编 程英升, 教授, 200233, 上海市, 上海交通大学附属 第六人民医院放射科 党双锁, 教授, 710004, 陕西省西安市, 西安交通大 学医学院第二附属医院感染科 江学良, 教授, 250031, 山东省济南市, 中国人民解 放军济南军区总医院消化科 刘连新, 教授, 150001, 黑龙江省哈尔滨市, 哈尔滨 医科大学第一临床医学院普外科 刘占举, 教授, 200072, 上海市, 同济大学附属第十 人民医院消化内科 吕宾, 教授, 310006, 浙江省杭州市, 浙江中医药大 学附属医院(浙江省中医院)消化科 马大烈, 教授, 200433, 上海市, 中国人民 解放军第二军医大学附属长海医院病理科 王俊平, 教授, 030001, 山西省太原市, 山 西省人民医院消化科 王小众, 教授, 350001, 福建省福州市, 福 建医科大学附属协和医院消化内科 姚登福, 教授, 226001, 江苏省南通市, 南 通大学附属医院临床医学研究中心 张宗明, 教授, 100073, 北京市, 首都医科 大学北京电力医院普外科 编辑部 郭鹏, 主任 世界华人消化杂志 编辑部 100025, 北京市朝阳区东四环中路62号, 远洋国际中心D座903室 电话: 010-59080035 手机: 13901166126 传真: 010-85381893 E-mail: wcjd@wjgnet.com http://www.wjgnet.com 出版 Baishideng Publishing Group Inc 8226 Regency Drive, Pleasanton, CA 94588, USA Fax: +1-925-223-8242 Telephone: +1-925-223-8243 E-mail: bpgoffice@wjgnet.com http://www.wjgnet.com 制作 北京百世登生物医学科技有限公司 III 100025, 北京市朝阳区东四环中路 62号, 远洋国际中心D座903室 电话: 010-85381892 传真: 010-85381893 世界华人消化杂志 是一本高质 量的同行评议, 开放获取和在线出版 的学术刊物. 本刊被中国知网 中 国期刊全文数据库, 美国 化学文 摘(Chemical Abstracts, CA), 荷兰 医学文摘库/医学文摘(EMBASE/ Excerpta Medica, EM) 和俄罗斯 文摘杂志(Abstract Journal, AJ) 数据库收录. 世界华人消化杂志 正式开通 了在线办公系统(h t t p : / / w w w. baishideng.com/wcjd/ch/index. aspx), 所有办公流程一律可以在线 进行, 包括投稿 审稿 编辑 审 读, 以及作者 读者和编者之间的 信息反馈交流. 特别声明 本刊刊出的所有文章不代表本刊编 辑部和本刊编委会的观点, 除非特 别声明. 本刊如有印装质量问题, 请 向本刊编辑部调换. 定价 每期90.67元 全年36期3264.00元 2016年版权归百世登出版集团有限 公司所有

Contents Volume 24 Number 11 April 18, 2016 EDITORIAL 1625 Submucosal tunneling endoscopic resection for gastrointestinal submucosal tumors originating from the muscularis propria layer Tan YY, Tang Y, Liu DL 1632 Diagnosis and treatment of iatrogenic anorectal stenosis Li YF, Wang XF, Li HS BASIC RESEARCH 1639 Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury in rats Zheng S, Yang J, Zhang F, Wang YB 1649 Exenatide inhibits fatty acid induced hepatocyte steatosis and inflammation through activating AMPK Guo NJ, Li J, Zhu YF, Guo LR, Chen QF, Huang B 1658 Long-term effects of a new billiopancreatic diversion surgery on plasma glucose in Goto-Kakizaki rats Zhang B, Weng SG, He HX, Xu CG, Feng S CLINICAL RESEARCH 1664 Screening differentially expressed genes in hepatocellular carcinoma by cross-species and crosscarcinogenic factors strategy based on RNA-Seq Shi JL, Luo W, Li Y, Yang C, Tang YP, Li KZ, Cao J REVIEW 1676 Role of competing endogenous RNAs in development of gastric cancer Xu F, Gong WQ, Li TY, Zhang S 1682 Role of RhoA in occurrence and development of liver fibrosis Gan DK, Zhu X 1688 Relationship between hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma Zhou CH, Ren N 1695 Intestinal micro-ecology and ulcerative colitis Zhou ZH RAPID COMMUNICATION 1701 Effects of acupuncture at different acupoints on c-fos and glial fibrillary acidic protein expression in the medulla oblongata of rats with diabetic gastroparesis Liu L, Chen XL, Wen QQ, Li P, Wei XR, Wang Y, Yue ZH IV

Contents World Chinese Journal of Digestology Volume 24 Number 11 April 18, 2016 1708 Glucosylceramide synthase induces multidrug resistance by regulating bcl-2 expression in human colon cancer cells Song M, Han X, Ren XH, Meng Y, Zhang ST CLINICAL PRACTICE 1714 Clinical efficacy of endoscopic hemoclips for treatment of Mallory-Weiss syndrome Li Y, Liu M, Ji SS 1718 Characteristics of esophageal motility measured by high resolution esophageal manometry in hiatal hernia patients Ma X, Peng LH, Wang XX, Ai J, Guo ZY, Yang YS 1725 Feasibility and advantages of endoscopic intervention in clinical treatment of peptic ulcer Lv J, Cheng Y 1729 Emission computed tomography for evaluation of factors influencing gastric emptying in patients with functional dyspepsia Li MH, Jiang N 1734 Association of FokⅠ polymorphism in vitamin D receptor gene with risk of gastric cancer in a Xinjiang Uygur population Fang F, Bi X, Gao J, Han F, Wang HJ 1741 CT features of hepatoblastomas of different pathological types in children Wang XW, Gao JB, Chai YR 1748 Changes of etiology and therapeutics for severe acute pancreatitis during past ten years in western Guangxi area Li Z, Qin YQ, Huang ZS, Huang GL 1754 Metabolic syndrome is associated with more serious small intestinal mucosal injury Zhong HJ, Wu LH, Chen Y, Chen MH, He XX 1760 Placement of three lumen gastrojejunal tube under digital subtraction angiography Su ZR, Li F, Dai SL 1764 Use of polyethylene glycol electrolyte powder combined with dimethicone powder in bowel preparation for colonoscopy Li XY, Gao WZ, Qian JY 1770 Correlation between irritable bowel syndrome and diabetes Tao WH, Yan J, Bo P CASE REPORT 1775 Detection of dextrogastria by gastroscopy: Report of two cases and literature review Wang SG, Yang C, Chang CX, Li LH, Wang LL, Li WL, Li Y, Yin FY 1779 One case of multiple vascular tumors of the spleen Xie YY, Zou F, Li GG, Chen MF V

World Chinese Journal of Digestology Contents Volume 24 Number 11 April 18, 2016 APPENDIX Ⅰ-Ⅴ Instructions to authors Ⅰ Calendar of meetings and events in 2016 ACKNOWLEDGMENT Ⅰ-Ⅱ Acknowledgments to reviewers for the World Chinese Journal of Digestology COVER Editorial Board Member of World Chinese Journal of Digestology, Hua-Shan Li, Chief Physician, Department of Proctology, Guang anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, 5 Beixian ge, Xicheng District, Beijing 100053, China Indexed/Abstracted by Chinese Journal Full-text Database, Chemical Abstracts, EMBASE/Excerpta Medica, and Abstract Journals. RESPONSIBLE EDITORS FOR THIS ISSUE Assistant Editor: Xiang Li Review Editor: Zhen-Zhen Du, Jin-Li Yan Electronic Editor: Zhen-Zhen Du English Language Editor: Tian-Qi Wang Editor-in-Charge: Ming-Xi Yu Proof Editor: Peng Guo Layout Reviewer: Lian-Sheng Ma Shijie Huaren Xiaohua Zazhi Founded on January 15, 1993 Renamed on January 25, 1998 Publication date April 18, 2016 NAME OF JOURNAL World Chinese Journal of Digestology ISSN ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) EDITOR-IN-CHIEF Ying-Sheng Cheng, Professor, Department of Radiology, Sixth People s Hospital of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200233, China Shuang-Suo Dang, Professor, Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Medical School of Xi an Jiaotong University, Xi an 710004, Shaanxi Province, China Xue-Liang Jiang, Professor, Department of Gastroenterology, General Hospital of Jinan Military Command of Chinese PLA, Jinan 250031, Shandong Province, China Lian-Xin Liu, Professor, Department of General Surgery, the First Clinical Medical College of Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China Zhan-Ju Liu, Professor, Department of Gastroenterology, Shanghai Tenth People s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China Bin Lv, Professor, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China Da-Lie Ma, Professor, Department of Pathology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University of Chinese PLA, Shanghai 200433, China Jun-Ping Wang, Professor, Department of Gastroenterology, People s Hospital of Shanxi, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China Xiao-Zhong Wang, Professor, Department of Gastroenterology, Union Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 350001, Fujian Province, China Deng-Fu Yao, Professor, Clinical Research Center, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu Province, China Zong-Ming Zhang, Professor, Department of General Surgery, Beijing Electric Power Hospital, Capital Medical University, Beijing 100073, China EDITORIAL OFFICE Peng Guo, Director World Chinese Journal of Digestology Room 903, Building D, Ocean International Center, No. 62 Dongsihuan Zhonglu, Chaoyang District, Beijing 100025, China Telephone: +86-10-59080035 13901166126 Fax: +86-10-85381893 E-mail: wcjd@wjgnet.com http://www.wjgnet.com PRODUCTION CENTER Beijing Baishideng BioMed Scientific Co., Limited Room 903, Building D, Ocean International Center, No. 62 Dongsihuan Zhonglu, Chaoyang District, Beijing 100025, China Telephone: +86-10-85381892 Fax: +86-10-85381893 PRINT SUBSCRIPTION RMB 90.67 Yuan for each issue RMB 3264 Yuan for one year COPYRIGHT 2016 Baishideng Publishing Group Inc. Articles published by this open access journal are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-commercial License, which permits use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited, the use is non commercial and is otherwise in compliance with the license. SPECIAL STATEMENT All articles published in journals owned by the Baishideng Publishing Group (BPG) represent the views and opinions of their authors, but not the views, opinions or policies of the BPG, except where otherwise PUBLISHER Baishideng Publishing Group Inc 8226 Regency Drive, Pleasanton, CA 94588, USA Fax: +1-925-223-8242 Telephone: +1-925-223-8243 E-mail: bpgoffice@wjgnet.com http://www.wjgnet.com VI explicitly indicated. INSTRUCTIONS TO AUTHORS Full instructions are available online at www.wjgnet.com/1009-3079/tgxz.asp. If you do not have web access, please contact the editorial office.

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1625 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1625-1631 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 述评 EDITORIAL 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤 的现状 谭玉勇, 唐 瑶, 刘德良 谭玉勇, 唐瑶, 刘德良, 中南大学湘雅二医院消化内科 湖 南省长沙市 410011 刘德良, 教授, 主要从事消化系统疾病内镜诊治的基础与临床 研究. 湖南省发改委基金资助项目, No. 湘发改投资(2014)713号 作者贡献分布: 本文由谭玉勇与唐瑶综述与论文写作; 刘德良 修改并论文审校. 通讯作者: 刘德良, 教授, 410011, 湖南省长沙市人民中路139号, 中南大学湘雅二医院消化内科. liudeliang@medmail.com.cn 电话: 0731-85295893 收稿日期: 2016-01-18 修回日期: 2016-01-28 接受日期: 2016-01-31 在线出版日期: 2016-04-18 Submucosal tunneling endoscopic resection for gastrointestinal submucosal tumors originating from the muscularis propria layer Yu-Yong Tan, Yao Tang, De-Liang Liu Yu-Yong Tan, Yao Tang, De-Liang Liu, Department of Gastroenterology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, Hu nan Province, China Supported by: Foundation of Development and Reform Commission of Hu nan Province, No. XFGTZ(2014)713 C o r r e s p o n d e n c e t o : De-Liang Liu, Professor, Department of Gastroenterology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, 139 Renmin Middle Road, Changsha 410011, Hu nan Province, China. liudeliang@medmail.com.cn Received: 2016-01-18 Revised: 2016-01-28 Accepted: 2016-01-31 Published online: 2016-04-18 背景资料 Abstract Submucosal tunneling endoscopic resection (STER) is a novel endoscopic technique for gastrointestinal submucosal tumors (SMT) originating from the muscularis propria layer, and has been proved to be effective by clinical studies. STER was initially created for esophageal and cardia SMT, but its indications have expanded due to the implication and modification of this technique. Herein, we review the indications, procedure, efficacy and complications of STER. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Submucosal tunneling endoscopic resection; Submucosal tumor; Indication; Endoscopic therapy Tan YY, Tang Y, Liu DL. Submucosal tunneling endoscopic resection for gastrointestinal submucosal tumors originating from the muscularis propria layer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1625-1631 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1625.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1625 摘要 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)是 治疗消化道固有肌层起源黏膜下肿瘤 (submucosal tumor, SMT)的内镜新技术, 目 1625 随着内镜诊疗技 术的发展, 内镜 治疗已成为 5 cm消化道黏膜下 肿瘤(submucosal tumor, SMT)的首 选治疗方式, 常 用的治疗方式包 括内镜黏膜下剥 离术(endoscopic submucosal dissection, ESD) 内镜黏膜下挖 除术(endoscopic submucosal excavation, ESE) 内镜下全层切除 术(endoscopic fullthickness resection, EFR)等. 但对于 固有肌层起源的 SMT, ESD的完整 切除率较低, 虽然 ESE EFR的完整 切除率较ESD高, 但穿孔 出血 感染等相关并发 症也随之升高, 限 制了其临床应用. 同行评议者 汪余勤, 副主任医 师, 上海交通大学 医学院附属新华 医院内科

谭玉勇, 等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 研发前沿 经黏膜下隧道 内镜肿瘤切除 术(submucosal t u n n e l i n g endoscopic resection, STER) 技术自2011年报 道以来, 已经有较 多临床研究报道 其安全性 有效 性, 但其适应症 操作步骤 并发 症等是该技术亟 需规范的问题. 前已有较多临床研究证实其疗效. STER技 术最初主要用于直径<3.5 cm的食管和贲门 SMT, 随着该技术的推广及改良, 其适应症 不断拓宽. 现就STER技术的适应症 操作 要点 疗效 并发症等方面作一述评. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术; 黏膜下 肿瘤; 适应症; 内镜治疗 核心提示: 本文结合国内外文献, 就经黏膜下 隧道内镜肿瘤切除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)技术的适应症 操 作要点 疗效 并发症等方面作了详细的述 评, 有助于STER技术的推广 普及. 行了推广和改良, 并做了大量临床研究[12-25]. 现 就STER技术的适应症 操作要点 疗效 并 发症等方面作一述评. 1 STER技术适应症 由于黏膜下隧道内空间有限, 建立黏膜下隧 道操作难度较大, S T E R最初主要用于治疗 位于食管和贲门且直径<3.5 c m的固有肌层 SMT[12,13,21]. 随着该技术在临床的推广 技术 及操作相关设备的改良, 其适应症不断拓宽, STER现已用于以下SMT的治疗. 图1为中南大 学湘雅二医院STER患者筛选流程. 1.1 胃S M T 由于胃腔大 有伸缩性 位置 不固定 胃黏膜相对肥厚等特点, 并非所有 胃S M T均可通过建立隧道切除 [26]. 除贲门部 谭玉勇, 唐瑶, 刘德良. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术 S M T外, 胃体小弯侧 胃窦大弯侧以及近贲 治疗消化道固有肌层肿瘤的现状. 世界华人消化杂志 门部的胃底和胃体SMT可尝试STER治疗. 徐 2016; 24(11): 1625-1631 URL: http://www.wjgnet. 美东等[27]使用STER技术治疗23例胃SMT, 其 com/1009-3079/24/1625.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1625 中11例位于贲门近胃体部, 4例位于贲门近胃 底部, 5例位于胃体小弯侧, 3例位于胃窦大弯 侧, 所有患者均完整切除. Li等[28]使用STER技 0 引言 术治疗32例胃S M T, 其中12例位于胃体近贲 随着胃肠镜和超声内镜检查的普及, 消化道黏 门部, 3例位于胃底近贲门部, 6例位于胃体小 膜下肿瘤(submucosal tumor, SMT)的检出率 弯侧, 11例位于胃窦大弯侧, 所有患者均完整 不断升高 [1,2], 由于部分固有肌层起源的S M T 切除. 具有恶性潜能, 而内镜下活组织检查 超声内 1.2 多发SMT 绝大多数SMT为单发, Chen等[19] 镜细针穿刺常难以获得确切的病理组织学结 最早报道使用一条隧道治疗食管和胃多发黏 果, 临床上常需要切除肿块行病理组织学检 膜下肿瘤. Zhang等[15]使用STER技术成功治疗 查 [1,3], 常用切除方式包括外科手术和内镜下 23例上消化道多发SMT患者, 共取出SMT49 切除. 内镜下切除是直径 5 cm的smt的首选 枚, 其中3例患者同时存在3个SMT. 治疗方式, 包括内镜黏膜下剥离术(endoscopic 1.3 直径>3.5 cm的食管及贲门smt 由于黏膜 submucosal dissection, ESD) 内镜黏膜下挖除 下隧道内空间有限, 多数学者认为STER主要 术(endoscopic submucosal excavation, ESE) 适用于直径<3.5 cm的smt, 也有少数学者尝 内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness 试将其运用于直径 3.5 cm的smt, 目前文献 [4-9] resection, EFR). 报道的最大直径为7.0 cm[29-35]. 中南大学湘雅 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术(submucosal 二医院对STER治疗直径 3.5 cm的食管及贲 tunneling endoscopic resection, STER)2011年由 门SMT的可行性 安全性及疗效进行了一些 徐美东等 [10] 最早报道, 用于治疗上消化道固有 [11] 探索, 发现其安全有效, 且与直径<3.5 c m的 肌层SMT. 该方法主要优势在于 : (1)创面小, S M T相比, 并发症发生率及整块切除率并无 愈合快; (2)隧道入口与肿瘤剥离处有一定距 显著差异[14,36]. 离, 造成胃肠道管壁的进出口异位, 同时隧道 1.4 直肠SMT 由于直肠壁较薄 走形有一定 入口可通过金属夹完全闭合, 这既保持了消化 弧度, 在直肠建立黏膜下隧道有一定难度. 胡 道的完整性, 又减少了穿孔及继发感染的发生; 健卫等 [37]报道使用STER技术完整切除8例直 (3)隧道内视野清晰, 可在内镜直视下对出血灶 肠固有肌层SMT, Hu等[38]使用STER技术治疗 进行及时处理. 近5年来, 许多学者对该技术进 12例直肠固有肌层SMT, 瘤体距肛门5-10 cm, 1626

谭玉勇, 等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 相关报道 胃肠镜检查发现SMTs CT 直径 食管及贲门: >5 cm 其他部位1: >3.5 cm <1 cm 食管 贲门 胃体 及胃底近贲门侧 胃体小弯侧 胃窦 大弯侧 直肠 其他 治疗 随访 EUS: 肿瘤起源于固有肌层 高危因素2 部位 食管及贲门: 1-5 cm 其他部位1: 1-3.5 cm STER技术自2011 年报道以来, 目前 已有应用该技术 治疗食管, 胃和直 肠固有肌层SMT 的文献报道. 其他部位 有 随访或其 他治疗 其他 治疗 无 STER 图 1 STER患者筛选流程图. 1其他部位: 胃体及胃底近贲门侧 胃体小弯侧 胃窦大弯侧 直肠; 2高危因素包括: 瘤体 表面黏膜糜烂 溃疡; EUS示肿瘤边界不规则 坏死 出血 强化 淋巴结肿大; CT示消化道外侵犯或远处转移; 有严 重心肺疾病或伴凝血功能障碍. STER: 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术; EUS: 超声内镜; SMT: 黏膜下肿瘤. 纵行黏膜切口为2 c m或以上, 纵行切开黏膜 均完整切除. 层后再沿黏膜下层向两侧横向分离至少0.5 2 STER操作步骤及技巧 2.1 操作步骤 在气管插管全身麻醉条件下进行 cm, 这样既可减少气体相关并发症的发生, 又 有利于瘤体从隧道入口取出, 尤其是直径 操作, 患者取左侧卧位: (1)内镜下寻找肿瘤并 3.5 cm的smt[14,42,43]; (5)充分暴露肿瘤: 隧道 准确定位; (2)建立隧道入口: 以肿瘤近口侧直 应跨过肿瘤远端至少2 c m, 同时尽可能向肿 线距离3-5 cm处黏膜作为切口, 行黏膜下注射. 瘤两侧分离1 c m, 以降低内镜在隧道内的操 纵行切开黏膜层约2 cm, 显露黏膜下层, 以建 作难度, 有利于肿瘤的完整剥离, 并可减少操 立隧道入口; (3)建立黏膜下隧道: 从隧道入口 作相关并发症的发生; (6)剥离肿瘤时应沿肿 沿黏膜下层自上而下分离, 建立黏膜下隧道直 瘤包膜外剥离, 尽量保证包膜的完整性, 位于 至跨过肿瘤2 cm; (4)剥离肿瘤: 用切开刀沿肿 固有肌层深层者, 剥离困难时, 可行包括肿瘤 瘤分离周边固有肌层及周围组织, 术中保持肿 在内的固有肌全层切除. 由于胃壁大部分游 瘤包膜完整, 肿瘤剥离后取出; (5)闭合隧道入 离于腹腔, 对于胃SMT, 行全层切除是要防止 口: 隧道内彻底止血, 用无菌生理盐水反复冲 瘤体落入腹腔, 必要时可联合腹腔镜[44]; (7)肿 洗隧道, 将隧道和食管胃腔内气液体吸尽, 多 瘤取出时, 应尽量保证肿瘤长径与食管腔平 枚金属夹对缝黏膜层切口. 操作步骤如图2. 行, 尤其是直径较大的SMT, 保证肿瘤以最小 2.2 操作技巧 (1)建议操作过程中使用CO 2气 的横径通过隧道入口及食管狭窄部. 肿瘤整 泵注气, 因为CO2易于机体较快吸收可以减少 块取出困难时, 如证实为良性肿瘤, 可在隧道 气体相关并发症的发生 [39-41] ; (2)对于胃底的 内将瘤体分为两块或数块; 亦可向瘤体侧延 SMT, 建立隧道时不易定位, 可在瘤体处注射 长隧道入口 人为切开瘤体表面或其远端黏 ; (3)对于胃 膜以利于瘤体整块取出 [30,34]; (8)肿瘤取出后, 体 胃窦 直肠SMT, 隧道入口在距肿瘤2-3 应反复冲洗隧道, 并吸尽隧道内气液体, 以减 少量靛胭脂或美兰协助定位 cm处即可 [27,28,37,38] [27,28] ; (4)建立隧道入口时, 建议 少肿瘤细胞残留的可能. 1627

谭玉勇, 等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 创新盘点 结合相关文献, 系统阐述了STER 技术的适应症, 操 作步骤及技巧, 临 床疗效及并发症. A B C D E F G H I 图 2 STER操作步骤图. A: 内镜见食管黏膜下肿瘤; B: 黏膜下注射; C: 隧道入口; D: 建立黏膜下隧道; E: 隧道内见肿瘤; F: 剥离肿瘤; G: 完整剥离后肿瘤; H: 取出后的肿瘤; I: 闭合隧道入口. STER: 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术. 3 STER疗效 ESD治疗, 8例行STER治疗, 研究发现两组患 3.1 STER疗效 自2011年徐美东等[10]首次报道 者疗效及并发症无统计学差异, 而STER组操作 STER治疗消化道固有肌层SMT以来, 国内外 时间及术中出血量较ESD组减少. Wang等[46]回 各中心陆续开展该技术, 目前文献报道接受 顾性分析39例食管平滑肌瘤患者, 其中18例 STER治疗的患者逾2000例. STER的操作时间 行STER治疗, 21例行ESD治疗, 研究结果显 为15-200 min, 手术成功率在95%以上, 操作时 示两组疗效与并发症无统计学差异, 但STER 间及操作难度与瘤体直径呈正相关. 文献报道 组操作时间及住院时间更短 创面愈合速度 治疗的SMT 95%以上为平滑肌瘤和间质瘤, 神 更快. 经鞘瘤 血管球瘤 纤维瘤 囊肿等不到5%. 3.2.2 STER与ESE的比较: Lu等[47]回顾性分析 STER治疗SMT的整块切除率在85%以上, 直 77例上消化道固有肌层SMT患者, 其中42例行 径 3.5 cm的smt有时需分块切除. 目前文献 STER治疗, 35例行ESE治疗, 研究发现两组疗 报道未见术后复发病例. 效和并发症无统计学差异, 但对于直径>1 cm 3.2 STER与其他内镜技术的疗效对比 的SMT, STER可减少气体渗漏相关的临床症 3.2.1 STER与ESD的比较: 共有两项临床研究 状(如气胸 皮下气肿 纵膈气肿等). [45] 比较了STER与ESD治疗SMT的疗效. 隋新等 3.3 STER与外科手术的对比 Tan等[48]回顾性 回顾性分析22例食管S M T患者, 其中14例行 分析了31例直径 3.5 cm的食管平滑肌瘤, 其 1628

谭玉勇, 等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 中18例行STER治疗, 另13例行电视胸腔镜治 症有望进一步拓宽, 甚至应用于消化道以外的 疗, 发现两者疗效相似, 但STER可减少操作时 领域. 间 术中出血量 住院时间及住院费用. 目前 尚缺乏STER与其他外科手术方式如开胸 开 6 参考文献 腹 腹腔镜等的对比研究. 1 Nishida T, Kawai N, Yamaguchi S, Nishida Y. Submucosal tumors: comprehensive guide for the diagnosis and therapy of gastrointestinal submucosal tumors. Dig Endosc 2013; 25: 479-489 [PMID: 23902569 DOI: 10.1111/den.12149] 彭贵勇, 代建华, 房殿春, 李向红. 内镜超声在消化 道黏膜下肿瘤诊断与治疗中的价值. 中华消化内镜 杂志 2006; 23: 102-105 Salah W, Faigel DO. When to puncture, when not to puncture: Submucosal tumors. Endosc Ultrasound 2014; 3: 98-108 [PMID: 24955339 DOI: 10.4103/2303-9027.131038] Schmidt A, Bauder M, Riecken B, Caca K. Endoscopic resection of subepithelial tumors. World J Gastrointest Endosc 2014; 6: 592-599 [PMID: 25512768 DOI: 10.4253/wjge.v6.i12.592] Zhang Y, Ye LP, Zhu LH, Zhou XB, Mao XL, Ding JX. Endoscopic muscularis excavation for subepithelial tumors of the esophagogastric junction originating from the muscularis propria layer. Dig Dis Sci 2013; 58: 1335-1340 [PMID: 23192645 DOI: 10.1007/s10620-012-2487-7] Shi Q, Zhong YS, Yao LQ, Zhou PH, Xu MD, Wang P. Endoscopic submucosal dissection for treatment of esophageal submucosal tumors originating from the muscularis propria layer. Gastrointest Endosc 2011; 74: 1194-1200 [PMID: 21963065 DOI: 10.1016/j.gie.2011.07.039] Zhou PH, Yao LQ, Qin XY, Cai MY, Xu MD, Zhong YS, Chen WF, Zhang YQ, Qin WZ, Hu JW, Liu JZ. Endoscopic full-thickness resection without laparoscopic assistance for gastric submucosal tumors originated from the muscularis propria. Surg Endosc 2011; 25: 2926-2931 [PMID: 21424195 DOI: 10.1007/s00464011-1644-y] 张明黎, 王业涛, 宋继中, 丁西平, 王巧民, 盛明伶, 卫梅枝. 内镜黏膜下挖除术治疗消化道黏膜下肿瘤 108例分析. 中华消化杂志 2013; 33: 756-760 Longcroft-Wheaton G, Bhandari P. Endoscopic resection of submucosal tumors. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9: 659-669 [PMID: 25634074 DOI: 10.1586/17474124.2015] 徐美东, 姚礼庆, 周平红, 蔡明琰, 钟芸诗, 陈巍峰, 张轶群, 马丽黎, 秦文政, 胡健卫, 任重, 陈世耀. 经 黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗源于固有肌层的上 消化道黏膜下肿瘤初探. 中华消化内镜杂志 2011; 28: 606-610 Wang AY. Endoscopic submucosal tunnel dissection: the space between. Gastrointest Endosc 2013; 78: 953-955 [PMID: 24237950 DOI: 10.1016/ j.gie.2013.07.028] I n o u e H, I k e da H, H oso y a T, O n i ma r u M, Yoshida A, Eleftheriadis N, Maselli R, Kudo S. Submucosal endoscopic tumor resection for subepithelial tumors in the esophagus and cardia. Endoscopy 2012; 44: 225-230 [PMID: 22354822 DOI: 10.1055/s-0031-1291659] Xu MD, Cai MY, Zhou PH, Qin XY, Zhong YS, Chen WF, Hu JW, Zhang YQ, Ma LL, Qin WZ, 4 STER并发症 STER术后并发症发生率各文献报道不一, 为 3.0%-66.7%不等, 多数无需特殊处理, 需要干 预的并发症发生率在10%以内, 目前尚无手术 2 3 相关死亡病例报道. 瘤体形状不规则 位于固 有肌深层 操作时间长及操作过程中使用空 气注气是发生需干预并发症的危险因素[41]. 常 4 见的并发症如下. 4.1 气体相关并发症 包括皮下气肿 纵膈气 肿 气胸 气腹, 为最常见并发症, 通常无需特 5 殊处理, 气体可自行吸收[41,49]. 伴发气胸时如患 者有气促 呼吸困难等症状, 可行胸腔闭式引 流, 气腹患者腹胀明显时, 可行皮下穿刺放气. 4.2 胸腔积液 同经口内镜下食管环形肌切开术 6 一样[50], 胸腔积液多为STER术后反应性积液, 如积液量小, 无发热 气促等症状, 可不予处 理; 如积液量大, 出现发热 气促时, 可行胸腔 7 穿刺引流. 4.3 感染 主要包括黏膜下 隧道 感染 纵 隔感染 肺部感染和腹膜炎. 多与术前消化道 清洁不充分, 术中 术后黏膜下隧道内出血 积液等原因有关. 多可通过使用抗感染药物得 到控制, 肺部感染患者如有咳嗽咳痰, 可加强 8 化痰. 4.4 出血 多为术中少量渗血, 在100 ml以内. 9 需要干预的出血发生率为0%-2%, 多可通过保 守治疗或输血得到缓解. 如为隧道内出血, 可 行内镜探查清除隧道内积血. 10 4.5 隧道黏膜撕裂 发生率 1%, 小的黏膜撕裂 可使用金属夹闭合, 如隧道黏膜撕裂较长, 必 要时可置入食管全覆膜支架. 11 5 结论 S T E R是一种治疗消化道固有肌层肿瘤的安 12 全 可行的方法, 具有与传统内镜治疗及外科 手术类似的临床疗效, 同时具有微创 操作时 间短 恢复快等优点, 有望成为部分消化道 SMT的首选治疗方式. 随着该技术在临床的推 广 普及以及医疗器械的发展, 该技术的适应 13 1629 应用要点 STER有望成为 部分消化道SMT 的首选治疗方式, 甚至有可能应用 于消化系以外的 领域.

谭玉勇, 等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 名词解释 STER: 在消化道 黏膜下层和固有 肌层之间建立一 条黏膜下隧道, 在隧道内分离切 除固有肌层SMT 的方法. 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Yao LQ. Submucosal tunneling endoscopic resection: a new technique for treating upper GI submucosal tumors originating from the muscularis propria layer (with videos). Gastrointest Endosc 2012; 75: 195-199 [PMID: 22056087 DOI: 10.1016/j.gie.2011.08.018] Wang H, Tan Y, Zhou Y, Wang Y, Li C, Zhou J, Duan T, Zhang J, Liu D. Submucosal tunneling endoscopic resection for upper gastrointestinal submucosal tumors originating from the muscularis propria layer. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015; 27: 776-780 [PMID: 25966671 DOI: 10.1097/MEG.0000000000000394] Zhang C, Hu JW, Chen T, Zhou PH, Zhong YS, Zhang YQ, Chen WF, Li QL, Yao LQ, Xu MD. Submucosal tunneling endoscopic resection for upper gastrointestinal multiple submucosal tumors originating from the muscular propria layer: a feasibility study. 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谭玉勇, 等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗消化道固有肌层肿瘤的现状 38 39 40 41 42 43 徐美东. 内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术治疗直肠固 有肌层肿瘤. 中华胃肠外科杂志 2013; 16: 1155-1158 Hu JW, Zhang C, Chen T, Zhou PH, Zhong YS, Zhang YQ, Chen WF, Li QL, Yao LQ, Xu MD. Submucosal tunneling endoscopic resection for the treatment of rectal submucosal tumors originating from the muscular propria layer. J Cancer Res Ther 2014; 10 Suppl: 281-286 [PMID: 25693936 DOI: 10.4103/0973-1482.151533] 刘雄祥, 刘德良, 李杰, 欧大联, 周芝元. 应用二氧化 碳进行结肠镜检查的安全性与有效性评价. 中南大 学学报(医学版) 2009; 34: 825-829 Maeda Y, Hirasawa D, Fujita N, Obana T, Sugawara T, Ohira T, Harada Y, Yamagata T, Suzuki K, Koike Y, Kusaka J, Tanaka M, Noda Y. A prospective, randomized, double-blind, controlled trial on the efficacy of carbon dioxide insufflation in gastric endoscopic submucosal dissection. Endoscopy 2013; 45: 335-341 [PMID: 23468193 DOI: 10.1055/s-0032-1326199] Chen T, Zhang C, Yao LQ, Zhou PH, Zhong YS, Zhang YQ, Chen WF, Li QL, Cai MY, Chu Y, Xu MD. Management of the complications of submucosal tunneling endoscopic resection for upper gastrointestinal submucosal tumors. Endoscopy 2015 Oct 30. [Epub ahead of print] [PMID: 26517846 DOI: 10.1055/s-0034-1393244] 谭玉勇, 刘德良, 张洁, 李陈婕, 段天英, 周峻锋, 王 学红, 霍继荣. 经口内镜下肌切开术治疗贲门失弛缓 症: 单纯纵形切口与改良纵形切口的临床比较. 世界 华人消化杂志 2014; 22: 4129-4134 Wang X, Tan Y, Zhang J, Liu D. Risk factors for gas-related complications of peroral endoscopic myotomy in achalasia. Neth J Med 2015; 73: 76-81 [PMID: 25753072] 44 45 46 47 48 49 50 时强, 钟芸诗, 姚礼庆. 以消化内镜为主的双镜联合 治疗在消化道肿瘤治疗中的新进展. 中华普通外科 杂志 2013; 28: 813-815 隋新, 郭长青. ESD及STER在食管平滑肌瘤治疗中 的应用. 肿瘤基础与临床 2014; 27: 46-48 Wang L, Ren W, Zhang Z, Yu J, Li Y, Song Y. Retrospective study of endoscopic submucosal tunnel dissection (ESTD) for surgical resection of esophageal leiomyoma. Surg Endosc 2013; 27: 4259-4266 [PMID: 23955726 DOI: 10.1007/s00464013-3035-z] Lu J, Jiao T, Zheng M, Lu X. Endoscopic resection of submucosal tumors in muscularis propria: the choice between direct excavation and tunneling resection. Surg Endosc 2014; 28: 3401-3407 [PMID: 24986008 DOI: 10.1007/s00464-014-3610-y] Tan Y, Lv L, Duan T, Zhou J, Peng D, Tang Y, Liu D. Comparison between submucosal tunneling endoscopic resection and video-assisted thoracoscopic surgery for large esophageal leiomyoma originating from the muscularis propria layer. Surg Endosc 2015 Oct 20. [Epub ahead of print] [PMID: 26487221 DOI: 10.1007/ s00464-015-4567-1] 刘德良, 谭玉勇, 王学红, 张洁, 刘小娟, 霍继荣, 周 芝元. 经口内镜下肌切开术治疗贲门失弛缓症气体 相关并发症的危险因素分析. 中华消化内镜杂志 2015; 32: 10-13 Yang S, Zeng MS, Zhang ZY, Zhang HL, Liang L, Zhang XW. Pneumomediastinum and pneumoperitoneum on computed tomography after peroral endoscopic myotomy (POEM): postoperative changes or complications? Acta Radiol 2015; 56: 1216-1221 [PMID: 25277388 DOI: 10.1177/0284185114551399] 同行评价 本文系统阐述了 STER技术的适 应症 操作步骤 及技巧 临床疗 效及并发症发生 率和处理方法, 对内镜下切除 SMT有很好的指 导意义. 编辑:郭鹏 电编:都珍珍 1631

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1632 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1632-1638 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 述评 EDITORIAL 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 李宇飞, 王晓锋, 李华山 背景资料 医源性肛门直肠 狭窄多由于手术 损伤, 操作不规 范所致, 严重影 响着患者的生活 质量. 临床中常 以大便变形变细 甚或排出困难为 主要表现, 严重 者可出现排便后 肛门剧痛 腹 痛 腹胀 里急 后重 消瘦等症 状. 因此及时准 确对该病作出临 床诊断并施以适 当的治疗方式显 得尤为重要. 李宇飞, 王晓锋, 李华山, 中国中医科学院广安门医院肛肠 科 北京市 100053 李华山, 主任医师, 主要从事中西医结合防治肛肠疾病的研究. 作者贡献分布: 本文选题设计与审校由李华山完成; 文献资料 搜集由李宇飞与王晓锋共同完成; 写作由李宇飞完成. 通讯作者: 李华山, 主任医师, 100053, 北京市西城区北线阁街 5号, 中国中医科学院广安门医院肛肠科. lihuashan@263.net 电话: 010-88001025 收稿日期: 2015-12-26 修回日期: 2016-01-14 接受日期: 2016-02-02 在线出版日期: 2016-04-18 Diagnosis and treatment of iatrogenic anorectal stenosis Yu-Fei Li, Xiao-Feng Wang, Hua-Shan Li Yu-Fei Li, Xiao-Feng Wang, Hua-Shan Li, Department of Proctology, Guang anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China Correspondence to: Hua-Shan Li, Chief Physician, Department of Proctology, Guang anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, 5 Beixian ge, Xicheng District, Beijing 100053, China. lihuashan@263.net Received: 2015-12-26 Revised: 2016-01-14 Accepted: 2016-02-02 Published online: 2016-04-18 and saving anal sphincter in low rectal cancer. Because of the difficulty of defecation, severe anal pain may occur. Stenotic ring can be directly touched in anal and low rectal stenosis. The degree and extent of the stenosis can be observed by colonoscopy in upper rectal stenosis. Mild stenosis can be temporarily treated with conservative therapy. If the degree of stenosis does not relieve or stenosis is more severe, we can choose different types of surgery according to the position, scope and the reasons of stenosis, which include scar closed procedure, longitudinal incision and transverse suture procedure, thread-drawing procedure, reconstruction of the anus by skin flap transposition or colostomy. Although only one procedure was adopted in the majority of cases, two or more procedures can be combined. This article reviews the diagnosis and treatment of anorectal stenosis. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Iatrogenic anorectal stenosis; Diagnosis; Treatment Li YF, Wang XF, Li HS. Diagnosis and treatment of iatrogenic anorectal stenosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1632-1638 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1632.asp DOI: http:// dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1632 Abstract 同行评议者 许庆文, 主任医 师, 广东医学院附 属医院普通外科 Iatrogenic anorectal stenosis is one of serious complications after anorectal surgery, and it is often caused by improper operation in surgical resection of hemorrhoids and anal fistula, procedure for prolapse and hemorrhoids (PPH), internal hemorrhoid agent injection 1632 摘要 医源性肛门直肠狭窄是肛门直肠术后较为严 重的并发症之一, 常由痔瘘切除术 痔上黏 膜环切术 内痔硬化剂注射术 低位直肠癌 保肛术中操作不当等原因引起. 临床中因排

李宇飞, 等. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 便困难, 甚或便时肛门剧烈疼痛为患者带来 极大痛苦. 肛门及低位直肠狭窄可于指诊时 直接触及狭窄环, 高位直肠狭窄可于结肠镜 下观及狭窄的程度与范围. 轻度狭窄可暂予 保守治疗为主, 若狭窄程度不缓解或狭窄较 重, 可结合狭窄部位 范围及形成原因, 选择 不同的手术方式, 常见术式主要包括: 瘢痕封 闭术 括约肌部分切开术 纵切横缝术 狭 窄挂线术 皮瓣转移肛门成形术及结肠造口 术等, 临床治疗时常以一种术式为主, 必要时 可选择2种及以上术式联合应用. 本文对肛门 直肠狭窄的诊断与治疗策略作一综述. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 医源性肛门直肠狭窄; 诊断; 治疗 致大便变形变细甚或排出困难的一类疾病. 患 者既往多有痔瘘切除术 内痔注射术 括约 肌成形术 肛周尖锐湿疣电灼术 直肠癌放 射治疗 低位直肠癌保肛术等病史[2]. 临床中 常以排便困难为主症, 常见表现为大便排出 困难 排便时间延长 便条变形变细 便感 频繁或排便次数增多 大便不尽感或肛门坠 胀不适 脓血便 里急后重 肛门疼痛[3], 甚 或出现腹痛 腹胀 恶心 食欲不振 消瘦 等全身症状, 分泌物刺激肛周皮肤可继发肛 周湿疹 皮炎等不适. 严重排便困难者常依 靠泻剂 灌肠 栓剂 甚或指抠等方法辅助 排便[4]. 肛门指诊时可感知肛门直肠腔狭窄变 研发前沿 引起医源性肛门 直肠狭窄的原因 众多, 临床治疗 手段多种多样, 解除狭窄使排便 通畅是治疗本病 的最终目的. 理 想治疗方式的选 择应在保护肛门 功能的前提下, 以操作简便, 并 发症低, 患者易 于接受及疗效确 切为主要治疗原 则, 如何合理恰 当的选择治疗方 案对本病的治疗 至关重要. 小, 肛门括约肌痉挛, 可触及腔内半环状 环 状或手镯状狭窄环, 质硬, 无弹性, 活动度差, 核心提示: 医源性肛门直肠狭窄是肛门直肠部手 术操作不当导致的较为严重的并发症之一. 解除 狭窄使排便通畅是治疗本病的最终目的. 轻度狭 窄以保守治疗为主, 若非手术治疗效果欠佳时, 可结合狭窄的具体成因 部位 程度 范围选 择适宜的手术治疗, 以期从根本上解除狭窄. 严重者手指通过困难, 伴明显触痛. 临床执行 时因疼痛剧烈, 部分患者不能很好的评估狭窄 情况, 因此需于局麻下行肛门指诊检查. 纤维 结肠镜检查可了解狭窄的位置 范围及程度, 镜下可见肠腔缩小, 瘢痕纤维化形成, 亦或狭 窄环表面黏膜糜烂 溃疡或出血, 严重者肠镜 李宇飞, 王晓锋, 李华山. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治 不可通过, 镜下行活组织病理诊断有助于了解 疗. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1632-1638 URL: 狭窄的性质, 尤其是直肠癌保肛术后狭窄, 更 http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1632.asp DOI: 应排除肿瘤局部复发的可能. 气钡灌肠双重造 http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1632 影检查亦可提示狭窄环的具体位置, 狭窄的 范围和程度, 影像中可见狭窄部位呈缩窄形, 0 引言 狭窄近端肠腔明显扩张. 经会阴3D超声检查 医源性肛门直肠狭窄多由手术损伤 操作不 可提供狭窄长度 程度及肛门括约肌的详细 规范所致, 是肛门直肠术后较为严重的并发症 信息, 为手术方式的选择提供有力依据 [5], 直 之一, 严重影响着患者的生活质量. 临床中常 肠腔内B超 盆腔计算机断层扫描(computed 以大便变形变细甚或排出困难为主要表现, 严 tomography, CT)等检查亦可提供较重要的参 重者可出现排便后肛门剧痛 腹痛 腹胀 考价值. 里急后重 消瘦等症状. 狭窄的形成多由局部 临床中可根据狭窄的形态及累及范围 组织感染引起, 初起肠黏膜充血水肿 糜烂, 狭窄环的直径及手指通过情况以及狭窄位置 形成溃疡, 在炎症修复过程中, 炎细胞浸润, 纤 距齿状线的距离等不同情况, 将狭窄进行分类, 维组织增生, 纤维结缔组织取代上皮层形成瘢 以便更好地评估狭窄程度, 为临床诊断和治疗 痕而导致狭窄的发生. 低位肛门直肠狭窄可 提供参考. 根据狭窄的形态及累及范围可将其 通过直肠指诊明确诊断, 指诊时食指尖可触及 分为线状狭窄 环状狭窄及管状狭窄. 线状狭 无弹性的瘢痕组织或狭窄环; 高位狭窄可在肠 窄指肛管直肠部分狭窄, 狭窄呈线状或半环状, 镜下明确狭窄环所在位置及狭窄程度, 同时全 多见于痔瘘术后; 环状狭窄主要环绕肛管直肠 消化道造影检查可辅助诊断. 周径发生, 其狭窄环的上下长度累计范围不超 [1] 过2.5 cm, 多见于痔上黏膜环切术后或直肠癌 1 诊断 经吻合器吻合术后; 管状狭窄主要沿肛管直肠 医源性肛门直肠狭窄是指肛门和直肠由于手 纵轴发生, 其狭窄环的上下长度累及范围超过 术损伤等因素造成的肛管直肠内腔径缩小, 以 2.5 cm, 多见于肠道炎症性病变. 根据狭窄环 1633

李宇飞, 等. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 相关报道 Casadesus报道 23例良性肛门狭 窄病例, 痔切除 术是最主要的致 病原因(74%), 19 例中重度狭窄患 者接受手术治 疗. 其中侧方黏 膜瓣推进法是最 主要的手术方式 (63.1%), 4例患 者行扩肛治疗 (17.3%). 治疗后 所有患者症状均 有所改善, 无再 手术病例, 其中4 例患者出现疗后 轻微并发症, 包 括3例肛门瘙痒, 1例暂时性肛门 失禁. 的直径及手指通过情况, 亦可将其分为轻度狭 达到更好地治疗效果. 临床中亦可应用不同型 窄 中度狭窄及重度狭窄. 狭窄环直径<2.0 cm, 号的探条扩张肛门以达到安全有效的治疗目 食指可通过, 患者无明显症状, 或仅感便意频 的[11]. 李清等[12]以无菌纱条包裹在直径1.5 cm 排便不尽感者为轻度狭窄; 狭窄环直径<1.5 cm, 的硬质硅胶引流管外, 用10号丝线缠绕包紧制 食指通过困难, 小指可通过, 患者大便变细, 排 成空心梭形棒, 直接放置于狭窄部位扩张肛门 便不畅, 伴肛门会阴下坠填塞不适感者为中度 治疗肛门直肠狭窄380例, 效果满意, 该法可使 狭窄; 狭窄环直径<1.0 cm, 小指不能通过, 大便 肛管直肠环受力均匀, 扩肛持续时间长, 扩肛 不能排出, 重者伴低位不全性梗阻症状为重度 到位, 无括约肌 直肠环 黏膜 血管 皮肤 狭窄. 根据狭窄位置距齿状线的距离, 亦可将其 等损伤撕裂之弊. 在扩肛结束后联合外用丝裂 分为低位狭窄, 中位狭窄及高位狭窄. 狭窄位置 霉素C亦可起到较好的治疗作用[13], 该药是一 位于齿状线以下 0.5 cm者为低位狭窄; 狭窄 种化疗剂, 可以抑制RNA和蛋白质的合成, 有 位置位于齿状线 0.5 cm或接近齿状线者为中 效预防成纤维细胞过度增殖产生瘢痕而诱发 位狭窄; 狭窄位置位于齿状线以上 0.5 cm者 再狭窄的发生, 且无明显不良反应. 2.1.2 内镜下扩张疗法: 若狭窄位置较高的结肠 [3] 为高位狭窄. 狭窄, 或直肠癌术后吻合口狭窄经肛门难以触 2 治疗 及者, 可采用内镜介入治疗技术, 包括球囊扩 临床中根据狭窄产生的不同病因 位置 程 张法及支架植入术[14]. 直肠癌术后吻合口狭窄 度及范围等情况采取不同的治疗方案. 轻度狭 常由吻合口处缺血 出血 吻合口瘘或盆腔 窄可以保守治疗为主, 主要包括膳食及药物调 感染等原因导致吻合口局部组织充血水肿 理, 指法或器械扩肛, 坐浴熏洗等物理疗法以 瘢痕挛缩所致[15,16], 近年来因吻合器的广泛使 保持大便通畅, 中 重度狭窄在保守治疗无效 用, 吻合口狭窄的发生率呈逐年上升趋势. 内 时, 应结合狭窄的严重程度合理选择不同的手 镜下球囊扩张法通过产生放射状扩张力直接 术方式[6]. 肛门及直肠狭窄的治疗方案亦有明 作用于狭窄部位, 可避免沿肠管纵向撕脱和其 显差别, 本文对医源性肛门直肠狭窄的治疗策 他扩张器产生的切割力而造成肠管损害[17], 疗 略简述如下, 旨在更好地指导临床实践. 效可靠安全, 术后并发症及死亡率低, 可作为 2.1 扩肛治疗 对于轻度肛门直肠狭窄者, 可首先 肠癌术后吻合口狭窄的首选治疗方法[18,19]. 球 采取扩肛疗法, 该方法旨在物理作用下有效松 囊扩张导管多由高弹性橡胶材料制成, 具有高 弛狭窄环以达到治疗目的, 临床中较为常见的 强度扩张和回缩功能, 支持力强, 弹性好, 可根 治疗方式包括单纯扩肛法及内镜下扩张疗法. 据病情需要采用不同的压力和扩张直径, 并可 2.1.1 单纯扩肛法: 轻度肛门或直肠下段狭窄者 在肠镜直视下进行, 必要时可重复扩张[20]. 于 可应用单纯扩肛疗法, 该法于肛门周围局部浸 恩达等 [21]报道应用Olympus肠镜及直径为25 润麻醉后, 应用手指 肛门镜或扩肛器, 在肛 mm的球囊扩张器, 在准确测量吻合口大小及 门松弛的情况下, 扩张肛门及狭窄环, 使狭窄 长度的前提下, 将涂有润滑剂的球囊扩张器经 [7] 环逐渐松解消散. 指法扩肛时应先以食指沿 肠镜活检孔直插至吻合口狭窄处, 并逐渐向球 直肠狭窄环逆时针方向用力扩肛, 待肛门松弛 囊内注入生理盐水后扩张治疗直肠狭窄. 治疗 后改为左右食指尖向反方向反复扩肛, 每次扩 过程中应使气囊完全膨胀, 固定于狭窄部位约 [8] 肛约3-5 min为宜, 低位直肠癌保肛术后2 1-2 min, 并保证球囊的中间部分恰好位于狭窄 4 8 12 24 wk亦可分别行指法扩肛以保持 环的最细部位, 同时操作应仔细, 避免扩张器 [9] 吻合口正常口径, 预防狭窄的发生. 头端对肠壁的损伤, 该法须长期随访, 必要时 临床中亦可根据狭窄的具体情况选择不同 可重复扩张治疗. 临床中亦有报道使用金属橄 [10] 榄状扩张器, 该法与球囊扩张术相比, 疗效相 早期应用不同型号的宫颈扩张器在充分润滑 当, 然而因其设备成本较低, 考虑到第一次治 后扩张肛门, 或采用牙科的打样膏以热水泡饮 疗的经济利益时明显优于球囊扩张法[22]. 后搓成适当大小的条状物作为扩张器, 并根据 2.2 手术治疗 对于狭窄程度较重, 肛门直肠狭窄 狭窄程度及治疗进程逐渐增大扩张器直径以 的上下长度范围超过2 cm呈管状狭窄者, 或经 的扩肛器械以达到较好的治疗效果. 晏仲舒 1634

李宇飞, 等. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 非手术治疗效果欠佳者, 需选择手术治疗[23,24]. 窄基底部做引导, 摸清狭窄位置后, 以中弯钳 临床中可供选择的手术方法众多, 主要包括瘢 自狭窄环下缘经肛门内外括约肌之间向上至 痕封闭术 括约肌部分切开术 狭窄挂线术 狭窄环上缘穿出, 以橡皮筋挂线, 以适当力度 纵切横缝术 皮瓣转移肛门成形术及结肠造口 拉紧橡皮筋后于基底部结扎, 并视情况择期紧 术等, 临证时应合理选择不同术式, 避免术后并 线. 根据狭窄的高度及范围不同, 临床中可分 发症及再狭窄的发生. 别选择硬质探针 直止血缝合针 钩止血缝 2.2.1 瘢痕封闭术: 临床中可选用糖皮质激素联 合针 止血钳持圆针挂线, 或应用弯钳 探 合亚甲蓝 利多卡因于狭窄瘢痕周围行注射 针 锁穿针等器械挂线. 封闭疗法. 余文芳等 [25] 应用切开挂线联合封闭 挂线治疗医源性狭窄具有缓慢切割, 压迫 治疗8例医源性肛门直肠狭窄, 疗效确切. 肾上 止血, 损伤小 痛苦轻 恢复快 简便安全等 腺皮质激素具有较强的抗炎 抗过敏作用, 可 优点, 同时可避免因直接切开导致的出血及括 使瘢痕软化, 减轻局部充血, 降低血管通透性, 约肌损伤所致的大便失禁, 尤适合于直肠狭窄 抑制炎症渗出, 消除肛门内括约肌长期痉挛, 位置较高伴有肛门狭窄者; 由于挂线的引流作 以改善局部组织缺血及营养障碍, 促进局部代 用, 亦可避免肛周或直肠下段感染的发生 [29]; 谢, 使黏连和瘢痕软化吸收, 最终达到促进溃 该法疗效确切, 橡皮筋勒开处边勒开边被黏膜 疡愈合 消除狭窄的目的. 上皮覆盖, 狭窄松解彻底, 能完全解除排便困 2.2.2 括约肌部分切开术: 肛门括约肌有括约肛 难等症状. 门的功能, 由于其收缩痉挛或手术瘢痕挛缩可 手术时可根据狭窄程度选择1-3处同时挂 致肛门狭窄. 肛门括约肌部分切开后, 可部分 线, 保证充分切断狭窄环; 一般直肠前壁不予 甚至完全解除由于括约肌挛缩而引起的肛门 挂线, 因女性可能损伤阴道后壁, 男性可能损. 该操作较为简单, 多与其 伤前列腺 精囊腺或尿道等器官[30]; 穿入探针 他术式联合使用. 若患者肛门狭窄程度较轻时, 过程中需扪清穿入处是否有动脉搏动, 挂线时 亦可单独操作使用, 若患者肛门狭窄程度较重, 应避开动脉, 以免伤及动脉导致不可控制的大 可分别于两个点位同时切开部分括约肌, 但不 出血或直肠壁血肿的发生[31]; 同时需把握好狭 可多处切开, 防止术后肛门失禁的发生. 操作 窄环的上下缘, 橡皮筋的上下范围应完全包绕 时一般予蚊氏钳于肛管侧方挑起部分肛门内 狭窄环, 保证橡皮筋的穿行层次位于肛门内 括约肌与外括约肌皮下部, 行锐性切开, 并反 外括约肌之间, 以确保疗效[32]; 若狭窄环位置 复扩肛, 以肛管顺利通过2-3指为度[27]. 较高, 距肛缘超过7 cm者, 挂线时需小心, 挂线 2.2.3 挂线疗法: 挂线疗法是指应用普通丝线 过高可能进入腹腔, 尤为直肠两侧挂线, 一旦 药制丝线或橡皮筋等材料, 缠扎患病组织, 利 进入腹腔可导致腹膜炎等严重并发症; 术后应 用 挂线 的紧箍作用, 使气血阻断, 肌肉坏 早期扩肛, 根据橡皮筋的松紧程度择期紧线, 死, 最终达到挂断瘘管 窦道或狭窄环的目的. 并尽早恢复饮食, 促进胃肠功能恢复, 以恢复 该法属中医特色疗法, 首载于明代的 古今医 排便对狭窄处的机械扩张作用. 统大全, 现广泛应用于高位肛瘘 肛周脓肿 2.2.4 肛门成形术: 若肛门部狭窄症状明显, 亦 及直肠狭窄等肛肠疾病的治疗. 采用中医挂线 可选择肛门成形术以减轻患者痛苦. 临床中可 治疗肛门直肠狭窄, 主要取其以线代刀, 缓慢 将肛门成形术分为3种类型: 纵切横缝术, 简单 切开狭窄环处瘢痕组织, 达到松解狭窄环, 边 随意皮瓣转移术, 全层推进皮瓣转移术[33]. 简 切割边修复的目的[28]. 单随意皮瓣的血供通过皮桥到达真皮及皮下 狭窄及肛门疼痛 [26] 手术操作时, 患者常取右侧卧位, 麻醉满 血管丛, 如Y-V皮瓣, 黏膜推进皮瓣及旋转C形 意后, 常规消毒肛周皮肤及肛管, 食指探查狭 或S形皮瓣等. 全层滑行推进皮瓣无皮桥, 其血 窄部位及狭窄范围, 以确定挂线部位及挂线数 供是由下面的肌肉脂肪蒂提供, 如V-Y皮瓣, 菱 量, 若狭窄位置较低, 可先于肛周7点位做放射 形皮瓣, 房形推进皮瓣等[34]: (1)纵切横缝术: 对 状切口, 挑出部分内括约肌及外括约肌皮下部, 于肛门部狭窄, 位置较低者, 可于直视下行狭 锐性切开, 以肛门容纳2指为宜. 若狭窄位置较 窄瘢痕纵切横缝术. 该术式操作简单, 手术时 高, 可于狭窄部位直接挂线, 先以食指伸入狭 于瘢痕组织最明显处作纵形切开, 上至瘢痕上 1635 创新盘点 本文从诊断和治 疗两个方面对医 源性肛门直肠狭 窄做了系统阐述, 并结合狭窄的部 位, 程度及形成 原因, 介绍了不 同的治疗方式. 以期更好的指导 临床实践.

李宇飞, 等. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 应用要点 本文对医源性肛 门直肠狭窄的诊 断与治疗做了详 细介绍, 并系统地 介绍了扩肛疗法, 瘢痕封闭术, 括约 肌部分切开术, 狭 窄挂线术, 纵切横 缝术, 皮瓣转移肛 门成形术及结肠 造口术等主要治 疗方法及要点, 旨 在更好地指导临 床实践. 0.5 cm, 下至瘢痕下1.0 cm, 使切口贯穿瘢痕组 行菱形皮瓣转移以解除狭窄. 织, 深至健康组织, 游离切口下端皮肤, 以减轻 无论采取何种术式, 术中在最大限度切除 张力, 用圆针带4号线从切口上端进针, 通过基 瘢痕组织的同时勿过多切除正常组织, 避免大 底部从切口下端穿出, 拉拢丝线两端结扎, 使 范围损伤肛门括约肌, 导致不全失禁的发生; 游 纵形切口变为横形, 间断缝合5-8针; (2)皮瓣转 离皮瓣应充分, 皮瓣的血液及神经供应均源自 移术: 皮瓣转移肛门成形术多用于肛门中 重 皮下脂肪蒂[23], 因此游离时应连带部分皮下结 度狭窄, 该术式在切除瘢痕 松解狭窄的同时, 缔组织, 不可切除过多, 应保留较宽的蒂, 以保 采用皮肤或黏膜皮瓣转移的方式重建肛管狭 证皮瓣充足的血液供应, 增加皮瓣的成活率[45]. 窄区域, 同时术中可辅以内括约肌部分切开术 移植时所取皮瓣臂长度应视肛门狭窄程度而 [35] 以达到充分扩大肛管口径的目的. 该术式对 定, 而皮瓣基底宽度应大于皮瓣的长径, 以免 肛门局部解剖学狭窄及缓解排便困难有良好 皮瓣远端缺血坏死 [46], 行Y-V成形术时, 每个 的治疗效果, 其有效率可高达80%以上, 且存 V 形皮瓣的宽度以1.5-2.0 cm为度[47]. 移植 在复发率低 症状缓解率高及患者易接受等 后将皮瓣转移嵌入瘢痕切口处, 将直肠黏膜 优点[36]. 然而术后仍存在皮瓣转移失败, 组织 肛管皮肤与皮瓣用细丝线间断缝合. 缝合时, 血供欠佳及局部感染等风险. 应将皮瓣全层与直肠黏膜及肛门内括约肌间 临床中根据肛门狭窄的位置与不同程度, 断缝合, 将直肠黏膜及皮瓣两端固定在齿状线 可选择不同的皮瓣转移法, 常见的手术方式包 处, 在较好地恢复肛管解剖学形态的同时, 可 [37] 括: 黏膜瓣下移法, 房形皮瓣推进法, 菱形皮 [38] 防止因皮肤张力牵拉而导致直肠黏膜下移. 皮 瓣推进法, 岛形皮瓣推进法, 侧方V形皮瓣推 瓣缝合时应避免张力过大, 以免皮瓣回缩, 如 进法, Z形整形法, 旋转S形皮瓣法, W星状皮瓣 行房式滑行皮瓣转移时应完全游离皮瓣与周 [33] 成形术及腹壁皮瓣转移肛门成形术 等. 直肠 围组织, 形成岛状形态, 使其向肛管转移的活 癌经括约肌间保肛术后所致的肛门狭窄亦可 动度更大, 有利于降低肛管皮肤及直肠黏膜缝 采用臀沟皮瓣转移法[39]. 上述术式均可在解剖 合后张力, 更利于皮瓣成活与伤口愈合[48]. 若 学上纠正肛门狭窄, 使患者排便困难的症状得 皮瓣张力较大, 除充分游离外, 可在皮瓣外侧 到不同程度的改善, 临床中报道应用较多的是 做横向减张切口, 防止皮瓣移植失败, 对于严 Y-V成形术[40], 该法主要适用于黏膜和黏膜下 重的肛管狭窄, 可以同时行两侧皮瓣转移成形 疤痕狭窄, 肛门括约肌功能尚好者, 尤适用于 术, 亦可辅助行内括约肌部分切开术以达到扩 疤痕深达肌层或形成广泛狭窄者[41]. 射频Y-V 大肛管口径的目的[49]. 皮瓣移植后整个肛管周 肛门成形术亦是一种行之有效的治疗方法, 该 长应>6.30 cm, 直径应>2.05 cm[47]. 术后创面敷 法可明显缩短手术及伤口的愈合时间[42]. 房形 料固定勿过紧压迫, 以免皮瓣血运欠佳坏死. 皮瓣转移在扩大肛管口径 改善患者临床症 因皮瓣移植肛管成形术后创面均呈闭合式, 术 状和提高生活质量方面明显优于菱形皮瓣转 后应严防感染, 延长术后第一次排便时间, 同 移和Y-V皮瓣转移成形术, 该法可以较好的保 时术前充足的肠道准备及术后预防性使用抗 留肛门括约功能, 可用于结直肠术后所致的重 生素对于手术的成败极其关键. 度肛门狭窄[43], 且术后并发症少, 唯一不足之 2.2.5 结肠或盲肠造口术: 该术式仅用于因广泛 处在于手术时间较长[44]. S形皮瓣转移术的优 会阴部缺损致瘢痕挛缩引起的肛门直肠狭窄 势在于可以覆盖更大的肛门缺损, 尤其当肛门 或低位直肠恶性肿瘤致管腔狭窄而无法手术 全周受影响时可考虑行该术式[1]. 手术操作过 切除者, 因该术式极大地增加了患者的心理及 程中应根据肛门的不同狭窄程度选择不同术 身体负担, 因此临床中应用较少. 式, 术中亦可逐步转换. 若狭窄部分涉及肌肉 组织, 术中应将部分内括约肌切除, 然后行横 3 结论 缝术, 若肛门仍紧, 可于纵行切开的肛缘末端 医源性肛门直肠狭窄多由于肛门直肠部手术 行V形切开, 尝试行Y-V皮瓣移植术. 若肛门直 损伤 局部注射治疗或放射治疗等原因引起, 径仍不满意, V形皮瓣可改为菱形切开, 形成菱 是肛门直肠部手术操作不当导致的较为严重 形皮瓣, 若肛门狭窄程度严重, 可于对侧再次 的并发症之一. 解除狭窄使排便通畅是治疗本 1636

李宇飞, 等. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 病的最终目的. 轻度狭窄可选择以保守治疗为 主, 若非手术治疗效果欠佳时, 可根据不同的 发病原因 发病部位以及狭窄的程度 范围 14 选择适宜的手术方式. 理想术式的选择应以操 作简便, 术后并发症低, 患者易于接受为主要 15 原则, 同时术中需重视保护及恢复肛门功能, 术后着重强调扩肛的重要性, 以利疾病的恢复 并预防再狭窄的发生. 因此临床诊疗时, 应结 16 合狭窄的具体成因, 部位, 程度, 范围选择合适 的治疗方案, 个体化治疗, 采取单一术式或多 术式联合治疗, 以期从根本上解除狭窄, 提高 17 肛门直肠狭窄的整体治疗效果. 4 参考文献 1 González AR, de Oliveira O, Verzaro R, Nogueras J, Wexner SD. Anoplasty for stenosis and other anorectal defects. Am Surg 1995; 61: 526-529 [PMID: 7762903] Brisinda G, Vanella S, Cadeddu F, Marniga G, Mazzeo P, Brandara F, Maria G. Surgical treatment of anal stenosis. World J Gastroenterol 2009; 15: 1921-1928 [PMID: 19399922 DOI: 10.3748/ wjg.15.1921] Liberman H, Thorson AG. How I do it. Anal stenosis. Am J Surg 2000; 179: 325-329 [PMID: 10875995 DOI: 10.1016/S0002-9610(00)00344-5] Lagares-Garcia JA, Nogueras JJ. Anal stenosis and mucosal ectropion. Surg Clin North Am 2002; 82: 1225-131, vii [PMID: 12516850 DOI: 10.1016/ S0039-6109(02)00081-6] Kołodziejczak M, Santoro GA, Słapa RZ, Szopiński T, Sudoł-Szopińska I. Usefulness of 3D transperineal ultrasound in severe stenosis of the anal canal: preliminary experience in four cases. Tech Coloproctol 2014; 18: 495-501 [PMID: 24081548 DOI: 10.1007/ s10151-013-1078-8] Mitchem JB, Paul EW. Anal strnosis after hemorrhoidectomy: avoidance and management. Gastrointestinal Surgery 2015; 28: 461-470 [DOI: 10.10 07/978-1-4939-2223-9-44] 闻震远. 肛肠疾病术后肛门直肠狭窄的治疗体会. 上 海中医药杂志 2014; 48: 75-77 赵燕, 苏学荣, 姜福全, 杨鹤鸣, 李成林, 张宏文, 崔彦. PPH术后直肠狭窄34例临床处理. 中国现代普通外科 进展 2013; 16: 809-811 Yagyu T, Yamamoto T, Mochizuki H. Regular finger dilation for preventing anastomotic stenosis after low anterior resection. Surg Today 2002; 32: 220-223 [PMID: 11991506] 晏仲舒. 肛门直肠良性狭窄的治疗. 腹部外科 1989; 2: 114-116 Kashkooli SB, Samanta S, Rouhani M, Akbarzadeh S, Saibil F. Bougie dilators: simple, safe and costeffective treatment for Crohn's-related fibrotic anal strictures. Can J Surg 2015; 58: 347-348 [PMID: 26204140] 李清, 张磊, 李群涛, 贺向东. 空心梭形棒扩肛治疗肛 门直肠狭窄380例. 陕西中医 2006; 27: 447-448 Mueller CM, Beaunoyer M, St-Vil D. Topical 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 mitomycin-c for the treatment of anal stricture. J Pediatr Surg 2010; 45: 241-244 [PMID: 20105611 DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2009.10.038] Adler DG. Colonic strictures: dilation and stents. Gastrointest Endosc Clin N Am 2015; 25: 359-371 [PMID: 25839690 DOI: 10.1016/j.giec.2014.11.001] Schlegel RD, Dehni N, Parc R, Caplin S, Tiret E. Results of reoperations in colorectal anastomotic strictures. Dis Colon Rectum 2001; 44: 1464-1468 [PMID: 11598475 DOI: 10.1007/BF02234598] Garcea G, Sutton CD, Lloyd TD, Jameson J, Scott A, Kelly MJ. Management of benign rectal strictures: a review of present therapeutic procedures. Dis Colon Rectum 2003; 46: 1451-1460 [PMID: 14605561 DOI: 10.1007/s10350-004-6792-x] Johansson C. Endoscopic dilation of rectal strictures: a prospective study of 18 cases. Dis Colon Rectum 1996; 39: 423-428 [PMID: 8878503 DOI: 10.1007/ BF02054058] Ragg J, Garimella V, Cast J, Hunter IA, Hartley JE. Balloon dilatation of benign rectal anastomotic strictures -- a review. Dig Surg 2012; 29: 287-291 [PMID: 22922944 DOI: 10.1159/000341657] Belvedere B, Frattaroli S, Carbone A, Viceconte G. Anastomotic strictures in colorectal surgery: treatment with endoscopic balloon dilation. G Chir 2012; 33: 243-245 [PMID: 22958808] 黎顺松, 蔡长春, 徐美东, 姚礼庆. 内镜治疗大肠狭窄 的临床价值. 右江民族医学院学报 2005; 27: 183-184 于恩达, 孟荣贵, 林苗. 经内镜球囊扩张术治疗结 直肠吻合口良性狭窄. 中华消化内镜杂志 2001; 18: 145-147 Xinopoulos D, Kypreos D, Bassioukas SP, Korkolis D, Mavridis K, Scorilas A, Dimitroulopoulos D, Loukou A, Paraskevas E. Comparative study of balloon and metal olive dilators for endoscopic management of benign anastomotic rectal strictures: clinical and cost-effectiveness outcomes. Surg Endosc 2011; 25: 756-763 [PMID: 20927548 DOI: 10.1007/ s00464-010-1247-z] 宫莉, 芮有臣. 肛门直肠良性狭窄外科治疗体会. 蚌埠 医学院学报 2001; 26: 113-114 余愚. 肛门直肠狭窄. 实用外科杂志 1985; 5: 618-619 余文芳, 杨超, 白凤全. 切开挂线加封闭治疗8例医源 性肛管直肠狭窄临床分析. 结直肠肛门外科 2010; 16: 382-383 Diana G, Guercio G, Cudia B, Ricotta C. Internal sphincterotomy reduces postoperative pain after Milligan Morgan haemorrhoidectomy. BMC Surg 2009; 9: 16 [PMID: 19852840 DOI: 10.1186/1471-2482-9-16] Eu KW, Teoh TA, Seow-Choen F, Goh HS. Anal stricture following haemorrhoidectomy: early diagnosis and treatment. Aust N Z J Surg 1995; 65: 101-103 [PMID: 7857219] 毛红, 徐廷翰, 李薇, 唐平. 医源性肛门狭窄16例中西 医结合治疗的临床分析. 四川中医 2008; 26: 102-103 刘磊. 挂线疗法治疗肛门直肠狭窄的临床观察. 中国 现代药物应用 2011; 5: 50-51 李华山, 马树梅, 王晓锋. 中医挂线治疗直肠狭窄12 例. 世界华人消化杂志 2008; 16: 3928-3931 张树峰, 李庆梅. 挂线疗法治疗直肠下段良性狭窄28 例报告. 大肠肛门病外科杂志 2003; 9: 194-195 潘良富. 挂线疗法一次治愈肛管直肠狭窄22例. 大肠 肛门病外科杂志 2005; 11: 144 1637 名词解释 医源性肛门直肠 狭窄: 指由于手 术损伤, 操作不 规范等原因导致 的肛管直肠腔径 缩小, 以致大便 变细变形甚或排 出困难的一类疾 病, 严重者可出 现排便后肛门剧 痛, 腹痛, 腹胀, 里急后重, 消瘦 等症状.

李宇飞, 等. 医源性肛门直肠狭窄的诊断与治疗 同行评价 33 本文对医源性肛 门直肠狭窄的诊 断与治疗做出详 细的说明, 题目 简明, 能够体现 出综述的独到之 处, 反映了研究 工作的科学问题 和特定内容. 摘 要能够准确 简 短陈述了所要综 述的内容. 引言 较好地提供必要 的背景材料, 较 好地交代了综述 讨论的范围. 正 文部分对 医源 性肛门直肠狭窄 的诊断与治疗 这个内容的陈述 上主题突出 叙 述清楚 结构合 理, 文章的小结 能较好地总结全 文的主要论点. 34 35 36 37 38 39 40 41 Szeto P, Ambe R, Tehrani A, Cagir B. Full-thickness skin graft anoplasty: novel procedure. Dis Colon Rectum 2012; 55: 109-112 [PMID: 22156876 DOI: 10.1097/DCR.0b013e318236b513] Duieb Z, Appu S, Hung K, Nguyen H. Anal stenosis: use of an algorithm to provide a tensionfree anoplasty. ANZ J Surg 2010; 80: 337-340 [PMID: 20557507 DOI: 10.1111/j.1445-2197.2009.05044.x] Casadesus D, Villasana LE, Diaz H, Chavez M, Sanchez IM, Martinez PP, Diaz A. Treatment of anal stenosis: a 5-year review. ANZ J Surg 2007; 77: 557-559 [PMID: 17610693 DOI: 10.1111/ j.1445-2197.2007.04151.x] Rakhmanine M, Rosen L, Khubchandani I, Stasik J, Riether RD. Lateral mucosal advancement anoplasty for anal stricture. Br J Surg 2002; 89: 1423-1424 [PMID: 12390385 DOI: 10.1046/j.1365-2168.2002.02230.x] Alver O, Ersoy YE, Aydemir I, Erguney S, Teksoz S, Apaydin B, Ertem M. Use of "house" advancement flap in anorectal diseases. World J Surg 2008; 32: 2281-2286 [PMID: 18679744 DOI: 10.1007/ s00268-008-9699-1] Pidala MJ, Slezak FA, Porter JA. Island flap anoplasty for anal canal stenosis and mucosal ectropion. Am Surg 1994; 60: 194-196 [PMID: 8116980] Tsuchiya S, Sakuraba M, Asano T, Miyamoto S, Saito N, Kimata Y. New application of the glutealfold flap for the treatment of anorectal stricture. Int J Colorectal Dis 2011; 26: 653-659 [PMID: 21212967 DOI: 10.1007/s00384-010-1115-2] Gingold BS, Arvanitis M. Y-V anoplasty for treatment of anal stricture. Surg Gynecol Obstet 1986; 162: 241-242 [PMID: 3952615] Rashid KA, Wakhlu A, Tandon RK, Husain N. Anorectal junction stenosis: diagnosis and 42 43 44 45 46 47 48 49 management. Eur J Pediatr Surg 2008; 18: 303-306 [PMID: 19051395 DOI: 10.1055/s-2008-1038607] Filingeri V, Gravante G, Cassisa D. Radiofrequency Y-V anoplasty in the treatment of anal stenosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2006; 10: 263-267 [PMID: 17121320] Ettorre GM, Paganelli L, Alessandroni L, Baiano G, Tersigni R. [Anoplasty with House advancement flap for anal stenosis after hemorrhoidectomy. Report of a clinical case]. Chir Ital 2001; 53: 571-574 [PMID: 11586579] Farid M, Youssef M, El Nakeeb A, Fikry A, El Awady S, Morshed M. Comparative study of the house advancement flap, rhomboid flap, and y-v anoplasty in treatment of anal stenosis: a prospective randomized study. Dis Colon Rectum 2010; 53: 790-797 [PMID: 20389213 DOI: 10.1007/ DCR.0b013e3181d3205a] 曾晓玲, 罗碧华. 皮瓣成形术治疗中重度医源性肛管 狭窄21例临床体会. 山西医药杂志 2009; 38: 816-817 方基兴, 吴春晓. 直肠肛管狭窄切开Y-V成形术. 实用 外科杂志 1990; 10: 597 杨伟, 岳尖, 王章志. Y-V皮瓣移植术治疗肛管狭窄21 例临床总结. 大肠肛门病外科杂志 1997; 3: 41-42 Sentovich SM, Falk PM, Christensen MA, Thorson AG, Blatchford GJ, Pitsch RM. Operative results of House advancement anoplasty. Br J Surg 1996; 83: 1242-1244 [PMID: 8983616 DOI: 10.1046/ j.1365-2168.1996.02266.x] Carditello A, Milone A, Stilo F, Mollo F, Basile M. [Surgical treatment of anal stenosis following hemorrhoid surgery. Results of 150 combined mucosal advancement and internal sphincterotomy]. Chir Ital 2002; 54: 841-844 [PMID: 12613333] 编辑:于明茜 电编:都珍珍 1638

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1639 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1639-1648 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 基础研究 BASIC RESEARCH 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注 损伤的影响 郑 盛, 杨 涓, 张 帆, 王玉波 郑盛, 杨涓, 张帆, 王玉波, 云南省第三人民医院消化内科 云南省昆明市 650011 郑盛, 副教授, 医学硕士, 主要从事肝胆胰疾病的基础和临床 研究. Correspondence to: Juan Yang, Attending Physician, Department of Digestive Diseases, the Third People s Hospital of Yunnan Province, 292 Beijing Road, Kunming 650011, Yunnan Province, China. 53573885@qq.com 云南省自然科学基金资助项目, No. 2012FD095 云南省教育厅科研基金重点资助项目, Nos. 2014Z125, 2015Z146 Received: 2016-02-11 Revised: 2016-02-27 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 作者贡献分布: 课题设计由郑盛与杨涓负责; 研究过程由郑 盛 杨涓及张帆完成; 数据分析由郑盛 杨涓及王玉波完成; 论文写作由郑盛与杨涓共同完成. Abstract 通讯作者: 杨涓, 主治医师, 医学硕士, 650011, 云南省昆明市 北京路292号, 云南省第三人民医院消化内科. 53573885@qq.com 电话: 0871-63193947 收稿日期: 2016-02-11 修回日期: 2016-02-27 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury in rats Sheng Zheng, Juan Yang, Fan Zhang, Yu-Bo Wang Sheng Zheng, Juan Yang, Fan Zhang, Yu-Bo Wang, Department of Digestive Diseases, the Third People s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650011, Yunnan Province, China Supported by: Natural Science Foundation of Yunnan Province, No. 2012FD095; Research Fund of Education Department of Yunnan Province, Nos. 2014Z125 and 2015Z146 AIM: To assess the therapeutic effects of transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) on hepatic ischemiareperfusion injury (HIRI) in rats and explore the underlying mechanism. METHODS: BMSCs were isolated from bone tissues of SD rats, cultured, and identified. SD rats were randomly divided into three groups: a control group, an HIRI group and a BMSCs transplantation group. HIRI was induced by the pringle occlusion method. After hepatic ischemia-reperfusion injury induction, blood samples were taken at 1, 2, and 3 weeks. Serum alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), interleukin (IL)-18 and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were determined. Liver pathological changes were assessed by HE staining after 2 wk. Expression of hepatocyte growth factor (HGF) and alpha-smooth muscle protein (α-sma) in the liver was detected by RT-PCR and Western blot. RESULTS: At 1 wk, the levels of serum 1639 背景资料 近年来干细胞及 其 横向分化 特性的发现为多 种消化系统疾病 的治疗提供了一 种新的思路. 多 项实验表明骨髓 间充质干细胞可 以分化为肝细胞 样细胞, 并具有 较强的免疫调控 能力. 这为肝脏 缺血-再灌注损伤 的治疗提供了一 个新的研究方向. 同行评议者 徐泱, 副主任医 师, 上海复旦大学 附属中山医院

郑盛, 等. 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 研发前沿 临床上多种疾病 的发生 发展与 缺血-再灌注密 切相关, 目前针 对缺血-再灌注 的治疗仍然主要 集中在药物治疗 上, 如多种钙离 子阻滞剂(如异 搏定) 氧自由 基清除剂(如超 氧化物歧化酶 辅酶Q10等)以及 中药(如丹参 茜草等)等, 对于 细胞移植治疗的 报道鲜见. ALT, AST, IL-18, TNF-α and MDA in the transplantation group and HIRI group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05 for all), and the levels of serum SOD were lower than that in the control group (P < 0.05). At 2 wk, the levels of serum ALT, AST, IL-18, TNF-α and MDA in the transplantation group were significantly lower than those in the HIRI group (P < 0.05 for all), but the level of serum MDA was higher and the level of serum SOD was lower in the transplantation group than in the control group (P < 0.05 for both). Hepatic degeneration, necrosis and fibrosis in the transplantation group were reduced significantly compared with the HIRI group (P < 0.05). HGF expression in the liver tissue was significantly higher and α-sma expression was significantly lower in the transplantation group than in the HIRI group (P < 0.05 for both). CONCLUSION: Transplantation of BMSCs can alleviate hepatic ischemia-reperfusion injury via mechanism possibly associated with inhibiting inflammatory factors and enhancing anti-oxidation. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Bone marrow mesenchymal stem cells; Immune regulation; Interleukin-18; Transplantation; Ischemia-reperfusion; Oxidative damage Zheng S, Yang J, Zhang F, Wang YB. Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells alleviates hepatic ischemia-reperfusion injury in rats. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1639-1648 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1639.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1639 摘要 目的: 观察同种异体骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs) 移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤(h e p a t i c ischemia reperfusion injury, HIRI)的修复作用 并对其可能的治疗机制进行探讨. 方法: 将健康雌性清洁级S D大鼠的股骨骨 髓进行分离 培养 鉴定获得B M S C s; 选 取60只SD大鼠建立大鼠HIRI模型. 动物模 型建立后, 将90只SD大鼠随机分为BMSCs 移植组(n = 30, 予以尾静脉注射BMSC悬液 1640 1 ml, 1.0 107/mL), HIRI组(n = 30, 予以 尾静脉注射L-DMEM 1 ml), 另设空白对照 组(n = 30, 予以尾静脉注射生理盐水1 ml). 分别于移植后的1 2 3 wk于各组随机选 取5只大鼠取血检测丙氨酸转氨酶(alanine t r a n s a n m i n a s e, A LT) 天冬氨酸转氨酶 (aspartate transaminase, AST) 超氧化物 歧化酶(superoxide dismutase, SOD) 丙二 醛(malondialdehyde, MDA) 肿瘤坏死因 子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 白 介素-18(interleukin-18, IL-18)水平; 移植后 2 wk对肝组织行he染色, 观察移植后肝组 织的形态学变化; 利用RT-PCR法及Western b l o t法检测肝细胞生长因子(h e p a t o c y t e growth factor, HGF)及α-平滑肌蛋白(alphasooth muscle actin, α-sma)在肝组织中的 表达水平. 结果: 移植后1 wk, BMSCs移植组 HIRI组 的血清ALT AST MDA TNF-α和IL-18 水平明显高于对照组, SOD活性明显低于对 照组, 差异均有统计学意义(均P <0.05); 移 植后2 3 wk, BMSCs移植组ALT AST MDA TNF-α和IL-18水平与HIRI组比较明 显下调, SOD活性明显升高(均P <0.05), 但与 对照组相比SOD活性仍偏低(P <0.05). HE染 色后发现, BMSCs移植组大鼠肝细胞变性 坏死及纤维化程度较HIRI组均有明显减轻 (P <0.05). RT-PCR法检测得知, 与HIRI组比 较, BMSCs移植组中HGF 基因表达水平明 显升高, 而α-SMA的基因表达水平明显下降 (均P <0.05). Western blot法检测得知, 与HIRI 组比较, BMSCs移植组中HGF蛋白表达水平 明显升高, 而α-SMA的蛋白表达水平明显下 降(均P <0.05). 结论: 同种异体BMSCs移植能有效减轻大鼠 HIRI, 其机制可能是通过降低血清TNF-α IL-18水平和调节肝脏中HGF及α-SMA的表 达水平. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 骨髓间充质干细胞; 免疫调节; 白介素-18; 移植; 缺血-再灌注; 氧化损伤 核心提示: 肝脏缺血-再灌注损伤是临床的常见 问题, 其发生目前认为与钙超载 氧化应激 代谢性酸中毒 一氧化氮和内皮素平衡失衡等 诸多因素有关. 骨髓间充质干细胞目前证实除 了具有多向分化能力外, 还具有强大的免疫调

郑盛, 等. 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 控功能. 本研究证实了骨髓间充质干细胞移植 可通过降低血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α) 白介素-18(interleukin-18)水平和调 节肝脏中肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor)及α-平滑肌蛋白(alpha-sooth muscle actin) 的表达等机制改善大鼠肝脏缺血-再灌注损伤. 院昆明动物研究所), 体质量200-250 g, 饲养于 云南省第三人民医院消化实验所, 恒温 恒湿 条件下自由摄食摄水. 实验过程中对动物的处 置符合中华人民共和国科学技术部2006年颁 布的 关于善待实验动物的指导性意见 标 准. 胰蛋白酶购自上海化工公司, DNase Ⅰ消 化液购自美国Never公司, L-DMEM培养基购 郑盛, 杨涓, 张帆, 王玉波. 同种异体骨髓间充质干细胞移 植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响. 世界华人消化杂 志 2016; 24(11): 1639-1648 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1639.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1639 自北京百奥莱博科技有限公司, TRIzol购自北 相关报道 已有报道骨髓间 充质干细胞移植 可部分改善肝纤 维化大鼠动物模 型的肝脏组织病 理损伤, 此外也 有报道证实人脐 带间充质干细胞 移植对于急性肝 衰竭具有一定程 度的缓解作用. 京全式金公司, RT试剂盒以及PCR试剂盒购自 天根生化科技(北京)有限公司. ALT和AST试 剂盒为北京北化康泰临床试剂有限公司产品. SOD MDA TNF-α试剂盒为南京建成生物 工程研究所产品. IL-18试剂盒为武汉博士德生 0 引言 肝脏缺血-再灌注损伤(h e p a t i c i s c h e m i a reperfusion injury, HIRI)是临床常见的问题[1], 他 是一个多因素参与的过程, 其发生机制尚未完 全阐明. 目前认为他的发生与血清钙超载 氧 化应激 中性粒细胞和Kuffer细胞释放炎症细 胞因子 代谢性酸中毒 一氧化氮和内皮素 平衡失衡等诸多因素有关, 其中氧化应激与炎 症反应在肝脏HIRI过程中扮演了非常重要的 角色 [2-4]. 近年来干细胞及其 横向分化 特 物工程有限公司产品. H E染色试剂盒购自北 京博通生化公司. 1.2 方法 1.2.1 大鼠BMSCs的分离 培养和鉴定: 按参 考文献[10]的方法对实验大鼠进行BMSCs的 分离和培养. BMSCs的鉴定采用流式细胞术, 进行鉴定的细胞选择取第3代BMSCs行流式细 胞术鉴定, 使用流式细胞仪检测细胞表面抗原 标记CD34- CD45-且CD29+ CD44+ CD90+ 性的发现为多种消化系统疾病的治疗提供了 以明确为BMSCs, 选择第4代BMSCs作为治疗 一种新的思路, 尤其是部分实验证实间充质干 细胞来源, 将其通过经胰蛋白酶消化 而后 细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)具备定向 分化能力, 也为HIRI的治疗提供了新的希望. 目前已证实骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)经体外诱导培 养后可分化成神经细胞 胰腺细胞 心肌细 [5,6] 胞等来自3个胚层的细胞. 而目前, 国内外研 P B S冲洗, 最后加入0.9%氯化钠溶液制备成 BMSCs细胞悬液, 该细胞悬液的密度为1.0 107/mL, 实验备用用于后续移植实验. 1.2.2 大鼠肝脏HIRI模型建立: 大鼠术前禁食12 h, 禁水4 h. 10%水合氯醛腹腔注射麻醉下切开 大鼠后腿内侧皮肤显露隐静脉, 行隐静脉置管 究[7-9]也表明BMSCs可以分化为肝细胞样细胞, 给予肝素及补液. 取腹部正中于尖突下0.5 cm 提示肝损伤后进行BMSCs移植为临床肝病治 处纵向切约3 cm长的切口. 小心剥离暴露肝门, 疗提供可能. 本研究主要通过对大鼠HIRI模型 用无创伤微血管夹按Pringle法夹闭肝十二指 进行同种异体BMSCs移植, 检测其血清丙氨酸 肠韧带, 阻断全肝血流. 缺血30 min后取出夹闭 转氨酶(alanine aminotransferase, ALT) 天冬氨 肝十二指肠韧带的无创伤血管夹, 恢复肝脏血 酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST) 超 流. 松动肝门处软组织后用丝线缝合切口, 经2 氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD) 丙 h血液复流即形成hiri模型. 术后护理: 术后大 二醛(malondialdehyde, MDA) 肿瘤坏死因 鼠置于单笼饲养, 术后严格禁食3 d, 注意保暖, 子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α) 白介 为预防术后感染, 每日按40万U/kg体质量标准 素-18(interleukin, IL-18)水平的影响 肝脏病 肌注青霉素. 理组织学变化以及肝组织特定蛋白的表达, 探 1.2.3 尾静脉移植BMMSCs, 观察其对大鼠肝 讨了BMSCs移植对HIRI的保护作用及其机制. 脏HIRI模型的影响: 将造模成功的肝脏HIRI 大鼠随机分为2组: BMSCs移植组(n = 30), 于 1 材料和方法 尾静脉注射制备好的BMSCs悬液1 ml, 细胞 1.1 材料 健康 清洁级SD大鼠90只(购自中科 数约1 107个; HIRI组(n = 30), 于尾静脉注射 1641

郑盛, 等. 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 创新盘点 目前干细胞的研 究多集中其多向 分化潜能上, 对 于其免疫调控的 研究不多, 事实 上干细胞的免疫 调控对于许多临 床疾病的治疗同 样具有重大的临 床意义. 表 1 引物序列 基因名称 HGF 序列(5'-3') 扩增长度(bp) Forward primers: TTCCCAGCTGGTCTATGGTC 236 Reverse primers: TGGTGCTGACTGCATTTCTC α-sma Forward primers: CTGACAGAGGCAACCACTGAA 143 Reverse primers: CATCTCCAGAGTCCAGCACA GAPDH Forward primers: CAAGTTCAACGGCACAGTCA 258 Reverse primers: CCACCACATACTCAGCACCAG HGF: 肝细胞生长因子; α-sma: α-平滑肌蛋白. L-DMEM 1 ml; 另设空白对照组(n = 30), 于相 组织放置于研钵中磨碎, 加入蛋白裂解液, 通过 同时间点尾静脉注射生理盐水0.5 ml. 超声破碎仪充分裂解, 以上过程于冰上进行低 1.2.4 术后处理及测定指标: 根据文献[11,12] 温操作, 离心机设置4, 12000 r/min, 10 min, 取 及本实验室预实验结果, 移植后的1 2 3 wk 上清后BCA法测定HGF及α-SMA蛋白浓度, 按 后分别于各组随机抽选5只大鼠采集血液标 30 μg蛋白量作为标准上样量. SDS-PAGE浓缩 本, 经下腔静脉取3 ml血, 低温离心(4, 3500 胶80 V, 30 min; 分离胶120 V, 120 min, 然后转膜 r/min, 10 min), 分离血清(-80 封存). 分别检 100 V, 100 min; 加入5%脱脂奶粉室温封闭1 h, 测血清ALT AST MDA SOD IL-18及 一抗4 封闭过夜, 之后将HRP标记二抗室温孵 TNF-α含量. 取血后处死大鼠, 取出肝组织用 育1 h, ECL法曝光 显影 照相, 过程以β-actin 40 g/l甲醛固定, 常规制作病理标本, HE染色, 为内参基因. 以备组织学观察. 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件进行 1.2.5 RT-PCR法检测HGF及α-平滑肌蛋白的 统计分析, 计量资料应用mean±SD表示, 两 基因表达水平: 移植后的2 wk取bmscs移植 样本均数比较采用t 检验或Mann-Whitney U 组大鼠肝组织于研钵中反复研磨后置入无酶 检验, 显著性检验采用单因素方差分析, 组间 管中, 据R N A提取试剂盒说明书提取R N A, 比较方差齐时采用L S D方法, 方差不齐时采 然后根据PrimeScript RT reagent Kit Perfect 用Tamhane's T2方法. P <0.05为差异有统计学 Real Time(Takara公司)反转录体系说明书合 意义. 成cDNA. 检索基因库中HGF α-平滑肌蛋白 (alpha-sooth muscle actin, α-sma)正常序列, 2 结果 利用Primer 5.0软件设计引物, 昆明医科大学 2.1 BMSCs的形态学观察和鉴定 原代BMSC培 基因研究中心负责引物合成, 引物序列设计 养3 d后, 镜下可见单个细胞呈单个或少量或 详如表1. 将反转录后c D N A分别按梯度稀释 少许细胞聚集后贴壁生长, 细胞外形多呈短梭 2 3 4 5 10 1 10 1 10 1 10 和1 10 倍后 形; 培养7-10 d后, 细胞不断扩大聚集并融合成 进行qPCR; 反应体系为20 μl: SYBR Primer 单层, 其外形转为多呈长梭形或多角形; 传代 EX Taq 酶 Ⅱ(2 ) 10 μl, 上下游引物各0.5 至第3 4代, 镜下可见细胞的形态和胞质的透 μl, cdna 1.0 μl, ddh2o 8.0 μl. 反应程序为: 光性均良好, 外形类似成纤维细胞, 呈漩涡状生 95 (预变性)30 s; 95 5 s; 60 30 s, 40 长. 流式细胞术鉴定提示第3代细胞中细胞表 个循环; 添加熔解曲线95 15 s; 60 30 s; 面抗原标记CD34- CD45-且CD29+ CD44+ 95 15 s, 选取线性较好的3-4点绘制标准曲 CD90+表达的细胞占总细胞的比例>95%, 证实 线; 反应液配置需要在冰上进行, 以GAPDH为 第3代细胞为BMSCs. 第4代BMSCs加入成脂诱 内参, ddh2o代替样本cdna为阴性对照实验, 导剂14 d后成功分化为脂肪细胞, 经成骨诱导 实验重复3次. 培养液培养21 d后成功分化为成骨细胞(图1), 1.2.6 Western blot法检测hgf及α-sma的蛋白表 可知贴壁培养法分离获得的BMSCs具有多向 达水平: 移植后的2 wk取bmscs移植组大鼠肝 分化能力, 细胞活性较好. 1642

郑盛, 等. 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 应用要点 表 2 3组大鼠血清ALT AST变化 (mean±sd, U/L) 1 wk 分组 2 wk 3 wk ALT AST ALT AST ALT AST 对照组 46.0±3.2 48.6±3.5 45.8±4.6 49.2±6.3 48.8±3.7 47.7±5.1 HIRI组 423.6±32.7a 482.3±61.5a 533.4±62.0a 592.5±64.1a 539.0±69.8a 524.3±48.8a BMSC移植组 390.0±54.8a 444.8±47.6a 62.6±8.7c 78.5±6.6c 53.5±11.6c 72.8±5.7c F值 16.172 19.795 10.961 11.198 19.652 17.767 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 a P <0.05 vs 对照组; cp <0.05 vs HIRI组. HIRI: 肝脏缺血-再灌注损伤; BMSC: 骨髓间充质干细胞; ALT: 丙氨酸转氨酶; AST: 天 冬氨酸转氨酶. 本文通过一系列 的实验证实了骨 髓间充质干细胞 移植可通过降低 血清肿瘤坏死因 子-α 白介素-18 水平和调节肝脏 中肝细胞生长因 子及α-平滑肌蛋 白的表达等机制 改善大鼠肝脏缺 血-再灌注损伤, 对于下一步的临 床应用奠定了良 好的实验基础. 表 3 3组大鼠血清TNF-α IL-18变化 (mean±sd) 1 wk 分组 TNF-α(ng/L) 2 wk IL-18(pg/mL) TNF-α(ng/L) 3 wk IL-18(pg/mL) TNF-α(ng/L) IL-18(pg/mL) 对照组 68.1±6.2 46.2±5.5 65.8±7.6 49.2±5.9 69.2±8.4 48.6±4.3 HIRI组 232.8±26.1a 196.2±33.4a 213.9±42.0a 188.5±36.7a 169.0±39.0a 154.6±26.6a BMSC移植组 211.5±34.0a 174.3±27.9a 94.4±12.5c 88.1±10.6c 83.5±11.2c 62.7±12.2c F值 30.671 32.126 11.354 17.662 18.763 10.842 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 a P <0.05 vs 对照组; cp <0.05 vs HIRI组. HIRI: 肝脏缺血-再灌注损伤; BMSC: 骨髓间充质干细胞; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-18: 白介素-18. 2.2 各组大鼠血清ALT AST水平变化 移植后 2.5 肝组织形态学变化 移植后2 wk, HE染色后 1 wk, BMSCs移植组 HIRI组的血清ALT 显微镜下观察可见对照组肝组织结构清楚, 细 AST水平明显高于对照组, 差异有统计学意义 胞索排列有序, 细胞形态基本正常. HIRI组肝 (均P <0.05); 移植后2 3 wk, BMSCs移植组血 组织有明显的细胞坏死灶及大量炎性细胞浸 清ALT AST水平与HIRI组比较明显下调, 差 润, 肝小叶结构破坏较为严重, 肝脏有较严重 异有统计学意义(均P <0.05), 与对照组比较差 的纤维化. BMSCs移植组病变明显轻于HIRI 异无统计学意义(均P >0.05)(表2). 组, 肝细胞坏死较少, 亦可见假小叶形成, 但数 2.3 各组大鼠血清TNF-α IL-18水平变化 移 量较HIRI组减少, 肝脏纤维化 脂肪变性程度 植后1 w k, B M S C s移植组 H I R I组的血清 明显减轻(图2). TNF-α IL-18水平明显高于对照组, 差异有统 2.6 RT-P C R法检测各组大鼠肝组织H G F 及 计学意义(均P <0.05); 移植后2 3 wk, BMSCs α-sma 基因表达水平 移植后2 wk, RT-PCR 移植组血清TNF-α IL-18水平与HIRI组比较 法检测得知, 与HIRI组比较, BMSCs移植组 明显下调, 差异有统计学意义(均P <0.05), 与对 中HGF 基因表达水平明显升高, 而α-SMA 基 照组比较差异无统计学意义(均P >0.05)(表3). 因表达水平明显下降, 差异有统计学意义(均 2.4 各组大鼠血清MDA SOD水平变化 移植 P <0.05)(图3). 后1 wk, BMSCs移植组 HIRI组的血清MDA 2.7 Western blot法检测各组大鼠肝组织hgf 水平明显高于对照组, SOD活性明显低于对照 及α-SMA蛋白表达水平 移植后2 wk, Western 组, 差异均有统计学意义(均P <0.05); 移植后 blot法检测得知, 与HIRI组比较, BMSCs移植组 2 3 wk, BMSCs移植组MDA与HIRI组比较明 中HGF蛋白表达水平明显升高, 而α-SMA的蛋 显下调, SOD活性明显升高(均P <0.05), 但与对 白表达水平明显下降, 差异有统计学意义(均 照组比较SOD活性仍偏低(P <0.05)(表4). P <0.05)(图4). 1643

郑盛, 等. 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 名词解释 表 4 3组大鼠血清MDA SOD变化 (mean±sd) 缺血-再灌注损 伤: 指遭受一定 时间缺血的组织 细胞恢复血流 (再灌注)后, 组织 损伤程度迅速增 剧的情况, 是广 泛组织细胞损伤 的主要发病机制. 1 wk 分组 2 wk 3 wk MDA(mmol/L) SOD(U/mL) MDA(mmol/L) SOD (U/mL) MDA(mmol/L) SOD(U/mL) 对照组 5.4±1.2 240.6±35.1 5.6±0.6 242.9±45.6 5.5±0.8 239.2±34.8 HIRI组 23.8±6.2a 86.5±13.3a 20.4±5.5a 88.7±16.8a 18.6±4.0a 104.2±18.6a BMSC移植组 21.5±3.3a 94.1±14.9a 8.0±2.5c 148.6±21.4c 7.4±1.6c 176.4±22.7ac F值 32.188 28.821 21.314 15.547 14.547 13.386 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 a P <0.05 vs 对照组; cp <0.05 vs HIRI组. HIRI: 肝脏缺血-再灌注损伤; BMSC: 骨髓间充质干细胞; SOD: 超氧化物歧化酶; MDA: 丙二醛. A B 100 μm 100 μm 图 1 BMSCs成脂 成骨分化能力的鉴定( 10). A: 油红染色呈红色; B: 茜素红染色矿化结节呈现红色. BMSCs: 骨髓间 充质干细胞. A B C 图 2 大鼠肝脏组织镜下病理表现(HE 100). A: 对照组; B: HIRI组; C: BMSCs移植组. BMSCs: 骨髓间充质干细胞. 胞产生IFN-γ TNF-α IL-1 IL-18等细胞因 3 讨论 HIRI是临床常见的一种病症, 他是一个多因素 子[14,15]. IL-18过度表达会加重局部组织继发性 参与的过程, 其发生机制尚未完全阐明. 目前 损伤. 有研究表明, IL-18在缺血性组织中表达 认为缺血期钙超载 氧自由基大量产生 生 水平明显上升. 其在病毒性肝炎患者血清的表 物膜破裂 各种酶漏出和炎性介质大量释放 达与ALT水平呈正相关, 肝脏炎症越重IL-18水 等均与之有关. H I R I分为早期和晚期两个阶 平越高. 本文HIRI组ALT和AST水明显高于对 段. 其中肝细胞的损伤都与TNF-α等细胞因子 照组. 前者镜下可见明显的肝细胞坏死灶, 并 网络密切相关, 而TNF-α在此细胞网络发挥核 伴大量炎性细胞浸润, 同时ALT AST水平与. IL-18是近年发现的一种新的致炎 IL-18的表达同向上升, 两者具有明显的正相 因子, 研究发现IL-18具有多种生物学活性, 可 关关系. 根据文献和本文实验结果, 我们推测 诱导T细胞 NK细胞 中性粒细胞等多种细 IL-18的过度产生可能是肝功能损害及其病理 心作用 [13] 1644

郑盛, 等. 同种异体骨髓间充质干细胞移植对大鼠肝脏缺血-再灌注损伤的影响 A 1 2 A 3 1 HGF HGF α-sma α-sma GAPDH GAPDH 1 2 3 1.5 1.0 a 0.5 0.0 HGF α-sma 3 同行评价 本文研究骨髓间 充质细胞移植对 大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保 护作用及机制, 研究角度有一定 的创新. B 2.0 a HGF及α-SMA蛋白相对表达量 HGF 及α-SMA 基因相对表达量 B 2.0 2 a 1 2 3 1.5 1.0 a 0.5 0.0 HGF α-sma 图 3 RT-PCR检测各组大鼠肝组织HGF α-sma 基因表达. A: 各组大鼠肝组织HGF α-sma 基因电泳图; B: HGF α-sma 基因表达灰度分析结果. 1: 对照组; 2: HIRI组; 3: BMSCs移植组. ap <0.05 vs HIRI组. HIRI: 肝脏缺血-再灌注 损伤; BMSC: 骨髓间充质干细胞; HGF: 肝细胞生长因子; α-sma: α-平滑肌蛋白. 图 4 Western blot检测各组大鼠肝组织hgf α-sma蛋 白表达. A: 各组大鼠肝组织HGF α-sma蛋白电泳图; B: HGF α-sma基因表达灰度分析结果. 1: 对照组; 2: HIRI 组; 3: BMSCs移植组. ap <0.05 vs HIRI组. HIRI: 肝脏缺血再灌注损伤; BMSC: 骨髓间充质干细胞; HGF: 肝细胞生长 因子; α-sma: α-平滑肌蛋白. 性改变的直接原因之一. 各种原因造成组织器 促进肝损伤后的内源性肝细胞重建, 并减轻氧 官血液灌流减少时由于缺血缺氧而发生氧化 化应激反应[21-24]. Zou等[25]发现BMSCs可产生 应激损伤. HIRI时一方面由于细胞缺血缺氧产 部分 保护性 的细胞因子, 他们可以减少和 生大量的无氧代谢产物, 另一方面ATP分解增 延缓肝细胞坏死及凋亡, 提高急性肝衰竭的生 加和内源性抗氧化物酶失活或消耗, 使氧自由 存率. 目前另一些研究 [26]发现BMSCs具有抑 基在短时间内爆发性增多, 引起生物膜脂质过 制肝细凋亡 促进肝细胞增殖 分化的作用. [16-18]. 由于脂质过氧化导致血小板 粒细 BMSCs的这种作用考虑主要是一种旁分泌的 胞在微血管黏附 聚集改变膜的流动性和通 作用机制[27,28]. BMSCs可以产生 分泌和释放 透性, 抑制线粒体的氧化磷酸化, 造成微循环 多种与肝细胞增殖相关的细胞因子和促生长 障碍使肝细胞肿胀 变性, 最终导致细胞坏死. 因子, 促进肝细胞分化 再生和增殖, 同时也 SOD是内源性抗氧化酶, 其活性高低反映组织 可以抑制肝脏组织的炎症反应及肝细胞的凋 氧化 [19] 清除氧自由基的能力. MDA是氧自由基攻击 亡. 目前研究显示在肝脏严重受损 肝细胞增 生物膜引发脂质过氧化反应的产物, 其在组织 殖受抑制时, BMSCs具有持续增殖 分化成为 中含量可反映脂质过氧化的程度[20]. 本文HIRI 肝细胞和胆管细胞的能力. 肝脏组织损伤后, 组血清MDA含量高于对照组, SOD活性低于 其具有较强的自我修复能力, 在此过程中, 如 对照组. 这表明HIRI引起抗氧化物质减少和氧 果采取了移植BMSCs, 则移植的BMSCs可参 自由基大量产生是HIRI的重要原因, 后者过度 与分化 增殖形成新的肝细胞, 从而补充了坏 产生会加重组织继发性损伤. 死 凋亡的肝细胞, 参与被损伤破坏肝组织结 近年来干细胞及其 横向分化 特性的 构的修复和重构. 国内外多个研究[29,30]表明, 将 发现为多种消化系统疾病的治疗提供了一种 BMSCs移植入受损的肝脏组织中, 通过免疫荧 新的思路, 尤其是部分实验证MSCs可定向分 光标记的方法以及体内成像追踪等方式均提 化为肝样细胞, 也为肝脏H I R I的治疗提供了 示了移植的BMSCs可在肝脏有效的定植, 此外 新的希望. 越来越多的研究表明BMSC可在一 部分研究还对比了BMSCs移植入肝损伤组和 定的微环境中通过细胞替代和旁分泌作用等 空白对照组的肝脏, 结果显示BMSCs在肝损伤 1645

郑 盛, 等. 同 种 异 体 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 移 植 对 大 鼠 肝 脏 缺 血 - 再 灌 注 损 伤 的 影 响 组 的 肝 脏 中 定 植 的 数 量 分 布 范 围 明 显 高 于 空 白 对 照 组. 本 研 究 结 果 显 示 : 移 植 后 1 wk, BMSCs 移 植 组 HIRI 组 的 血 清 ALT AST MDA 水 平 明 显 高 于 对 照 组, SOD 活 性 明 显 低 于 对 照 组, 差 异 均 有 统 计 学 意 义 ( 均 P <0.05); 移 植 后 2 3 wk, BMSCs 移 植 组 ALT AST MDA 水 平 与 HIRI 组 比 较 明 显 下 调, SOD 活 性 明 显 升 高 ( 均 P <0.05), 但 与 对 照 组 SOD 活 性 仍 偏 低 (P <0.05). 结 果 说 明 了, 移 植 组 大 鼠 肝 功 能 在 BMSCs 移 植 后 明 显 改 善, 脂 质 过 氧 化 反 应 程 度 减 轻, 进 一 步 论 证 了 BMSCs 移 植 可 促 进 修 复 HIRI. 此 外, 本 研 究 也 显 示 移 植 后 2 3 wk, BMSCs 移 植 组 TNF-α 和 IL-18 水 平 与 HIRI 组 比 较 明 显 下 调, 肝 脏 组 织 病 理 性 改 变 明 显 减 轻, 提 示 BMSCs [31,32] 移 植 对 HIRI 具 有 明 显 保 护 作 用. 研 究 表 明, HIRI 后 肝 脏 中 的 Kupffer 细 胞 激 活, 分 泌 大 量 的 TNF-α IL-18 等 炎 性 因 子. TNF-α 可 诱 导 产 生 氧 自 由 基 及 脂 质 过 氧 化, 是 触 发 HIRI 时 炎 症 瀑 布 效 应 的 关 键 因 子. 我 们 的 研 究 结 果 提 示 BMSCs 移 植 可 通 过 减 弱 HIRI 对 Kupffer 细 胞 的 刺 激, 下 调 TNF-α 和 IL-18 水 平, 对 HIRI 的 发 生 起 到 预 防 保 护 作 用. 肝 脏 损 害 基 础 是 发 生 肝 纤 维 化, 肝 星 状 细 胞 (hepatic stellate cell, HSC) 激 活 是 肝 纤 维 化 发 生 的 中 心 环 节, HSC 活 化 后 细 胞 表 型 改 变, 特 征 性 表 达 α-sma, 导 致 肝 纤 维 化, 其 表 达 量 的 高 低 与 HSC 活 化 肝 细 胞 纤 维 化 程 度 均 呈 正 相 关, 所 以, α-sma 表 达 量 的 检 测, 可 较 好 反 应 肝 脏 损 伤 程 度 [33]. 本 实 验 中 对 照 组 大 鼠 HIRI 动 物 模 型 在 恢 复 肝 脏 血 供 后 肝 功 恢 复 较 为 缓 慢, 出 现 了 肝 纤 维 化 的 表 现, 提 示 HIRI 同 样 也 是 肝 纤 维 化 的 发 病 机 制 之 一. 本 实 验 结 果 显 示 BMSCs 移 植 组 大 鼠 肝 组 织 α-sma 表 达 水 平 显 著 低 于 HIRI 组, 说 明 BMSCs 可 抑 制 损 伤 肝 组 织 中 HSC 的 活 化, 抑 制 肝 细 胞 发 展 为 纤 维 母 细 胞, 肝 损 害 程 度 减 轻. HGF 是 发 现 的 刺 激 原 代 培 养 肝 细 胞 生 长 的 细 胞 因 子, 具 有 多 种 生 物 学 功 能, 作 为 强 效 的 促 有 丝 分 裂 剂, 在 促 进 成 熟 肝 细 胞 分 裂 血 管 新 生 与 侧 支 微 循 环 的 建 立 方 面 发 挥 重 要 作 用 [34]. 研 究 发 现 [35,36], HGF 在 肝 细 胞 发 生 变 性 坏 死 等 病 理 改 变 后 表 达 增 高, 表 明 HGF 可 促 使 肝 组 织 再 生 与 修 复. 本 研 究 通 过 利 用 RT-PCR 与 Western blot 技 术 检 测 后 发 现 BMSCs 移 植 组 HGF 表 达 量 显 著 高 于 HIRI 组, 表 明 BMSCs 移 植 后 HGF 的 表 达 量 增 加, 促 使 肝 细 胞 的 增 殖 与 再 生, 抑 制 细 胞 凋 亡, 进 一 步 改 善 肝 细 胞 纤 维 化, 从 而 修 复 HIRI. 总 之, HIRI 大 鼠 经 尾 静 脉 注 射 BMSCs 后 肝 功 能 明 显 改 善, 病 理 损 伤 程 度 明 显 减 轻, 说 明 BMSCs 移 植 可 以 减 轻 HIRI 引 起 的 肝 损 伤, 其 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 氧 自 由 基 和 TNF-α IL-18 等 细 胞 因 子 的 过 度 产 生, 降 低 抗 氧 化 物 质 的 消 耗, 稳 定 细 胞 膜 及 内 环 境 以 及 通 过 诱 导 调 节 肝 细 胞 纤 维 化 因 子 α-sma 及 促 进 肝 细 胞 有 丝 分 裂 因 子 HGF 的 表 达 等 途 径 减 轻 肝 损 伤, 更 多 的 作 用 机 制 有 待 于 进 一 步 研 究. 4 参 考 文 献 1 Zheng W, Men H, Li J, Xing Y, Wu B, Wang Z, Li J, Teng D, Shi Y, Li J, Jiang P, Cai J. Global microrna expression profiling of mouse livers following ischemia-reperfusion injury at different stages. PLoS One 2016; 11: e0148677 [PMID: 26859886 DOI: 10.1371/journal.pone.0148677] 2 Bal A, Gonul Y, Hazman O, Kocak A, Bozkurt MF, Yilmaz S, Kokulu S, Oruc O, Demir K. Interleukin 18-binding protein ameliorates liver ischemiareperfusion injury. J Surg Res 2016; 201: 13-21 [PMID: 26850179 DOI: 10.1016/j.jss.2015.10.008] 3 Tong Y, Ding XB, Chen ZX, Jin SQ, Zhao X, Wang X, Mei SY, Jiang X, Wang L, Li Q. WISP1 mediates hepatic warm ischemia reperfusion injury via TLR4 signaling in mice. Sci Rep 2016; 6: 20141 [PMID: 26821752 DOI: 10.1038/srep20141] 4 Taghizadieh M, Hajipour B, Asl NA, Khodadadi A, Somi MH, Banei M. Combination effect of melatonin and dexamethasone on liver ischemia/ reperfusion injury. Bratisl Lek Listy 2016; 117: 47-53 [PMID: 26810170] 5 de Kroon LM, Narcisi R, Blaney Davidson EN, Cleary MA, van Beuningen HM, Koevoet WJ, van Osch GJ, van der Kraan PM. Activin receptorlike kinase receptors ALK5 and ALK1 are both required for TGFβ-induced chondrogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. PLoS One 2015; 10: e0146124 [PMID: 26720610 DOI: 10.1371/journal. pone.0146124] 6 Bi L, Wang G, Yang D, Li S, Liang B, Han Z. Effects of autologous bone marrow-derived stem cell mobilization on acute tubular necrosis and cell apoptosis in rats. Exp Ther Med 2015; 10: 851-856 [PMID: 26622404] 7 郑 盛, 杨 涓, 唐 映 梅. 间 充 质 干 细 胞 在 免 疫 调 节 中 的 作 用 及 应 用 进 展. 中 国 组 织 工 程 研 究 2015; 19: 7362-7368 8 Yuan S, Jiang T, Zheng R, Sun L, Cao G, Zhang Y. Effect of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on acute hepatic failure in rats. Exp Ther Med 2014; 8: 1150-1158 [PMID: 25187814] 9 Q i n g q i n g M, X i n Z, M e i z h o n g S. B o n e marrow mesenchymal stem cells altered the immunoregulatory activities of hepatic natural killer cells. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2014; 1646

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在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1649 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1649-1657 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 基础研究 BASIC RESEARCH 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积 及炎症反应 郭南京, 李 津, 朱雨霏, 郭丽蓉, 陈庆福, 黄 滨 郭南京, 李津, 朱雨霏, 郭丽蓉, 陈庆福, 厦门大学附属第 一医院保健病房 福建省厦门市 361003 黄滨, 厦门医学高等专科学校临床系 福建省厦门市 361008 郭南京, 主治医师, 主要从事糖尿病及其并发症防治方面的 研究. 福建省卫生厅青年科研课题基金资助项目, No. 2013-2-87 作者贡献分布: 郭南京与李津对此文所作贡献两均等; 郭南京 与李津负责研究过程 数据分析和论文写作; 朱雨霏与郭丽 蓉负责试剂提供; 陈庆福负责研究过程; 黄滨负责课题设计 研究过程 数据分析和论文写作. 通讯作者: 黄滨, 讲师, 主治医师, 361008, 福建省厦门市思明区 岩前路8号, 厦门医学高等专科学校临床系. hhgbin@163.com 收稿日期: 2016-01-11 修回日期: 2016-02-28 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 Exenatide inhibits fatty acid induced hepatocyte steatosis and inflammation through activating AMPK Nan-Jing Guo, Jin Li, Yu-Fei Zhu, Li-Rong Guo, Qing-Fu Chen, Bin Huang Nan-Jing Guo, Jin Li, Yu-Fei Zhu, Li-Rong Guo, QingFu Chen, VIP Wards, the First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, Fujian Province, China Bin Huang, Department of Clinical Medicine, Xiamen Medical College, Xiamen 361008, Fujian Province, China Supported by: Fund of Health Department of Fujian Province, No. 2013-2-87 Correspondence to: Bin Huang, Lecturer, Attending Physician, Department of Clinical Medicine, Xiamen Medical College, 8 Yanqian Road, Siming District, Xiamen 361008, Fujian Province, China. hhgbin@163.com Received: 2016-01-11 Revised: 2016-02-28 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 Abstract AIM: To detect the effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist exenatide (EXE) on fat deposition in liver cells and explore the underlying mechanism. METHODS: A HepG2 cell deposition model was induced with palmitic acid (PA). After cells were incubated with different doses of EXE (25-100 nmol/l) and PA (500 μmol/l) for 24 h, fatty deposition was assessed by oil red O staining and the level of intracellular triglyceride (TG). Real-time quantitative PCR (qrt-pcr) was used to detect the expression of lipid metabolism related genes, including fatty acid synthase (FAS), tumor necrosis factor α (TNF-α), and interleukin 6 (IL-6). The expression of p-ampk and AMPK protein was tested by Western blot. An AMPK inhibitor was used to explore the role of AMPK in fat deposition and inflammation. RESULTS: Compared with the control group, PA significantly elevated TG and oil red O content, as well as the expression of FAS in HepG2 cells (P < 0.05). EXE significantly inhibited PA induced elevation of TG and oil red O content, as well as FAS gene expression in a 1649 背景资料 目前, 国内外还 没有对于肝脏细 胞脂肪沉积特 效的治疗药物. 胰高血糖素样 肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 受体激动剂是一 类具有与GLP-1 相似结构, 能激 活GLP-1受体的 多肽, 是治疗2型 糖尿病的上市药 物. 临床及实验研 究已证实GLP-1 受体激动剂具有 抗脂质沉积及抗 炎的作用, 然而机 制尚不明确. 腺苷 酸激活的蛋白激 酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是一种调 控糖脂代谢的关 键酶, 其激活还具 有抗炎作用. 本 文探索AMPK在 GLP-1调控肝细 胞脂质沉积及炎 症反应中的作用. 同行评议者 李树德, 副教授, 昆 明医科大学基础 医学院生物化学 与分子生物学系

郭南京, 等. 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 研发前沿 非酒精性脂肪性 肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)发病治 疗药物研究一直 是该领域的热 点 难点. 研究表 明, 抗氧化剂剂 胰岛素增敏剂 降脂药物具有治 疗NAFLD的作 用, 然而这些药物 治疗NAFLD的疗 效并不显著, 缺乏 针对性的药物. dose dependent manner (P < 0.05). The expression of TNF-α and IL-6 significantly increased in the PA treated group (P < 0.05). EXE significantly inhibited the expression of TNF-α and IL-6 in PA treated HepG2 cells (P < 0.05). Co-treatment with AMPK inhibitor significantly reduced the effect of EXE on AMPK, and reduced the inhibitory effect of EXE on fatty deposition and PA induced FAS activation (P < 0.05). AMPK inhibitor significantly diminished the inhibitory effect of EXE on TNF-α and IL-6 activation induced by PA (P < 0.05). CONCLUSION: EXE reduces fatty acid induced fatty deposition and inflammatory response in liver cells through activation of AMPK. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Exenatide; Fatty deposition; Inflammation; AMP-activated protein kinase Guo NJ, Li J, Zhu YF, Guo LR, Chen QF, Huang B. Exenatide inhibits fatty acid induced hepatocyte steatosis and inflammation through activating AMPK. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1649-1657 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1649.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1649 摘要 目的: 探讨胰高血糖素样肽-1(g l u c a g o nlike peptide-1, GLP-1)受体激动剂艾塞那肽 (exenatide, EXE)对肝细胞脂肪沉积作用及 机制. 方法: 采用棕榈酸(p a l m i t i c a c i d, PA)诱 导H e p G2细胞沉积模型, 将不同剂量的 EXE(25-100 nmol/l)与pa(500 μmol/l)共同 孵育24 h. 采用油红O染色及细胞内甘油三酯 (triglyceride, TG)含量检测观察脂肪沉积程度; 实时定量PCR检测(real-time quantitative PCR, qrt-pcr)脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FAS) 以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α) 白介素-6(interleukin-6, IL-6)的表 达; Western blot检测p-腺苷酸激活的蛋白激 酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)及 AMPK表达. 我们还采用AMPK抑制剂对调控 AMPK在EXE抑制脂肪沉积及炎症反应中的 作用进一步的验证. 结果: PA显著升高HepG2细胞中的TG及油 红O含量, 增加FAS的表达, 与对照组比较有 1650 统计学差异(均P <0.05). EXE能剂量依赖性 抑制PA诱导的TG及油红O含量升高及FAS 基因激活, 与PA组比较有统计学差异(均 P <0.05). PA处理组TNF-α IL-6的表达较对 照组显著升高, 与对照组比较有统计学差异 (均P <0.05). EXE能剂量依赖性抑制PA诱导 TNF-α IL-6的表达升高, 与PA组比较有统 计学差异(均P <0.05). AMPK抑制剂能显著 降低EXE对AMPK的激活作用, 还显著降低 了EXE对PA诱导脂肪沉积及FAS激动的抑 制作用, 与EXE单独作用组比较有统计学差 异(均P <0.05). 此外, AMPK抑制剂能显著降 低EXE对PA诱导TNF-α IL-6激活的抑制作 用, 与EXE单独作用组比较差异有统计学意 义(均P <0.05). 结论: EXE可能通过激活AMPK减少脂肪酸 诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 艾塞那肽; 脂肪沉积; 炎症; 腺苷酸激活 的蛋白激酶 核心提示: 本文探索了胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)激动剂治疗非酒精 性脂肪性肝病的机制, 结果显示GLP-1激动剂 艾塞那肽(exenatide, EXE)通过激活腺苷酸激活 的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase)抑制 脂肪酸诱导的肝细胞脂肪沉积及炎症反应, 为 EXE治疗非酒精性脂肪肝病的临床应用提供了 实验依据. 郭南京, 李津, 朱雨霏, 郭丽蓉, 陈庆福, 黄滨. 艾塞那肽通过激 活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应. 世界 华人消化杂志 2016; 24(11): 1649-1657 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1649.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1649 0 引言 近年来, 随着生活水平的提高, 脂质代谢紊乱 疾病的发病率快速提高, 如非酒精性脂肪性肝 病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)在 我国已经发展为第二大肝脏疾病, 仅次于病毒 性肝炎 [1]. N A F L D发生的主要病理改变是肝 脏细胞的脂质沉积, 但目前国内外还没有对于 肝脏细胞脂肪沉积特效的治疗药物. 胰高血糖 素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体 激动剂是一类具有与GLP-1相似结构, 能激活

郭南京, 等. 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 GLP-1受体的多肽[2]. GLP-1受体激动剂能促进 μmol/l PA+100 nmol/l EXE) EXE高剂量+ 血糖依赖性的胰岛素分泌, 抑制餐后胰高血糖 AMPK抑制剂BML-275组(EXE-H+BML-275, 素释放, 延缓胃排空, 减轻体质量[3]. 近年来有 500 μmol/l PA+100 nmol/l EXE+10 μmol/l [4] 临床及实验研究 均证实GLP-1受体激动剂具 BML-275). 有抗脂质沉积的作用, 然而机制尚不明确. 腺 1.2.2 油红O染色: HepG2细胞在不同处理作用 苷酸激活的蛋白激酶(AMP-activated protein 下培养48 h后, 弃去原细胞培养液, PBS漂洗3 kinase, AMPK)被发现与各种代谢综合征相关 次, 用4%多聚甲醛固定细胞15 min, PBS漂洗3 疾病的发病关系密切. AMPK对于脂质稳态的 次, 新鲜配置的油红O染色液室温孵育30 min, 调控是由于提高了线粒体功能增加脂肪的代 PBS洗2次, 显微镜下拍摄图片. 为了量化细胞 [5] 谢, 并通过抑制脂肪酶活性降低脂肪的合成 ; 内的油红O含量, 新鲜配置的油红O染色液室 除了显著的调节脂质稳态作用外, AMPK还有 温孵育30 min, PBS洗2次, 加入异丙醇室温下 显著的抗炎症效应使得AMPK成为了目前脂 孵育5 min溶解油红o, 在510 nm处测定od值. 质沉积的研究热点. 本文将探讨AMPK在艾 1.2.3 细胞内甘油三酯含量检测: HepG2细胞在 塞那肽(exenatide, EXE)防治肝细胞脂肪沉积 不同处理作用下培养48 h后, 弃去原细胞培养 及炎症反应中的作用. 液, PBS洗2-3次, 加入细胞裂解液, 氯仿/甲醇 [6] 相关报道 近年来有临床研 究发现艾塞那肽 (exenatide, EXE) 能降低2型糖尿 病合并NAFLD 患者的肝酶水 平. 实验研究发 现, EXE可以减 少ob/ob肥胖大鼠 的肝脏脂肪含量, 提示可能对于 NAFLD有一定的 治疗效果. 还有 研究发现, EXE 能抑制NAFLD小 鼠模型的肝脏脂 质沉积. 混合溶液(2 1, v/v)提取细胞内脂质, 采用TG 1 材料和方法 检测试剂盒检测TG含量. 1.1 材料 艾塞那肽购自美国礼来公司, 胎牛 1.2.4 qrt-pcr: 采用qRT-PCR检测mRNA表达 血清 DMEM培养基购自GIBICO公司; 棕榈 水平. HepG2细胞加入1 ml/孔trizol, 室温裂 酸(palmitic acid, PA) 油红O购自美国Sigma 解10 min, 加入0.2 ml三氯甲烷, 剧烈颠倒混 公司; BML-275购自Santa公司; p-ampk 匀15 s. 静置10 min后4 12000 r/min, 离心15 AMPK抗体购自CST公司; 脂肪酸合酶(fatty min, 吸取上层水样层加入0.5 ml异丙醇, 颠倒 acid synthase, FAS)抗体购自Bioworld公司; 混匀后, 25 放置10 min, 4 12000 r/min离 GAPDH抗体购自Santa公司; BCA蛋白定量 心15 min, 移去上清. 750 ml/l乙醇1 ml沉淀 试剂盒购自上海碧云天生物技术公司; 甘油 RNA, 4 7500 r/min离心5 min, 在防止丢失 三酯(triglyceride, TG)检测试剂盒购自南京 R N A沉淀的前提下吸尽上清, 静置以挥发乙 建成生物科技有限公司. 实时定量P C R检测 醇. DEPC水30 μl溶解rna, 参照Takara逆转录 (real-time quantitative PCR, qrt-pcr)引物购 试剂盒说明书进行逆转录. 以GAPDH作为内 自Lifetechnologies公司; 逆转录试剂盒及qRT- 参, 按SYBR Premix Ex Taq试剂盒说明书进行 PCR试剂盒购自Takara公司. HepG2细胞株, 购 qrt-pcr检测. 实验所用引物序列如表1. 自中国科学院细胞所(上海)细胞库并保存于 1.2.5 Western blot检测: PBS洗涤HepG2细胞3 本实验室. HepG2细胞用含有10%胎牛血清的 次, 加入RIPA细胞裂解液充分裂解细胞, 4 超 DEME培养液, 在37 50 ml/l CO2培养, 2-3 速离心(12000 r/min, 5 min)收集各组上清液, 用 d后1 3传代, 对数生长期细胞用于实验. BCA法测定蛋白浓度. 收集的蛋白提取物加入 1.2 方法 5 SDS-PAGE蛋白上样缓冲液, 100 加热5 1.2.1 分组: 为了探索EXE对脂肪沉积 炎症 min使蛋白变性. 取15 μg总蛋白加入sds-page 反应及AMPK激活的影响, 我们将细胞分成以 凝胶加样孔内电泳分离. 将凝胶分离的蛋白 下各组: 对照组(Control, 等体积DMSO) PA 转移至PVDF膜, 转移膜置于含5%脱脂奶粉的 组(PA, 500 μmol/l) EXE低剂量组(EXE-L, TBST缓冲液(含0.05% Tween-20)中封闭2 h, 加 500 μmol/l PA+50 nmol/l EXE) EXE高 入一抗p-AMPK(1 1000) AMPK(1 1000) 剂量组(EXE-H, 500 μmol/l PA+100 nmol/l FAS(1 1000) GAPDH(1 1000) 4 孵育过 EXE). 为了探索AMPK在EXE抑制脂肪沉积 夜, TBST缓冲液洗涤3次, 加入辣根过氧化物 炎症反应中的作用, 我们将细胞分为以下各 酶标记的二抗(1 5000) 37 孵育2-3 h, 蛋白 组: 对照组(Control, 等体积DMSO) PA组(PA, 条带通过ECL液荧光显色, X线曝光拍照, 用 500 μmol/l PA) EXE高剂量组(EXE-H, 500 Image J软件分析结果. 1651

郭南京, 等. 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 Control B PA EXE-L C 250 b 200 150 b 100 50 0 Control PA EXE-L EXE-H 2.5 b 2.0 b TG (mg/mg protein) A 国内未见有EXE 调控AMPK治 疗NAFLD的报 道. 在国外, 2014 年Diabetes 杂志 报道EXE能调 控AMPK上游 激酶SirT1抑制 NAFLD的发展, 但是该研究没有 对AMPK在EXE 调控NAFLD中 的作用进行验证, 也未探索AMPK 在EXE抑制脂肪 酸诱导炎症中的 作用. O Red O staining (Relative to Control %) 创新盘点 b 1.5 1.0 0.5 0.0 EXE-H Control PA EXE-L EXE-H 图 1 EXE对PA诱导肝细胞脂质沉积的影响. A: 油红O染色图像( 200); B: 油红O染色定量; C: TG含量. bp <0.01 vs PA组. EXE: 艾塞那肽; PA: 棕榈酸; FAS: 脂肪酸合酶. 表 1 qrt-pcr引物序列 基因 FAS 引物 扩增长度(bp) 上游: 5'-CTA GGT TTG ATG CCT CCT TCT T-3' 98 下游: 5'-GAT GGC TTC ATA GGT GAC TTC C-3' TNF-α 上游: 5'-CCA GGG ACC TCT CTC TAA TCA-3' 106 下游: 5'-TCA GCT TGA GGG TTT GCT AC-3' IL-6 上游: 5'-GGA GAC TTG CCT GGT GAA A-3' 99 下游: 5'-CTG GCT TGT TCC TCA CTA CTC-3' GAPDH 上游: 5'- GGT GTG AAC CAT GAG AAG TAT GA-3' 123 下游: 5'-GAG TCC TTC CAC GAT ACC AAA G-3' FAS: 脂肪酸合酶; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白介素-6. 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计 内可见明显的红色脂滴环绕于胞核周围, 油 分析, 实验数据采用mean±SD表示, 组间差异 红O染色含量显著高于对照组, 与对照组比较 比较采用单因素方差分析法, 方差齐性采用 差异有统计学意义(P <0.01). 不同浓度EXE处 LSD进行两两比较, 方差不齐则采用Dunnetts 理组的红色脂滴较PA组显著降低, 油红O染色 T3进行两两比较, P <0.05认为差异具有统计学 含量显著低于PA, 与PA组比较差异均有统计 意义. 学意义(P <0.01). 细胞内T G含量结果如图1C 所示, PA处理组的TG含量较对照组显著升高 2 结果 (P <0.01). 与PA组相比, EXE-H EXE-L组中的 2.1 EXE抑制PA诱导肝细胞脂质沉积 油红O染 TG均下降(P <0.01), 差异有统计学意义. 色结果如图1A, B所示, 空白对照组中HepG2 2.2 EXE对PA组FAS 肿瘤坏死因子-α 白介素 细胞呈近卵球形生长, 边缘清晰, 胞浆丰富, 细 -6及AMPK活性的影响 与对照组相比, PA组的 胞边缘未见红色油滴沉积. PA处理组中, 细胞 FAS的蛋白表达水平 mrna表达水平显著升 1652

郭南京, 等. 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 A Control PA EXE-L EXE-H 15 A 名词解释 Relative expression of TNF-α mrna FAS 10 GAPDH B 1.0 b 0.8 b b b 0.2 0.0 Relative expression of FAS mrna C Control PA EXE-L EXE-H 4 B 4 Relative expression of IL-6 mrna 0.4 0 b 0.6 3 PA EXE-L EXE-H b b 2 b 1 0 b 2 C b Control Control PA PA EXE-L EXE-H EXE-L EXE-H p-ampk 1 0 Control a 3 AMPK Control PA EXE-L EXE-H 图 2 EXE对PA诱导FAS的表达的影响. A: FAS表达条带图; B: 对蛋白表达的影响; C: 对mRNA表达的影响. ap <0.05, b P <0.01 vs PA组. EXE: 艾塞那肽; PA: 棕榈酸. 高(P <0.01)(图2); PA组的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α) IL-6表达水平显著 升高(P <0.01); PA组的p-AMPK表达水平显著降 低(P <0.01); 与PA组比较, EXE-H EXE-L组中 的FAS蛋白表达水平 mrna表达水平均下降 (P <0.05, P <0.01). qrt-pcr显示出于western blot 相同的趋势. 与PA组比较, EXE-H EXE-L组中 的TNF-α水平 IL-6水平均下降(P <0.01)(图3A, B). EXE-H EXE-L组中的p-AMPK水平均显著 升高(P <0.01)(图3C, D). 2.3 B M L-275的阻断作用 与B M L-275 D p-ampk/ampk ratio FAS/GAPDH ratio b 5 GLP-1受体激动 剂: 是一类具有 与GLP-1相似结 构, 能激活GLP-1 受体的多肽, 能 促进血糖依赖性 的胰岛素分泌, 抑制餐后胰高血 糖素释放, 延缓 胃排空; 非酒精性脂肪性 肝病: 指除外酒 精和其他明确的 损肝因素所致的, 以弥漫性肝细胞 大泡性脂肪变为 主要特征的临床 病理综合征. 1.5 b b 1.0 b 0.5 0.0 Control PA EXE-L EXE-H 图 3 EXE对PA组TNF-α IL-6及AMPK活性的影响. A: TNF-α相对表达量; B: IL-6相对表达量; C: p-ampk表 达条带图; D: EXE对PA处理肝细胞AMPK活性的影响. b P <0.01 vs PA组. EXE: 艾塞那肽; PA: 棕榈酸; TNF-α: 肿 瘤坏死因子-α; IL-6: 白介素-6; AMPK: 腺苷酸激活的蛋 白激酶. EXE(100 nmol/l)共同孵育预处理48 h后, EXE 及BML-275共处理组的p-AMPK表达显著低 TG: P <0.01)(图5). EXE BML-275共处理组 于EXE单独处理组, 与单独预处理组比较差异 的FAS的蛋白及mRNA表达显著高于EXE单独 有统计学意义(P <0.01)(图4). 油红O定量及TG 处理组, 与单独预处理组比较差异有统计学意 含量均显著高于EXE单独处理组, 与单独预处 义(P <0.01)(图6A-C). EXE BML-275共处理 理组比较差异有统计学意义(油红O: P <0.05; 组的TNF-α IL-6表达均显著高于EXE单独处 1653

郭南京, 等. 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 A p-ampk A Control PA EXE-H EXE-H+BML-275 AMPK trol Con p-ampk/ampk ratio B PA -H EXE 275 ML- +B E-H EX 1.5 1.0 b 0.5 0.0 trol Con PA -H EXE 5 L-27 BM -H+ B 图 4 BML-275对EXE激活AMPK的影响. A: AMPK表达条 带图; B: AMPK表达量. bp <0.01 vs EXE-H组. EXE: 艾塞 那肽; AMPK: 腺苷酸激活的蛋白激酶. 理组, 与单独预处理组比较差异有统计学意义 (P <0.01)(图6D, E). 随着社会的进步, 脂质代谢性疾病成为了影响 C 人类健康的主要原因, 如NAFLD已经取代了 NAFLD突出表现是弥漫性的肝细胞脂肪性病 变, 包括脂肪肝 脂肪性肝炎以及肝硬化等[9]. 肝脏脂质沉积是NAFLD的主要原因, 而造成 肝脏脂质沉积的发病机制目前尚未完全清楚, 目前占主流的观点是由脂肪代谢紊乱 炎症 反应等原因. 100 50 2.5 trol Con 的药物, 实验研究证明二甲双胍[10,11] 罗格列 酮[12]等有减少胰岛素抵抗效果的降糖药物, 以 [13], 降脂药如吉非贝, 有一定的治疗作用, 但效果并不理想. PA 5 -H L-27 EXE +BM H EXE b 1.5 1.0 0.5 0.0 目前对于肝脏脂肪沉积并没有非常特效 齐 150 2.0 乙型肝炎成为了中国人最主要的慢性肝病[7,8]. [14] 200 0 3 讨论 及抗氧化药物如维生素E 250 a EXE O Red O staining (Relative to Control %) 本文研究内容具 有重要的意义, 研究具有一定的 创新性. TG (mg/mg protein) 同行评价 trol Con PA -H EXE EX 275 ML- +B E-H 图 5 BML-275对EXE抑制PA诱导脂肪沉积的影响. A: 油 红O染色图像( 200); B: 油红O染色定量; C: TG含量. a P <0.05, bp <0.01 vs EXE-H组. EXE: 艾塞那肽; PA: 棕榈酸; TG: 甘油三酯. GLP-1受体激动剂EXE于2005年上市, 是一种 肠促胰岛素系统的新型降糖药物, 主要通过 现, EXE可以减少ob/ob肥胖大鼠的肝脏脂肪含 GLP-1结合后发挥作用, 在治疗糖尿病的同时 量, 提示可能对于NAFLD有一定的治疗效果. 可以减轻患者的体质量和胰岛素抵抗状态[15]. 还有研究[20]发现, EXE能抑制NAFLD小鼠模 近年来有临床研究[16,17]发现EXE能降低2型糖尿 型的肝脏脂质沉积. 本研究用PA诱导HepG2脂 [18,19] 病合并NAFLD患者的肝酶水平. 实验研究 1654 发 肪沉积模型, 同时以不同剂量的EXE处理该细

郭南京, 等. 艾塞那肽通过激活AMPK抑制脂肪酸诱导肝细胞脂肪沉积及炎症反应 A B FAS/GAPDH ratio FAS GAPDH ol PA 4 3 trol Con D PA -H -275 EXE BML + H EXE 15 10 2 1 0 E 0.5 0.0 5 -H L-27 EXE +BM H EXE b 1.0 Relative expression of TNF-α mrna C Relative expression of FAS mrna tr Con b ol tr Con PA 5 -H L-27 EXE +BM H EXE b 5 0 trol Con PA 5 -H L-27 EXE +BM H EXE 5 Relative expression of IL-6 mrna 4 b 3 1 1 0 trol Con PA -H 275 EXE MLH+B E EX 图 6 BML-275对EXE抑制PA诱导FAS TNF-α IL-6表达的影响. A: FAS表达条带图; B: 对FAS蛋白表达的影响; C: 对FAS mrna表达的影响; D: TNF-α相对表达量; E: IL-6相对表达量. bp <0.01 vs EXE-H组. EXE: 艾塞那肽; PA: 棕榈酸; FAS: 脂肪酸合酶; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白介素-6. 胞, 发现细胞內的TG水平显著下降降低, 表明 响是通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC) FAS GLP-1受体激动剂EXE具有改善脂质沉积和脂 等脂肪酶的活性抑制脂肪合成, 同时增加脂肪 质代谢紊乱状态的作用. 酸的氧化等方式[5,23]. 本次实验中PA显著抑制 A M P K具有显著的调节脂质稳态作用及 [21] HepG2细胞中p-AMPK表达, 增加FAS的表达,. AMPK复合物由α β γ三个 提示PA能抑制AMPK通路的激活. 我们还发现 亚单位构成, 其中α亚单位的磷酸化对AMPK EXE能剂量依赖性抑制PA对AMPK的抑制及 活性起重要调节作用, 当α中172位苏氨酸磷 对FAS 基因激活作用. 为了进一步研究其作用 酸化后, A M P K变为有活动的p-A M P K形式, 机制, 我们使用了AMPK的抑制剂BML-275研 AMPK激活后可以增加葡萄糖的摄取, 脂肪酸 究EXE对于脂肪沉积的作用. BML-275能显著 的氧化等, 在肝脏脂质稳态的调节及炎症反应 降低EXE对AMPK的激活作用, 还显著降低了 抗炎症效应 发挥重要作用 [21,22]. AMPK对于脂质代谢的影 EXE对PA诱导脂肪沉积及FAS激动的抑制作 1655

郭 南 京, 等. 艾 塞 那 肽 通 过 激 活 AMPK 抑 制 脂 肪 酸 诱 导 肝 细 胞 脂 肪 沉 积 及 炎 症 反 应 用, 与 EXE 单 独 作 用 组 比 较 有 统 计 学 差 异. 我 们 结 果 提 示 EXE 可 能 通 过 激 活 AMPK 抑 制 游 离 脂 肪 酸 诱 导 的 肝 脏 脂 肪 沉 积. [24] 既 往 研 究 表 明 炎 症 反 应 在 NAFLD 的 发 展 过 程 中 起 了 关 键 的 作 用. NAFLD 患 者 外 周 血 TNF-α IL-6 等 炎 症 因 子 水 平 升 高 [25,26]. 采 用 TNF-α 抗 体 能 抑 制 NAFLD 的 炎 症 反 应, 减 少 了 肝 细 胞 坏 死 和 脂 质 沉 积 [27,28]. 本 项 目 研 究 发 现, EXE 能 剂 量 依 赖 性 的 降 低 PA 诱 导 的 TNF-α IL-6 表 达 升 高. 这 提 示, EXE 具 有 抗 炎 作 用. 研 [29] 究 证 实 AMPK 除 了 在 脂 代 谢 的 调 节 作 用 外, [30] 在 体 内 炎 症 过 程 也 发 挥 重 要 角 色, 有 研 究 表 明 在 游 离 脂 肪 酸 刺 激 的 小 鼠 巨 噬 细 胞 中, AMPK 可 以 显 著 抑 制 NF-kB 的 活 性 及 TNF-α 的 表 达 ; 在 大 鼠 巨 噬 细 胞 和 小 胶 质 细 胞 中, 转 染 AMPK 可 减 少 LPS 导 致 的 TNF-α IL-1β 及 IL-6 的 表 达 [31]. 本 次 实 验 中, PA 处 理 组 TNF-α IL-6 的 表 达 较 对 照 组 显 著 升 高, 而 EXE 能 剂 量 依 赖 性 抑 制 PA 诱 导 TNF-α IL-6 的 表 达 升 高. 为 了 进 步 一 验 证 AMPK 在 EXE 抗 炎 中 的 作 用, 实 验 中 使 用 AMPK 抑 制 剂 BML-275 进 行 实 验, AMPK 抑 制 剂 能 显 著 降 低 EXE 对 PA 诱 导 TNF-α IL-6 激 活 的 抑 制 作 用, 表 明 EXE 可 能 通 过 激 活 AMPK 减 少 脂 肪 酸 诱 导 肝 细 胞 炎 症 反 应. 总 之, GLP-1 受 体 激 动 剂 EXE 可 能 有 缓 解 脂 质 沉 积 的 效 应, 该 作 用 可 能 与 激 活 AMPK 有 关. 因 此, GLP-1 受 体 激 动 剂 EXE 有 可 能 成 为 治 疗 脂 质 代 谢 紊 乱 疾 病 ( 如 NAFLD) 的 有 效 药 物. 4 参 考 文 献 1 Fan JG, Farrell GC. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China. J Hepatol 2009; 50: 204-210 [PMID: 19014878 DOI: 10.1016/ j.jhep.2008.10.010] 2 Prasad-Reddy L, Isaacs D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context 2015; 4: 212283 [PMID: 26213556 DOI: 10.7573/dic.212283] 3 Ryan D, Acosta A. GLP-1 receptor agonists: Nonglycemic clinical effects in weight loss and beyond. Obesity (Silver Spring) 2015; 23: 1119-1129 [PMID: 25959380 DOI: 10.1002/oby.21107] 4 Ruderman NB, Carling D, Prentki M, Cacicedo JM. AMPK, insulin resistance, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 2013; 123: 2764-2772 [PMID: 23863634 DOI: 10.1172/JCI67227] 5 Lee JW, Choe SS, Jang H, Kim J, Jeong HW, Jo H, Jeong KH, Tadi S, Park MG, Kwak TH, Man Kim J, Hyun DH, Kim JB. AMPK activation with glabridin ameliorates adiposity and lipid dysregulation in obesity. J Lipid Res 2012; 53: 1277-1286 [PMID: 22493094 DOI: 10.1194/jlr. M022897] 6 Kumase F, Takeuchi K, Morizane Y, Suzuki J, Matsumoto H, Kataoka K, Al-Moujahed A, Maidana DE, Miller JW, Vavvas DG. AMPK- Activated Protein Kinase Suppresses Ccr2 Expression by Inhibiting the NF-κB Pathway in RAW264.7 Macrophages. PLoS One 2016; 11: e0147279 [PMID: 26799633 DOI: 10.1371/journal. pone.0147279] 7 范 建 高. 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 研 究 现 状 与 展 望. 临 床 肝 胆 病 杂 志 2015; 31: 999-1001 8 Baršić N, Lerotić I, Smirčić-Duvnjak L, Tomašić V, Duvnjak M. Overview and developments in noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2012; 18: 3945-3954 [PMID: 22912545 DOI: 10.3748/wjg.v18.i30.3945] 9 Tessari P, Coracina A, Cosma A, Tiengo A. Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19: 291-302 [PMID: 19359149 DOI: 10.1016/ j.numecd.2008.12.015] 10 Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000; 6: 998-1003 [PMID: 10973319 DOI: 10.1038/79697] 11 Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH, Perrillo RP. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 23-28 [PMID: 15225167 DOI: 10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x] 12 Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, Shiffman ML, Clore J, Mills AS. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 1107-1115 [PMID: 15625656] 13 Fukui A, Kawabe N, Hashimoto S, Murao M, Nakano T, Shimazaki H, Kan T, Nakaoka K, Ohki M, Takagawa Y, Takamura T, Kamei H, Yoshioka K. Vitamin E reduces liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol 2015; 7: 2749-2756 [PMID: 26644818 DOI: 10.4254/ wjh.v7.i27.2749] 14 Angulo P. Current best treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 611-623 [PMID: 12739988 DOI: 10.1517/14656566.4. 5.611] 15 Madsbad S. A review of head-to-head comparisons of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab 2015 Oct 29. [Epub ahead of print] [PMID: 26511102 DOI: 10.1111/dom.12596] 16 Fan H, Pan Q, Xu Y, Yang X. Exenatide improves type 2 diabetes concomitant with non-alcoholic fatty liver disease. Arq Bras Endocrinol Metabol 2013; 57: 702-708 [PMID: 24402015] 17 Shao N, Kuang HY, Hao M, Gao XY, Lin WJ, Zou W. Benefits of exenatide on obesity and nonalcoholic fatty liver disease with elevated liver enzymes in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 521-529 [PMID: 24823873 DOI: 10.1002/dmrr.2561] 1656

郭 南 京, 等. 艾 塞 那 肽 通 过 激 活 AMPK 抑 制 脂 肪 酸 诱 导 肝 细 胞 脂 肪 沉 积 及 炎 症 反 应 18 Salehi M, Aulinger BA, D'Alessio DA. Targeting beta-cell mass in type 2 diabetes: promise and limitations of new drugs based on incretins. Endocr Rev 2008; 29: 367-379 [PMID: 18292465 DOI: 10.1210/er.2007-0031] 19 Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepatology 2006; 43: 173-181 [PMID: 16374859 DOI: 10.1002/hep.21006] 20 Kawaguchi T, Itou M, Taniguchi E, Sata M. Exendin 4, a glucagon like peptide 1 receptor agonist, modulates hepatic fatty acid composition and Δ 5 desaturase index in a murine model of non alcoholic steatohepatitis. Int J Mol Med 2014; 34: 782-787 [PMID: 24993337 DOI: 10.3892/ ijmm.2014.1826] 21 O'Neill LA, Hardie DG. Metabolism of inflammation limited by AMPK and pseudo-starvation. Nature 2013; 493: 346-355 [PMID: 23325217 DOI: 10.1038/ nature11862] 22 Hardie DG. AMPK--sensing energy while talking to other signaling pathways. Cell Metab 2014; 20: 939-952 [PMID: 25448702 DOI: 10.1016/ j.cmet.2014.09.013] 23 Liu JF, Ma Y, Wang Y, Du ZY, Shen JK, Peng HL. Reduction of lipid accumulation in HepG2 cells by luteolin is associated with activation of AMPK and mitigation of oxidative stress. Phytother Res 2011; 25: 588-596 [PMID: 20925133 DOI: 10.1002/ ptr.3305] 24 Arrese M, Cabrera D, Kalergis AM, Feldstein AE. Innate Immunity and Inflammation in NAFLD/ NASH. Dig Dis Sci 2016 Feb 3. [Epub ahead of print] [PMID: 26841783 DOI: 10.1007/s10620-016- 4049-x] 25 Poniachik J, Csendes A, Díaz JC, Rojas J, Burdiles P, Maluenda F, Smok G, Rodrigo R, Videla LA. Increased production of IL-1alpha and TNFalpha in lipopolysaccharide-stimulated blood from obese patients with non-alcoholic fatty liver disease. Cytokine 2006; 33: 252-257 [PMID: 16564703 DOI: 10.1016/j.cyto.2006.02.006] 26 García-Galiano D, Sánchez-Garrido MA, Espejo I, Montero JL, Costán G, Marchal T, Membrives A, Gallardo-Valverde JM, Muñoz-Castañeda JR, Arévalo E, De la Mata M, Muntané J. IL-6 and IGF-1 are independent prognostic factors of liver steatosis and non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Obes Surg 2007; 17: 493-503 [PMID: 17608262 DOI: 10.1007/ s11695-007-9087-1] 27 Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, Desimone C, Song XY, Diehl AM. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003; 37: 343-350 [PMID: 12540784 DOI: 10.1053/jhep.2003.50048] 28 Koca SS, Bahcecioglu IH, Poyrazoglu OK, Ozercan IH, Sahin K, Ustundag B. The treatment with antibody of TNF-alpha reduces the inflammation, necrosis and fibrosis in the nonalcoholic steatohepatitis induced by methionineand choline-deficient diet. Inflammation 2008; 31: 91-98 [PMID: 18066656 DOI: 10.1007/s10753-007- 9053-z] 29 Gao H, Zeng Z, Zhang H, Zhou X, Guan L, Deng W, Xu L. The Glucagon-Like Peptide-1 Analogue Liraglutide Inhibits Oxidative Stress and Inflammatory Response in the Liver of Rats with Diet-Induced Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Biol Pharm Bull 2015; 38: 694-702 [PMID: 25947915 DOI: 10.1248/bpb.b14-00505] 30 Yang Z, Kahn BB, Shi H, Xue BZ. Macrophage a l p h a 1 A M P - a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e (alpha1ampk) antagonizes fatty acid-induced inflammation through SIRT1. J Biol Chem 2010; 285: 19051-19059 [PMID: 20421294 DOI: 10.1074/ jbc.m110.123620] 31 Giri S, Nath N, Smith B, Viollet B, Singh AK, Singh I. 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1- beta-4-ribofuranoside inhibits proinflammatory response in glial cells: a possible role of AMPactivated protein kinase. J Neurosci 2004; 24: 479-487 [PMID: 14724246 DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.4288-03.2004] 编 辑 : 于 明 茜 电 编 : 都 珍 珍 1657

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1658 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1658-1663 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 基础研究 BASIC RESEARCH 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 张 斌, 翁山耕, 何洪兴, 徐常国, 冯 苏 背景资料 十二指肠改道术 (duodenal-jejunal bypss, DJB)可 以改善GK大鼠 的血糖已是不 争的事实, 而胆 胰转流术(new billiopancreatic diversion, NBPD) 仅转流胆胰液而 没有旷置肠管, 同样能够改善 GK大鼠血糖, 其 机制尚不明确且 NBPD远期效果 未知. 张斌, 翁山耕, 何洪兴, 徐常国, 冯苏, 福建医科大学附属 第一医院肝胆胰外科 福建省福州市 350005 张斌, 医师, 主要从事糖尿病的外科治疗及肝胆胰外科相关疾 病的研究. 国家自然科学基金资助项目, No. 81341024 福建省自然基金资助项目, No. 2014J01312 福建省卫计委中青年骨干人才培养重点基金资助项目, No. 2014-ZQN-20-17 福建医科大学教授发展基金资助项目, No. JS14020 Received: 2016-01-31 Revised: 2016-03-07 Accepted: 2016-03-15 Published online: 2016-04-18 作者贡献分布: 本课题由翁山耕设计; 张斌与翁山耕撰写; 研 究过程由张斌 何洪兴 冯苏及徐常国共同完成; 数据分析 由张斌与何洪兴完成; 本论文写作由张斌完成. Abstract 通讯作者: 翁山耕, 教授, 350005, 福建省福州市茶中路20号, 福建医科大学附属第一医院肝胆胰外科. shangeng@sina.com 电话: 0591-87982087 收稿日期: 2016-01-31 修回日期: 2016-03-07 接受日期: 2016-03-15 在线出版日期: 2016-04-18 Long-term effects of a new billiopancreatic diversion surgery on plasma glucose in Goto-Kakizaki rats Bin Zhang, Shan-Geng Weng, Hong-Xing He, Chang-Guo Xu, Su Feng Bin Zhang, Shan-Geng Weng, Hong-Xing He, ChangGuo Xu, Su Feng, Department of Hepatopancreatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, Fujian Province, China 同行评议者 李哲夫, 主任医 师, 青岛市中心医 院肝胆外科 Correspondence to: Shan-Geng Weng, Professor, Department of Hepatopancreatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 20 Chazhong Road, Fuzhou 350005, Fujian Province, China. shangeng@sina.com Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81341024; Fujian Provincial Natural Science Foundation, No. 2014J01312; Fujian Province Development Planning Commission Personnel Key Fund for Training Distinguished Middle-aged and Young Talents, No. 2014-ZQN-20-17; Fujian Medical University Professor Development Fund, No. JS14020 1658 AIM: To observe the effects of a new billiopancreatic diversion (NBPD) surgery and duodenal-jejunal bypass (DJB) on plasma glucose and blood lipids in Goto-Kakizaki (GK) rats, and to explore the possible mechanisms involved. METHODS: Thirty rats were randomly divided into an NBPD group, a DJB group and a sham operation group. Body weight, plasma glucose and blood lipids were measured before and after surgery. Morphology of islet cells was observed 48 weeks after surgery. RESULTS: One week after surgery, random plasma glucose level decreased from 9.729 mmol/l ± 0.652 mmol/l to 17.743 mmol/l ± 3.734 mmol/l in the NBPD group, from 9.367 mmol/l ± 1.118 mmol/l to 16.500 mmol/l ± 3.272 mmol/l in the DJB group, and both were significantly lower than those in the sham operation group. Twenty-four weeks after surgery, random plasma glucose level rose to 14.233 mmol/l ± 2.759 mmol/l in the NBPD group. However, random plasma glucose level was still maintained at 14.233 mmol/l ± 2.759 mmol/l in the DJB group, which was significantly lower than those in the NBPD

张斌, 等. 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 and sham-operation groups. Forty-eight weeks after surgery, the number of islet cells in the DJB group was more than those in the other two groups. CONCLUSION: Both NBPD and DJB can decrease plasma glucose in GK rats in the early stage after surgery, but long-term effect of NBPD is not satisfactory. Biliopancreatic diversion may be an important factor in early stage. Changes in the digestive tract may be the most important factor involved in the surgical treatment of type 2 diabetes. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Goto-Kakizaki rats; Duodenal-jejunal bypass surgery; New billiopancreatic diversion; Glucose tolerance; Islet cells Zhang B, Weng SG, He HX, Xu CG, Feng S. Long-term effects of a new billiopancreatic diversion surgery on plasma glucose in Goto-Kakizaki rats. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1658-1663 URL: http:// www.wjgnet.com/1009-3079/24/1658.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1658 不佳. 这可能是术后早期胆胰液转流影响了 GK大鼠消化吸收功能, 造成血糖降低. 远期 肠道功能代偿, 而NBPD并无肠道旷置, 从而 造成血糖回升. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 核心提示: 胆胰转流术(new billiopancreatic diversion, NBPD)和十二指肠改道术(duodenaljejunal bypss, DJB)早期均有降糖效果, 但DJB的 远期降糖效果明显优于NBPD. 我们认为, 由于 DJB旷置了十二指肠和近端空肠这两个甘油三 酯吸收的主要部位, 术后脂类吸收较前减少, 改 善了胰岛素的敏感性, 减少胰岛细胞的破坏, 使 胰岛素的分泌增加, 从而改善血糖. 张斌, 翁山耕, 何洪兴, 徐常国, 冯苏. 改良胆胰转流 术对G K大鼠的长期降糖效果. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1658-1663 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1658.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1658 0 引言 方法: 将30只12周龄 SPF级GK大鼠随机分 为3组, 每组10只, 分别行DJB NBPD组和 假手术. 检测手术前后体质量 血糖 血脂 等水平, 观察术后48 wk胰岛细胞形态. diversion, NBPD)可以改善GK大鼠的血糖, 但 结论: NBPD及DJB术后早期均能明显降低 G K大鼠血糖, 但N B P D术后长期降糖效果 本文研究通过对 GK大鼠行DJB及 NBPD, 长期观察 手术前后GK大 鼠的血糖 血脂 变化情况, 具有 探索性价值. 关键词: GK大鼠; 十二指肠改道术; 改良胆胰转 流术; 糖耐量; 胰岛细胞 摘要 目的: 观察改良胆胰转流术(new billiopancreatic diversion, NBPD)和十二指肠改道术(duodenaljejunal bypss, DJB)对GK大鼠的血糖 血脂的 长期影响, 并探讨其可能的降糖机制. 结果: 与本组术前1 w k随机血糖相比, 术 后1 wk NBPD和DJB组大鼠随机血糖下降 (9.729 mmol/l±0.652 mmol/l vs 17.743 mmol/l±3.734 mmol/l, 9.367 mmol/l± 1.118 m m o l/l vs 16.500 m m o l/l±3.272 mmol/l). 术后24 wk, NBPD组大鼠血糖升 至18.043 mmol/l±6.970mmol/l, 与假手 术组相比差异无统计学意义, 而DJB组大鼠 随机血糖14.233 mmol/l±2.759 mmol/l, 明显低于假手术组及NPBD组. 术后48 wk, DJB组大鼠胰岛细胞数量较NBPD组和假手 术组明显增多. 同行评价 外科治疗2型糖尿病的效果已得到大量临床及 基础实验的证实[1-3], 但其机制仍不明确. 在我 们先前的研究[4]中证实, 仅转流胆胰液而不旷 置肠道的改良胆胰转流术(new biliopancreatic 目前仍缺乏对其降糖效果的长期观察及机制 的研究. 因此, 我们设计这一课题, 对GK大鼠 行十二指肠改道术(duodenal-jejunal bypass, DJB)及NBPD, 长期观察手术前后GK大鼠的血 糖 血脂变化情况以及术后大鼠胰岛细胞数 量, 探讨手术降糖可能机制. 1 材料和方法 1.1 材料 10周龄SPF级 GK大鼠30只, 体质 量300-320 g/只, 饲养于福建医科大学实验 动物中心屏障系统内, 12 h明暗变化, 适应环 境2 wk, 动物自由进饮, 喂食5%脂肪的饲料, 20-25 g/d. 1.2 方法 1.2.1 分组手术: 30只大鼠随机分为NBPD组, DJB组和假手术组, 每组10只. NBPD: 将胆肠 汇合点处肠管切断约1 c m, 将近端及远端的 1659

张斌, 等. 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 表 1 各组大鼠手术前后空腹体质量 (mean±sd, g) 时间 DJB组 NBPD组 假手术组 术前1 wk 316.683±6.576 331.771±15.993 340.557±16.031 术后6 wk 323.383±7.345a 343.786±14.562 355.657±18.615 术后12 wk 354.850±12.622 369.343±19.432 373.357±19.686 术后24 wk 362.433±15.367 378.200±21.949 384.429±19.963 术后48 wk 399.967±36.860 402.143±39.533 421.457±37.479 a P <0.05 vs 假手术组. NBPD: 胆胰转流术; DJB: 十二指肠改道术. 十二指肠吻合, 并将切断的1 cm胆肠汇合点段 手术组相比, 差异无统计学意义. 而DJB组大鼠 肠管一端封闭, 另一端与距Trize韧带远端20 随机血糖14.233 mmol/l±2.759 mmol/l, 与假 [5] cm处肠管行端侧吻合术. DJB: 幽门下0.5 cm 手术组及NPBD组相比, 差异具有统计学意义 处切断肠管, 远端封闭; 将Trize韧带远端10 cm (P <0.05)(表1, 2). 处空肠切断, 远端空肠与近端的十二指肠吻合, 2.2 餐后各项指标检测结果 术后48 wk, 假手 [6] 近端空肠与Trize韧带远端20 cm处空肠吻合. 术组和NBPD组游离脂肪酸分别升至883.833 假手术: 幽门下0.5 cm处切断十二指肠后原位 μ E q/l±460.493 μ E q/l和511.167 μ E q/l± [7] 吻合. 体质量检测: 术前1 wk和术后第1 6 246.515 μeq/l. DJB组游离脂肪酸降至347.167 12 24 48周, 大鼠隔夜禁食, 电子秤称质量. μeq/l±129.685 μeq/l, 与假手术组相比, 差异 1.2.2 血糖 血脂及胰岛细胞的检测: 术前1 wk 有统计学意义(P <0.05)(图1A). 术后6 wk, DJB 和术后第1 4 8 12 24周, 大鼠隔夜禁食, 组和B P D组大鼠餐后胆固醇分别降至2.040 尾部取血, 使用微量血糖仪检测空腹血糖, 相 mmol/l±0.264 mmol/l和1.938 mmol/l±0.310 同周数时测自由进食状态下随机血糖. 术前1 mmol/l, 二者与假手术组相比, 差异均有统计 wk及术后第6 12 24 48周, 大鼠正常饮食, 学意义(P <0.05); 术后第48 wk, DJB组大鼠餐 内眦静脉取血, 测血清甘油三酯(triglyceride, 后胆固醇降至1.337 mmol/l±0.511 mmol/l, TG) 胆固醇 游离脂肪酸含量(福建医科大 与假手术组及术前相比, 差异具有统计学意 学附属第一医院检验科). 术后第48周, 取大鼠 义(P <0.05). NBPD组大鼠餐后胆固醇水平升 胰腺组织, 免疫组织化学法观察胰岛细胞数量. 至3.233 mmol/l±0.922 mmol/l, 与假手术组 统计学处理 数据以mean±SD表示, 使用 相比, 差异具有统计学意义(P <0.05)(图1B). 术 SPSS17.0统计软件分析, 采用F 检验, t 检验等进 后48 wk, DJB组餐后TG降至0.863 mmol/l± 行统计学处理. P <0.05为差异有统计学意义. 0.325 mmol/l, NBPD组及假手术组大鼠餐后 TG分别升至1.552 mmol/l±0.463 mmol/l和 2 结果 2.1 体质量及血糖 术后6 wk, DJB组大鼠体质量 较假手术组低(323.383 g±7.345 g vs 355.657 g ±18.615 g), 差异具有统计学意义(P <0.05). 术 后48 wk, 3组大鼠在体质量及空腹血糖上, 组间 差异无统计学意义. 与本组术前1 wk随机血糖 相比, 术后1 wk NBPD和DJB组大鼠随机血糖分 别下降(9.729 mmol/l±0.652 mmol/l vs 17.743 mmol/l±3.734 mmol/l) (9.367 mmol/l±1.118 mmol/l vs 16.500 mmol/l±3.272 mmol/l). 与 假手术组术后1 wk血糖值相比, 差异具有统计 3.460 mmol/l±1.078 mmol/l. DJB组与其他两 组相比, 差异均有统计学意义(P <0.05)(图1C). 2.3 胰岛细胞及肠道形态学变化 术后48 wk, DJB组胰岛细胞与其他2组相比, 数量增多, 差 异具有统计学意义. DJB组大鼠胃肠吻合口及 空肠管直径5.0 mm±0.2 mm, 十二指肠及上段 空肠萎缩明显, 直径2.0 mm±0.4 mm, 肠肠吻 合口直径3.0 mm±0.3 mm; NBPD组十二指肠 段肠管明显扩张, 直径6.0 mm±0.4 mm, 胆肠 吻合口扩张, 直径4.0 mm±0.2 mm(图2, 3). 学意义(P <0.05). 术后24 wk, NBPD组大鼠随机 3 讨论 血糖升至18.043 mmol/l±6.970 mmol/l, 与假 DJB可以改善GK大鼠的血糖已是不争的事实[8-10], 1660

张斌, 等. 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 A 1000 900 FFA浓度(μEq/L) 800 假手术组 NBPD组 DJB组 A 700 600 500 400 300 200 100 k k k k k 6w 12 w 后24 w 后48 w 术后 术后 术 术 1w 术前 B 9 胆固醇浓度(μEq/L) 8 7 B 假手术组 NBPD组 DJB组 6 5 4 3 C 2 1 k k k k k 6w 12 w 后24 w 后48 w 术后 术后 术 术 1w 术前 C 4.00 甘油三酯浓度(μEq/L) 3.50 3.00 假手术组 NBPD组 DJB组 2.50 2.00 图 2 3组大鼠术后胰岛细胞免疫组织化学图( 200). A: DJB组; B: NBPD组; C: 假手术组. NBPD: 胆胰转流术; DJB: 十二指肠改道术. 1.50 1.00 0.50 0.00 1 术前 k k k k wk 6w 12 w 后24 w 后48 w 术后 术后 术 术 图 1 3组大鼠手术前后指标检测. A: 3组大鼠手术前后餐 后FFA变化; B: 3组大鼠手术前后餐后胆固醇变化; C: 3组 大鼠手术前后餐后TG变化. FFA: 游离脂肪酸; NBPD: 胆 胰转流术; DJB: 十二指肠改道术. N B P D早期能够改善G K大鼠血糖, 但远期效 果不佳. 对比NBPD与DJB术式, 主要区别在于 NBPD仅转流胆胰液而没有旷置肠管. NBPD 早期能够改善GK大鼠血糖, 我们推测是胆胰 液的转流起到了关键作用. 胆胰液作为最重要 的消化液, 转流后必然影响食物的消化吸收, 因此术后第1周开始至术后第12周, NBPD组和 而NBPD仅转流胆胰液而没有旷置肠管, 同样 能够改善GK大鼠血糖[4,6], 其机制尚不明确且 NBPD远期效果未知. DJB组大鼠血糖明显下降. 随着术后大鼠消化 吸收功能的恢复和代偿, NBPD并无旷置肠管, 而吻合口周围肠管明显变粗, 可能使大鼠对食 本实验结果中, 术后1 w k起n B P D组和 物的消化吸收恢复正常, 从而导致血糖回升. DJB组大鼠随机血糖即得到明显改善. 但是, 从 DJB组术后十二指肠及近端空肠旷置, 且血糖 术后第12周开始, NBPD组大鼠随机血糖回升, 一直维持在低水平, 说明该段肠管的旷置对血 至术后第48周时, 与假手术组无差异, 而DJB 糖的改善起了重要作用. 组大鼠始终波动于12 mmol/l上下, 在第48周 胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相对不足是2 时明显低于N B P D组及假手术组. 由此可见, 型糖尿病的重要特点之一, 2型糖尿病患者常 1661

张斌, 等. 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 表 2 各组大鼠术前及术后血糖值 (mean±sd, mmol/l) 时间 DJB组 NBPD组 假手术组 空腹血糖 随机血糖 空腹血糖 随机血糖 术前1 wk 6.533±0.473 16.500±3.272 6.950±0.602 17.743±3.734 术后1 wk 6.167±0.306 9.367±1.118ac 6.033±0.489 9.729±0.652ac 5.800±0.593 14.471±2.531 术后4 wk 7.167±0.635 10.250±1.973ac 6.317±0.700 9.986±1.573ac 6.250±0.599 16.714±1.753 6.933±0.586 ac 6.200±0.660 12.443±3.028ac 6.633±0.403 15.800±2.643 ac 术后8 wk 11.733±1.498 空腹血糖 随机血糖 6.200±0.210 16.771±1.660 术后12 wk 6.733±0.702 12.850±3.100 6.217±0.741 14.643±4.387 6.667±1.140 16.671±3.303 术后24 wk 7.033±0.643 14.233±2.759ac 6.400±1.123 18.043±6.970 5.100±0.420 21.443±2.140 术后48 wk - 12.150±4.786 18.986±5.036 - - 17.871±5.161 a P <0.05 vs 术前; cp <0.05 vs 假手术组. NBPD: 胆胰转流术; DJB: 十二指肠改道术. A B 吻合口 C D 胆肠汇合段肠管 空肠 胆肠汇合段肠管 十二指肠吻合口 E F 胃空肠吻合口 旷置的十二指肠及上段空肠 十二指肠断端 空肠吻合口 图 3 3组大鼠术后48 wk与手术时肠道形态学图. A: 假手术组术中; B: 假手术组术后48 wk; C: NBPD组术中; D: NBPD 组术后48 wk; E: DJB组术中; F: DJB组术后48 wk. NBPD: 胆胰转流术; DJB: 十二指肠改道术. 合并有脂代谢紊乱, T G作为体内含量最多的 被消化, 余下的70%与十二指肠和空肠的胆汁 脂类, 其含量增高与胰岛素抵抗密切相关, 且 结合, 并在胰脂肪酶的作用下消化和吸收, 在 持续的高血脂会破坏胰岛细胞, 损害其分泌功 体内重新合成TG储存[15]. 本实验结果显示, 术 能[11-14]. 食物中的TG大约有30%在口腔及胃中 后12 wk NBPD组和DJB组大鼠餐后TG水平明 1662

张斌, 等. 改良胆胰转流术对GK大鼠的长期降糖效果 显低于术前及假手术组. 术后48 wk NBPD组 大鼠TG水平虽然低于假手术组, 但高于DJB组 大鼠. 术后48 wk, NBPD组大鼠胆肠吻合口处 3 肠管明显增粗. 我们推测其原因可能是: NBPD 和D J B术后, 胆胰液的转流影响了T G的消化 4 吸收, 造成术后早期TG水平下降. 由于NBPD 并没有旷置十二指肠和近端空肠, 该段肠管 是T G的主要吸收部位, 因此术后随着肠道功 5 能恢复, 对TG水平吸收逐渐升高, 导致TG水 平升高. 而DJB旷置了十二指肠和近端空肠这 两个TG的主要吸收部位, 因此术后TG水平较 6 NBPD组和假手术组明显下降, 且随着时间的 增加, TG水平并无升高. 此外, 在术后第48周, DJB组大鼠的胰岛细胞数量显著多于NBPD组 7 和假手术组, 而其余2组胰岛细胞数量无明显 差异. 因此, DJB术后, TG水平的降低, 改善了 8 胰岛素敏感性, 同时, 较低的血脂水平减少了 对胰岛细胞的破坏, 使胰岛素分泌增加, 最终 9 导致血糖降低. 而NBPD术后, 随着肠道功能的 代偿 恢复, 使得血脂升高, 胰岛素敏感性的 降低, 且胰岛细胞的破坏并未得到改善, 从而 导致远期降糖效果不佳. 总之, NBPD和DJB早期均有降糖效果, 但 10 DJB的远期降糖效果明显优于NBPD. 我们认 为, 由于DJB旷置了十二指肠和近端空肠这两 个T G吸收的主要部位, 术后脂类吸收较前减 11 少, 改善了胰岛素的敏感性, 减少胰岛细胞的 破坏, 使胰岛素的分泌增加, 从而改善血糖. 而 NBPD仅转流胆胰液并未旷置肠管, 术后早期 降糖效果明显, 但随着肠道消化吸收功能的代 12 偿 恢复, 使得血脂 血糖的吸收增加, 导致 血糖回升. 因此, 消化吸收功能的改变可能是 外科手术治疗2型糖尿病的重要因素之一. 4 参考文献 1 Peluso L, Vanek VW. Efficacy of gastric bypass in the treatment of obesity-related comorbidities. Nutr Clin Pract 2007; 22: 22-28 [PMID: 17242451 DOI: 10.1177/011542650702200122] Dixon JB, Zimmet P, Alberti KG, Rubino F. Bariatric 2 13 14 15 surgery: an IDF statement for obese Type 2 diabetes. Diabet Med 2011; 28: 628-642 [PMID: 21480973 DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03306.x] 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会外科学分会. 手术治疗糖尿病专家共识. 中华糖尿病杂志 2011; 3: 205-208 Weng SG, Zhang B, Feng S, Xu CG, Lin CZ. Effects of modified biliopancreatic diversion on glucose tolerance of GK rats. Obes Surg 2013; 23: 522-530 [PMID: 23207830 DOI: 10.1007/s11695-012-0830-x] Weng SG. Modified biliopancreatic diversion for GK rats: a proposal for a simpler technique and mechanism research. Obes Surg 2012; 22: 997-998 [PMID: 22477054 DOI: 10.1007/s11695-012-0638-8] Rubino F, Marescaux J. Effect of duodenal-jejunal exclusion in a non-obese animal model of type 2 diabetes: a new perspective for an old disease. Ann Surg 2004; 239: 1-11 [PMID: 14685093 DOI: 10.1097/01.sla.0000102989.54824.fc] 翁山耕, 张斌, 刘赵琪, 石铮. 改良胃旁路术对GK大 鼠的降糖作用及其机制. 世界华人消化杂志 2010; 18: 3778-3781 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会外科学分会. 手术治疗糖尿病专家共识. 中国实用外科杂志 2011; 31: 367-370 Nannipieri M, Mari A, Anselmino M, Baldi S, Barsotti E, Guarino D, Camastra S, Bellini R, Berta RD, Ferrannini E. The role of beta-cell function and insulin sensitivity in the remission of type 2 diabetes after gastric bypass surgery. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E1372-E1379 [PMID: 21778221 DOI: 10.1210/jc.2011-0446] Araujo AC, Bonfleur ML, Balbo SL, Ribeiro RA, de Freitas AC. Duodenal-jejunal bypass surgery enhances glucose tolerance and beta-cell function in Western diet obese rats. Obes Surg 2012; 22: 819-826 [PMID: 22411572 DOI: 10.1007/s11695-012-0630-3] Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A. Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes. Arch Med Res 2005; 36: 232-240 [PMID: 15925013 DOI: 10.1016/ j.arcmed.2005.01.005] Kim DS, Jeong SK, Kim HR, Kim DS, Chae SW, Chae HJ. Effects of triglyceride on ER stress and insulin resistance. Biochem Biophys Res Commun 2007; 363: 140-145 [PMID: 17868644] 陆再英, 钟南山. 内科学(第七版). 北京: 人民卫生出 版社 2008; 770-773 Nauck MA, Vardarli I, Deacon CF, Holst JJ, Meier JJ. Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down? Diabetologia 2011; 54: 10-18 [PMID: 20871975 DOI: 12.1007/ s00125-010-1896-4] Pan X, Hussain MM. Gut triglyceride production. Biochim Biophys Acta 2012; 1821: 727-735 [PMID: 21989069] 编辑:于明茜 电编:都珍珍 1663

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1664 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1664-1675 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床研究 CLINICAL RESEARCH 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的 筛选 史俊林, 罗 旺, 李 瑗, 杨 春, 唐艳萍, 李科志, 曹 骥 背景资料 肝细胞癌是世界 第五大恶性肿瘤, 我国则是肝癌重 灾区, 发病率和 死亡率均居亚洲 之首. 肝癌的分 子发病机制极其 复杂, 迄今被报 道的海量肝癌相 关基因罕有被一 致认可者. 这一 局面向大家调整 肝癌研究策略提 出了新的课题. 史俊林, 罗旺, 李瑗, 杨春, 唐艳萍, 李科志, 曹骥, 广西医 科大学附属肿瘤医院实验研究部 广西壮族自治区南宁市 530021 史俊林, 广西医科大学转化医学研究中心 广西医科大学 研究生院 广西壮族自治区南宁市 530021 史俊林, 助理研究员, 主要从事肝癌病因学的基础与临床研究 以及肿瘤转移和肿瘤微环境方面的研究. 国家自然科学基金资助项目, Nos. 30960428, 81260080 广西医科大学青年科学基金资助项目, No. GXMUYSF2014023 作者贡献分布: 本课题由曹骥设计; 研究过程由史俊林 罗 旺 杨春 唐艳萍及李科志完成; 论文撰写由史俊林 曹骥 及李瑗完成. 通讯作者: 曹骥, 研究员, 530021, 广西壮族自治区南宁市河 堤路71号, 广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部. caojicn@163.com Screening differentially expressed genes in hepatocellular carcinoma by cross-species and crosscarcinogenic factors strategy based on RNA-Seq 王友亮, 副研究 员, 中国人民解放 军军事医学科学 院生物工程研究 所; 李成刚, 副教 授, 副主任医师, 解放军总医院肿 瘤外二科 Jun-Lin Shi, Wang Luo, Yuan Li, Chun Yang, Yan-Ping Tang, Ke-Zhi Li, Ji Cao Jun-Lin Shi, Wang Luo, Yuan Li, Chun Yang, Yan-Ping Tang, Ke-Zhi Li, Ji Cao, Department of Experimental Pathology, Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous, China Supported by: National Natural Science Foundation of China, Nos. 30960428 and 81260080; Youth Foundation of Guangxi Medical University, No. GXMUYSF2014023 Correspondence to: Ji Cao, Researcher, Department of Experimental Pathology, Tumor Hospital of Guangxi Medical University, 71 Hedi Road, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous, China. caojicn@163.com Received: 2016-02-01 Revised: 2016-02-26 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 Abstract AIM: To identify key molecules involved in progression of hepatocellular carcinoma (HCC) by cross-species (human and tupaia) and crosscarcinogenic factors (HBV and AFB1) strategy based on RNA sequencing (RNA-Seq). 收稿日期: 2016-02-01 修回日期: 2016-02-26 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 同行评议者 Jun-Lin Shi, Center for Translational Medicine of Guangxi Medical University; Graduate School of Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China 1664 METHODS: The transcripts in human and tupaia HCC, tumor adjacent liver tissue (parahcc) and normal liver tissue were thoroughly analyzed by RNA sequencing. Tupaia HCC was induced by HBV infection or aflatoxin B1 (AFB1). Differentially expressed genes were collected between these tissues, and common differential genes which cross human and Tupaia as well as HBV and AFB1 carcinogenic factors were identified. RESULTS: Compared to human para-hcc and normal liver tissues, 68 differential genes were screened in human HCC, among which 14 were

史俊林, 等. 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选 up-regulated and 54 down-regulated. Compared to Tupaia para-hcc and normal liver tissues, 314 differential genes were screened in HBV induced Tupaia HCC, and 20 were screened in AFB1 induced Tupaia HCC. There were 11 common differential genes between HBV and AFB1 induced Tupaia HCC, all of which were down-regulated. There were 2 common differential genes between human HCC and Tupaia HCC, and they were apolipoprotein F (APOF) and insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS), both of which were down-regulated in HCC. CONCLUSION: The cross-species, crosscarcinogenic factors screening strategy based on RNA-Seq may promote the process of identifying key molecules for human HCC. APOF and IGFALS may be important factors for HCC. 性合格. 人肝癌差异表达基因有68个, 其中 上调基因14个, 下调基因54个; HBV诱发的 树鼩肝癌差异表达基因有314个, A F B1诱 发的树鼩肝癌差异表达基因有20个, H B V 和A F B1诱发的树鼩肝癌共同差异表达基 因11个, 均为下调基因. 人肝癌和树鼩肝癌 共同差异表达基因为2个, 分别是载脂蛋白 F(apolipoprotein F, APOF)和人胰岛素样生长 因子酸不稳定亚基(insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit, IGFALS), 其mRNA表达水平在肝癌中均下调. 结论: 运用RNA-Seq技术, 跨种属 跨病因 筛选肝癌关键基因的研究策略有可能推动 肝癌关键基因的定位; APOF和IGFALS有可 能是影响肝癌发生发展的重要分子. 关键词: 全转录组测序; 肝癌; 跨种属; 跨病因; 载 脂蛋白F; 胰岛素样生长因子酸不稳定亚基 Key Words: RNA sequencing; Hepatocellular carcinoma; Cross-species; Cross-carcinogenic factors; Apolipoprotein F; IGFALS 核心提示: 基于全转录组测序这一新的技术, 结 合跨种属 跨病因肿瘤关键基因筛选策略, 我 们初步发现了载脂蛋白F和胰岛素样生长因子 酸不稳定亚基两个可能影响肝癌发生发展的候 选关键基因. 摘要 目的: 运用全转录组测序(RNA sequencing, RNA-Seq)技术和跨种属 跨病因筛选策略, 定位出影响肝癌发生发展的关键因子. 方法: 运用RNA-Seq技术, 对人肝癌 癌旁 和正常肝组织, 以及乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和黄曲霉毒素B1(aflatoxins, A F B1)诱发的树鼩肝癌 癌旁和正常肝组 织标本进行全转录组测序 基因表达水平 分析和比较; 分别筛选出人肝癌差异表达分 子 HBV和AFB1致癌的树鼩肝癌差异表达 因子, 最后定位出跨人和树鼩两个物种 跨 HBV和AFB1两种致癌因素的肝癌共同差异 表达分子. 结果: 各标本总RNA提取质量合格, RNASeq测序数据质量合格, 测序数据与参考基 因对比匹配率合格, 样品间基因表达相关 全转录组测序 (RNA sequencing, RNA-Seq)技术 为肿瘤研究提供 了强大的新平台, 而跨种属与跨病 因肿瘤研究策略 国内除作者所在 课题组外尚少见 这方面的相关报 道. 本研究首次 将RNA-Seq技术, 与跨种属 跨病 因的研究策略相 结合, 其可能在 人类战胜肿瘤的 进程中有所作为. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Shi JL, Luo W, Li Y, Yang C, Tang YP, Li KZ, Cao J. Screening differentially expressed genes in hepatocellular carcinoma by cross-species and cross-carcinogenic factors strategy based on RNA-Seq. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1664-1675 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1664.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1664 研发前沿 史俊林, 罗旺, 李瑗, 杨春, 唐艳萍, 李科志, 曹骥. 基于RNASeq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选. 世界华 人消化杂志 2016; 24(11): 1664-1675 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1664.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1664 0 引言 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世 界第五大恶性肿瘤[1,2], 严重危害人类健康. 我 国是肝癌重灾区, 发病率和死亡率均居亚洲之 首[3,4]. 全转录组测序(RNA sequencing, RNAS e q)是转录组测序的新一代技术, 已成为转 录组研究中的一项强大平台 [5-7], 并得到越来 越广泛的应用. 在肿瘤研究领域, RNA-Seq已 广泛应用于白血病 淋巴瘤 前列腺癌 结 肠癌 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 宫颈癌及肝 癌等的肿瘤标志物 致癌机制及干预措施的 研究 [8-16]. 跨种属筛选肿瘤关键基因是本课题组前 期提出的一项肿瘤研究策略 [17], 并通过应用 这一研究策略和基因芯片 蛋白芯片技术, 1665

史俊林, 等. 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选 创新盘点 本文基于RNASeq这一新的技 术, 同时运用跨 种属 跨病因筛 选策略初步筛 选出肝癌关键 基因载脂蛋白 F(apolipoprotein F, A P O F ) 和 人 胰岛素样生长 因子酸不稳定 亚基(insulinlike growth factor binding protein, acid labile subunit, IGFALS ). 目前国 内外均尚未见与 本文报道相似的 研究路线及结果. 对人 树鼩和大鼠的肝癌 癌旁及正常肝组 reads, 来自某一基因每千碱基长度的测序片 织进行了跨种属差异表达因子的筛选和验证 段数目, 是目前最常用的基因表达水平估算. 本研究应用新技术R N A-S e q进 方法) [22]估算样本中的基因表达量, 我们认为 一步对人肝癌 癌旁及正常肝组织以及对乙 FKPM>1为基因表达. 应用Pearson相关系数 型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和黄曲霉 来检测样本间表达基因的相关程度, 即线性 毒素B1(aflatoxins, AFB1)暴露诱发的树鼩肝 相关程度. 本实验在进行低等灵长类动物树鼩 癌 癌旁及正常肝组织, 进行了全转录组测序 和人基因对比时, 通过Ensemble进行基因名称 和比较 分析, 筛选出由不同因素诱发的 转换. 不同种属的肝癌组织中共同存在的差异表达 1.2.3 差异基因表达分析: 首先分别将人肝癌 分子, 后者作为候选的肝癌关键因子值得进 组织 癌旁组织与人正常肝组织的基因表达 一步研究. 水平进行对比, 找到与癌旁组织和正常肝组 等研究 [18,19] 织相比均有差异的人肝癌组织的差异表达基 1 材料和方法 因, 再以同样的方法找到HBV和AFB1致癌的 1.1 材料 3例人肝癌及其相应的癌旁组织(距离 树鼩肝癌组织的差异表达基因, 然后将这些 肿瘤边缘2 cm以外)冷冻标本为广西医科大学 差异表达基因分别进行对比, 最终筛选出跨 肿瘤医院肝胆外科2014/2015年手术切除后保 物种 跨病因的人和树鼩肝癌共有的差异表 存, 均为男性, 平均年龄59岁, 术前均未接受放 达基因. 化疗 生物治疗等干预措施; 3例正常人肝组 统计学处理 差异表达基因的筛选, 从基 织冷冻标本为广西医科大学第一附属医院普 因表达水平分析中得到数据经过校正后, 先应 通外科保存. 1例HBV感染诱发的树鼩肝癌及 用DESeq方法[23]进行生物学变异的消除, 再以 其癌旁组织 3例AFB1摄入诱发的树鼩肝癌 padj<0.05为标准筛选差异表达基因. 及其癌旁组织以及3例树鼩正常肝组织来自本 课题组的前期动物实验[20,21]. 2 结果 1.2 方法 2.1 测序数据质量评估 如表1所示, 所有样本的 1.2.1 高通量测序: RNA测序由北京诺禾致源 Q20在95.38%-97.46%之间, Q30在89.33%-93.69% 生物信息科技有限公司完成, 主要步骤为: 提 之间(Q20 Q30分别显示Phred数值大于20 30 取样品总RNA, 对样品进行质量检测, 用带有 的碱基占总体碱基的百分比). 其中Raw reads Oligo(dT)的磁珠富集样品中的mRNA, 随后 为统计原始序列数据; Clean reads为统计过滤 将mRNA打成短片段并以其为模板合成双链 后的测序数据, 此系列数据是后续的生物信息 cdna, 后者经纯化 末端修复 加A尾并连 分析的基础; Clean bases为clean reads的个数 接测序接头后进行片段大小选择, 然后通过 乘以长度, 并转化为以G为单位; 错误率是通过 PCR富集得到cDNA文库, 对文库进行库检, 最 公式Qphred = -10log10(e)计算得到的; GC含量 后对库检合格的cDNA进行HiSeq测序. 显示碱基G和C的数量总和占总的碱基数量的 1.2.2 生物信息学分析: 首先对测序获得的高 百分比. 通量原始数据进行质量评估, 包括测序错误 2.2 生物信息学分析 如表2所示, 本研究所有 率分布检查(Phred分值表示, 20对应的碱基正 标本的Total Mapped在70.11%-90.68%之间, 确识别率为99%, 30对应的碱基正确识别率 Multiple Mapped在1.97%-3.40%之间. Total 为99.9%) A/T/C/G含量分布检查 测序数 reads为测序序列经过测序数据过滤后的数量 据过滤(去掉带接头的以及低质量的原始序 统计(Clean data); Uniquely mapped为在参考序 列); 然后应用软件To p H a t2对测序数据与参 列上有唯一比对位置的测序序列的数量统计; 考基因组进行比对, 正常情况下, 实验所产生 Reads map to '+'和Reads map to '-'分别为测序 的测序序列定位的百分比会高于70%(To t a l 序列比对到基因组上正链和负链的统计; Non- Mapped), 其中具有多个定位的序列(Multiple splice reads为整段比对到外显子的测序序列的 Mapped)占总体的百分比通常不超过10%. 采 统计; Splice reads为total mapped中分段比对 用FKPM(Fragments Per Kilo bases per Million 到两个外显子上的测序序列(也称为Junction 1666

史俊林, 等. 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选 应用要点 表 1 测序产出数据质量情况一览表 本文不仅提示了 APOF 和IGFALS 样品名称 Raw reads Clean reads Clean bases 错误率(%) Q20(%) Q30(%) GC含量 HUC1 37206882 36445722 4.56G 0.01 97.46 93.69 50.49 HUC2 39980478 39286974 4.91G 0.01 97.23 93.17 51.93 HUC3 41432656 40844192 5.11G 0.01 97.34 93.36 49.73 HUP1 30008898 28825038 3.60G 0.02 96.02 90.74 51.36 HUP2 30599356 29416982 3.67G 0.02 95.66 89.83 52.33 HUP3 27131834 26121448 3.26G 0.02 96.07 90.79 50.29 HUNL1 31350434 30130374 3.76G 0.02 96.25 91.18 50.02 HUNL2 35092444 33942944 4.24G 0.02 96.33 91.29 48.28 HUNL3 40344662 38802132 4.84G 0.02 96.26 91.34 49.48 TSBC 25802062 24849984 3.10G 0.02 95.94 90.43 50.08 TSBP 30744812 29447898 3.67G 0.02 96.03 90.74 50.77 TSFC1 27993940 26848966 3.35G 0.02 95.89 90.40 49.62 TSFC2 31917292 30852496 3.85G 0.02 96.20 91.00 49.10 TSFC3 30277814 29078526 3.63G 0.02 95.75 90.02 51.59 TSFP1 28105204 26992530 3.37G 0.02 96.03 90.66 50.46 TSFP2 30496114 29218694 3.64G 0.02 96.10 90.81 50.88 TSFP3 27089406 26041320 3.25G 0.02 95.73 89.77 50.90 TSNL1 26407954 25418372 3.17G 0.02 96.02 90.66 49.41 TSNL2 28104302 26866832 3.35G 0.02 95.38 89.33 49.61 TSNL3 33759030 31788066 3.96G 0.02 96.24 91.28 52.30 有可能是肝癌发 生发展的关键基 因, 同时, 本研究 涉及的这种将 RNA-Seq技术与 跨种属 跨病因 筛选策略相结合 的研究肝癌差异 表达基因的方法, 或可为肿瘤相关 研究提供新的思 路和线索. HUC1 2 3为人肝癌组织标本, HUP1 2 3为相应的人肝癌癌旁组织, HUNL1 2 3为人正常肝组织标本; TSBC为HBV诱 发的树鼩肝癌组织, TSBP为相应树鼩癌旁组织, TSFC1 2 3为AFB1诱发的树鼩肝癌组织, TSFP1 2 3为相应的树鼩癌旁 组织, TSNL1 2 3为树鼩正常肝组织. reads)的统计, 他的百分比取决于测序片段的 和树鼩正常肝组织间的差异表达基因分布情 长度. 表3所示为所有标本在不同表达水平区 况(图2B). 火山图分析表明树鼩肝癌 癌旁和 间的基因数量统计. 树鼩正常肝组织间有统计学意义的差异表达 2.3 差异表达基因分析 基因分布情况. 经对比, 与相应的癌旁组织相 2.3.1 人肝癌差异表达基因: 在人的组织标本 比, HBV致癌的树鼩肝癌差异表达基因为2717 中, 样品间基因表达相关系数均>0.8(图1A), 整 个, 其中上调1702个 下调1015个(图2C); 与 体F P K M层次聚类图分析表明人肝癌 癌旁 树鼩正常肝组织相比, H B V诱发的树鼩肝癌 和正常肝组织间的差异表达基因分布情况(图 组织中的差异表达基因为400个, 其中上调252 1B). 火山图分析表明人肝癌 癌旁和正常肝 个 下调148个(图2D); 另一方面, 与相应的癌 组织间有统计学意义的差异表达基因分布情 旁组织相比, AFB1诱发的树鼩肝癌差异表达 况. 与相应的癌旁组织相比, 人肝癌组织的差 基因为30个, 均为下调(图2E); 与树鼩正常肝 异表达基因有100个, 其中上调14个 下调86 组织相比, AFB1致癌的树鼩肝癌差异表达基 个(图1C); 与人正常肝组织相比, 人肝癌组织 因为203个, 其中上调26个 下调177个(图2F); 的差异表达基因有272个, 其中上调90个 下 同时与相应的癌旁和正常肝组织相比, HBV诱 调182个(图1D); 与相应的癌旁和人正常肝组 发的树鼩肝癌组织中的差异表达基因有314个, 织相比, 人肝癌组织的差异表达基因有68个 其中上调203个 下调111个(图2G). 与相应的 (图1E), 其中上调14个 下调54个. 癌旁组织和树鼩正常肝组织相比, AFB1致癌 2.3.2 树鼩肝癌差异表达基因: 在树鼩组织标本 的树鼩肝癌差异表达基因有20个, 均为下调 中, 样品间基因表达相关系数均>0.8(图2A), 整 (图2H). 而将HBV及AFB1诱发的树鼩肝癌差 体FPKM层次聚类图分析表明树鼩肝癌 癌旁 异表达因子进行对比, 发现这两种致癌因素所 1667

1668 26992530 29218694 26041320 25418372 26866832 31788066 TSFP1 TSFP2 TSFP3 TSNL1 TSNL2 TSNL3 24301296(76.45) 19460969(72.43) 18226500(71.71) 20182818(77.50) 20576757(70.42) 20716728(76.75) 21826058(75.06) 21632114(70.11) 20049832(74.68) 22482581(76.35) 18710366(75.29) 33493766(86.32) 30050836(88.53) 26312376(87.33) 22625535(86.62) 25345056(86.16) 24692788(85.66) 37036980(90.68) 35182541(89.55) 32670253(89.64) Total mapped[n (%)] 663093(2.09) 617362(2.30) 514545(2.02) 654774(2.51) 604349(2.07) 591861(2.19) 669998(2.30) 609183(1.97) 654623(2.44) 637820(2.17) 705691(2.84) 1004978(2.59) 841963(2.48) 715190(2.37) 711245(2.72) 842482(2.86) 729078(2.53) 894244(2.19) 1337075(3.40) 902942(2.48) Multiple mapped[n (%)] 23638203(74.36) 18843607(70.14) 17711955(69.68) 19528044(74.99) 19972408(68.35) 20124867(74.56) 21156060(72.75) 21022931(68.14) 19395209(72.24) 21844761(74.18) 18004675(72.45) 32488788(83.73) 29208873(86.05) 25597186(84.95) 21914290(83.89) 24502574(83.29) 23963710(83.14) 36142736(88.49) 33845466(86.15) 31767311(87.16) Uniquely mapped[n (%)] 11765212(37.01) 9401317(34.99) 8828112(34.73) 9774814(37.54) 9978186(34.15) 10060447(37.27) 10547223(36.27) 10470694(33.94) 9657952(35.97) 10898661(37.01) 8974953(36.12) 16234641(41.84) 14587310(42.98) 12793386(42.46) 10951977(41.93) 12251984(41.65) 11974500(41.54) 18044358(44.18) 16902604(43.02) 15883705(43.58) Reads map to + [n (%)] 11872991(37.35) 9442290(35.14) 8883843(34.95) 9753230(37.45) 9994222(34.20) 10064420(37.29) 10608837(36.48) 10552237(34.20) 9737257(36.27) 10946100(37.17) 9029722(36.34) 16254147(41.89) 14621563(43.08) 12803800(42.49) 10962313(41.97) 12250590(41.64) 11989210(41.59) 18098378(44.31) 16942862(43.13) 15883606(43.58) Reads map to - [n (%)] 15042194(47.32) 9717239(36.17) 9953996(39.16) 10583948(40.64) 11189601(38.30) 11516169(42.66) 11840645(40.72) 12900309(41.81) 12109987(45.10) 13060258(44.35) 9993900(40.22) 22506362(58.00) 15736894(46.36) 15534005(51.56) 14151326(54.18) 16617415(56.49) 16050121(55.68) 22278103(54.54) 22266843(56.68) 19414598(53.27) Non-splice reads[n (%)] Splice reads[n (%)] 8596009(27.04) 9126368(33.97) 7757959(30.52) 8944096(34.35) 8782807(30.06) 8608698(31.89) 9315415(32.04) 8122622(26.33) 7285222(27.13) 8784503(29.83) 8010775(32.24) 9982426(25.73) 13471979(39.69) 10063181(33.40) 7762964(29.72) 7885159(26.80) 7913589(27.45) 13864633(33.95) 11578623(29.47) 12352713(33.89) F(apolipoprotein F, APOF)和胰岛素样生长因子酸不稳定亚基(insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit, IGFALS). 其在肝癌组织中的差异表达方式 2.3.3 人肝癌组织和两种不同因素诱发的树鼩肝癌组织的共同差异表达基因: 经对比发现跨种属 跨病因的肝癌差异表达基因共有2个(图3), 分别为载脂蛋白 致的树鼩肝癌共同差异表达基因共11个, 均为下调(图2I). TSFP1 2 3为相应的树鼩癌旁组织, TSNL1 2 3为树鼩正常肝组织. HUC1 2 3为人肝癌组织标本, HUP1 2 3为相应的人肝癌癌旁组织, HUNL1 2 3为人正常肝组织标本; TSBC为HBV诱发的树鼩肝癌组织, TSBP为相应树鼩癌旁组织, TSFC1 2 3为AFB1诱发的树鼩肝癌组织, 29078526 38802132 HUNL3 TSFC3 33942944 HUNL2 30852496 30130374 HUNL1 26848966 26121448 HUP3 TSFC2 29416982 HUP2 TSFC1 28825038 HUP1 29447898 40844192 HUC3 TSBP 39286974 HUC2 24849984 36445722 TSBC Total reads RNA-Seq: 即转录 组测序技术, 就 是把mRNA, small RNA, NONcoding RNA等或者其中 一些用高通量测 序技术把他们的 序列测出来, 反 映出他们的表达 水平; 跨种属 跨病因 肝癌差异表达基 因: 是指通过比 较2个以上的物 种, 2种以上的诱 癌病因在肝癌基 因表达谱间的相 似改变. HUC1 名词解释 样品名称 表 2 Reads与参考基因组比对情况一览表 史俊林, 等. 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选

史 俊 林, 等. 基 于 RNA-Seq 技 术 的 跨 种 属 跨 病 因 肝 癌 差 异 表 达 基 因 的 筛 选 A HUC3 HUC2 HUC1 HUP3 HUP2 HUP1 Pearson correlation between samples 0.847 0.848 0.849 0.837 0.857 0.853 0.899 0.881 1.000 0.859 0.840 0.862 0.868 0.863 0.867 0.857 1.000 0.881 0.900 0.906 0.907 0.895 0.915 0.908 1.000 0.857 0.899 0.958 0.943 0.961 0.966 0.946 1.000 0.908 0.867 0.853 0.921 0.894 0.936 0.938 1.000 0.946 0.915 0.863 0.857 0.948 0.924 0.961 1.000 0.938 0.966 0.895 0.868 0.837 R 2 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 同 行 评 价 本 文 基 于 R N A - Seq 技 术, 结 合 跨 种 属 跨 病 因 筛 选 策 略, 初 步 发 现 APOF 和 IGFALS 在 肝 癌 中 均 下 调, 提 示 APOF 和 IGFALS 有 可 能 在 肝 癌 发 生 发 展 过 程 中 发 挥 重 要 作 用, 选 题 新 颖, 技 术 新, 结 果 可 靠, 具 有 较 好 的 研 究 前 景, 也 有 一 定 的 临 床 意 义. HUNL3 0.964 0.946 1.000 0.961 0.936 0.961 0.907 0.862 0.849 HUNL2 0.956 1.000 0.946 0.924 0.894 0.943 0.906 0.840 0.848 HUNL1 1.000 0.956 0.964 0.948 0.921 0.958 0.900 0.859 0.847 Cluster analysis of differentially expressed genes 6.0 HUC vs HUP DEGs(100) up: 14 down: 86 1 0.5 0-0.5-1 HUC HUNL HUP HUNL1 HUNL2 HUNL3 HUP1 HUP2 HUP3 HUC1 HUC2 HUC3 B C -log 10 (padj) 3.0 1.3 0.3-10 -5 0-5 -10 log 2 (fold change) D HUC vs HUNL -log 10 (padj) 10.0 5.0 DEGs(272) up: 90 down: 182 1.3 0.0-10 -5 0-5 -10 log 2 (fold change) E HUC vs HUP HUC vs HUNL 32 68 204 1669

史 俊 林, 等. 基 于 RNA-Seq 技 术 的 跨 种 属 跨 病 因 肝 癌 差 异 表 达 基 因 的 筛 选 图 1 人 肝 癌 差 异 表 达 基 因. A: 人 肝 癌 癌 旁 和 人 正 常 肝 组 织 中 表 达 的 基 因 之 间 的 相 关 性 ; B: 整 体 FPKM 层 次 聚 类 图. 以 log10(fpkm+1) 值 进 行 聚 类, 红 色 表 示 高 表 达 基 因, 蓝 色 表 示 低 表 达 基 因. 颜 色 从 红 到 蓝, 表 示 log10(fpkm+1) 从 大 到 小 ; C, D: 差 异 表 达 基 因 火 山 图. 红 点 : 筛 选 出 的 有 统 计 学 意 义 的 差 异 表 达 上 调 基 因, 绿 点 : 筛 选 出 的 有 统 计 学 意 义 的 下 调 差 异 表 达 基 因, 蓝 点 : 无 显 著 统 计 学 意 义 的 差 异 表 达 基 因 ; E: 与 相 应 的 人 癌 旁 组 织 及 人 正 常 肝 组 织 相 比, 人 肝 癌 差 异 表 达 基 因. R 2 : Pearson 相 关 系 数. HUC1 2 3 为 人 肝 癌 组 织 标 本, HUP1 2 3 为 相 应 的 人 肝 癌 癌 旁 组 织, HUNL1 2 3 为 人 正 常 肝 组 织 标 本 ; TSBC 为 HBV 诱 发 的 树 鼩 肝 癌 组 织, TSBP 为 相 应 树 鼩 癌 旁 组 织, TSFC1 2 3 为 AFB1 诱 发 的 树 鼩 肝 癌 组 织, TSFP1 2 3 为 相 应 的 树 鼩 癌 旁 组 织, TSNL1 2 3 为 树 鼩 正 常 肝 组 织. 表 3 不 同 表 达 水 平 区 间 的 基 因 数 量 统 计 表 n (%) FPKM Interval 0-1 1-3 3-15 15-60 >60 HUC1 41566(72.63) 3578(6.25) 5650(9.87) 4640(8.11) 1798(3.14) HUC2 43595(76.17) 3153(5.51) 5182(9.05) 3534(6.17) 1768(3.09) HUC3 42720(74.64) 3072(5.37) 5268(9.20) 4340(7.58) 1832(3.20) HUP1 43421(75.87) 3713(6.49) 5610(9.80) 3071(5.37) 1417(2.48) HUP2 42840(74.85) 3663(6.40) 5687(9.94) 3410(5.96) 1632(2.85) HUP3 43430(75.88) 3640(6.36) 5649(9.87) 3179(5.55) 1334(2.33) HUNL1 43776(76.49) 3506(6.13) 5538(9.68) 3129(5.47) 1283(2.24) HUNL2 43678(76.32) 3388(5.92) 5647(9.87) 3274(5.72) 1245(2.18) HUNL3 42677(74.57) 3727(6.51) 5837(10.20) 3478(6.08) 1513(2.64) TSBC 22965(64.12) 2187(6.11) 5201(14.52) 3786(10.57) 1679(4.69) TSBP 23101(64.50) 2773(7.74) 5739(16.02) 2964(8.28) 1241(3.46) TSFC1 21840(60.97) 2298(6.42) 5296(14.79) 4505(12.58) 1879(5.25) TSFC2 23561(65.78) 2658(7.42) 5047(14.09) 3081(8.60) 1471(4.11) TSFC3 23693(66.15) 2395(6.69) 5062(14.13) 3184(8.89) 1484(4.14) TSFP1 23276(64.98) 2732(7.63) 5355(14.95) 3014(8.41) 1441(4.02) TSFP2 24445(68.25) 2825(7.89) 4806(13.42) 2597(7.25) 1145(3.20) TSFP3 24571(68.60) 3080(8.60) 4923(13.74) 2166(6.05) 1078(3.01) TSNL1 24162(67.46) 2932(8.19) 4956(13.84) 2514(7.02) 1254(3.50) TSNL2 24347(67.97) 3052(8.52) 4948(13.81) 2311(6.45) 1160(3.24) TSNL3 24544(68.52) 3271(9.13) 4591(12.82) 2197(6.13) 1215(3.39) HUC1 2 3 为 人 肝 癌 组 织 标 本, HUP1 2 3 为 相 应 的 人 肝 癌 癌 旁 组 织, HUNL1 2 3 为 人 正 常 肝 组 织 标 本 ; TSBC 为 HBV 诱 发 的 树 鼩 肝 癌 组 织, TSBP 为 相 应 树 鼩 癌 旁 组 织, TSFC1 2 3 为 AFB1 诱 发 的 树 鼩 肝 癌 组 织, TSFP1 2 3 为 相 应 的 树 鼩 癌 旁 组 织, TSNL1 2 3 为 树 鼩 正 常 肝 组 织. 均 为 下 调. 两 者 测 序 中 的 reads 数 如 表 4. 3 讨 论 本 课 题 组 在 早 期 研 究 中 发 现 不 同 因 素 诱 发 的 树 鼩 肝 癌 的 基 因 表 达 谱 存 在 一 些 相 同 改 变 [21,24], 随 后 在 此 基 础 上 提 出 人 和 其 他 动 物 肝 癌 共 同 拥 有 的 基 因 改 变 可 能 是 影 响 肝 癌 发 生 发 展 的 关 键 因 子 以 及 跨 种 属 的 肿 瘤 基 因 筛 选 策 略 [17], 并 应 用 这 一 策 略 发 现 和 研 究 了 表 皮 型 脂 肪 酸 结 合 蛋 白 (E-FABP), 认 为 其 可 能 在 肝 癌 的 发 生 发 展 过 程 中 起 重 要 作 用 [18,19]. 近 年 来, 跨 物 种 研 究 策 略 在 肿 瘤 相 关 研 究 中 已 经 得 到 广 泛 的 应 用 [25-28]. RNA-Seq 是 近 年 兴 起 的 一 项 新 技 术. 与 芯 片 相 比, RNA-Seq 可 进 行 全 基 因 组 水 平 的 基 因 表 达 差 异 研 究, 具 有 定 量 更 准 确 可 重 复 性 更 高 检 测 范 围 更 广 分 析 更 可 靠 等 特 点. 其 提 供 的 是 目 标 区 域 的 序 列 读 取 计 数, 而 非 芯 片 那 样 仅 能 提 供 间 接 的, 模 拟 的 信 号 [29]. 由 于 不 同 物 种 的 基 因 表 达 可 能 存 在 一 些 差 异, RNA-Seq 能 够 更 加 直 接 的 对 不 同 物 种 的 同 一 基 因 进 行 比 较, 因 而 更 适 合 于 本 研 究 中 的 跨 种 属 分 析. 已 经 有 学 者 将 RNA-Seq 技 术 用 于 跨 种 属 的 研 究 中 [30-34]. 基 于 上 述 研 究 策 略 和 分 子 生 物 学 技 术 的 高 速 发 展, 本 研 究 应 用 RNA-Seq 进 行 跨 种 属 跨 病 因 地 筛 选 影 响 肝 癌 发 生 发 展 的 关 键 基 因, 初 步 结 果 显 示 的 2 个 候 选 基 因 为 APOF 和 IGFALS. APOF 被 认 为 是 转 脂 蛋 白 抑 制 剂 [35], 主 要 功 1670

史 俊 林, 等. 基 于 RNA-Seq 技 术 的 跨 种 属 跨 病 因 肝 癌 差 异 表 达 基 因 的 筛 选 A Pearson correlation between samples TSFP3 0.891 0.882 0.821 0.809 0.868 0.760 0.923 0.869 0.899 0.954 1.000 TSFP2 TSFP1 0.879 0.873 0.831 0.808 0.867 0.774 0.944 0.872 0.888 1.000 0.954 0.947 0.931 0.885 0.877 0.909 0.856 0.892 0.877 1.000 0.888 0.899 R 2 1.00 0.95 TSFC3 0.839 0.826 0.782 0.892 0.830 0.854 0.900 1.000 0.877 0.872 0.869 0.90 TSFC2 0.868 0.859 0.813 0.854 0.868 0.834 1.000 0.900 0.892 0.944 0.923 0.85 0.80 TSFC1 0.783 0.760 0.737 0.888 0.809 1.000 0.834 0.854 0.856 0.774 0.760 0.75 TSBP 0.899 0.885 0.867 0.842 1.000 0.809 0.868 0.830 0.909 0.867 0.868 TSBC 0.840 0.824 0.763 1.000 0.842 0.888 0.854 0.892 0.877 0.808 0.809 TSNL3 0.898 0.883 1.000 0.763 0.867 0.737 0.813 0.782 0.885 0.831 0.821 TSNL2 0.969 1.000 0.883 0.824 0.885 0.760 0.859 0.826 0.931 0.873 0.882 TSNL1 1.000 0.969 0.898 0.840 0.899 0.783 0.868 0.839 0.947 0.879 0.891 TSNL1 TSNL2 TSNL3 TSBC TSBP TSFC1 TSFC2 TSFC3 TSFP1 TSFP2 TSFP3 B Cluster analysis of differentially expressed genes C TSBC vs TSBP 1.5 1.0 0.5 0.0 -log 10 (qval) 300.0 200.0 100.0 DEGs(2717) up: 1702 down: 1015-0.5-1.0-1.5 2.3-4 -1 1 4 log 2 (fold change) D TSBC vs TSNL 8.0 DEGs(400) up: 252 down: 148 -log 10 (padj) 4.0 0.3 0.0 TSBP TSNL TSFP TSBC TSFC -10-5 0-5 -10 log 2 (fold change) 1671

史俊林, 等. 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选 E 6.0 DEGs(30) down: 30 2.0 -log10(padj) -log10(padj) TSFC vs TSNL F TSFC vs TSFP 1.3 1.0 DEGs(203) up: 26 down: 177 3.0 1.3 0.0 0.0-10 -5 0-5 log2(fold change) TSBC vs TSBP G 2403-10 -10 TSBC vs TSNL 314 I Ⅱ 10 TSFC vs TSNL 20 183 Ⅲ 2340 Ⅰ TSFC vs TSFP H 86-5 0-5 -10 log2(fold change) 258 4 1 8 4 74 11 1 Ⅳ 1 0 80 51 41 11 Ⅰ: Ⅱ: Ⅲ: Ⅳ: TSBC vs TSBC vs TSFC vs TSFC vs TSNL TSBP TSFP TSNL 图 2 树鼩肝癌差异表达基因. A: 树鼩肝癌 癌旁和树鼩正常肝组织中表达的基因之间的相关性; B: 整体FPKM层次 聚类图. 以log10(FPKM+1)值进行聚类, 红色表示高表达基因, 蓝色表示低表达基因. 颜色从红到蓝, 表示log10(FPKM+1) 从大到小; C-F: 差异表达基因火山图. 红点: 筛选出的有统计学意义的差异表达上调基因, 绿点: 筛选出的有统计学意 义的下调差异表达基因, 蓝点: 无显著统计学意义的差异表达基因; G: 与相应的树鼩癌旁组织及树鼩正常肝组织相比, HBV树鼩肝癌差异表达基因; H: 与相应的树鼩癌旁组织及树鼩正常肝组织相比, AFB1树鼩肝癌差异表达基因; I: HBV 和AFB1致癌的树鼩肝癌共同差异表达基因. R2: Pearson相关系数. HUC1 2 3为人肝癌组织标本, HUP1 2 3为相应 的人肝癌癌旁组织, HUNL1 2 3为人正常肝组织标本; TSBC为HBV诱发的树鼩肝癌组织, TSBP为相应树鼩癌旁组织, TSFC1 2 3为AFB1诱发的树鼩肝癌组织, TSFP1 2 3为相应的树鼩癌旁组织, TSNL1 2 3为树鼩正常肝组织. 能为抑制胆固醇酯转移蛋白的活性, 在脂质代 [36], 与胆固醇逆向转运 [37] 其到达靶器官发挥作用. IGFALS具有通过与 IGFs及胰岛素样生长因子结合蛋白-3/5(insulin- 高脂血症 动脉粥样硬化 等病变关系密切, like growth factor binding protein-3/5, IGFBP- 却至今罕有与肿瘤相关的报道. 本研究结果显 3/5)(IGFs-IGFBP-3/5)结合形成异源三聚体复 示APOF可能与肝癌的发生发展有关, 这一新的 合物从而延长IGFs在血液中半衰期的功能[40], 发现可能会给肝癌防治相关研究带来新的线索. 是小鼠血清中IGF-1和IGFBP-3累积的必要条 胰岛素样生长因子(insulin-like growth 件[41]. 此外, 已有一些研究表明IGFALS与肝癌 factors, IGFs)的半衰期非常短, 不足以维持 或肿瘤的发生发展有关, 如Gu等[42]2010年报道 谢中发挥重要作用 [38] [39] 1672

史俊林, 等. 基于RNA-Seq技术的跨种属跨病因肝癌差异表达基因的筛选 人 表 4 差异表达基因的reads数 基因 APOF HUC1 694 28 HUC2 450 258 HUC3 153 47 HUP1 1928 2839 HUP2 2619 1319 HUP3 2657 2292 HUNL1 4383 2760 HUNL2 4439 1769 HUNL3 3960 3006 IGFALS TSBC 22 22 TSBP 473 605 TSFC1 35 46 TSFC2 82 43 TSFC3 3 35 TSFP1 579 559 TSFP2 295 215 TSFP3 299 414 TSNL1 2143 922 TSNL2 2121 934 TSNL3 1018 2318 66 2 3 HUC1 2 3为人肝癌组织标本, HUP1 2 3为相应的人肝癌 癌旁组织, HUNL1 2 3为人正常肝组织标本; TSBC为HBV诱 发的树鼩肝癌组织, TSBP为相应树鼩癌旁组织, TSFC1 2 3 为AFB1诱发的树鼩肝癌组织, TSFP1 2 3为相应的树鼩癌旁 5 组织, TSNL1 2 3为树鼩正常肝组织. IGFALS: 胰岛素样生长 因子酸不稳定亚基. 6 IGFALS通过调节循环中IGF-1和IGFBP-3的水 平而与前列腺癌和乳腺癌的发生危险性相关, Neumann等[43]2012年报道的研究发现IGFALS在 肝癌中是肿瘤抑制因子, Marquardt等[44]随后也 7 于2014年报道发现IGFALS在肝癌中表达下调. 这些结果与本研究结果相符, 提示该基因值得 进一步 多方面的研究探讨. 总之, 本研究运用了新技术RNA-Seq对肝癌 8 差异表达基因进行了跨种属 跨病因筛选, 初 步定位出候选的肝癌关键基因APOF和IGFALS. 下一步, 一方面我们将对这些候选基因进行表 达验证及体内外功能验证, 另一方面还将通过 9 增加筛选的标本量 与时俱进地应用新技术和 新数据库等资源进行更大范围的筛选, 以期通 过推动肝癌关键基因的定位来揭示肝癌发生发 展的机制及防治手段. 4 参考文献 1 Wachsmann J, Peng F. Molecular imaging 2 9 图 3 跨种属 跨病因的肝癌差异表达基因. 4 树鼩 10 and therapy targeting copper metabolism in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2016; 22: 221-231 [PMID: 26755872 DOI: 10.3748/ wjg.v22.i1.221] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7-30 [PMID: 26742998 DOI: 10.3322/caac.21332] Ma L, Chua MS, Andrisani O, So S. Epigenetics in hepatocellular carcinoma: an update and future therapy perspectives. World J Gastroenterol 2014; 20: 333-345 [PMID: 24574704 DOI: 10.3748/wjg. v20.i2.333] Lin H, van den Esschert J, Liu C, van Gulik TM. Systematic review of hepatocellular adenoma in China and other regions. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: 28-35 [PMID: 21175790 DOI: 10.1111/ j.1440-1746.2010.06502.x] Wang Z, Gerstein M, Snyder M. RNA-Seq: a revolutionary tool for transcriptomics. Nat Rev Genet 2009; 10: 57-63 [PMID: 19015660 DOI: 10.1038/ nrg2484] Mutz KO, Heilkenbrinker A, Lönne M, Walter JG, Stahl F. Transcriptome analysis using nextgeneration sequencing. Curr Opin Biotechnol 2013; 24: 22-30 [PMID: 23020966 DOI: 10.1016/ j.copbio.2012.09.004] Mantione KJ, Kream RM, Kuzelova H, Ptacek R, Raboch J, Samuel JM, Stefano GB. Comparing bioinformatic gene expression profiling methods: microarray and RNA-Seq. Med Sci Monit Basic Res 2014; 20: 138-142 [PMID: 25149683 DOI: 10.12659/ MSMBR.892101] Mansouri L, Gunnarsson R, Sutton LA, Ameur A, Hooper SD, Mayrhofer M, Juliusson G, Isaksson A, Gyllensten U, Rosenquist R. Next generation RNA-sequencing in prognostic subsets of chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 2012; 87: 737-740 [PMID: 22674506 DOI: 10.1002/ajh.23227] Lee CS, Ungewickell A, Bhaduri A, Qu K, Webster DE, Armstrong R, Weng WK, Aros CJ, Mah A, Chen RO, Lin M, Sundram U, Chang HY, Kretz M, Kim YH, Khavari PA. Transcriptome sequencing in Sezary syndrome identifies Sezary cell and mycosis fungoides-associated lncrnas and novel transcripts. Blood 2012; 120: 3288-3297 [PMID: 22936659 DOI: 10.1182/blood-2012-04-423061] Zhang XM, Ma ZW, Wang Q, Wang JN, Yang JW, Li XD, Li H, Men TY. A new RNA-seq method to detect the transcription and non-coding RNA in 1673

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在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1676 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1676-1681 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 文献综述 REVIEW 竞争性内源RNA在胃癌发生发展中的作用 徐 芳, 龚文倩, 李婷园, 张 烁 背景资料 竞 争 性 内 源 RNA(competing endogenous RNA, cerna)的调控 机制是由哈佛 大学的Salmena 首次提出, 传统 的 mirnasrnas 转化到 RNAs-miRNAsRNAs 作用模 式.近年来, 随着 对ceRNA的成员 的研究深入, 明确 cerna在胃癌发 生发展发挥着重 要的作用, 吸引着 人们的眼球. 徐芳, 龚文倩, 李婷园, 浙江中医药大学第一临床医学院 浙江省杭州市 310000 张烁, 浙江中医药大学第一附属医院消化内科 浙江省杭 州市 310000 徐芳, 主要从事是消化系早癌 功能性胃肠道疾病的研究. 国家自然科学基金资助项目, No. 81573760 浙江省自然科学基金资助项目, No. Y16H030033 作者贡献分布: 本文综述由徐芳完成; 李婷园与龚文倩查阅文 献; 张烁审校. 通讯作者: 张烁, 副教授, 副主任医师, 310000, 浙江省杭州市 上城区邮电路54号, 浙江中医药大学第一附属医院消化内科. zhangshuotcm@163.com 电话: 0571-87034117 收稿日期: 2016-01-28 修回日期: 2016-03-07 接受日期: 2016-03-23 在线出版日期: 2016-04-18 Role of competing endogenous RNAs in development of gastric cancer 臧潞, 副主任医 师, 上海交通大学 医学院附属瑞金 医院普外科; 范 辉, 副教授, 副主 任医师, 江苏省南 通市第二人民医 院消化科; 邱江 锋, 主任医师, 上 海交通大学医学 院附属仁济医院 胃肠外科 Fang Xu, Wen-Qian Gong, Ting-Yuan Li, the First Clinical Medical College, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China Shuo Zhang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81573760; Natural Science Foundation of Zhejiang Province of China, No. Y16H030033 Correspondence to: Shuo Zhang, Associate Professor, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, Received: 2016-01-28 Revised: 2016-03-07 Accepted: 2016-03-23 Published online: 2016-04-18 Abstract Gastric cancer is one of the most common digestive system tumors and the second cause of malignancy related death, and it is caused by multiple factors such as genetic susceptibility, environment and living habits. It is reported that members of competitive endogenous RNAs, including micrornas and long noncoding RNAs, play an important role in gastric cancer development. This article reviews the role of competing endogenous RNAs in the development of gastric cancer. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Fang Xu, Wen-Qian Gong, Ting-Yuan Li, Shuo Zhang 同行评议者 the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, 54 Youdian Road, Shangcheng District, Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China. zhangshuocm@163.com 1676 Key Words: Competing endogenous RNAs; MicroRNAs; Long non-coding RNAs; Circular RNAs; Gastric cancer Xu F, Gong WQ, Li TY, Zhang S. Role of competing endogenous RNAs in development of gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1676-1681 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1676.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1676 摘要 胃癌是常见的消化系肿瘤之一, 在全球癌症 死亡中排名第2位. 其发病与遗传 环境及

徐芳, 等. 竞争性内源RNA在胃癌发生发展中的作用 生活习惯等多种因素有关. 近几年研究发现 竞争性内源RNA成员中微小RNA和长链非 编码RNA在胃癌的发生发展起着重要作用. 本文就竞争性内源RNA在胃癌中作用作一 综述. 到 R N A s-m i R N A s-r N A s 作用模式. 也 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 的MREs的ceRNAs, 进而实现对其他ceRNAs 就是说拥有相同的M R E(m i R N A r e s p o n s e elements)即mirna反应元件的内源mrna分 子互相之间通过竞争结合相同的miRNA进而 有效地调控对方, 同时可以隔绝其他拥有相同 的调控. 关键词: 竞争性内源RNA; 微小RNA; 长链非编码 RNA; 环状RNA; 胃癌 核心提示: 竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, cerna)成员中微小rna(micrornas) 长链非编码RNA(long non-coding RNAs)和环状 RNA(circular RNAs)在胃癌的发生发展起着重要 作用. 本文从ceRNA调节机制及ceRNA的调控网 络阐述胃癌的发生发展. c e R N A包括了m i R N A s l n c R N A s和 circrna. 研究证实lncRNAs及circRNAs均与 研发前沿 目前, 了解部分 cerna可以通过 靶基因促进胃癌 细胞的增殖或影 响细胞凋亡等, 然而ceRNA的功 能 定位等仍需 进一步的研究, 如何干预胃癌的 发生发展的进程 仍需要进一步的 研究. mirna结合并能互相调控. 在肝癌细胞中发 现lncRNA(HULC)可以下调miR-372分子的 表达水平[13]. linc-md1下调mir-133的分子的 表达水平, 进而调节MAML1的表达[14]. Wang 等[15]研究发现linc-ROR可以调控miR-145表达 水平. Tay等[16]研究发现PTEN SERINC1 VAPA 及CNOT6L 等基因可以通过ceRNA调 徐芳, 龚文倩, 李婷园, 张烁. 竞争性内源RNA在胃癌发生发 控机制进行相互调节, 从而起到抑癌作用. 展中的作用. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1676-1681 cerna调控机制在多系统肿瘤的发生发展起 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1676.asp 着重要作用. DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1676 2 cerna与胃癌 虽然目前还不太清楚绝大多数ceRNA的致病 0 引言 胃癌是常见的消化系肿瘤之一, 在全球癌症 机制, 但大量研究表明c e R N A参与肿瘤的发 死亡中排名第2位. 虽然胃癌可以通过早期 生 发展, 对胃癌相关ceRNA 的探讨将为胃癌 检测筛查及先进手术的治疗, 但是仍有不少 的发生发展机制的提供新思路. 患者被发现进展期胃癌而错失最佳的治疗时 2.1 mirnas与胃癌 mirnas是含有19-25个核苷 间[2,3]. 目前研究胃癌发生发展涉及病因学[4,5] 酸的单链非编码RNA, 通过与靶向RNA的3'端 [1] 基因学 [6,7] 遗传学 [8,9]及分子学 [10]等. 近年来 非翻译区(3' untranslated region, 3'UTR)端结合 对于胃癌分子学及基因学研究热点, 包括微 调控30%的人类蛋白编码基因, 抑制靶向RNA 小RNA(microRNAs, mirnas) 长链非编码 的分裂或翻译, 从而调节细胞生长 分化 凋 RNA(long non-coding RNAs, lncrnas)和环 亡[17,18]. mirnas包含的mres被所有cernas分 状RNA(circular RNAs, circrnas)在胃癌中的 享. 多个miRNA能调节不同MREs, 进而调控 作用的研究, 为胃癌的发生发展机制提供了 mrna的复制, 因此, mirna在cerna中担任重 重要依据. 要的角色. 多种竞争性结合miRNA的RNAs转录产物, 目前应用荧光定量PCR(qRT-PCR) RNA 包括miRNAs lncrnas和circrnas, 此类RNA 印迹法等技术发现与多种胃癌细胞生长 叫做竞争性内源RNA(competing endogenous 转移凋亡等相关的m i R N A s, 其中表达上调: RNA, cerna), 又称miRNA 海绵 [11]. 因此, mir-21 mir-130a mir-324-5p mir-34a等; 本文从ceRNA调节机制及ceRNA的调控网络阐 表达下调: mir-125a mir-199a mir-100 述胃癌的发生发展. m i R - 2 0 3 等 [19-21]. 目 前 认 为 在 肿 瘤 细 胞 中 mirnas表达上调, 类似 癌基因, 可以促进 1 cerna调控机制 肿瘤的发展; 而表达下调的miRNAs类似 抑 cerna的调控机制是由哈佛大学的salmena 癌基因. mirnas通过下调肿瘤抑制因子及 [12] 在m i R N A相关研究基础上首次提出. 相关靶基因, 促进肿瘤细胞生长 转移, 抑制 研究指出, 传统的 m i R N A s-r N A s 转化 肿瘤细胞凋亡等, 进而调控胃癌的发生 发展. 等 1677 相关报道 Zhang等发现 mir-373在胃癌组 织中表达上调, 可 抑制TNFAIP1 基 因, 促进细胞生 长, 提示miR-373 参与促进胃癌的 发生. Yang等研 究 发 现 C C AT 1 可与c-Myc结合, C C AT 1 启 动 子 E-Box活性增加, 从而促进细胞迁 移和增殖.

徐芳, 等. 竞争性内源RNA在胃癌发生发展中的作用 创新盘点 本文以近期胃癌 相关的分子学和 基因学研究中的 热点miRNAs lncrnas等方面 介绍了ceRNA在 胃癌中发生发展 过程中的作用机 制进行总结分析. Zhang等[22]发现miR-373在胃癌组织中表 究发现H. pylori 感染患者的胃黏膜表达上调的 达上调, 可抑制TNFAIP1 基因, 促进细胞生长, lncrna24条, 下调24条, 提示lncRAN参与胃癌 提示m i R-373参与促进胃癌的发生. m i R-21 相关疾病的发生[35]. 可调控T M P1 P T E N 和P E C K 等基因, 促进 另外, 研究证实lncRNAs可通过miRNAs [24] 诱导靶基因变化, 调控胃癌的发生发展. L i u 发现m i R-199a可抑制S m a d4, 进而下调转化 等[23]研究发现胃癌组织lncRNA HOTAIR可沉 生长因子-β1(transforming growth factor-β1, 默miR-331-3p进而调节HER2表达. Lü等[36]研 TGF-β1)介导的细胞周期阻滞和促凋亡效应, 究发现在胃癌组织中的lncRNA BC032469可 进而促进胃癌细胞的生长. 另外, 幽门螺杆菌 以下调miR-1027-5p介导的hTERT, 影响肿瘤 (Helicobacter pylori, H. pylori )是胃癌发生的 细胞凋亡. Xia等[37]研究发现在胃癌组织中的 胃癌细胞增殖, 抑制细胞凋亡 [23]. Zhang等 证实在H. p y l o r i 感染 lncrna FER1L4(fer-1-like family member 4, 后胃组织中的m i R N A(m i R-21 m i R-155 pseudogene)可下调mir-106a-5p介导的pten, mir-194 mir-196等)增加. Hayashi等[26]研 从 而 下 调 细 胞 转 移 及 增 殖. 研 究 [38]发 现 过 究发现H. pylori 可下调Let-7, 进而增加Ras的 表达的lncRNA MEG3(maternally expressed 表达, 参与胃癌的发生. 总之, m i R N A s作为 gene 3)癌细胞株通过DNA去甲基化后, MEG3 c e R N A成员之一, 与胃癌的发生 发展密切 的表达量增加. 另一实验发现lncRNA MEG3 相关. 可调控miR-181家族, 进而影响Bcl2, 促进细 2.2 lncrna与胃癌 lncrna是一类转录长度超 胞凋亡 [39]. 危险因素之一. 研究 [25] 过200个核苷酸的RNA, 以RNA的形式在多种 [27] 当然, 目前l n c R N A s在胃癌的发生 发. lncrna通过 展 侵袭 转移及预后均有表达异常, 但 与对应的调节因子如转录因子 染色质修复 l n c R N A的致病机制尚不清楚. 相信随着对 酶或D N A结合蛋白作用, 或者转录后通过组 lncrna的深入研究, 会使lncRNAs成为治疗胃 蛋白修饰或染色质折叠等方式使RNA结构稳 癌新的生物靶点. 定, 改变基因表达量. 从而调控生物过程, 如 2.3 circrna与胃癌 circrna是由两个及以 肿瘤发生 胚胎发育等[28,29]. 按照与与编码蛋 上并且来自蛋白质编码基因的外显子构成 白基因距离的关系可分为正义lncRNA 反义 的环形RNA分子. cirrna已被证实与很多疾 lncrna 双向lncRNA 内含子lncRNA及基 病有关系, 如多系统肿瘤 [40-42] 动脉粥样硬 因间lncRNA[30]. 化 [43] 神经性疾病 [44-46] 糖尿病 [47] 等. 研究 层面上调控基因的表达水平 近几年, lncrna在肿瘤领域研究成为一 发现circRNA通过结合miRNA阻断后者对靶 大热点. lncrna在胃癌发生发展机制中扮演 RNA的抑制作用, 从而调控miRNA靶标的表 了重要的角色. Cao等 [31] 在胃癌组织中发现88 达作用. circrna扩充了cerna的调控功能. 种lncRNAs表达异常, 其中71种上调, 17种下 Hansen等[48]发现CDR1as能间接调控miR-7靶 调, 但大多数基因功能未知, 提示lncRNAs 与 标的表达, 从而多途径影响肿瘤的发生和发 胃癌的发生发展密切相关. 其中, H19 CCAT1 展. 目前关于circRNA在胃癌中的研究较少. Li 及HOTAIR等lncRNA均在胃癌发生发展中起 等[49]对hsa-cicr-002059的研究显示, 其在胃癌 着重要作用. H19 基因是最早发现的基因之 标本中的表达增高, 提示胃癌发生发展与h s- 一, H19 基因的血浆水平在胃癌患者中升高, 而 在胃癌根治术后患者的血浆中降低, 提示H19 cicr-002059密切相关. 基因对与胃癌的发生密切相关 [32]. Z h o u等 [33] 3 结论 研究发现胃癌细胞株中下调H19的表达, 可抑 最近几年虽然通过基因等技术发现ceRNA在 制肿瘤细胞的增殖能力, 抑制胃癌的发生发 包括胃癌在内的多种肿瘤的发生发展中发挥 [34] 展. Yang等 研究发现CCAT1可与c-Myc结合, 着重要作用, 但对于ceRNA的研究刚起步. 我 CCAT1 启动子E-Box活性增加, 从而促进细胞 迁移和增殖. 另外, H. pylori 是胃癌发生的高危 们仍需要对ceRNA的调控机制深入探索, 有助 因素之一, 可诱导DNA的异常甲基化. 另外, 研 研究肿瘤治疗提供新的生物靶点. 1678 于更全方面了解相关基因的定位及功能和为

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徐芳, 等. 竞争性内源RNA在胃癌发生发展中的作用 名词解释 cerna: 又称 mirna 海绵, 多种竞争性结 合miRNAs的 RNAs转录产物, 包括miRNAs lncrnas和 circrnas. 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Guo LL, Song CH, Wang P, Dai LP, Zhang JY, Wang KJ. Competing endogenous RNA networks and gastric cancer. World J Gastroenterol 2015; 21: 11680-11687 [PMID: 26556995 DOI: 10.3748/wjg. v21.i41.11680] Hayashi Y, Tsujii M, Wang J, Kondo J, Akasaka T, Jin Y, Li W, Nakamura T, Nishida T, Iijima H, Tsuji S, Kawano S, Hayashi N, Takehara T. CagA mediates epigenetic regulation to attenuate let-7 expression in Helicobacter pylori-related carcinogenesis. Gut 2013; 62: 1536-1546 [PMID: 22936674 DOI: 10.1136/gutjnl-2011301625] Li T, Mo X, Fu L, Xiao B, Guo J. Molecular mechanisms of long noncoding RNAs on gastric cancer. Oncotarget 2016 Jan 17. [Epub ahead of print] [PMID: 26788991 DOI: 10.18632/ oncotarget.6926] Wang KC, Chang HY. Molecular mechanisms of long noncoding RNAs. 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在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1682 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1682-1687 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 文献综述 REVIEW RhoA在肝纤维化发生与发展中的作用 甘达凯, 朱 萱 背景资料 因RhoA参与调控 细胞骨架 促进 细胞迁移收缩, 因 此可以调节各器 官血管内皮胞的 活动, 与肺动脉高 压 高血压及门 静脉高压等关系 密切; 促进肿瘤 细胞的迁移, 导致 恶性肿瘤转移, 而 RhoA对肝星状细 胞活动的调节目 前研究不多. 甘达凯, 朱萱, 南昌大学第一附属医院消化内科 江西省南 昌市 330006 甘达凯, 主要从事肝纤维化与肝硬化方面的研究. 国家自然科学基金资助项目, No. 81260082 作者贡献分布: 本文综述由甘达凯完成; 朱萱审校. 通讯作者: 朱萱, 教授, 主任医师, 330006, 江西省南昌市永外正 街17号, 南昌大学第一附属医院消化内科. jyyfyzx@163.com 电话: 0791-88692505 收稿日期: 2016-02-03 修回日期: 2016-03-10 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Role of RhoA in occurrence and development of liver fibrosis Da-Kai Gan, Xuan Zhu Da-Kai Gan, Xuan Zhu, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81260082 Correspondence to: Xuan Zhu, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, 17 Yongwaizheng Street, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China. jyyfyzx@163.com Received: 2016-02-03 Revised: 2016-03-10 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 同行评议者 张秋瓒, 主任医 师, 天津市第四中 心医院消化科 Abstract Liver fibrosis is a pathophysiologic process 1682 resulting from a variety of chronic liver injuries, characterized by the excessive accumulation of extracellular matrix or the formation of scar. The transdifferentiation from quiescent hepatic stellate cells (HSCs) or portal fibroblasts (PFs) to activated myofibroblasts (MFBs) is a key step of producing extracellular matrix. RhoA can regulate the cell cytoskeleton and is involved in activating HSCs/PFs, thus having a significant fibrogenic effect. In this paper, we review the recent advances in understanding the role of RhoA in the occurrence and development of liver fibrosis. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: RhoA; Liver fibrosis; Hepatic stellate cells; Portal fibroblasts; Myofibroblasts Gan DK, Zhu X. Role of RhoA in occurrence and development of liver fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1682-1687 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1682.asp DOI: http:// dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1682 摘要 肝纤维化是由各种慢性肝损害所导致的病 理过程, 主要表现为大量的细胞外基质沉积 或瘢痕形成. 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)以及门脉成纤维细胞(portal fibroblasts, PFs)向肌成纤维细胞(myofibroblasts)转化, 是 生成细胞外基质的关键步骤. RhoA主要功能 是调控细胞骨架, 参与了HSCs/PFs活化的调 节, 具有明显的促纤维化作用. 本文就该信号 通路在肝纤维化发生 发展中作用的研究进 展作一综述.

甘达凯, 等. RhoA在肝纤维化发生与发展中的作用 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 化 细胞增殖和凋亡的调节, 并与肿瘤的发 关键词: RhoA; 肝纤维化; 肝星状细胞; 门脉成纤 维细胞; 肌成纤维细胞 核心提示: 目前许多研究表明肝星状细胞或门 脉成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化是肝纤 维化发生的关键. 研究R h o A对肝星状细胞或 门脉成纤维细胞的调控机制有望进一步阐明 肝纤维化发生的机制, 为抗纤维化找到新的分子 靶点. 生和转移密切相关 [10,11,14]. RhoA通过调节肌动 蛋白张力纤维和肌动球蛋白收缩调节细胞骨 架. 张力纤维由肌动蛋白 肌球蛋白 原肌 球蛋白等组成, 与细胞间或细胞与基质表面 的黏着有密切关系 [15], 且肌动 肌球蛋白相 对运动产生的收缩力是细胞迁移动力的主要 来源[16]. 2 RhoA与肝纤维化 当GEFs磷酸化后, RhoA从GDP结合向GTP结合 甘达凯, 朱萱. RhoA在肝纤维化发生与发展中的作用. 世界 华人消化杂志 2016; 24(11): 1682-1687 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1682.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1682 的构象转变, RhoA活化[14], 激活的RhoA可通过 以下途径调节肝纤维化: 首先, 在肝脏血管平 滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs) 螺旋形成蛋白激酶1(Rho associated coiledcoil 肝纤维化是肝脏应对各种慢性肝损害因子的 forming protein kinase 1, ROCK1)可抑制肌动蛋 白轻链磷酸酶(myosin light chain phosphatase, 损伤修复反应, 伴随肝内持续大量的细胞外 MLCP)的活性, 提升肌球蛋白轻链(myosin light 基质沉积, 纤维瘢痕的形成及肝脏结构的改 chain, MLC)的磷酸化水平, 增加肌动-肌球蛋白 变, 并最终导致肝硬化甚至肝癌 [1-3]. 其中, 静 止型肝星状细胞向增殖型肌成纤维细胞的转 化是肝纤维化发病的中心事件 [1], 另外, 门脉 成纤维细胞也可以向肌成纤维细胞转化 [1,4]. 的收缩力, 血管平滑肌细胞收缩增强[17,18], 另一 方面, ROCK2激活LIM激酶(LIM-kinase, LIMK), 抑制球状肌动蛋白(globular actin, G-actin), 解聚 纤维状肌动蛋白(fibros actin, F-actin), 导致肌动 增殖型肌成纤维细胞特异性表达α平滑肌肌 蛋白重组, 促进细胞运动和收缩, RhoA还可以 动蛋白(α-smooth muscle actin, α-sma)为细 增加VSMCs对钙离子的敏感性及调节下游血 胞骨架的主要成分之一, 引起细胞形态的改 清反应因子(serum response factor, SRF)的活化, 变, 而RhoA作为调节肌动蛋白细胞骨架的 增加并维持血管平滑肌的收缩, 使肝血管抵抗 关键分子, 参与了对HSCs和PFs活化的调控, 增加[14,19]; 此外, 活化的RhoA使内皮细胞功能紊 因此, RhoA在肝纤维化的发生发展中扮演重 乱, 负性调控eNOS的功能, 导致舒血管物质NO 要角色. 减少, 血管收缩增强[20,21], 上述效应使门静脉压 [7] [8] 力增高, 肝硬化加重. 最近研究也表明, RhoA 1 RhoA 还可以通过调控HSCs的活化参与肝纤维化的 在Rho GTP酶超家族已发现超过20个成员, 其 调节. 中, RhoA Rac1和Cdc42是目前研究最多的Rho 2.1 RhoA加速HSCs/PFs的活化 HSCs和PFs [9,10] GTP酶 目前对于肝纤维 化发生发展的机 制中的信号网络 的研究很多, 肝 星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)活化是肝 纤维化发生的关 键, 且肝纤维的 发生与多种信号 网络的相互调节 有关. 但抗肝纤 维化仍缺乏突破 性药物, 因此在 研究肝纤维化发 病机制的同时需 探讨肝纤维化潜 在的治疗靶点. 中, RhoA一方面激活其下游的Rho相关卷曲 0 引言 [5,6] 研发前沿. 鸟苷酸交换因子(guanine nucleotide 向M F B s转化后大量增殖, 产生细胞外基质 exchanging factors, GEFs) GTP酶活化蛋白 (extracellular matrix, ECM), 合成Ⅰ型胶原, 特 (GTPase activating protein, GAP)和GDP解离抑 异性表达α-SMA, 并获得收缩 黏附及迁移能 制因子(GDP dissociation inhibitor, GDI)共同调 力[22]. HSCs的活化伴随于细胞骨架的改变, 作 节R h o家族蛋白在活性型和失活型构象之间 为细胞骨架主要组成成分之一的肌动蛋白是 转换[11-13]. Rho GTP酶是细胞内多条信号转导 引起细胞骨架改变的关键, 随着α-S M A的增 通路的关键分子, 活化的Rho GTP酶可参与肌 加, G-actin单体向F-actin多聚体转化, 细胞骨 动蛋白骨架 细胞极性 细胞黏附 内吞作 架的重组是驱使细胞活化的主要动力[8,23], Cui 用 细胞形态形成 胞浆移动 基因转录 等[5]通过张力纤维形成评估肌动蛋白细胞骨架 G 1细胞周期 微管动力学 囊泡运输 酶活 发现, 给予HSC-T6细胞jasplakinolide(Jas)(诱 1683 相关报道 研究发现RhoA 可以使血管平 滑肌细胞和内 皮细胞功能紊 乱, 导致多个器 官的生理功能 紊乱. 这些研究 都比较明确地 阐述将RhoA对 这两种细胞的 调控机制, 且有 许多关于RhoA 抑制剂治疗疾 病的报道, 此外 RhoA还通过调 控HSCs/门脉成 纤维细胞(portal fibroblasts, PFs)/ 肌成纤维细胞 (myofibroblasts, MFBs)参与纤维 化的调节.

甘达凯, 等. RhoA在肝纤维化发生与发展中的作用 创新盘点 HSCs/PFs的活化 是肝纤维化发生 的关键, 本文综 述了RhoA加速 HSCs/PFs活化, 促进HSCs/PFs迁 移 黏附及收缩, 促进肌成纤维细 胞的增殖 抑制 其凋亡的机制. 导肌动蛋白聚合成F-a c t i n)处理后, α-s M A 现, RhoA的活化可以稳定黏着斑黏附于ECM, 细 和Ⅰ型胶原表达上调; 然而给予细胞松弛素 胞黏附于ECM可以激活Rac1和Cdc42, 进而促进 D(cytochalasin D, Cyto D)(促使F-actin解聚)处 细胞迁移. 同时细胞收缩能力也是影响细胞运 理后, HSC-T6细胞形态完整, 因此F-actin细胞 动的主要因素之一. 在细胞迁移时, 细胞体后缘 骨架与HSCs的活化密切相关. 而RhoA直接参 脱离胞体, 同时引起细胞收缩, 进而使细胞向前 与调控细胞骨架 [24], 由上可以认为RhoA参与 移动. Klein等[36]利用3D压力松弛胶原晶格收缩 调控HSCs及PFs的活化. 模型发现, Janus激酶2(Janus kinase 2, JAK2)可通 2.2 RhoA促进HSCs/PFs迁移 黏附和收缩 越 过激活RhoA/ROCK信号通路, 参与调节HSCs的 来越多的证据表明, HSCs/PFs向纤维化区域的 收缩; Liu等[37]利用3D压力松弛胶原晶格收缩模 迁移和集聚是肝纤维化发生的首要步骤 [25,26]. 型同样发现, RhoA/Rho激酶的活化可以使HSCs 作为一个重要的细胞过程, 细胞迁移参与了 收缩增强. 众多生理活动, 包括: 胚胎发生 伤口愈合 2.3 RhoA促进MFBs增殖, 抑制MFBs凋亡 在 炎症及组织再生, 尤其在癌症细胞的浸润和 真核细胞中, 细胞周期的调节主要依赖于细 转移中发挥关键作用. 细胞迁移通常发生在 胞周期蛋白(c y c l i n s), 细胞周期蛋白依赖激 化学引诱物或趋化因子出现在细胞周围后, 酶(cyclin-dependent protein kinases, CDKs) [14]. 当H S C s或p F s向 及细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子(c y c l i n- MFBs转化后, MFBs周围ECM, 各种细胞因子 dependent protein kinases inhibitor, CKIs)等. 如白介素-6(interleukin-6, IL-6) 肿瘤坏死因 作为C K I s家族中一员的p27在调节细胞增殖 子α(tumor necrosis factor α, TNF-α) 单核细 方面起重要作用, 调控细胞周期G1向S期的转 胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1, 化, RhoA通过下调P27, 阻碍G 1向S期转化的 MCP-1)等及各种生长因子如转化生长因子-β1 进程, 抑制活化型H S C s的增殖, 并促进其凋 (transforming growth factor β1, TGF-β1) 成纤维 亡, RhoA负性调控细胞增殖[38,39]. RhoA的异 细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF) 血 常活化可以直接抑制CDKs的活性, 抑制细胞 小板源性生长因子(platelet derived growth factor, 凋亡, 延长细胞生命周期 [14]. H S C s活化过程 PDGF) 表皮生长因子(epidermal growth factor, 中, 除了肌动蛋白细胞骨架成分增加之外, 肌 EGF) 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, 动蛋白丝结合蛋白-豆蔻酰化的富含丙氨酸的 HGF) 血管内皮生长因子(vascular endothelial 蛋白激酶C的底物(myristoylated alanine-rich 这一过程也称为趋化性 [27] growth factor, VEGF)等分泌增加, ECM 细 kinase C substrate, Marcks)也增加, 且Marcks 胞因子及生长因子作为化学引诱物又将导 在活化HSCs的迁移 收缩及增殖中起重要作 [28], 这一恶性循环及 用, 干扰Marcks可以阻断细胞骨架重组, 进而 ECM 细胞因子和生长因子间的共同作用导 抑制HSCs的增殖[40,41]. 细胞信号转导中G蛋白 致纤维化相关基表达上调, 基质金属蛋白酶 偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR) (matrix metalloproteinases, MMPs)及基质金属 的配体凝血酶 溶血磷脂酸(lysophosphatidic 蛋白酶类组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix a c i d, L PA) 1-磷酸鞘氨醇(s p h i n g o s i n e-1- metalloproteinases, TIMPs)代谢失调, ECM逐渐沉 phosphate, S1P)和血栓素A2(thromboxane A2, 致更多的细胞向其迁移 [29,30]. 此外, TXA2)可以活化RhoA, 刺激多种细胞和组织 RhoA与核因子-κB(nuclear factor-κb, NF-κB)相 的增殖 分化和炎症. RhoA还通过调节转录 积, 胶原生成增加, 最终形成肝纤维化 [31] 互作用共同加重细胞炎症, 而RhoA/ROCK抑 因子激活蛋白1(activator protein-1, AP-1) 制剂可以直接抑制生炎症因子IL-6 TNF-α NF-κB Yes相关蛋白(Yes-associated protein, [32-34] MCP-1的表达, 趋化因子生成减少, 间接地 YAP)及心肌相关转录因子A(myocardin-related 使细胞迁移减少. 而肌动蛋白细胞骨架改变是 transcription factor, MRTF-A)基因表达影响细 [35] 细胞迁移的关键, 因此RhoA可以直接参与细 胞增殖[42,43], RhoA通过调节磷脂酰肌醇3激酶 胞迁移的调控. 此外, 随着肌动蛋白的增加, 大 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 黏着斑 量F-actin聚集形成张力纤维, 张力纤维和黏着斑 激酶(focal adhesion kinase, FAK) 丝氨酸-苏 [26] [14] 相互作用共同调节细胞的黏附. 另有研究 发 1684 氨酸蛋白激酶B(serine/threonine protein kinase

甘达凯, 等. RhoA在肝纤维化发生与发展中的作用 B, AKT) 同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase [44,45] and tensin homolog, PTEN)促进细胞生存 前对于肝纤维化仍缺乏突破性药物, RhoA在. 肝纤维化中的研究为我们提供了潜在的治疗 MFBs的凋亡是肝脏清除纤维瘢痕的内源性反 靶点. 特异性阻断RhoA及其下游ROCK分子已 应. 研究 [46] 表明RhoA参与调控心肌成纤维细 被大量证实可以减轻肝纤维化基因的表达, 然 胞(cardiac fibroblast, CFs)和心肌肌成纤维细胞 而目前仍缺乏RhoA特异性抑制剂用于体内抗 (cardiac myofibroblast, CMFs)凋亡的调节, 给予 肝纤维化的证据, 因此研究RhoA及其阻断剂 RhoA抑制剂肉毒杆菌C3胞外酶处理后CFs和 对肝纤维化的作用, 将为肝纤维化的治疗带来 CMFs凋亡增加. 新的方向. 3 RhoA/ROCK信号通路与抗肝纤维化 5 参考文献 大量体外研究表明肉毒杆菌C3胞外酶 耶尔森 1 Lee YA, Wallace MC, Friedman SL. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story. Gut 2015; 64: 830-841 [PMID: 25681399 DOI: 10.1136/ gutjnl-2014-306842] Thompson AI, Conroy KP, Henderson NC. Hepatic stellate cells: central modulators of hepatic carcinogenesis. BMC Gastroenterol 2015; 15: 63 [PMID: 26013123 DOI: 10.1186/s12876-015-0291-5] Zhang DY, Friedman SL. Fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis. Hepatology 2012; 56: 769-775 [PMID: 22378017 DOI: 10.1002/ hep.25670] Iwaisako K, Jiang C, Zhang M, Cong M, MooreMorris TJ, Park TJ, Liu X, Xu J, Wang P, Paik YH, Meng F, Asagiri M, Murray LA, Hofmann AF, Iida T, Glass CK, Brenner DA, Kisseleva T. Origin of myofibroblasts in the fibrotic liver in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111: E3297-E3305 [PMID: 25074909 DOI: 10.1073/pnas.1400062111] Cui X, Zhang X, Yin Q, Meng A, Su S, Jing X, Li H, Guan X, Li X, Liu S, Cheng M. F actin cytoskeleton reorganization is associated with hepatic stellate cell activation. Mol Med Rep 2014; 9: 1641-1647 [PMID: 24626324 DOI: 10.3892/mmr.2014.2036] Friedman SL. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver. Physiol Rev 2008; 88: 125-172 [PMID: 18195085 DOI: 10.1152/physrev.00013.2007] Riching KM, Keely PJ. Rho family GTPases: making it to the third dimension. Int J Biochem Cell Biol 2015; 59: 111-115 [PMID: 25478651 DOI: 10.1016/ j.biocel.2014.11.007] Ni J, Dong Z, Han W, Kondrikov D, Su Y. The role of RhoA and cytoskeleton in myofibroblast transformation in hyperoxic lung fibrosis. Free Radic Biol Med 2013; 61: 26-39 [PMID: 23517783 DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.012] Boureux A, Vignal E, Faure S, Fort P. Evolution of the Rho family of ras-like GTPases in eukaryotes. Mol Biol Evol 2007; 24: 203-216 [PMID: 17035353 DOI: 10.1093/molbev/msl145] Ridley AJ. Historical overview of Rho GTPases. Methods Mol Biol 2012; 827: 3-12 [PMID: 22144264 DOI: 10.1007/978-1-61779-442-1_1] Etienne-Manneville S, Hall A. Rho GTPases in cell biology. Nature 2002; 420: 629-635 [PMID: 12478284 DOI: 10.1038/nature01148] Hobbs GA, Zhou B, Cox AD, Campbell SL. Rho GTPases, oxidation, and cell redox control. Small GTPases 2014; 5: e28579 [PMID: 24809833 DOI: 10.4161/sgtp.28579] 氏菌外膜蛋白T(Yersinia outer protein T, YopT)和 耶尔森氏菌外膜蛋白E(Yersinia outer protein E, YopE)可以使RhoA失活, 活化的RhoA还可以通 2 过E3泛素连接酶Smurf1或多聚体E3泛素连接酶 复合体SCF-BACLRD进行降解, RhoA 基因敲除 或基因干扰后, RhoA表达同样下调[10], HSCs中 3 转染显性失活突变的RhoA(DN-RhoA)后, RhoA 促HSCs分化的作用明显减轻[47]. 予Y27632阻断 4 RhoA下游ROCK信号分子后, RhoA的促肝纤维 化效应同样被阻断[48], 体内研究[49]发现靶向给 予HSCs甘露糖-6-磷酸修饰人血清白蛋白携带 的Y26732后, 肝纤维化同样减轻. 他汀类药物可 抑制胆固醇合成的关键酶3-羟基-3甲基戊二酸 5 单酰辅酶A还原酶(HMG)-CoA)的活性, 抑制胆 固醇生物合成过程中类异戊二烯中间产物的 生成, 这些中间产物包括甲羟戊酸 法尼基焦 6 磷酸(farnesyl pyrophosphate, FPP)和香叶基焦磷 酸香叶酯(geranylgeranyl pyrophosphate, GGPP), 这些产物为RhoA蛋白翻译后修饰所必需, 因此 7 他汀类药物可以阻止RhoA的活化, 阻断PFs向 MFBs的转化, 并抑制MFBs的增殖, 加速MFBs 的凋亡 [46,50]. 另有研究 [37,51]表明阿魏酸钠同样 8 可以通过减少G G P P的生成, 阻断R h o A的活 化, 使HSCs收缩减轻, 凋亡增加, 减轻继发性胆 汁性肝硬化导致的门静脉高压. 纤溶酶原激活 9 物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor 1, PA I-1)可以使纤维蛋白沉积增加, 纤维化加 重, PAI-1缺乏的小鼠肺纤维化明显减轻, 法舒 10 地尔可以阻断RhoA/ROCK信号通路的活化, 部分抑制PAI-1进而加速纤维蛋白的降解, 减 轻纤维化 [52,53] 11. 12 4 结论 RhoA与肝纤维化的发生与发展密切相关, 目 1685 应用要点 RhoA与肝纤维 化的发生 发展 密切相关, 目前 治疗肝纤维化仍 缺乏突破性药物, RhoA在肝纤维 化中的研究为研 究者 提供了潜在 的治疗靶点. 研 究RhoA及其阻 断剂对肝纤维化 的作用, 将为抗 肝纤维化带来新 的方向.

甘 达 凯, 等. RhoA 在 肝 纤 维 化 发 生 与 发 展 中 的 作 用 名 词 解 释 MFB: 肌 成 纤 维 细 胞, HSC/PF 活 化 后 的 表 型, 具 有 增 殖 的 特 性, 其 增 殖 促 进 肝 纤 维 化 的 发 生 发 展. 13 Zuo Y, Oh W, Frost JA. Controlling the switches: Rho GTPase regulation during animal cell mitosis. Cell Signal 2014; 26: 2998-3006 [PMID: 25286227 DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.09.022] 14 Hanna S, El-Sibai M. Signaling networks of Rho GTPases in cell motility. Cell Signal 2013; 25: 1955-1961 [PMID: 23669310 DOI: 10.1016/j.cellsig. 2013.04.009] 15 Ridley AJ, Hall A. The small GTP-binding protein rho regulates the assembly of focal adhesions and actin stress fibers in response to growth factors. Cell 1992; 70: 389-399 [PMID: 1643657 DOI: 10.1016/0092-8674(92)90163-7] 16 Braga VM, Machesky LM, Hall A, Hotchin NA. The small GTPases Rho and Rac are required for the establishment of cadherin-dependent cell-cell contacts. 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甘 达 凯, 等. RhoA 在 肝 纤 维 化 发 生 与 发 展 中 的 作 用 portal pressure through inhibition of RhoA/ Rho-kinase and activation of endothelial nitric oxide synthase in cirrhotic rats. Dig Dis Sci 2015; 60: 2019-2029 [PMID: 25724163 DOI: 10.1007/ s10620-015-3544-9] 38 Qin S, Jiang H, Su S, Wang D, Liang Z, Zhang J, Yang W. Inhibition of hepatic stellate cell proliferation by bone marrow mesenchymal stem cells via regulation of the cell cycle in rat. Exp Ther Med 2012; 4: 375-380 [PMID: 23181102 DOI: 10.3892/ etm.2012.628] 39 Morin P, Flors C, Olson MF. Constitutively active RhoA inhibits proliferation by retarding G(1) to S phase cell cycle progression and impairing cytokinesis. Eur J Cell Biol 2009; 88: 495-507 [PMID: 19515453 DOI: 10.1016/j.ejcb.2009.04.005] 40 Rombouts K, Mello T, Liotta F, Galli A, Caligiuri A, Annunziato F, Pinzani M. MARCKS actin-binding capacity mediates actin filament assembly during mitosis in human hepatic stellate cells. Am J Physiol Cell Physiol 2012; 303: C357-C367 [PMID: 22555845 DOI: 10.1152/ajpcell.00093.2012] 41 Odena G, Bataller R. Actin-binding proteins as molecular targets to modulate hepatic stellate cell proliferation. Focus on "MARCKS actin-binding capacity mediates actin filament assembly during mitosis in human hepatic stellate cells". Am J Physiol Cell Physiol 2012; 303: C355-C356 [PMID: 22744005 DOI: 10.1152/ajpcell.00192.2012] 42 Yu OM, Brown JH. G Protein-Coupled Receptor and RhoA-Stimulated Transcriptional Responses: Links to Inflammation, Differentiation, and Cell Proliferation. Mol Pharmacol 2015; 88: 171-180 [PMID: 25904553 DOI: 10.1124/mol.115.097857] 43 Yu OM, Miyamoto S, Brown JH. Myocardin-related transcription factor A and Yes-associated protein exert dual control in G protein-coupled receptorand RhoA-mediated transcriptional regulation and cell proliferation. Mol Cell Biol 2015; 36: 39-49 [PMID: 26459764 DOI: 10.1128/MCB.00772-15] 44 Del Re DP, Miyamoto S, Brown JH. Focal adhesion kinase as a RhoA-activable signaling scaffold mediating Akt activation and cardiomyocyte protection. J Biol Chem 2008; 283: 35622-35629 [PMID: 18854312 DOI: 10.1074/jbc.M804036200] 45 Li Z, Dong X, Wang Z, Liu W, Deng N, Ding Y, Tang L, Hla T, Zeng R, Li L, Wu D. Regulation of PTEN by Rho small GTPases. Nat Cell Biol 2005; 7: 399-404 [PMID: 15793569 DOI: 10.1038/ncb1236] 46 Copaja M, Venegas D, Aránguiz P, Canales J, Vivar R, Catalán M, Olmedo I, Rodríguez AE, Chiong M, Leyton L, Lavandero S, Díaz-Araya G. Simvastatin induces apoptosis by a Rho-dependent mechanism in cultured cardiac fibroblasts and myofibroblasts. Toxicol Appl Pharmacol 2011; 255: 57-64 [PMID: 21651924 DOI: 10.1016/j.taap.2011.05.016] 47 Cho IJ, Kim YW, Han CY, Kim EH, Anderson RA, Lee YS, Lee CH, Hwang SJ, Kim SG. E-cadherin antagonizes transforming growth factor β1 gene induction in hepatic stellate cells by inhibiting RhoA-dependent Smad3 phosphorylation. Hepatology 2010; 52: 2053-2064 [PMID: 20890948 DOI: 10.1002/hep.23931] 48 van Beuge MM, Prakash J, Lacombe M, Post E, Reker-Smit C, Beljaars L, Poelstra K. Increased liver uptake and reduced hepatic stellate cell activation with a cell-specific conjugate of the Rho-kinase inhibitor Y27632. Pharm Res 2011; 28: 2045-2054 [PMID: 21442374 DOI: 10.1007/s11095-011-0430-9] 49 Klein S, Van Beuge MM, Granzow M, Beljaars L, Schierwagen R, Kilic S, Heidari I, Huss S, Sauerbruch T, Poelstra K, Trebicka J. HSC-specific inhibition of Rho-kinase reduces portal pressure in cirrhotic rats without major systemic effects. J Hepatol 2012; 57: 1220-1227 [PMID: 22878469 DOI: 10.1016/j.jhep.2012.07.033] 50 Mun JH, Kim YM, Kim BS, Kim JH, Kim MB, Ko HC. Simvastatin inhibits transforming growth factor-β1-induced expression of type I collagen, CTGF, and α-sma in keloid fibroblasts. Wound Repair Regen 2014; 22: 125-133 [PMID: 24471776 DOI: 10.1111/wrr.12136] 51 Wei L, Yang J, Wang M, Xu SN, Liang HM, Zhou Q. Sodium ferulate lowers portal pressure in rats with secondary biliary cirrhosis through the RhoA/Rhokinase signaling pathway: a preliminary study. Int J Mol Med 2014; 34: 1257-1267 [PMID: 25174394 DOI: 10.3892/ijmm.2014.1905] 52 Shi J, Wei L. Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology: the effect of fasudil. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 62: 341-354 [PMID: 23921309 DOI: 10.1097/FJC. 0b013e3182a3718f] 53 Jiang C, Huang H, Liu J, Wang Y, Lu Z, Xu Z. Fasudil, a Rho-kinase inhibitor, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Int J Mol Sci 2012; 13: 8293-8307 [PMID: 22942703 DOI: 10.3390/ijms13078293] 编 辑 : 郭 鹏 电 编 : 都 珍 珍 同 行 评 价 本 文 层 次 较 为 清 晰, 选 题 较 为 新 颖, 把 握 了 肝 纤 维 研 究 的 热 点 问 题, 学 术 价 值 较 好, 对 研 究 肝 纤 维 化 发 生 发 展 的 分 子 机 制 有 一 定 指 导 意 义. 1687

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1688 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1688-1694 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 文献综述 REVIEW 乙型肝炎病毒基因分型与肝细胞癌发生发展的研究进展 周晨浩, 任 宁 背景资料 全世界感染乙 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis B virus, HBV)的患者比 例较高, HBV 的感染是发生 肝硬化 肝衰 竭 肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 的主要因素. 目 前针对HBV基因 分型与HCC发生 发展关系的研究 可能为患者找到 病毒基因标志来 指导预防和治疗 HCC, 减少HCC 的发生. 周晨浩, 任宁, 复旦大学附属中山医院肝外科 上海市 200032 周晨浩, 在读硕士, 主要从事肝癌转移复发分子诊断与预测的 研究. 国家自然科学基金资助项目, No. 81472672 作者贡献分布: 本文由周晨浩完成; 任宁审校. 通讯作者: 任宁, 主任医师, 200032, 上海市徐汇区枫林路180 号, 复旦大学附属中山医院肝外科. renning@fudan.edu.cn 电话: 021-54237446 收稿日期: 2016-01-27 修回日期: 2016-03-10 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Relationship between hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma Chen-Hao Zhou, Ning Ren Chen-Hao Zhou, Ning Ren, Department of Liver Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81472672 Correspondence to: Ning Ren, Chief Physician, Department of Liver Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, 180 Fenglin Road, Xuhui District, Shanghai 200032, China. renning@fudan.edu.cn Received: 2016-01-27 Revised: 2016-03-10 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 同行评议者 伦永志, 副教授, 大连大学医学院 Abstract Hepatitis B virus (HBV) genotype is closely 1688 related to response to antiviral therapy and the development of liver diseases. In this paper, we will review HBV genotypes, geographic distributions, their modes of transmission, and the occurrence of hepatocellular carcinoma (HCC). HBV genotypes have extensive connections with clinical pathology of HCC. Genotype B HBV is closely related to largesized HCC, multiple tumors and vascular invasion. Patients with genotypes A or B HBV infection have better responses to interferon therapy, but genotypes seem not to influence the response to nucleotide analogue treatment. Therefore, HBV genotypes can be used as a genetic marker to predict the occurrence of HCC, and help practicing physicians choose optimal anti-viral therapy to prevent the occurrence of HCC. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Hepatitis B virus; Genotypes; Hepatocellular carcinoma Zhou CH, Ren N. Relationship between hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1688-1694 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1688.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1688 摘要 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)基因分 型与抗病毒治疗的反应及肝脏疾病的进展 密切相关. 本文就HBV的基因分型 地理分 布 传播方式及其与肝细胞癌的发生发展 作一综述. 综合各项研究发现, HBV基因分 型与肝细胞癌的临床病理特征有着广泛的

周晨浩, 等. 乙型肝炎病毒基因分型与肝细胞癌发生发展的研究进展 联系, 其中感染基因型B的患者与大肝癌 多发肿瘤及血管侵犯密切相关. 在治疗上, 感染HBV基因型A和B的患者对于干扰素的 治疗反应较好, 但是对于核苷酸类似物, 不 同的基因型对其反应差异不大. 因此, HBV 基因分型可以作为病毒基因标志来预测肝 细胞癌的发生发展, 同时可以帮助医生在临 床工作中选择最佳的治疗方案, 指导肝癌的 预防. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 乙型肝炎病毒; 基因分型; 肝细胞癌 核心提示: 本文就乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)基因分型的地理分布特点 传播方式 各 基因型与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)发 生发展的关系 及其病理特点 治疗作一综述, 以期为HBV患者找到病毒基因标志来指导和预 防肝细胞癌. 周晨浩, 任宁. 乙型肝炎病毒基因分型与肝细胞癌发生发展 研发前沿 1 HBV基因型和亚型的地理分布 根据H B V核苷酸全序列异质性 8%或S基因 序列差异 4%, HBV至少有10个基因分型(包 括A到J)以及一些基因亚型[5,6]. HBV基因型和 亚型有着较明显的地理分布(表1). HBV基因型A1流行于非洲 亚洲和南美, A2流行于欧洲 美国 日本, A3流行于喀麦 隆, A4流行于马里, A5流行于东非, A6流行于 目前HBV基因 分型的研究主要 集中在地理分 布 传播方式以 及HBV少数几个 基因型与HCC关 系的研究, 而对 于HBV其他几个 基因型和亚型与 HCC的关系 以 及病理特点等尚 待进一步研究. 刚果和卢旺达. 基因型B和C在亚洲很普遍, 目 前, 基因型B又被分成了B1-B8等8种亚型, 其 中B1在日本较常见, B2-B5 B7 B8在东亚和 印尼有发现, B6主要发生于北极地区, 比如阿 拉斯加 加拿大北部和格陵兰岛. 基因型C, 包 括C1-C16亚型, 主要存在于东亚 东南亚地 区以及大洋洲和澳大利亚. 而基因型D, 包括 D1-D7, 主要在非洲 欧洲 印度 俄罗斯流 行. 基因型E集中于西非和中非; 基因型F有4个 亚型, 主要发现于美国中部和南部地区以及北 极; 基因型G在日本 法国和美国有所报道. 基 的研究进展. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1688-1694 因型H, 发现于美国中部地区. 最近, 基因型I在 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1688.asp 越南和老挝以及中国云南勐腊县发现; 基因型 DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1688 J在日本的琉球群岛发现[5,7-10]. 2 HBV基因型的传播方式 0 引言 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是最常 见的易感染人体的病毒之一, 血清学检查发 现全世界乙型肝炎表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)阳性的人数大约有 3.61%. 持续性的HBV感染有着不同的临床表 现和转归, 包括非活动携带状态 慢性肝炎 肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[1]. HBV携带者中有15%-40%的有机会发 HBV的传播方式包括垂直传播和水平传播. 在 亚洲国家, HBV携带者通常在围产期或者在婴 幼儿早期通过垂直传播感染病毒, HBV基因型 B和C在垂直传播中多见; 然而水平传播(如小 孩子之间的亲密接触, 成人之间的血液和性传 播)通常发生于非洲和西方国家, 常见于其他 基因型, 目前疫苗接种已经可以有效地阻断此 传播途径[11,12]. 展成为肝硬化 肝衰竭或者肝癌[2]. 随着人们 3 HBV各基因型与HCC的关系 对于HBV基因分型和地理分布认识的不断深 目前, 有很多关于HBV基因型和HCC发生发 化, 充足的证据表明HBV基因分型与HBV的传 展之间关系的研究, 包括新发现的基因型I和J. 播方式 地方特点以及临床表现密切相关 [3]. HBV基因型及其亚型众多, 但是目前研究主要 此外, HBV基因的突变有着临床和流行病学意 义, 例如前核心区/核心启动子区(precore/core 发现HBV A B C D基因型与HCC的发生 发展有着密切的联系. promoter)(即前c区/c区)突变和前s区/s区缺失 HBV是一种嗜肝双链DNA, 其编码4个互 突变均提示与肝脏疾病的进程以及发生肝细 有重叠的开放阅读区: S区为表面或包膜基因; 胞癌的风险密切相关[4]. 本文将对HBV基因分 C区为核心基因; P区为聚合酶基因; X区为X基 型的地理分布特点 传播方式 各基因型与 因. 研究发现, HCC患者HBV通常发生基本核 HCC发生发展的关系 及其病理特点 治疗 心启动子区(basal core promoter, BCP)A1762T/ 进行综述和讨论. G1764A突变(即BCP区双突变) 前C区G1896A 1689

周晨浩, 等. 乙型肝炎病毒基因分型与肝细胞癌发生发展的研究进展 相关报道 HBV A B C D基因型与HCC 发生密切相关, HCC患者HBV通 常发生基本核心 启动子区(basal c o r e p r o m o t e r, BCP)A1762T/ G1764A突变 前C区G1896A突 变以及前S区缺 失突变. 本文对 以上基因型突变 机制做出了系统 全面的阐述. 表 1 乙型肝炎病毒基因型和亚型的地理分布 基因型 A B 亚型 地理位置 A1 非洲 亚洲 南美 A2 欧洲 美国 日本 A3 喀麦隆 A4 马里 A5 东非 A6 刚果 卢旺达 B1 日本 B2-B5, B7, B8 东亚 印尼 B6 北极(阿拉斯加 加拿大北部和格陵兰岛等) C C1-C16 东亚 东南亚地区 大洋洲和澳大利亚 D D1-D7 非洲 欧洲 印度 俄罗斯 E 西非 中非 F F1-F4 美国中部和南部地区 北极 G 日本 法国 美国 H 美国中部 I 越南 老挝 中国云南勐腊县 J 日本的琉球群岛 突变以及前S区缺失突变[4]. B e antigen, HBeAg)不能合成, 表达中断, 从而 3.1 HBV A基因型 HBV A基因型在非洲地区较 阻止HBV感染者向肝硬化和原发性肝癌方向 其他基因型相比, 发展成为HCC的危险度达4.5 转变[22]. 倍, 且大多发生在较年轻个体[13,14]. 他有六种亚 3.3 HBV C基因型 HBV基因型C有16个亚型, 型, 包括A1-A6. 其中基因型A1与发生肝细胞癌 HBV基因型C的患者基本核心启动子区双突变 的关系较其他基因型相比更密切, 大多发生在 的频率较高[23]. BCP双突变在HBV C基因型较 年轻患者[15,16]. 基因型A1的患者发生肝细胞癌 常见, 其可能的机制为: (1)BCP区双突变使得 时较少合并有肝硬化, 这可能与其前C区较少 X基因所对应的编码区密码子AAG和GTC突 发生突变有关. 基因型A2发生肝细胞癌 肝硬 变成为ATC和ATC, 从而增强HBV X蛋白的反 化这些并发症的可能性较其他基因型相比较 式激活作用, 激发其较强的免疫原性, 从而促 低 [17,18], 其可以通过性传播方式(即水平传播方 [5] 进肝细胞癌变; (2)BCP区双突变可以增加HBV 式)在成年人体内形成慢性感染 ; 对于其他基 复制, 促进HBV DNA与肝细胞DNA的整合, 在 因型的亚型, 目前了解相对较少. 各种因素的刺激下导致肿瘤的发生 [24]; (3)高 3.2 HBV B基因型 HBV B基因型可以分为Bj 水平的BCP突变更易造成基因型B C患者发 和B a两种类型, 其中B j包括b1和b6两种亚 生肝硬化[20]; (4)BCP区双突变使得HBeAg血 型, Ba包括B2 B3 B4 B5四种亚型. 爆发 清转换水平较低, 基因型C患者HBeAg阳性率 [19], 而B a组所含 和HBV DNA ALT水平均较高, 基因型C患者 的亚型(B2-B5)发生基本核心启动子区突变 HBeAg更易在年龄偏大时发生血清转换延迟, (A1762T/G1764A)的频率较高, 有人认为感染 对干扰素的应答率也较低, 因此C型患者易慢 基因型B的患者其BCP双突变的比例是发生肝 性化, 更易发展为严重肝脏损害[25]. 性肝炎较常发生于基因型B1 硬化的独立危险因素[20], 同时其发生肝硬化和 也有人认为C基因型容易在前S基因区 进展为H C C的可能性在年轻时较高, 其发生 发生缺失突变[23,26], 通过影响免疫因素使肝细 肝细胞癌的年龄通常在50岁以下[21]. 也有人认 胞进一步损伤从而发生H C C [27]. 前S区有T细 为HBV B基因型较易发生前C区G1896A突变, 胞和B细胞识别位点, 突变可以使得免疫靶点 使得色氨酸密码子TGG变为终止密码子TAG, 的改变, 逃离免疫监视[28]; 或者使得与主要组 终止前C蛋白翻译, 使乙型肝炎e抗原(hepatitis 织相容性复合体的结合力下降[29]. C基因型感 1690

周晨浩, 等. 乙型肝炎病毒基因分型与肝细胞癌发生发展的研究进展 染者ATL水平较B基因型感染者高, 非特异性 3.7 HBV I和J基因型 基因型I在越南和老挝发 细胞免疫清除作用较弱, 从而导致HBV DNA 现为基因型A C和G之间的一种新型的跨基 水平 H b e A g阳性率 肝功能损害高于B基 因型重组体[41]; 同时目前在中国云南勐腊县也 因型感染者 [30]. 另有文献认为H B V C基因型 有发现. 基因型J在日本的琉球群岛发现, 这个 发展为HCC, 除了HBV C2基因型 垂直传播 基因型与长臂猿或猩猩的基因型以及人类的 感染和B C P区双突变等, 与C区突变位点(如 基因型C密切相关[9], 同时也发现其与HBV的S C-P5H/L/T, C-E83D, C-I97F/L和C-L100I)多 区密切相关[42]. 同行评价 本文系统综述了 HBV基因分型与 肝细胞癌关系, 并阐述其与肝细 胞癌的临床病理 特征有着广泛的 联系, 对临床有 较高的参考价值. 位于主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(m a j o r histocompability complex Ⅱ, MHC-Ⅱ)区域, 影 4 HBV基因型和HCC之间的临床病理特征关系 响CD4辅助T细胞对其识别, 从而逃避其免疫 有人认为HBV基因型B相关性肝癌与基因型C [31] 相比, 其肝硬化发生率低, 多发肿瘤及血管侵 反应有关. 以往研究均表明, 感染基因型C的患者其 犯发生率较高[43]; 也有研究认为HBV B基因型 肝脏疾病进展较快, 且其有增加肝硬化和肝细 与C基因型相比较易发生大肝癌, 且常合并卫 胞癌的风险. 基因型C的患者发生肝细胞癌的 星病灶 [44]; 肝脏的炎症反应则C基因型高于B 同时常伴有肝硬化且发病年龄通常>50岁, 进 基因型[45]. 行肝癌切除后其预后较基因型B相比较差[32]. 3.4 HBV D基因型 感染HBV D基因型的患者 5 HBV基因型和抗病毒治疗 其e抗原血清转换发生时间较早, 大多数在青 目前, 针对HBV有两种治疗方法, 包括干扰素 少年时期或者成年早期; HBV D基因型可以分 治疗和核苷酸类似物治疗, 从而通过抗病毒 为D1-D7七种基因型, 其较易发展成为e抗原阴 治疗减缓病程, 减少HCC的发生. 对于HBeAg 性的乙型肝炎[33], 但是其基本核心启动子和前 阳性的亚洲人群, 感染基因型A B的患者对 C区突变频率也较高, 可以加快肝纤维化和发 于干扰素, 无论是聚乙二醇干扰素或是标准 展为肝细胞癌[34]. 与基因型C类似, 基因型D与 干扰素, 与感染基因型C和D的患者相比反应 基因型A和B相比, 发生肝硬化和肝细胞癌的 更好 [46] ; 而感染基因型C的患者其对聚乙二 可能性较高. 醇干扰素治疗的效果较标准的效果好 [47]. 在 3.5 HBV E和G基因型 感染HBV基因型E的患 使用聚乙二醇干扰素时, 我们可以通过检测 者分布于西非和中非, 前核心区和基本核心启 HBsAg水平来监测HBeAg阳性患者的治疗效 动子突变的频率也较高, 但是对于他的临床表 果, 若治疗6 mo后其水平一直>2000 IU/mL, [35] 则无论何种基因型都应停止治疗 [48]. 而对于 现, 目前了解还是很少. HBV G基因型则较少发生前C区和BCP区 核苷酸类似物的治疗, 2015年世界卫生组织 双突变, 可能需要其他基因型提供HBeAg才能 (World Health Organization, WHO)在HBV 感染患者, 从而加快疾病进程; 通常发现其与 药物中推荐首选高耐药屏障的核苷酸类似物 HBV A2基因型共同感染患者[36]. 也有研究认 (替诺福韦酯和恩替卡韦), 此两种药物均为强 为G基因型是肝脏纤维化的独立危险因素, 提 效的H B V抑制剂, 长期使用可以逆转肝脏纤 示这一基因型导致更快的肝脏疾病进程可以 维化, 延缓发生HCC等疾病的发生. 同时, 核 [37] 不与其他基因型发生共同感染. 苷酸类似物较干扰素相比服用方便, 1次/d, 3.6 HBV F和H基因型 与HBV基因型A D和 不良反应发生较少, 较少需要对其毒性进行 C2基因型相比, HBV F基因型的HBV DNA水 监测 [49]. 有研究发现各个基因型对核苷酸类 平较高, 其发生与肝脏相关的死亡事件和在 似物的治疗反应差异性不大, 无论是e抗原阳 年龄较小时发生肝细胞癌的概率较高[18,38]. 其 性或阴性; 但要注意基因型B有抵抗拉米夫定 易发生爆发性的肝炎, 且常与丁型肝炎病毒 和阿德福韦酯的不良反应, 在临床使用中应 (hepatitis D virus, HDV)共感染[39]. 当注意. HBV H基因型和F基因型的关系密切, 但 是目前除了了解基因型H的地理分布情况, 关 [40] 于其临床表现目前知之甚少. 6 结论 在过去的几十年中, 有很多关于HBV基因分型 1691

周 晨 浩, 等. 乙 型 肝 炎 病 毒 基 因 分 型 与 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 的 研 究 进 展 及 其 临 床 表 现 变 异 性 和 肝 癌 发 生 发 展 关 系 的 分 子 生 物 学 研 究. 简 而 言 之, 感 染 基 因 型 C 和 D 的 患 者 其 发 生 肝 硬 化 和 HCC 的 可 能 性 较 基 因 型 A 和 B 相 比 较 高, 导 致 较 差 的 临 床 表 现 ; 而 前 S 区 和 基 本 核 心 启 动 子 区 的 突 变 可 以 增 加 患 者 发 生 HCC 的 风 险. 此 外, 感 染 基 因 型 A 和 B 的 患 者 对 于 干 扰 素 的 治 疗 与 感 染 基 因 型 C 和 D 的 患 者 相 比 反 应 更 好, 但 是 对 于 核 苷 酸 类 似 物 的 治 疗 反 应, 似 乎 不 同 的 基 因 型 之 间 治 疗 效 果 关 系 不 是 很 大. 目 前 临 床 上 尚 未 将 HBV 基 因 型 的 检 测 纳 入 对 于 HBV 患 者 HCC 发 生 和 治 疗 预 后 的 观 测 指 标, 但 是 HBV 基 因 分 型 可 能 可 以 作 为 潜 在 的 病 毒 基 因 标 志 来 预 测 肝 脏 疾 病 的 进 程, 从 而 在 未 来 帮 助 临 床 医 生 在 工 作 中 选 择 最 佳 的 治 疗 方 案, 指 导 预 防 肝 癌. 7 参 考 文 献 1 M a c L a c h l a n J H, L o c a r n i n i S, C o w i e B C. Estimating the global prevalence of hepatitis B. Lancet 2015; 386: 1515-1517 [PMID: 26231458 DOI: 10.1016/S0140-6736(15)61116-3] 2 Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. 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在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1695 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1695-1700 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 文献综述 REVIEW 肠道微环境与溃疡性结肠炎 周正华 周正华, 天津中医药大学第一附属医院脾胃科 天津市 300381 周正华, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事脾胃病学的研究. 作者贡献分布: 本文综述由周正华完成. 通讯作者: 周正华, 主任医师, 300381, 天津市西青区昌凌路 88号, 天津中医药大学第一附属医院脾胃科. 15202248272@139.com 电话: 022-27986658 收稿日期: 2016-01-17 修回日期: 2016-03-10 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Intestinal micro-ecology and ulcerative colitis Zheng-Hua Zhou Zheng-Hua Zhou, Department of Spleen and Stomach, the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China Correspondence to: Zheng-Hua Zhou, Chief Physician, Department of Spleen and Stomach, the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 88 Changling Road, Xiqing District, Tianjin 300381, China. 15202248272@139.com Received: 2016-01-17 Revised: 2016-03-10 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 Abstract Ulcerative colitis (UC) is a subtype of inflammatory bowel disease, and its etiology and pathogenesis are not yet clear. UC often shows lesions (mainly ulcer) in the mucosa of the colon, rectum and sigmoid colon, even involving the entire colon. In recent years, with the constant breakthroughs in theoretical research of intestinal microbiology, its use in the diagnosis and treatment of UC has emerged as a new hot spot. Clarification of the classification of intestinal flora and its effect on the intestinal mucosa and intestinal immunity may provide a new avenue for treatment of UC. In this paper, we will review the relationship between intestinal microenvironment and UC. 背景资料 近年来, 溃疡性 结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发 病率成逐年上升 趋势, 而UC的发 病原因目前尚不 明确, 亟需寻找 新的突破口. 而 肠道微生态的平 衡则影响着UC的 发生发展, 故研 究肠道微环境必 然成为寻求UC诊 治的新突破口. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Intestinal micro-environment; Ulcerative colitis; Intestinal mucosal barrier; Intestinal immunity Zhou ZH. Intestinal micro-ecology and ulcerative colitis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1695-1700 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1695.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1695 摘要 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC), 是炎症 性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)中的 一个亚型, 其病因及发病机制尚未明确, 主要 表现为结肠黏膜病变, 多以溃疡为主, 病变部 位多发生在直肠和乙状结肠, 甚则累及整个 结肠. 近年来, 随着肠道微生物学理论研究的 不断突破, 其在UC的诊断和治疗方面涌现出 新的热点, 包括肠道菌群的分类及其对肠道 黏膜和肠道免疫的影响等, 这可能会突破UC 原有的诊疗方法, 发展为研究UC诊治的新方 向, 本文就肠道微环境与UC的内在机制作一 综述. 1695 同行评议者 张涛, 副主任医 师, 广西中医药大 学附属瑞康医院 消化内科; 郝微 微, 主任医师, 医 学博士, 硕士生导 师, 上海中医药大 学附属岳阳中西 医结合医院消化 内科

周正华. 肠道微环境与溃疡性结肠炎 研发前沿 近几年, 肠道微 生态的研究越来 越热, 如何运用 肠道微生态来治 疗肠道疾病成为 当今研究的热点. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 虽然目前为止尚未发现与UC发病相关的 关键词: 肠道微环境; 溃疡性结肠炎; 肠道黏膜屏 障; 肠道免疫 核心提示: 本文探讨了肠道微环境及其对肠道 黏膜 肠道免疫的影响, 并对粪菌移植的应用 做了全面的综述, 提出了对未来粪菌移植发展 的展望, 让读者对肠道微环境的历史研究及未 来的发展有一个全面的了解. 周正华. 肠道微环境与溃疡性结肠炎. 世界华人消化杂 志 2016; 24(11): 1695-1700 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1695.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1695 特异性细菌, 但有学者研究[7]发现, 肠道菌群失 调可能是UC发生 发展的始动因素. 当肠道菌 群失调时, 肠道内大量致病菌繁殖, 破坏了肠道 黏膜屏障, 同时肠道中的致病菌分泌肠毒素进 一步增加了肠道通透性, 使得大量的细菌及代 谢产物透过肠道屏障进入机体, 影响了肠道免 疫, 最终导致了UC的发病[8]. 通过对比UC患者 与正常患者的肠道菌群, 发现UC患者优势菌群 种类较少, 如乳酸杆菌 双歧杆菌及消化链球 菌数量减少, 而致病菌如大肠杆菌 空肠弯曲 菌等数量明显增多[9]. 这说明肠道微环境的改 变对UC发病具有关键性作用, 其内在发病机制 还有待于深入研究. 0 引言 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢 性肠道炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD). UC的临床表现主要以腹痛 腹泻 里急 后重 黏液脓血便及不同程度的全身症状为 主. 目前认为, UC的发生主要与机体的感染 遗传 免疫密切相关[1,2], 近年来肠道微环境的 研究也成为了治疗UC的主要热点. 随着微生态 学的发展, 肠道微环境作为一个复杂的微生态 系统与IBD的发病有着密切的联系. 本文就肠道 微环境中菌群的分类 分布以及肠道微环境的 变化对肠道黏膜屏障功能和肠道免疫的影响作 2 肠道菌群的分类及对UC的影响 肠道菌群具有多样性, 有学者分析了肠道中常 见的菌群, 发现菌群的结构在IBD患者中出现 严重失衡, 如大肠杆菌 假单胞菌属 沙门 菌 空肠弯曲菌 艰难梭菌 瘤胃球菌属 肠杆菌科 变形菌门 放线菌门等普遍增高; 柔嫩梭菌 厚壁菌门 梭菌群Ⅳ 拟杆菌门 等均减少[10]. 肠道菌群依据其对人体的影响, 大体可分 为三类, 即有益菌 致病菌和中性菌. 其中, 有 益菌和中性菌属于肠道固有菌群, 正常情况下 对人体有益而无害. 致病菌有潜在的危害性, 一 一综述. 旦发生数量增长, 就会引起疾病[11]. 2.1 有益菌 有益菌也被称作益生菌, 主要包括 1 肠道微环境 13 专性厌氧菌, 如双歧杆菌 类杆菌属 优杆 个 [3], 种类约有500-1000种, 其庞大的细菌数 菌属等, 这些菌群具有营养 防御 延缓衰 量在人类长期进化过程中逐渐与机体相互依 老 促进生长及抑制肿瘤的作用, 在参与机 赖 相互影响 相互制约, 共同构成了一个和 体代谢 调节肠道局部免疫方面有着重要的 谐的 平衡的整体, 当这一平衡被外界因素打 作用[12]. 正常人体肠道中的微生物的数量约有10 10 有学者把U C患者的粪便菌群与健康对 破, 则机体便会发生疾病. 正常肠道菌群的作用是促进消化道的吸 照组进行了比较, 发现UC患者的粪便菌群中 收代谢及维持肠道的内环境, 同时还参与了抵 的固有菌双歧杆菌 杆菌类属和链球菌的数 御病原菌的过度繁殖 调节肠上皮细胞的增 量显著减少, 尤以双歧杆菌的检出率最低 [13]. 生凋亡等稳定肠道内环境的作用[4]. Kitajima等[14]在动物实验UC造模中发现, 无菌 [5] 国外研究 报道, 肠道微生物中除了数目 小鼠出血及死亡的严重程度要比正常菌群小 最多的细菌之外, 还存在着病毒 真菌及寄生 鼠高. Dotan等[15]通过临床研究发现, 双歧杆菌 虫等. 这些菌群主要分布在结肠及末端小肠里, 和乳酸杆菌的数量在处于急性期和缓解期的 且其数量的分布与肠道的pH环境有着密切的 UC患者体内明显减少. 联系, 上段小肠中的菌群以需氧菌较多, 回盲 [6] 部及结肠的菌群以厌氧菌较多. 另外, 益生菌具有拮抗作用, 如双歧杆菌 可以通过竞争营养 代谢产物等来抑制致病 1696

周正华. 肠道微环境与溃疡性结肠炎 菌的生长 [16]. 乳酸杆菌所产生的乳酸等酸性 相关报道 具有重要意义. 代谢产物, 通过降低p H值来抑制致病菌的生 长[17]. 4 肠道菌群与肠道黏膜屏障的关系 2.2 致病菌 致病菌又称病原菌, 这些菌在人体 肠道中数亿的菌群与人体肠道共同保持和谐 内相对数量较少, 在正常的菌群平衡条件下, 稳定, 这种平衡有赖于肠道菌群与肠道黏膜屏 不会引起发病, 如大肠杆菌 梭状芽胞杆菌 障的关系. (艰难梭菌)等[18]. 但是, 如果破坏了肠道菌群平 肠道黏膜屏障中紧密连接对人体肠道起 衡, 致病菌的数量超过了正常水平, 则会引起 着重要的保护作用, 其功能的正常与否直接影 响着肠道黏膜的通透性, 也可能是UC发病的机 [19] 各种肠道疾病. 外国学者Hooper等 研究发现, UC患者的 制之一. 有研究[26]表明, 益生菌可以通过上调肠 结肠黏液中致病菌的数量比健康人群更多. 另 道紧密连接中的Occludin蛋白的表达, 进而起 外, 把UC患者的粪便菌群与健康对照组进行了 到维持肠道通透性的作用, 同时通过检测肠道 比较, 发现UC患者的粪便菌群中大肠杆菌和肠 紧密连接Occludin蛋白的水平含量来反映肠道 [20] [13] [21] 球菌的数量明显增加. Allen-Vercoe等 通过 菌群失调对肠道屏障影响程度. 临床实验发现, UC患者结肠黏膜组织上的具 另外, 肠道益生菌如双歧杆菌 乳杆菌等 核梭杆菌的数量与正常对照组相比丰度较高, 可以调节肠道菌群失调, 从而具有保护和改善 且可作为一种生物指标来衡定IBD患者的病情 肠道黏膜屏障的作用[27], 且益生菌还可以通过 轻重. 诱导肠上皮细胞分泌黏液, 增强肠道抵抗致病 表明, 将U C患者体内的 菌的能力[28]. Mack等[29]将益生菌及大肠杆菌加 梭杆菌株分离出来, 并通过体外人工培养, 取 入到HT29细胞中培养, 发现益生菌可以诱导 其上清液, 并通过动物实验, 将其上清液通 并上调MUC3的mRNA表达, 从而减少大肠杆 过直肠灌肠来诱导小鼠肠黏膜损伤, 由此可 菌的黏附. 此外, Rao等[30]认为益生菌所分泌的 见梭杆菌株可能是U C发病的重要因素之一. 分子可以被Toll样受体或NOD样受体等模式识 另有一项研究 张发明等对肠道 微环境以及肠道 黏膜屏障这一领 域进行了全面的 解析. [22] [23] Wang等 采用PCR技术在UC患者的结肠组织 别受体所识别, 通过活化相关通路信号来保护 样本中发现大肠杆菌 脆弱拟杆菌等的数量 肠上皮细胞. 远高于正常人, 并认为这是引起UC发病的重 5 肠道菌群对免疫的影响 要原因. 肠道微环境的变化除了对肠道黏膜屏障有调 3 B/E值 节作用外, 其对人体的免疫也存在着至关重要 肠道微环境的稳定性对于人体内环境的影响 的作用. 从最开始的胚胎时期, 肠道处于无菌 非常重要, 如何判定肠道的微环境是否稳定也 状态, 此时肠道的免疫功能也发育不全, 从机 需要一种量化标准. 由荷兰微生物学家van der 体与外界接触开始, 各种菌群开始定居于肠道, Waaij等[24]教授提出的肠道微生物定植抗力对 并刺激肠道形成免疫机制, 在漫长的进化中, 肠道微生物的量化奠定了基础. 肠道的菌群开始稳定下来, 肠道的免疫机制也 对肠道微生物定植抗力的测量主要是通 具有了识别能力, 对各种菌群进行监控. 然而, 过粪便中双歧杆菌与大肠杆菌的数量比值(即 肠道微环境和人体的免疫之间的作用机制是 B/E值)来作为肠道微生物定植抗力的一个指 一个复杂的系统体系. 标, 因其是由专性厌氧菌双歧杆菌与需氧菌大 人体肠道免疫中最重要的免疫系统是肠 肠杆菌的数量比值得出, 故可以更全面地反应 道淋巴组织(gut associated lymphatic tissues, 肠道定植抗力. 有研究发现, 正常情况下B/E值 GALTs), GALTs的形成是由肠道的各种菌群 1, 即双歧杆菌的数量多于大肠杆菌; 若B/E 刺激的结果, 通过小鼠实验发现, 与对照组无 值<1则表示肠道菌群的定植抗力下降, UC患 菌小鼠相比, 实验组的肠道菌群对GALTs的形 [25] 者的B/E值常<1. 肠道微生物定植抗力B/E值 成有明显的促进作用[31]. 国外学者Duchmann 的提出为研究肠道菌群对UC及其他肠道疾病 等[32,33]通过临床实验发现, 正常人体中GALTs 的影响提供了量化的标准, 对实验及临床研究 对自身存在的肠道菌群有耐受作用, 但UC患 1697

周正华. 肠道微环境与溃疡性结肠炎 创新盘点 本文从肠道微环 境 肠道菌群的 分类及对UC的 影响 肠道微生 物定植抗力值 肠道菌群与肠道 黏膜屏障的关系 及其与肠道免疫 的影响等方面, 结合国内外最新 研究动态进行综 述, 使读者更全 面 系统的了解 肠道微环境, 激 发读者兴趣. 者体内不存在这种耐受. 另外, 基于HLA-B27 转基因大鼠动物实验发现, 无菌条件下培养的 HLA-B27大鼠不会发生结肠炎. 2 在正常人体中, 肠道中的有益菌会通过免 疫作用来抑制病原菌. 若因外界环境作用, 导致 3 机体肠道菌群失调, 微环境的平衡被打破, 则有 益菌对致病菌的抑制作用减弱, 致病菌释放大 量致炎因子, 从而破坏肠道, 最终形成UC. 但通 4 过恢复和稳定微环境, 则会缓解UC, 如拟杆菌 会诱导Tr细胞的上调, 减轻黏膜炎症, 双歧杆菌 通过调控核因子-κB(nuclear factor-κb)信号通 5 路来缓解肠道黏膜炎症[34]. 6 结论 6 [35] UC的发病与肠道菌群存在着密切的关系. 近 几年, 随着肠道菌群研究地不断推进, 逐渐产生 了一种新的治疗UC的方法- 粪菌移植 [36,37]. 粪菌移植是指提取健康人粪便中的功能菌群, 7 通过移植到患者肠道内, 使患者体内的菌群改 变 重塑为正常的菌群, 从而起到对肠道疾 病的治疗作用[38]. 许多学者关于应用 粪菌移 8 植 技术对UC的治疗进行了大量的临床研究, 9 并取得了不错的临床效果[39-43]. 这是继传统的 氨基水杨酸[44] 微生态制剂[45] 肠内外营养[46] 10 等治疗手段之外的新方法, 但同时也存在一些 不完善之处, 如粪源的选择就是一个亟待解决 的难题. 虽然有报道指出[47], 最好选用家庭成员 或有共同环境及基因相似的同伴, 但大规模筛 选粪源的标准尚未有明确的定论, 且菌群的保 11 存及使用流程国内目前还没达成共识. 此外, 菌 群的提取和培养 加工等技术尚不完善, 步骤 繁琐, 费用高昂. 因此有学者[48]利用体外培养菌 群, 以人工培养合成的方式来替代正常人体的 12 粪菌, 这一方法有可能成为未来发展的方向. 总之, 肠道菌群与人体和谐共存是维持肠 道正常功能的重要因素之一, 肠道微环境与UC 存在着密不可分的联系, 不但如此, 肠道菌群的 13 紊乱还可使人体发生心脑血管[49] 肥胖[50] 糖 尿病[51]等疾病. 因此对于目前UC所处的治疗瓶 颈期, 有必要通过进一步研究肠道微环境的具 体临床应用及其与UC的复杂机制来指导临床, 14 应用于临床. 7 参考文献 1 Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and 15 1698 pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2011; 474: 307-317 [PMID: 21677747 DOI: 10.1038/nature10209] Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347: 417-429 [PMID: 12167685 DOI: 10.1056/NEJMra020831] Hooper LV, Gordon JI. Commensal hostbacterial relationships in the gut. Science 2001; 292: 1115-1118 [PMID: 11352068 DOI: 10.1126/ science.1058709] Hooper LV. Bacterial contributions to mammalian gut development. Trends Microbiol 2004; 12: 129-134 [PMID: 15001189 DOI: 10.1016/j.tim.2004. 01.001] Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell 2012; 148: 1258-1270 [PMID: 22424233 DOI: 10.1016/j.cell. 2012.01.035] Nugent SG, Kumar D, Rampton DS, Evans DF. Intestinal luminal ph in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other drugs. Gut 2001; 48: 571-577 [PMID: 11247905 DOI: 10.1136/gut.48.4.571] Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9: 313-323 [PMID: 19343057 DOI: 10.1038/nri2515] 刘慧, 孙涛. 肠道菌群失调的研究进展. 医学综述 2014; 20: 468-471 张静, 韩英, 王继恒, 王志红. UC和其它肠道疾病丛 结构的ERIC-PCR指纹图谱分析. 胃肠病学和肝病 学杂志 2007; 16: 430-433 Scaldaferri F, Gerardi V, Lopetuso LR, Del Zompo F, Mangiola F, Boškoski I, Bruno G, Petito V, Laterza L, Cammarota G, Gaetani E, Sgambato A, Gasbarrini A. Gut microbial flora, prebiotics, and probiotics in IBD: their current usage and utility. Biomed Res Int 2013; 2013: 435268 [PMID: 23991417 DOI: 10.1155/2013/435268] Sawey ET, Johnson JA, Crawford HC. Matrix metalloproteinase 7 controls pancreatic acinar cell transdifferentiation by activating the Notch signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 19327-19332 [PMID: 18042722 DOI: 10.1073/ pnas.0705953104] Yu CG, Huang Q. Recent progress on the role of gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. J Dig Dis 2013; 14: 513-517 [PMID: 23848393 DOI: 10.1111/17512980.12087] Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening-Baucke V, Ortner M, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122: 44-54 [PMID: 11781279 DOI: 10.1053/gast.2002.30294] Kitajima S, Morimoto M, Sagara E, Shimizu C, Ikeda Y. Dextran sodium sulfate-induced colitis in germ-free IQI/Jic mice. Exp Anim 2001; 50: 387-395 [PMID: 11769541 DOI: 10.1538/ expanim.50.387] Dotan I, Rachmilewitz D. Probiotics in inflammatory bowel disease: possible mechanisms

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周正华. 肠道微环境与溃疡性结肠炎 同行评价 42 本文通过大量中 外文文献查阅, 不仅从肠道菌群 的角度, 还从肠 道菌群变化对肠 道黏膜屏障和肠 道免疫的影响角 度, 来综合阐述 探讨UC的可能 发病机制, 具有 一定新颖性. 43 44 45 46 47 48 韦瑶, 龚剑峰, 朱维铭, 郭栋, 顾立立, 李宁. 粪便菌 群移植治疗溃疡性结肠炎9例临床分析. 中国实用外 科杂志 2014; 34: 970-973 倪小冬, 李幼生, 张永良, 陶申, 汪志明, 黎介寿. PEC 途径行粪菌移植加肠内营养治疗复发性溃疡性结肠 炎. 肠外与肠内营养 2015; 22: 29-33 38 王庆谚, 王希利. 溃疡性结肠炎治疗进展. 辽宁中医 药大学学报 2013; 15: 237-239 陈文杰, 杨勤. 溃疡性结肠炎中西医治疗进展. 辽宁 中医药大学学报 2013; 15: 251-254 李楠, 苏丽, 张萌, 吴凯, 王欣, 王艳梅, 翟俊山, 李娜. 肠外肠内高营养治疗溃疡性结肠炎112例的疗效. 胃 肠病学和肝病学杂志 2014; 23: 1437-1439 李宁. 肠道菌群紊乱与粪菌移植. 肠外与肠内营养 2014; 21: 193-197 Petrof EO, Gloor GB, Vanner SJ, Weese SJ, Carter D, Daigneault MC, Brown EM, Schroeter K, AllenVercoe E. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: 'RePOOPulating' the gut. Microbiome 2013; 1: 3 [PMID: 24467987 DOI: 10.1186/2049-2618-1-3] 49 50 51 郭慧玲, 邵玉宇, 孟和毕力格, 张和平. 肠道菌群 与疾病关系的研究进展. 微生物学通报 2015; 42: 400-410 Suzuki TA, Worobey M. Geographical variation of human gut microbial composition. Biol Lett 2014; 10: 20131037 [PMID: 24522631 DOI: 10.1098/ rsbl.2013.1037] Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, Liang S, Zhang W, Guan Y, Shen D, Peng Y, Zhang D, Jie Z, Wu W, Qin Y, Xue W, Li J, Han L, Lu D, Wu P, Dai Y, Sun X, Li Z, Tang A, Zhong S, Li X, Chen W, Xu R, Wang M, Feng Q, Gong M, Yu J, Zhang Y, Zhang M, Hansen T, Sanchez G, Raes J, Falony G, Okuda S, Almeida M, LeChatelier E, Renault P, Pons N, Batto JM, Zhang Z, Chen H, Yang R, Zheng W, Li S, Yang H, Wang J, Ehrlich SD, Nielsen R, Pedersen O, Kristiansen K, Wang J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012; 490: 55-60 [PMID: 23023125 DOI: 10.1038/ nature11450] 编辑:郭鹏 电编:都珍珍 1700

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1701 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1701-1707 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 研究快报 RAPID COMMUNICATION 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和 神经胶质酸性蛋白表达的影响 刘 丽, 陈小丽, 文琪琦, 李 萍, 魏歆然, 王 艳, 岳增辉 刘丽, 陈小丽, 文琪琦, 李萍, 魏歆然, 王艳, 岳增辉, 湖南 中医药大学针灸推拿学院 湖南省长沙市 410007 刘丽, 在读硕士, 主要从事针灸治病作用机制与临床研究. 国家重点基础研究计划基金资助项目, No. 2014CB543102 作者贡献分布: 此课题由岳增辉设计; 研究过程由刘丽 陈小 丽 文琪琦 李萍 魏歆然及王艳操作完成; 数据分析由刘 丽 陈小丽 文琪琦及李萍完成; 本论文写作由刘丽与岳增 辉完成. 通讯作者: 岳增辉, 教授, 博士生导师, 410007, 湖南省长沙市 雨花区韶山中路113号, 湖南中医药大学针灸推拿学院. 624755064@qq.com 电话: 0731-85381298 收稿日期: 2016-02-01 修回日期: 2016-02-26 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 Effects of acupuncture at different acupoints on c-fos and glial fibrillary acidic protein expression in the medulla oblongata of rats with diabetic gastroparesis Li Liu, Xiao-Li Chen, Qi-Qi Wen, Ping Li, Xin-Ran Wei, Yan Wang, Zeng-Hui Yue Li Liu, Xiao-Li Chen, Qi-Qi Wen, Ping Li, Xin-Ran Wei, Yan Wang, Zeng-Hui Yue, College of Acupuncture and Moxibustion, Hu nan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, Hu nan Province, China Supported by: the National Key Basic Research Development Program, No. 2014CB543102 Correspondence to: Zeng-Hui Yue, Professor, College of Acupuncture and Moxibustion, Hu nan University of Chinese Medicine, 113 Shaoshan Middle Road, Yuhua District, Changsha 410007, Hu nan Province, China. 624755064@qq.com Received: 2016-02-01 Revised: 2016-02-26 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 Abstract AIM: To observe the effects of acupuncture at different acupoints on the expression of c-fos and glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the medulla oblongata of rats with diabetic gastroparesis (DGP), and to discuss whether the ministry of acupoints is the factor influencing the effect of acupoints compatibility. METHODS: Sixty SD rats were randomly divided into a normal group, a model group, a Zusanli + Zhongwan group, a Zusanli + Neiguan group, and a Zusanli + non acupoint group, with 12 rats in each group. DGP was induced by intraperitoneal injection of streptozotocin (STZ) (60 mg/kg, 2%) and treated for 4 wk continuously. After treatment, small intestinal transit rate was measured with black ink, and the expression of c-fos and GFAP in the medulla oblongata was detected by immunohistochemistry. RESULTS: In comparison with the normal control group, small intestinal transit rate of the model group was significantly decreased, and the gray values of c-fos and GFAP were decreased (P < 0.05). In comparison with the model group, small intestinal transit rates of the Zusanli + Zhongwan group, Zusanli + Neiguan 1701 背景资料 糖 尿 病 胃 轻 瘫(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病常 见的胃肠并发症 之一, 中医认为 DGP的病机属脾 胃湿阻, 主要与 植物神经功能紊 乱 胃肠平滑肌 改变 微血管病 变 血清胃肠激 素异常等密切相 关, 胃肠运动功 能低下大鼠延髓 内c-fos和神经胶 质酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)阳 性表达产物明显 减少, 表明延髓 内相关神经元和 星形胶质细胞的 功能与针刺效应 有关. 同行评议者 杨宗保, 副教授, 厦门大学医学院 中医系

刘丽, 等. 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白表达的影响 相关报道 针灸不仅能改善 DGP模型实验动 物胃窦部ICC超 微结构 血液中 胃肠激素含量等, 还能有效改善 DGP患者临床症 状, 其发病机制 的不断研究为临 床应用提供有效 科学依据. group, and Zusanli + non acupoint group were significantly increased, and the gray values of c-fos and GFAP were significantly increased (P < 0.05). In comparison with the Zusanli + Zhongwan group, the gray values of c-fos and GFAP in the Zusanli + Neiguan group and Zusanli + non acupoint group were significantly decreased (P < 0.05). CONCLUSION: Acupuncture can improve the symptoms of delayed gastric emptying in DGP rats, and regulate the expression of c-fos and GFAP in the medulla. The compatibility of local acupoints is significantly better than the compatibility of distal acupoints and nonpoints. Acupoint selection is the key factor affecting acupoint compatibility. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Acupoint compatibility; Acupoints; Diabetic gastroparesis; c-fos; Glial fibrillary acidic protein Liu L, Chen XL, Wen QQ, Li P, Wei XR, Wang Y, Yue ZH. Effects of acupuncture at different acupoints on c-fos and glial fibrillary acidic protein expression in the medulla oblongata of rats with diabetic gastroparesis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1701-1707 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1701.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1701 摘要 目的: 观察按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻 瘫(diabetic gastroparesis, DGP)模型大鼠延髓 内c-fos和神经胶质酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)表达的影响, 探讨按部 选穴是腧穴配伍效应的影响因素. 方法: 60只SD大鼠随机分为空白对照组 模 型组 针刺足三里+中脘组 针刺足三里+ 内关组 针刺足三里+非经非穴组, 每组12 只. 采用单次腹腔注射2%链脲佐菌素配合普 通饲料饮食建立DGP模型大鼠, 造模成功后, 连续治疗4 wk. 治疗结束后, 用黑墨水灌胃 测小肠推进率, 用免疫组织化学法检测大鼠 延髓内c-fos和GFAP的灰度值. 结果: 与空白对照组比较, 模型组小肠推进 率显著降低, c-fos和gfap的灰度值降低, 有 统计学意义(P <0.05). 与模型组比较, 针刺足 三里+中脘组 针刺足三里+内关组 针刺 足三里+非经非穴组小肠推进率显著升高, 1702 针刺足三里+中脘组c-fos和GFAP的灰度值 显著升高, 有统计学意义(P <0.05). 与针刺足 三里+中脘组比较, 针刺足三里+内关组 针 刺足三里+非经非穴组c-fos和GFAP的灰度 值显著降低, 有统计学意义(P <0.05). 结论: 针刺可改善DGP模型大鼠胃排空迟缓 症状, 调节延髓内c-fos和GFAP的表达, 配伍 局部腧穴显著优于配伍远端腧穴及非经非 穴点, 表明不同按部选穴是影响腧穴配伍效 应的关键因素. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 腧穴配伍; 按部选穴; 糖尿病胃轻瘫; c-fos; 神经胶质酸性蛋白 核心提示: 观察按部选穴针刺治疗对糖尿病胃 轻瘫模型大鼠延髓内c-f o s和神经胶质酸性蛋 白表达的影响, 探讨按部选穴是腧穴配伍效应 的影响因素. 证实针刺可调节糖尿病胃轻瘫模 型大鼠延髓内c-f o s和神经胶质酸性蛋白的表 达, 不同按部选穴是影响腧穴配伍效应的关键 因素. 刘丽, 陈小丽, 文琪琦, 李萍, 魏歆然, 王艳, 岳增辉. 按 部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-f o s和 神经胶质酸性蛋白表达的影响. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1701-1707 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1701.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1701 0 引言 糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis, DGP)是 糖尿病常见的胃肠并发症之一, 以胃内容物排 空迟缓及胃肠运动功能障碍为特点, 临床主 要表现为早饱 腹胀 恶心 呕吐等[1]. 文献 显示, 50%的糖尿病患者并发消化不良症状, 50%-76%的糖尿病患者并发胃排空迟缓, DGP 患者占糖尿病患者29%[2]. 中医认为DGP的病 机属脾胃湿阻, 现代医学研究[3]显示主要与植 物神经功能紊乱 胃肠平滑肌改变 微血管 病变 血清胃肠激素异常等密切相关. 延髓内 的迷走神经背核与孤束核位置相临, 形成迷走 孤束复合体(vagal-solitary complex, VSC), 与胃 运动有密切关系. 神经元与胶质细胞在解剖结 构及功能上关系密切, 在中枢神经系统的各个 部位形成神经元-胶质细胞复合体, 共同对机 体多种神经信息进行调控 [4]. 研究 [5,6]显示, 胃

刘丽, 等. 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白表达的影响 肠运动功能低下大鼠延髓内c-fos和神经胶质 便性状与空白对照组有明显差别者; (3)大鼠胃 酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP) 排空率与空白对照组相比有显著差异者. 阳性表达产物明显减少, 表明延髓内相关神经 1.2.2 各组干预过程: 穴位定位: 根据李忠仁主 元和星形胶质细胞的功能与针刺效应有关. 本 编 实验针灸学 动物针灸穴位图谱 [10] 实验通过观察各组大鼠一般状况 血糖值 和拟人对照法进行大鼠穴位定位: 内关: 前肢 小肠推进率及延髓内c-fos和GFAP的灰度值, 内侧, 离鼠腕关节约3 mm左右的尺桡骨缝间; 初步探讨按部选穴(固定循经选穴, 分别配以 中脘: 位于腹白线上, 约脐上20 mm; 足三里: 局部穴 远端穴 非经非穴)是腧穴配伍效应 在膝关节下侧, 腓骨小头下缘5 mm处, 左右两 的影响因素. 侧各一; 非经非穴点: 肘内侧, 肘尖与腋窝连线 中点. 空白组 模型组: 将大鼠用纱布捆绑于 1 材料和方法 鼠板上, 每次30 min, 1次/d, 连续4 wk, 不定期 1.1 材料 成年 SD(Sprague Dawley)大鼠60只, 于捆绑处用络合碘消毒, 治疗期间未出现因捆 体质量200-220 g, 由湖南斯莱克景达实验动物 绑导致四肢缺血性坏死的情况. 足三里+中脘 有限公司提供, 合格证号: SYXK2013(湘)-0005. 组 足三里+内关组 足三里+非经非穴组: 取 均经血糖仪检测, 血糖正常者入选. 饲养于湖南 双侧相应穴位, 采用常规进针法针刺, 针刺深 中医药大学实验动物中心SPF级实验动物房, 饲 度为0.3-0.5 cm, 得气后留针30 min, 每10 min 养温度22-25, 湿度40%-60%, 自然采光. 适 行针1次, 行提插 捻转平补平泻手法, 捻转频 应性喂养1 wk后, 根据随机数字表将大鼠按二 率为60-90次/min之间, 提插幅度在0.3-0.5 cm 次随机法分为空白对照组 模型组 针刺足三 之间, 于第30 min行针结束后出针. 每日治疗1 里+中脘组 针刺足三里+内关组 针刺足三 次, 连续4 wk. 里+非经非穴组, 每组12只. 实验过程中对动物 1.2.3 观察指标及检测: 血糖测定: 每周以尾静 的操作和处置遵守科学技术部颁布的 关于善 脉采血, 用血糖仪和血糖试纸测定血糖值. 小 待实验动物的指导性意见 中有关规定. 链脲 肠推进率测定: 治疗结束后, 禁食24 h, 各组大 佐菌素(streptozotocin, STZ)(美国Sigma公司, 批 鼠均经口按1 ml/100 g体质量用量予黑墨水灌 号015H 1492); 针灸针(苏州产华佗牌无菌针灸 胃, 20 min后段动脉取血, 处死后打开腹腔, 用 针, 0.30 mm 25 mm); 血糖仪及血糖试纸(美国 镊子轻轻提取上端至幽门 下端至回盲部的 强生公司稳易倍健型); 兔抗fos抗体(1 3000, 肠管, 并置于托盘上, 轻轻将小肠拉成直线, 用 Santa Cruz); 小鼠抗GFAP抗体(1 3000, Santa 量尺测量胃肠推进指标. 胃肠推进率通过以下 C r u z); 免疫组织化学试剂盒(德国罗氏试剂, 公式计算得出: 胃肠推进率 = 墨水前端至幽门 11719386001). 括约肌距离(cm)/幽门括约肌至小肠末端距离 1.2 方法 (cm) 100%. 1.2.1 造模与评定: 空白组大鼠单次腹腔注射 1.2.4 免疫组织化学法检测各组大鼠延髓中 等容量的0.1 mmol/l柠檬酸钠缓冲液(ph 4.2, c-fos和gfap的表达: 取大鼠延髓组织1 cm 4 )柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液. 将模型组 针 1 cm用pbs冲洗 4%多聚甲醛固定, 常规脱 刺足三里+中脘组 针刺足三里+内关组 针 水 包埋 切片, 经过脱蜡 抗原修复 过氧 刺足三里+非经非穴组大鼠禁食12 h, 将STZ 化氢灭活 血清封闭. 添加兔抗f o s抗体和小 临用前用0.1 mmol/l柠檬酸钠缓冲液(ph 4.2, 鼠抗GFAP抗体后, 后4 过夜, 先后滴加生物 4 )配制成2%浓度, 按照60 mmol/kg [7,8] 的剂 素标记的二抗及辣根过氧化酶各50 μl, 室温 量经左下腹一次性注射, 注射后72 h取尾静脉 孵育15 min, DAB显色1-10 min, 苏木素衬染 血用血糖仪和血糖试纸测大鼠非空腹血糖值, 细胞核, 冲洗 封片, 显微镜观察. 胞膜上或胞 即刻血糖 16.7 mmol/l者作为糖尿病大鼠. 各 质内出现棕黄色片状或颗粒状物为阳性反应. 组大鼠均于每日上午10:00予以普通饲料喂养. 高倍镜下(400 )每张切片随机取3个视野, 用 13 wk实验期间, 检测随机血糖 16.7 mmol/l OLYMPUS医学图文分析系统分析取其平均值 及死亡老鼠者剔除实验. DGP模型成功指标[9]: 作为该切片指标表达的平均灰度值. (1)血糖 16.7 mmol/l; (2)大鼠一般情况及大 创新盘点 本实验以糖尿病 胃轻瘫模型大鼠 为干预对象, 固 定循经选穴(足 三里), 分别配以 局部穴(中脘) 远端穴(内关) 非经非穴点进行 对照研究, 比较 配伍远部穴 局 部穴及非经非穴 点之间的效应差 异, 探讨按部选 穴是腧穴配伍效 应的影响因素. 统计学处理 所有数据采用SPSS20.0统计 1703

刘丽, 等. 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白表达的影响 应用要点 表 1 各组大鼠血糖和小肠推进率的比较 (mean±sd) 不同按部选穴是 影响腧穴配伍效 应的关键因素, 为今后腧穴配伍 效应的影响因素 研究提供一定的 理论基础. 差异有统计学意义(P <0.05), 结合大鼠一般状 况及血糖值的改变, 提示糖尿病胃轻瘫模型制 分组 血糖(mmol/L) 小肠推进率 造成功; 与模型组相比, 足三里+中脘组 足三 空白组 4.30±2.05 0.73±0.05 里+内关组 足三里+非经非穴组大鼠小肠推 模型组 30.75±5.23a 0.60±0.05a 足三里+中脘组 20.10±3.24ce 0.73±0.05c 进率显著升高, 差异有统计学意义(P <0.05), 三 足三里+内关组 25.61±6.70 0.70±0.06c 足三里+非经非穴组 29.69±6.22 0.69±0.05c 组间无显著差异. 2.4 各组大鼠延髓内c-f o s和g FA P的表达及 灰度值比较 由表2可知, 与空白组相比, 模型 P <0.05 vs 空白组; P <0.05 vs 模型组; P <0.05 vs 足三里+ 组大鼠延髓内c-fos和GFAP灰度值显著降低, 非经非穴组. 差异有统计学意义(P <0.05), 说明造模成功 a c e 软件进行统计分析, 正态分布资料用m e a n± 大鼠延髓组织中的c-f o s和g FA P的含量是升 高的. 与模型组相比, 足三里+中脘组延髓内 SD表示. 经检验满足正态性及方差齐性, 采用 c-fos和gfap灰度值升高, 差异有统计学意义 单因素方差分析进行多组间比较, 用LSD法进 (P <0.05); 与足三里+中脘组比较, 足三里+内关 行多重比较; 不满足方差齐性, 用Tamhane T2 检验. 偏态分布资料用中位数(M)和四分位数 间距(QR)表示, 组间比较用秩和检验. P <0.05 为差异有统计学意义. 组 足三里+非经非穴组延髓内c-fos和GFAP 灰度值降低, 差异有统计学意义(P <0.05)(图 1, 2), 说明针刺可使大鼠延髓组织中的c-fos和 GFAP的含量降低, 且足三里+中脘组优于足三 里+内关组 足三里+非经非穴组, 表明腧穴配 2 结果 2.1 大鼠一般情况比较 实验期间, 空白组大 伍具有特异性. 鼠精神较好, 活动正常, 目光有神, 反应灵敏, 3 讨论 皮毛有光泽, 饮食饮水正常, 大小便无特殊改 腧穴配伍是指在选穴原则的指导下, 针对疾病 变. 模型组 足三里+中脘组 足三里+内关 的病因 病机 病位等, 选择对治疗疾病具 组 足三里+非经非穴组大鼠在造模3 d后出 有协同作用 主治相近或相同的腧穴进行配 现多饮 多食 多尿, 在第4周开始出现精神 伍应用的方法[11], 其配伍方式具有多样性, 包 不佳 活动反应迟缓, 造模第6周出现皮毛泛 括 循经取穴 局部取穴 辨证取 黄疏松无光泽, 形体消瘦, 大便性状改变, 气 穴 俞募取穴 等. 腧穴配伍影响因素尚 味难闻, 腹部膨隆. 实验期间, 大鼠死亡情况: 未明确, 学者意见不一. 郑嘉太等[12]认为, 腧穴 空白组1只 模型组3只 足三里+中脘组2 配伍的影响因素主要包括: 腧穴的相对特异 只 足三里+内关组2只 足三里+非经非穴 性; 腧穴间的相互作用; 针刺信号的传导途径; 组3只. 机体状态水平. 王朝辉等[13]认为, 腧穴配伍的 2.2 各组大鼠血糖比较 由表1可知, 模型组大鼠 影响因素主要包括: 腧穴特性 补泻方法 刺 血糖显著高于空白组, 有统计学意义(P <0.05), 激方式 刺激时间 刺激强度 体质差异等. 提示糖尿病模型建立成功. 针刺干预4 wk后, 与 石云舟等[14]认为, 按部取穴和循经取穴是选穴 模型组相比, 足三里+内关组与足三里+非经非 配伍的基本方法, 有效引导临床取穴. 按部选 穴组大鼠血糖差异无统计学意义, 而足三里+ 穴, 即 腧穴所在, 主治所及, 指腧穴能有效 中脘组大鼠血糖显著降低, 差异有统计学意义 治疗其临近部位病变, 以调节机体阴阳, 改善 (P <0.05); 与足三里+非经非穴组相比, 足三里+ 机体病态. 本实验以糖尿病胃轻瘫模型大鼠为 内关组大鼠血糖显著降低, 差异有统计学意义 干预对象, 固定循经选穴(足三里), 分别配以局 (P <0.05), 提示针刺可有效降低糖尿病大鼠血 部穴(中脘) 远端穴(内关) 非经非穴点进行 糖, 且足三里+中脘组优于足三里+内关组与足 对照研究, 比较配伍远部穴 局部穴及非经非 三里+非经非穴组. 穴点之间的效应差异, 探讨按部选穴是腧穴配 2.3 各组大鼠小肠推进率比较 由表1可知, 与空 伍效应的影响因素. 白组相比, 模型组大鼠小肠推进率显著降低, 1704 祖国医学中并无 胃轻瘫 病名的记

刘丽, 等. 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白表达的影响 A A B B C C D D E E 图 1 各组大鼠延髓组织c-fos免疫组织化学结果( 400). A: 空白组; B: 模型组; C: 足三里+中脘组; D: 足三里+内关 组; E: 足三里+非经非穴组. c-fos: 即刻早期基因. 同行评价 本文探讨按部选 穴针刺治疗对 DGP大鼠延髓内 c-fos和gfap表 达的影响, 为以 后的研究打下良 好的基础. 图 2 各组大鼠延髓组织神经胶质酸性蛋白免疫组织化学 结果( 400). A: 空白组; B: 模型组; C: 足三里+中脘组; D: 足三里+内关组; E: 足三里+非经非穴组. 1705

刘 丽, 等. 按 部 选 穴 针 刺 治 疗 对 糖 尿 病 胃 轻 瘫 大 鼠 延 髓 内 c-fos 和 神 经 胶 质 酸 性 蛋 白 表 达 的 影 响 表 2 各 组 大 鼠 延 髓 内 c-fos 和 GFAP 灰 度 值 比 较 (mean±sd) 分 组 c-fos GFAP 空 白 组 139.85±28.39 128.48±29.23 模 型 组 89.88±9.21 78.00±7.21 足 三 里 + 中 脘 组 129.38±20.79 a 125.90±18.69 a 足 三 里 + 内 关 组 102.70±8.84 ce 98.38±8.19 ce 足 三 里 + 非 经 非 穴 组 91.93±14.53 ce 89.43±9.97 ce a P <0.05 vs 空 白 组 ; c P <0.05 vs 模 型 组 ; e P <0.05 vs 足 三 里 + 中 脘 组. c-fos: 即 刻 早 期 基 因 ; GFAP: 神 经 胶 质 酸 性 蛋 白. 载, 根 据 其 临 床 症 状, 主 要 归 纳 为 痞 满 呕 吐 等 范 畴. 其 病 位 在 脾 胃, 病 因 病 机 为 本 虚 标 实, 以 脾 胃 气 虚 为 本, 气 滞 血 瘀 湿 阻 等 为 标 [15,16]. 文 献 表 明 [17-20], 针 灸 不 仅 能 改 善 DGP 模 型 实 验 动 物 胃 窦 部 ICC 超 微 结 构 血 液 中 胃 肠 激 素 含 量 等, 还 能 有 效 改 善 DGP 患 者 临 床 症 状, 其 发 病 机 制 的 不 断 研 究 为 临 床 应 用 提 供 有 效 科 学 依 据. 足 三 里 为 足 阳 明 胃 经 之 合 穴, 合 治 内 腑, 且 有 循 经 取 穴 之 意, 针 刺 可 和 胃 消 痞, 行 气 降 逆, 文 献 表 明 [21,22], 针 刺 足 三 里 可 有 效 缓 解 DGP 患 者 痛 苦, 临 床 应 用 较 为 广 泛. 中 脘 为 胃 之 募 穴, 位 于 前 腹 部 胃 脘 处, 有 按 部 取 穴 之 意, 针 刺 可 治 疗 胃 肠 疾 患, 文 献 表 明 [23], 针 刺 中 脘 穴 可 明 显 改 善 DGP 患 者 痞 满 症 状, 提 高 患 者 生 活 质 量. 内 关 为 八 [24] 脉 交 会 穴 之 一, 擅 治 胃 肠 疾 患. 李 萍 等 研 究 发 现, 近 5 年 针 灸 治 疗 糖 尿 病 胃 轻 瘫 临 床 取 穴 中, 足 三 里 穴 中 脘 穴 内 关 穴 使 用 频 次 位 列 前 三. c-fos 是 即 刻 早 期 基 因 的 一 种, 亦 称 为 快 速 反 应 基 因. 生 理 状 态 下, c-fos 低 表 达 存 在 于 神 经 细 胞 中 参 与 其 发 育 生 长 记 忆 和 信 息 的 传 递 [25]. 慢 性 或 急 性 刺 激 应 激 时, 中 枢 神 经 系 统 内 c-fos 蛋 白 表 达 增 加 [26] [27]. 章 海 凤 等 研 究 发 现, 胃 肠 病 模 型 大 鼠 c-fos 蛋 白 表 达 较 空 白 组 显 著 增 多, 表 明 胃 肠 疾 患 等 慢 性 刺 激 应 激 [6] 影 响 中 枢 神 经 细 胞 功 能 状 态. 申 国 明 等 研 究 表 明, 大 鼠 延 髓 区 神 经 元 被 激 活, c-fos 蛋 白 表 达 显 著 上 升 提 示 电 针 俞 募 穴 可 有 效 调 节 胃 运 动. GFAP 是 星 形 胶 质 细 胞 的 特 征 性 标 志 物, 是 星 形 胶 质 细 胞 的 主 要 成 分 之 一 [28], 其 存 在 于 正 常 星 形 胶 质 细 胞 中, 表 达 的 高 低 可 反 映 星 形 胶 质 细 胞 的 功 能 状 态, 如 星 形 胶 质 细 胞 增 殖 和 肥 大 的 程 度 [29]. 病 理 状 态 下, 星 形 胶 质 细 胞 迅 速 转 化 为 反 应 性 星 形 细 胞, 从 而 出 现 胞 体 肿 大 增 粗 增 多 分 布 密 集 的 特 征, 破 坏 神 经 系 统 细 胞 间 的 通 讯 [30]. 当 机 体 神 经 系 统 受 损 时, 星 形 胶 质 细 胞 反 应 性 增 生, GFAP 表 达 上 调 [31]. 研 究 显 示, 机 体 处 于 糖 尿 病 状 态 时, 其 星 形 胶 质 细 胞 增 生, GFAP 表 达 升 高 [32] [33]. 秦 明 等 研 究 认 为, 针 刺 调 节 DGP 模 型 大 鼠 胃 运 动 与 延 髓 内 神 经 元 和 星 状 胶 质 细 胞 的 功 能 活 动 受 损 有 关. 本 研 究 结 果 显 示, 糖 尿 病 胃 轻 瘫 模 型 大 鼠 延 髓 内 c-fos 和 GFAP 的 蛋 白 表 达 较 空 白 组 显 著 升 高, [25,26] 与 以 往 研 究 结 果 一 致. 本 实 验 中, 检 测 各 组 大 鼠 血 糖 小 肠 推 进 率, 采 用 免 疫 组 织 化 学 法 检 测 各 组 大 鼠 延 髓 内 c-fos 和 GFAP 的 蛋 白 表 达, 结 果 显 示, 模 型 组 的 小 肠 推 进 率 低 于 空 白 组, 血 糖 值 及 延 髓 内 c-fos 和 GFAP 的 蛋 白 表 达 高 于 空 白 组, 表 明 D G P 模 型 制 造 成 功. 针 刺 治 疗 后, 针 刺 组 大 鼠 的 血 糖 值 较 模 型 组 下 降 小 肠 推 进 率 较 模 型 组 升 高, 表 明 电 针 足 三 里 穴 中 脘 穴 内 关 穴 能 有 效 改 善 DGP 模 型 大 鼠 胃 排 空 迟 缓 症 状, 且 能 一 定 程 度 缓 解 高 血 糖 状 况, 这 与 以 往 研 究 结 果 一 致. 与 模 型 组 相 比, 针 刺 组 延 髓 内 c-fos 和 GFAP 灰 度 值 降 低, 有 统 计 学 意 义 (P <0.05), 均 能 改 善 糖 尿 病 胃 轻 瘫 症 状. 足 三 里 + 中 脘 组 显 著 优 于 足 三 里 + 内 关 组 足 三 里 + 非 经 非 穴 组, 有 统 计 学 意 义 (P <0.05). 本 实 验 以 糖 尿 病 胃 轻 瘫 模 型 大 鼠 为 干 预 对 象 针 刺 为 干 预 方 式, 固 定 循 经 选 穴, 以 观 察 不 同 部 位 选 穴 ( 近 端 选 穴 远 端 选 穴 非 经 非 穴 点 ) 针 刺 的 效 应 差 异, 结 果 显 示 配 伍 局 部 腧 穴 显 著 优 于 配 伍 远 端 腧 穴 及 非 经 非 穴 点, 表 明 不 同 按 部 选 穴 是 影 响 腧 穴 配 伍 效 应 的 关 键 因 素, 为 今 后 腧 穴 配 伍 效 应 的 影 响 因 素 研 究 提 供 一 定 的 理 论 基 础. 糖 尿 病 胃 轻 瘫 属 于 慢 性 病, 其 1706

刘丽, 等. 按部选穴针刺治疗对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白表达的影响 他急性病是否仍具有此优势, 需要进一步的 实验考证. 17 4 参考文献 1 梅志刚, 张定棋, 程军平, 黄坤艳, 唐翠娟, 喻欢. 针 药联合对糖尿病胃轻瘫小鼠胃肠动力及胃肌电活动 的影响. 时珍国医国药 2015; 26: 2786-2789 Ali T, Hasan M, Hamadani M, Harty RF. Gastroparesis. South Med J 2007; 100: 281-286 [PMID: 17396732 DOI: 10.1097/SMJ.0b013e31802f3795] Camilleri M, Bharucha AE, Farrugia G. Epidemiology, mechanisms, and management of diabetic gastroparesis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 5-12; quiz e7 [PMID: 20951838 DOI: 10.1016/j.cgh.2010.09.022] 秦明, 杨琦, 王景杰, 饶志仁, 赵曙光, 黄裕新, 叶文广, 姚庆林. 电针足三里穴对糖尿病胃轻瘫大鼠延髓多巴 胺能神经元和星形胶质细胞活性的影响. 现代生物医 学进展 2012; 12: 1006-1008 秦明, 饶志仁, 王景杰, 杨琦, 赵曙光, 赵保民, 黄裕新. 脊髓胶质细胞对针刺调控糖尿病胃轻瘫大鼠胃运动 作用的影响. 中医药导报 2011; 17: 11-14 申国明, 王浩, 秦勇. 电针胃俞募穴对大鼠胃运动及延 髓DVC区c-fos表达的影响. 上海针灸杂志 2012; 31: 357-359 沈亚非, 徐焱成. 链脲佐菌素诱导实验性糖尿病大 鼠模型建立的研究. 实用诊断与治疗杂志 2005; 19: 79-80 Wang Y, Xu XY, Tang YR, Yang WW, Yuan YF, Ning YJ, Yu YJ, Lin L. Effect of endogenous insulinlike growth factor and stem cell factor on diabetic colonic dysmotility. World J Gastroenterol 2013; 19: 3324-3331 [PMID: 23745035 DOI: 10.3748/wjg.v19. i21.3324] 林亚平, 万全荃, 彭艳, 贺凤娥, 沈菁. 电针对糖尿病胃 轻瘫大鼠胃窦促生长素mRNA 生长激素促分泌素 受体mRNA表达的影响. 针刺研究 2015; 40: 290-295 李忠仁. 实验针灸学. 北京: 中国中医药出版社, 2007: 255-257 杜元灏, 董勤. 针灸治疗学. 北京: 人民卫生出版社, 2012 郑嘉太, 陈波, 郭永明, 郭义. 影响腧穴配伍效应差异 的因素分析. 中国针灸 2015; 35: 719-722 王朝辉, 黄德才, 李铁, 单纯筱, 韩东岳, 王富春. 浅析 影响腧穴配伍效应的因素. 时珍国医国药 2014; 25: 2986-2988 石云舟, 单纯筱, 王富春. 影响腧穴配伍的关键因素选穴. 中国针灸 2015; 35: 1025-1027 陈泉峰. 辨证分型治疗糖尿病胃轻瘫. 实用中医内科 杂志 2015; 29: 74-75 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 王思梅, 黄苏萍. 黄苏萍教授运用经方治疗糖尿病胃 轻瘫临床经验. 亚太传统医药 2015; 14: 47-48 李念, 刘建民, 周焕娇, 杨丰, 王静芝, 陈雨, 梁凤霞, 王 华. 双固一通 电针法对糖尿病胃轻瘫大鼠胃电图 及胃窦Cajal间质细胞表达的影响. 中华中医药学刊 2014; 32: 1855-1857 李秀红, 林国华, 邹卓成. 电针对糖尿病胃轻瘫大鼠 胃动素及生长抑素的影响. 上海针灸杂志 2015; 34: 892-895 张家林, 裴瑞霞. 针灸配合电针治疗糖尿病胃轻瘫40 例. 河南中医 2013; 33: 2199-2200 金海珍. 针灸治疗糖尿病胃轻瘫70例的临床观察. 中 国实用医药 2014; 9: 246-247 黄天生, 尚莹莹, 郭召平. 穴位注射联合健脾固本和胃 方治疗糖尿病胃轻瘫脾胃虚弱型患者临床观察. 辽宁 中医药大学学报 2015; 42: 80-83 郑春英. 足三里穴位注射治疗糖尿病性胃轻瘫及护理 30例. 中国中医药现代远程教育 2014; 12: 120-121 薛翠丽. 芒针中脘配三合穴治疗糖尿病胃轻瘫30例. 福建中医药 2014; 45: 36-37 李萍, 岳增辉, 文琪琦, 王艳. 针灸治疗糖尿病胃轻瘫 临床对照文献选穴规律分析. 针灸临床杂志 2015; 31: 37-39 尹士优, 胡淑萍. 运动与杏仁核原癌基因c-fos的研究 综述. 山西师范大学体育学院学报 2008; 23: 133 卢晓红, 李昌琦. 应激对中枢神经系统即刻早期基因 c-fos表达及hpa轴的调节. 中国心理卫生杂志 2000; 14: 10 章海凤, 常小荣, 刘密, 刘未艾, 陈选, 张国山. 隔药饼 灸对功能性胃肠病(肝郁脾虚证)大鼠DA含量及中枢 c-fos的影响. 时珍国医国药 2015; 26: 2261-2263 张彤, 张祥建, 刘瑞春, 郭从容. 胶质纤维酸性蛋白与 中枢神经系统疾病. 脑与神经疾病杂志 2005; 13: 466 Bigini P, Bastone A, Mennini T. Glutamate transporters in the spinal cord of the wobbler mouse. Neuroreport 2001; 12: 1815-1820 [PMID: 11435904] Mogi M, Horiuchi M. Neurovascular coupling in cognitive impairment associated with diabetes mellitus. Circ J 2011; 75: 1042-1048 [PMID: 21441696 DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0121] 陈春梅. 原花青素对大鼠脊髓损伤后神经胶质酸性蛋 白和脑源性神经营养因子表达的影响. 中国康复理论 与实践 2015; 21: 883-888 Nagayach A, Patro N, Patro I. Astrocytic and microglial response in experimentally induced diabetic rat brain. Metab Brain Dis 2014; 29: 747-761 [PMID: 24833555 DOI: 10.1007/s11011-014-9562-z] 秦明, 叶文广, 姚庆林, 饶志杰, 王景杰, 赵曙光, 杨 琦, 刘震雄, 王旭霞, 黄裕新. 电针对糖尿病胃轻瘫 大鼠胃电活动与延髓神经元和星状胶质细胞可塑性 的影响. 中国中西医结合消化杂志 2009; 17: 77-80 编辑:郭鹏 电编:都珍珍 1707

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1708 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1708-1713 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 研究快报 RAPID COMMUNICATION GCS通过影响bcl-2的表达介导结肠癌细胞的多药耐药 宋 敏, 韩 雪, 任秀花, 孟 宇, 张顺同 背景资料 结直肠癌是最常 见的消化系恶 性肿瘤之一, 化 疗是终末期结 肠癌的治疗的 主要方法, 但肿 瘤细胞的多药 耐药(multidrug resistance, MDR) 是化疗失败的 主 要 原 因 之 一. 葡萄糖神 经酰胺合成酶 (glucosylceramide synthase, GCS)与 MDR的形成关系 密切, 通过多种 途径参与耐药的 形成. 宋敏, 韩雪, 孟宇, 张顺同, 郑州大学第一附属医院肿瘤科 河南省郑州市 450052 任秀花, 郑州大学基础医学院人体解剖学教研室 河南省 郑州市 450001 宋敏, 主要从事消化系肿瘤的基础与临床方面的研究. 作者贡献分布: 此课题由宋敏 韩雪及孟宇设计; 研究过程由 韩雪与张顺同完成; 任秀花负责实验指导; 宋敏与孟宇负责论 文指导与修改; 数据分析和论文撰写由韩雪完成. 通讯作者: 宋敏, 教授, 主任医师, 450052, 河南省郑州市二七 区建设路1号, 郑州大学第一附属医院肿瘤科. minsong2011@163.com 收稿日期: 2016-01-27 修回日期: 2016-03-07 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Glucosylceramide synthase induces multidrug resistance by regulating bcl-2 expression in human colon cancer cells Min Song, Xue Han, Xiu-Hua Ren, Yu Meng, Shun-Tong Zhang Min Song, Xue Han, Yu Meng, Shun-Tong Zhang, Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, He nan Province, China Xiu-Hua Ren, Department of Anatomy, School of Basic Medical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, He nan Province, China 同行评议者 许庆文, 主任医 师, 广东医学院附 属医院普通外科 Revised: 2016-03-07 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 Correspondence to: Min Song, Professor, Chief Physician, Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jianshe Street, Erqi District, Zhengzhou 450052, He nan Province, China. minsong2011@163.com Received: 2016-01-27 1708 Abstract AIM: To investigate the relationship between glucosylceramide synthase (GCS) and bcl-2 in human colon cell line HCT-8 and multidrug resistant (MDR) cell line HCT-8/VCR, in order to explore their role in multidrug resistance of colon cancer cells. METHODS: The study contained three groups: normally cultured HCT-8 cells (group A), HCT-8/VCR cells treated with VCR to maintain the drug resistance (group B), and HCT-8/VCR cells treated with VCR and inhibitor of GCS (PPMP) (group C). Expression of GCS, bcl-2, and extracellular regulated protein kinases (ERK) proteins was detected by Western blot. Expression of GCS, bcl-2, and ERK mrnas was tested by real-time quantitative PCR (qrtpcr). RESULTS: Compared with HCT-8 cell line, expression of GCS, ERK and bcl-2 proteins and mrnas was higher in MDR cell line. After treatment with PPMP, expression of those proteins and mrnas were obviously restrained in HCT-8/VCR cell line. CONCLUSION: GCS induces multidrug resistance by regulating the expression of bcl-2, and this process may involve ERK signaling pathway. The inhibitor of GCS (PPMP) can inhibit the expression of bcl-2 and reverse multidrug resistance in human colon cancer cell line.

宋敏, 等. GCS通过影响bcl-2的表达介导结肠癌细胞的多药耐药 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Glucosylceramide synthase; Colorectal cancer; Multidrug resistance; Extracellular regulated protein kinases Song M, Han X, Ren XH, Meng Y, Zhang ST. Glucosylceramide synthase induces multidrug resistance by regulating bcl-2 expression in human colon cancer cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1708-1713 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1708.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1708 核心提示: 肿瘤细胞的多药耐药(m u l t i d r u g resistance, MDR)与细胞中葡萄糖神经酰胺合 成酶(glucosylceramide synthase, GCS)含量的 变化有着密切的关系, 实验通过干预并观察耐 药组与非耐药组细胞中G C S b c l-2 细胞外 调节蛋白激酶(extracellular regulated protein k i n a s e s, E R K)蛋白及基因表达的变化, 推断 GCS通过ERK信号通路调节bcl-2的表达, 从而 介导细胞耐药, 为进一步研究肿瘤MDR提供理 论依据. 研发前沿 GCS参与的肿瘤 细胞MDR是近年 来肿瘤MDR研究 的热点问题, 但 关于结直肠肿瘤 中GCS与凋亡相 关蛋白间相互作 用的研究甚少. 宋敏, 韩雪, 任秀花, 孟宇, 张顺同. G C S通过影响b c l-2 摘要 目的: 本文旨在通过检测在不同条件下 结 肠 癌 耐 药 细 胞 H C T- 8 / V C R 及 其 敏 感 株 细 胞 H C T- 8 中 葡 萄 糖 神 经 酰 胺 合 成 酶 (glucosylceramide synthase, GCS) bcl-2及 细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)的表达, 探讨其相互关 系及可能的作用机制. 方法: 将细胞分为3组, A组: 结肠癌敏感细 胞HCT-8常规培养; B组: 耐药细胞HCT-8/ V C R加V C R 1 μ g/m L培养, 维持其耐药 性; C组: G C S抑制剂P P M P处理耐药细胞 HCT-8/VCR. Western blot检测各组细胞中 GCS bcl-2及erk蛋白水平的表达. 实时 定量PCR检测(real-time quantitative PCR, qrt-pcr)检测gcs ERK bcl-2 基因表达 情况. 的表达介导结肠癌细胞的多药耐药. 世界华人消化杂 志 2016; 24(11): 1708-1713 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1708.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1708 0 引言 结直肠癌是最常见的消化系恶性肿瘤之一, 在 我国的发病率和死亡率分别位于第3位和第4 位, 且呈逐年上升的趋势[1,2]. 化疗是终末期结 肠癌的治疗的主要方法, 然而, 肿瘤细胞的多 药耐药(multidrug resistance, MDR)是化疗失败 的主要原因之一. 近年来, 神经酰胺途径在肿 瘤M D R形成中的作用越来越受到关注, 葡萄 糖神经酰胺合成酶(glucosylceramide synthase, GCS)是一种葡萄糖转移酶, 能使神经酰胺糖 基化形成葡萄糖神经酰胺(GlcCer), 从而使肿 瘤细胞逃避由神经酰胺途径介导的凋亡作用. 结果: 与敏感细胞相比, 多药耐药(multidrug resistance, MDR)细胞中GCS与bcl-2的mRNA 和蛋白表达量明显升高(P <0.05), P P M P处 理HCT-8/VCR细胞, GCS蛋白和mRNA的 表达受到明显抑制(P <0.05), 同时bcl-2蛋白 及mRNA的表达也明显下降(P <0.05), ERK 蛋白的表达量在加入P P M P后也较前下降 (P <0.05). GCS与肿瘤MDR的关系已在乳腺癌 肺癌 结论: G C S通过影响抗凋亡蛋白b c l-2的表 达, 从而介导结肠癌细胞MDR, 这一过程可 能是通过ERK信号通路完成的. 加入GCS抑 制剂PPMP, 可抑制bcl-2的表达, 逆转细胞 耐药. 1 材料和方法 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 葡萄糖神经酰胺合成酶; 结肠癌; 多药耐 药; 细胞外调节蛋白激酶 胰腺癌 结肠癌及白血病等多种肿瘤细胞中 得到证实. 细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)信号通路在调节 细胞生存方面发挥重要作用, 与bcl-2关系密切, ERK信号通路异常可导致细胞凋亡减少, 引起 细胞的耐药. 1.1 材料 人结肠癌耐长春新碱细胞株HCT-8/ V C R购自中南大学湘雅医学院细胞中心, 郑 州大学人体解剖学教研室传代培养. H C T-8 细胞由郑州大学人体解剖学教研室保存. RPMI-1640培养基购自日本Hyclone公司. 特 级胎牛血清购自美国G E M I N I公司. b c l-2 β-actin一抗及羊抗兔igg 兔抗鼠IgG均购自 北京中杉金桥生物技术有限公司. GCS一抗购 1709 相关报道 已有研究证实白 血病耐药细胞 中, GCS与bcl-2 的表达升高, 且 表达具有相关 性; Wang等发现 通过抑制细 胞 外调节蛋白激 酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)蛋 白, 可增加凋亡 蛋白bax的表达, 同时抗凋亡蛋白 bcl-2表达下调, 促进由吉西他滨 引起的细胞凋亡.

宋敏, 等. GCS通过影响bcl-2的表达介导结肠癌细胞的多药耐药 创新盘点 本文着重研究结 肠癌耐药细胞中 GCS与bcl-2的作 用关系 可能涉 及的信号通路及 其与MDR的关 系. 研究结果表 明, GCS通过ERK 信号通路调节 bcl-2的表达, 从 而介导细胞耐药. 表 1 引物序列 引物名称 GCS 序列 产物长度(bp) FP: 5'-CACCCGATTACACCTCAA-3' 414 RP: 5'-CCGTGAACCAAGCCTACT-3' Bcl-2 FP: 5'-CAGAGGGGATACGAGTG-3' 85 RP: 5'-GCTGCGAGGAGAAGATG-3' ERK FP: 5'-CTTCTCGCCTCAGTTCGC-3' 148 RP: 5'-GTCCAGGATCACGCCATT-3' β-actin FP: 5'-TGACGTGGACATCCGCAAAG-3' 205 RP: 5'-CTGGAAGGTGGACAGCGAGG-3' 自Abcam公司. ERK1/2一抗购自Proteintech公 析. 反应体系: 预变性阶段: 95 15 min; PCR 司. PPMP购自Sigma公司. 反应阶段: 变性95 10 s; 退火58 30 s; 延伸 1.2 方法 72 30 s. 40个循环. 分别用目的基因引物和内 1.2.1 细胞培养: HCT-8/VCR及HCT-8细胞置于 参基因引物进行扩增. 同时在60-95 进行 含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液(含青霉 溶解曲线分析. 素 链霉素各100 U/mL)中, 在37 50 ml/l 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计 C O 2 饱和湿度培养箱中常规培养. H C T-8/ 学分析, 统计图采用Origin7.5绘制. 所有数据 VCR细胞的长春新碱维持浓度为1.0 μg/ml. 实 均用mean±SD来表示. 多组数据之间的比较 验在脱药培养2 wk, 取对数期生长良好的细胞 采用单因素方差分析(ANOVA), 若不符合正 进行. 态性或者方差齐性, 则用非参数检验(Kruskal- 1.2.2 PPMP处理细胞: 将PPMP溶解成10 mmol/l Wallis test), 若有统计学意义, 再用LSD-t 检验, 的初始溶液, -20 保存. 使用时用RPMI-1640培 P <0.05表示差异有统计学意义. 养基稀释成终浓度为20 μmol/l的溶液, 加入细 胞中, 再培养48 h. 2 结果 1.2.3 Western blot分析相关蛋白的表达: 蛋白提 2.1 Western blot检测gcs ERK及bcl-2蛋白 取: 取对数期HCT-8及HCT-8/VCR细胞, RIPA 表达情况 亲本细胞H C T-8常规培养, M D R 裂解液提取细胞总蛋白, BCA法检测蛋白含量, 细胞H C T-8/V C R加V C R培养, P P M P处理 作为Western blot实验材料备用. Western blot: HCT-8/VCR细胞48 h后提取蛋白, Western blot 蛋白经12%SDS-PAGE分离, 转移到PVDF膜 检测3组细胞中GCS与bcl-2的蛋白表达量(图 上. 用含5%脱脂奶粉的TBST封闭, 室温1 h. 加 1A). 与敏感细胞相比, 耐药细胞HCT-8/VCR 入适当浓度一抗, 4 孵育过夜. TBST清洗3 中G C S及抗凋亡蛋白b c l-2的表达明显升高 遍, 用适当浓度二抗孵育, 室温2 h. TBST清洗 (P <0.05). PPMP作用48 h后, GCS的表达受到明 后ECL发光显影. 显抑制(P <0.05), 同时bcl-2的表达也较前下降 1.2.4 实时定量P C R检测检测相关m R N A表 (P <0.05)(图1B). Western blot检测3组细胞erk 达: 根据GenBank中所查GCS bcl-2 ERK 及抗凋亡蛋白bcl-2的表达其情况(图1C), 结果 和β-actin的序列设计引物, 经BLAST对比确 显示, 耐药细胞ERK及bcl-2表达明显高于亲本 认后, 由上海生工合成. 各引物序列如表1所 (P <0.05), PPMP处理后, ERK及bcl-2的表达均 示. RNA提取及实时定量PCR检测(real-time 较前下调(P <0.05)(图1D). quantitative PCR, qrt-pcr): 用TRIzol法提 取各组细胞总RNA, 测浓度, -80 保存备用. 取5 μl RNA用1%琼脂糖凝胶进行电泳检测 RNA的完整性. 用TIANScript RT KIT进行反 转录, 实验操作按产品说明书进行. 用q RTPCR仪, 采用2 - Ct法进行数据的相对定量分 1710 2.2 qrt-pcr检测gcs 及bcl-2 基因表达情况 HCT-8结肠癌敏感细胞株常规培养, MDR细胞 HCT-8/VCR加VCR培养, 另一组HCT-8/VCR细 胞PPMP处理48 h, 提取RNA, qrt-pcr测3组细 胞中GCS和bcl-2 mrna表达情况, 结果显示, 耐药细胞中GCS bcl-2 及ERK 基因表达量明

宋敏, 等. GCS通过影响bcl-2的表达介导结肠癌细胞的多药耐药 A R VC / T-8 T-8 HC B 3.2 VC / T-8 HC GCS bcl-2 β-actin 2.4 C /V T-8 0.8 D 3.0 GCS HC ac HC bcl-2 ERK β-actin 应用要点 肿瘤细胞MDR是 终末期结肠癌患 者化疗失败的重 要原因, 导致预后 不良, 而GCS参与 MDR的形成. 本 研究阐述了GCS 引起耐药的一条 途径, 为进一步研 究肿瘤MDR提供 理论依据. bcl-2 ac /V T-8 Relative density HC MP PP + CR CR HCT-8 HCT-8/VCR HCT-8/VCR+PPMP 1.6 0.0 T-8 ac ac Relative density HC P PM P R+ HCT-8 HCT-8/VCR HCT-8/VCR+PPMP 2.0 1.0 0.0 bcl-2 ERK 图 1 HCT-8, HCT-8/VCR和PPMP处理后HCT-8/VCR 3组细胞中GCS ERK和bcl-2蛋白的表达量. A: GCS和bcl-2条带图; B: GCS和bcl-2表达量; C: ERK和bcl-2条带图; D: ERK和bcl-2表达量. ap <0.05 vs HCT-8组; cp <0.05 vs HCT-8/VCR+PPMP 组. GCS: 葡萄糖神经酰胺合成酶; ERK: 细胞外调节蛋白激酶. 2.4 ac ac HCT-8 HCT-8/VCR HCT-8/VCR+PPMP ac 1.6 等对化疗药物的转运作用 谷胱甘肽S转移酶 对药物的灭活和解毒作用 信号通路中蛋白 的异常或凋亡抑制等. 2- Ct 近年来, 神经酰胺在肿瘤发生发展中的作 用越来越受到关注. 神经酰胺不仅是鞘脂类代 谢的重要中间产物, 也作为重要的细胞内信号 0.8 分子, 参与细胞的生长增殖及凋亡. 普遍认为, 在肿瘤细胞中, 神经酰胺的抑制细胞增殖和促 0.0 GCS bcl-2 ERK 图 2 荧光定量PCR检测3组细胞中GCS bcl-2 及ERK 3种 基因表达情况. ap <0.05 vs HCT-8组; cp <0.05 vs HCT-8/ VCR+PPMP组. GCS: 葡萄糖神经酰胺合成酶; ERK: 细胞外 调节蛋白激酶. 显高于敏感细胞株(P <0.05), PPMP处理后, 3组 基因表达较前下降(P <0.05)(图2). 进细胞凋亡的作用具有重要意义. 治疗肿瘤的 常用手段放疗及化疗, 能使细胞内神经酰胺合 成增加, 从而增强放化疗的抗肿瘤作用 [3], 一 些化疗药物, 如顺铂 阿霉素等, 与神经酰胺 具有协同作用, 共同促进肿瘤细胞的凋亡. 研 究[4]证明, 索拉菲尼可增加肝细胞中神经酰胺 的含量, 同时使神经酰胺相关代谢酶的表达 上调. G C S是神经酰胺代谢的一种常见酶, 催 3 讨论 时至今日, 全身化疗仍是晚期结肠癌的主要治 化U D P-葡萄糖上的葡萄糖基与神经酰胺结 疗手段, 而MDR的发生是导致恶性肿瘤化疗失 合, 形成葡萄糖神经酰胺(GlcCer), GlcCer失 败的主要原因之一. 肿瘤细胞的MDR可以是先 去了神经酰胺抗凋亡的作用, 并参与合成不 天性的, 也可以是获得性的, 而MDR的形成也 同种类的鞘糖酯(GSLs), 这些GSLs参与调节 是由多种因素共同参与, 如ABC转运蛋白P-gp 细胞的增殖 分化以及细胞间相互作用, 在 1711

宋敏, 等. GCS通过影响bcl-2的表达介导结肠癌细胞的多药耐药 名词解释 GCS: 催化UDP葡萄糖上的葡萄 糖基与神经酰胺 结合,使其转变 成无细胞毒性的 葡萄糖神经酰胺 (GlcCer); MDR: 是指肿瘤 细胞对一种化疗 药物产生耐药的 同时对其他从未 接触的, 结构不 同, 机制各异的 其他化疗药物产 生耐药. 肿瘤细胞转移扩散中起着重要作用 [5,6]. 若减 应地, bcl-2基因和蛋白表达也显著下调. 结果 少细胞内UDP-葡萄糖的含量, 能有效增加神 提示, 抗凋亡蛋白b c l-2受到细胞中g C S表达 [7] 经酰胺介导的细胞凋亡. 细胞内GCS水平提 的影响, 调控细胞凋亡. 同时对细胞中ERK蛋 高与肿瘤细胞MDR之间的关系越来越受到关 白进行检测, 结果显示, 在耐药细胞株中, ERK [8,9] 表明: 细胞内GCS水平的 蛋白表达量明显高于敏感株, 加入P P M P后, 提升是肿瘤细胞逃避化疗药物毒性的重要途 ERK蛋白表达量较前下降, 与GCS及bcl-2表 径之一. 在肺癌 胃癌 结肠癌 乳腺癌和白 达一致, 提示ERK蛋白参与GCS调节bcl-2表 血病等多种耐药肿瘤细胞中, 均检测到GCS表 达的过程. 注, 越来越多研究 达的升高[10], 且伴有耐药基因MDR1 及P-gp 表 [11,12] 达的升高. 结合本实验研究结果, 我们推测, GCS能 够调节ERK信号通路, 并影响抗凋亡蛋白bcl-2 化疗药物引起的细胞凋亡是正常的程序 的表达, 或许可以通过抑制ERK信号通路下调 性死亡, 作为最早发现的抗凋亡蛋白, bcl-2作 抗凋亡蛋白bcl-2的表达, 逆转肿瘤细胞耐药, 用于细胞凋亡的下游共同通路, 是调控细胞凋 这一推测还有待进一步验证. 亡的关键蛋白. 在细胞中, 抗凋亡蛋白与凋亡 蛋白的比例(即bcl-2/bax), 决定着细胞的发展 方向: 凋亡或生长[13,14]. 因此, 各种原因引起的 4 参考文献 1 石菊芳, 张玥, 黄慧瑶, 任建松, 李霓, 代敏. 中国人 群结直肠癌疾病负担分析. 中华流行病学杂志 2015; 36: 709-714 李道娟, 李倩, 贺宇彤. 结直肠癌流行病学趋势. 肿 瘤防治研究 2015; 42: 305-310 Henry B, Möller C, Dimanche-Boitrel MT, Gulbins E, Becker KA. Targeting the ceramide system in cancer. Cancer Lett 2013; 332: 286-294 [PMID: 21862212 DOI: 10.1016/j.canlet.2011.07.010] Stefanovic M, Tutusaus A, Martinez-Nieto GA, Bárcena C, de Gregorio E, Moutinho C, BarberoCamps E, Villanueva A, Colell A, Marí M, GarcíaRuiz C, Fernandez-Checa JC, Morales A. Targeting glucosylceramide synthase upregulation reverts sorafenib resistance in experimental hepatocellular carcinoma. Oncotarget 2016 Jan 22. [Epub ahead of print] [PMID: 26811497 DOI: 10.18632/oncotarget. 6982] Kartal Yandım M, Apohan E, Baran Y. Therapeutic potential of targeting ceramide/glucosylceramide pathway in cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71: 13-20 [PMID: 23073611 DOI: 10.1007/ s00280-012-1984-x] Liu YY, Hill RA, Li YT. Ceramide glycosylation catalyzed by glucosylceramide synthase and cancer drug resistance. Adv Cancer Res 2013; 117: 59-89 [PMID: 23290777 DOI: 10.1016/B978-0-12-3 94274-6.00003-0] Turáková K, Pavlíková L, Messingerová L, Lakatoš B, Breier A, Sulová Z. Reduced UDP-glucose Levels Are Associated with P-glycoprotein Over-expression in L1210 Cells and Limit Glucosylceramide Synthase Activity. Anticancer Res 2015; 35: 2627-2634 [PMID: 25964538] Liu YY, Gupta V, Patwardhan GA, Bhinge K, Zhao Y, Bao J, Mehendale H, Cabot MC, Li YT, Jazwinski SM. Glucosylceramide synthase upregulates MDR1 expression in the regulation of cancer drug resistance through csrc and betacatenin signaling. Mol Cancer 2010; 9: 145 [PMID: 20540746 DOI: 10.1186/1476-4598-9-145] Reynolds CP, Maurer BJ, Kolesnick RN. Ceramide synthesis and metabolism as a target for cancer 细胞中bcl-2的表达的变化, 均能影响肿瘤细胞 的凋亡, 肿瘤细胞中bcl-2的过表达也是导致细 2 胞MDR的原因之一, 用siRNA沉默乳腺癌细胞 3 中的bcl-2 mrna, 可增加细胞对他莫昔芬的敏 感性[15], Wang等[16]的研究也证明, 在白血病耐 药细胞中, bcl-2的表达明显升高, 且与GCS的 4 表达也具有一致性. E R K信号通路是细胞内常见信号转导通 路, 参与调解肿瘤细胞的生长 分化及转移. ERK的高表达, 可以诱导bcl-2 bcl-xl 等抗凋 亡基因的表达, 并可以促进bcl-2的磷酸化而发 挥抗凋亡作用[17]. 吉西他滨能促进胰腺癌细胞 5 中ERK的活化, 引起细胞凋亡减少, 通过抑制 ERK蛋白, 可增加凋亡蛋白bax的表达, 同时抗 凋亡蛋白bcl-2表达下调, 促进由吉西他滨引起 的细胞凋亡[13]. 6 本研究为探讨结肠癌细胞中G C S与抗凋 亡蛋白的相互关系及可能的机制, 选择了结 肠癌细胞株HCT-8及其耐药株HCT-8/VCR, 检 7 测两组细胞G C S及b c l-2的表达情况, 结果显 示, 在HCT-8细胞及其MDR细胞HCT-8/VCR 中均有GCS的表达, 但在耐药细胞株中, GCS 的表达量明显高于其敏感株(P <0.05), 同时, b c l-2在耐药株的表达量也明显高于亲本, 与 8 GCS的表达具有一致性. qrt-pcr结果显示, GCS mrna与bcl-2 mrna在耐药株hct-8/ V C R的表达量也高于敏感株细胞, 差异显著 (P <0.05). 加入GCS抑制剂PPMP后, 使HCT-8/ V C R细胞中G C S基因及蛋白表达量下降, 相 1712 9

宋 敏, 等. GCS 通 过 影 响 bcl-2 的 表 达 介 导 结 肠 癌 细 胞 的 多 药 耐 药 therapy. Cancer Lett 2004; 206: 169-180 [PMID: 15013522 DOI: 10.1016/j.canlet.2003.08.034] 10 Wang C, Liu JN, Xu L, Mu YL, Sun P. Expression and significance of glucosylceramide synthase in colorectal carcinoma tissues. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18: 3632-3637 [PMID: 25535133] 11 Song M, Zang W, Zhang B, Cao J, Yang G. GCS overexpression is associated with multidrug resistance of human HCT-8 colon cancer cells. J Exp Clin Cancer Res 2012; 31: 23 [PMID: 22424291 DOI: 10.1186/1756-9966-31-23] 12 Tyler A, Johansson A, Karlsson T, Gudey SK, Brännström T, Grankvist K, Behnam-Motlagh P. Targeting glucosylceramide synthase induction of cell surface globotriaosylceramide (Gb3) in acquired cisplatin-resistance of lung cancer and malignant pleural mesothelioma cells. Exp Cell Res 2015; 336: 23-32 [PMID: 26004871 DOI: 10.1016/j.yexcr.2015.05.012] 13 Wang M, Lu X, Dong X, Hao F, Liu Z, Ni G, Chen D. perk1/2 silencing sensitizes pancreatic cancer BXPC-3 cell to gemcitabine-induced apoptosis via regulating Bax and Bcl-2 expression. World J Surg Oncol 2015; 13: 66 [PMID: 25880226 DOI: 10.1186/ s12957-015-0451-7] 14 Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature 2000; 407: 770-776 [PMID: 11048727 DOI: 10.1038/35037710] 15 Raha P, Thomas S, Thurn KT, Park J, Munster PN. Combined histone deacetylase inhibition and tamoxifen induces apoptosis in tamoxifenresistant breast cancer models, by reversing Bcl-2 overexpression. Breast Cancer Res 2015; 17: 26 [PMID: 25848915 DOI: 10.1186/s13058-015- 0533-z] 16 Wang Q, Zou J, Zhang X, Mu H, Yin Y, Xie P. Glucosylceramide synthase promotes Bcl-2 expression via the ERK signaling pathway in the K562/A02 leukemia drug-resistant cell line. Int J Hematol 2014; 100: 559-566 [PMID: 25281403 DOI: 10.1007/s12185-014-1679-7] 17 Alejandro EU, Johnson JD. Inhibition of Raf-1 alters multiple downstream pathways to induce pancreatic beta-cell apoptosis. J Biol Chem 2008; 283: 2407-2417 [PMID: 18006502 DOI: 10.1074/jbc. M703612200] 编 辑 : 于 明 茜 电 编 : 都 珍 珍 同 行 评 价 本 文 研 究 结 肠 癌 耐 药 细 胞 中 GCS 与 bcl-2 的 作 用 关 系 和 涉 及 的 信 号 通 路, 能 较 好 地 反 映 我 国 结 直 肠 癌 基 础 研 究 的 先 进 水 平. 1713

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1714 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1714-1717 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 钛夹治疗食管贲门黏膜撕裂综合征的临床疗效 李 阳, 刘 梅, 汲书生 背景资料 贲门黏膜撕裂 综合征(MalloryWeiss syndrome, MWS)是上消化 道出血常见原因, 多数发病与剧烈 干呕或恶心呕吐 相关. 治疗措施 有内科药物 内 镜下止血 介入 及手术等. 内镜 下金属钛夹钳夹 止血是临床常用 止血措施, 与传 统质子泵抑制剂 相比, 是否存在 显著优势. 李阳, 刘梅, 汲书生, 济宁市第一人民医院消化内科 山东 省济宁市 272011 李阳, 主要从事消化病的临床与基础方面的研究. 作者贡献分布: 此课题由李阳与汲书生设计; 研究过程 数 据分析由李阳与刘梅完成; 文章由李阳撰写; 汲书生指导文 章修改. 通讯作者: 汲书生, 主任医师, 272011, 山东省济宁市健康路6 号, 济宁市第一人民医院消化内科. liujinrong1965@163.com 收稿日期: 2016-02-20 修回日期: 2016-03-16 接受日期: 2016-03-22 在线出版日期: 2016-04-18 Clinical efficacy of endoscopic hemoclips for treatment of Mallory-Weiss syndrome Yang Li, Mei Liu, Shu-Sheng Ji Yang Li, Mei Liu, Shu-Sheng Ji, Department of Gastroenterology, the First Jining People s Hospital, Jining 272011, Shandong Province, China 同行评议者 常丽丽, 主任医 师, 石家庄市第一 医院消化内科 METHODS: One hundred and eleven MWS patients were randomly divided into either an experimental group or a control group. The experimental group (52 patients) was treated with endoscopic hemoclips and proton pump inhibitor, and the control group (59 patients) was treated with proton pump inhibitor alone. The differences in hemostatic effect and rebleeding between the two groups were evaluated. RESULTS: Effective hemostatic rate was significantly higher in the experimental group than in the control group (96.15% vs 84.75%, P < 0.05). Rebleeding rate was significantly lower in the experimental group than in the control group (3.85% vs 15.25%, P < 0.05). Re-bleeding in all the patients was successfully stopped by interventional therapy. CONCLUSION: Endoscopic hemoclips are an effective treatment for MWS patients. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Correspondence to: Shu-Sheng Ji, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Ji ning People s Hospital, 6 Jiankang Road, Jining 272011, Shandong Province, China. liujinrong1965@163.com Key Words: Endoscopic hemoclips; Proton pump inhibitor; Mallory-Weiss syndrome Received: 2016-02-20 Revised: 2016-03-16 Accepted: 2016-03-22 Published online: 2016-04-18 Li Y, Liu M, Ji SS. Clinical efficacy of endoscopic hemoclips for treatment of Mallory-Weiss syndrome. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1714-1717 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1714.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1714 Abstract AIM: To evaluate the efficacy of endoscopic hemoclips in the treatment of Mallory-Weiss syndrome (MWS). 1714 摘要 目的: 探讨金属钛夹治疗食管贲门黏膜撕 裂综合征(Mallory-Weiss syndrome, MWS)

李阳, 等. 钛夹治疗食管贲门黏膜撕裂综合征的临床疗效 的临床疗效. 方法: 取2008-01/2015-10济宁市第一人民医 院消化内科治疗食管MWS患者111例, 钛夹 组52例行内镜下钛夹夹闭联合质子泵抑制 剂治疗, 对照组59给予质子泵抑制剂治疗. 并对照2组止血效果及再出血方面的差异进 行了比较和分析. 结果: 钛夹组有效止血率显著高于对照组, 差 异有统计学意义(96.15% vs 84.75%, P <0.05). 钛夹组再出血率明显低于对照组, 差异有统 计学意义(3.85% vs 15.25%, P <0.05), 所有再 出血患者介入手术止血成功. 结论: 钛夹治疗食管MWS有效率高 再出 血几率低, 为有效止血措施. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 金属钛夹; 质子泵抑制剂; 食管贲门黏膜 撕裂综合征 核心提示: 金属钛夹钳夹止血是治疗贲门黏膜 撕裂综合征的有效措施, 本研究通过对钛夹钳 夹止血及质子泵抑制剂治疗效果进行比较, 证 实与内科保守治疗相比, 钛夹止血成功率高 止血效果确切, 且有操作相对简单 治疗花费 低等优点. 李阳, 刘梅, 汲书生. 钛夹治疗食管贲门黏膜撕裂综合征的 第一人民医院贲门黏膜撕裂患者111例. 钛夹 组52例采用内镜下钛夹夹闭联合质子泵抑制 剂治疗, 其中男性36例, 女性16例, 平均年龄57 岁, 对照组59例使用质子泵抑制剂止血治疗, 其中男性39例, 女性20例, 平均年龄52岁. 发病 诱因: 不当饮食63例, 上消化道基础疾病所致 31例, 结肠镜肠道准备14例, 头晕1例, 化疗药 物引起呕吐2例. 患者均有不同程度呕血 黑 便, 伴随症状有头晕 上腹部疼痛等, 其中失 血性休克6例. 患者均在出血后24 h内行胃镜 研发前沿 MWS内镜下止 血治疗为内镜医 师研究热点, 钛 夹止血是否真正 优于质子泵抑制 剂治疗? 本文研 究通过住院患者 回顾性分析, 证 实钛夹钳夹止血 为有效止血措施, 且从操作难易程 度 治疗费用等 方面, 容易被广 大基层医院接受. 检查. 将内镜结果借鉴如下分级: A级: 撕裂并 活动性出血; B级: 撕裂并血管裸露或新鲜血 痂; C级: 撕裂并陈旧性血痂; D级: 撕裂无出血 表现[1]. 其中1处撕裂72例, 2处撕裂29例, 3处 撕裂10例. A级36例, B级40例, C级19例, D级 16例. 1.2 方法 1.2.1 治疗: 所有患者禁食 监测生命体征. 钛 夹组行内镜下钛夹夹闭止血, 明确撕裂部位及 长度, 插入钛夹推动器, 旋转至最佳轴线位置, 与撕裂轴线垂直夹闭(图1). 钛夹应用个数因 撕裂程度而定, 其中最多11枚, 最少2枚. 对照 组给予质子泵抑制剂保守治疗. 两组均监测血 常规 凝血功能 大便潜血 尿量 肝肾功 能 血糖及血压 心率等指标, 输血纠正贫血, 根据凝血功能必要时补充血浆及纤维蛋白原. 临床疗效. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1714-1717 出血停止72 h恢复饮食. URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1714.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1714 血红蛋白稳定, 生命体征平稳, 有效止血率 = 止 1.2.2 结果判定: 72 h内止血为有效, 患者无呕血, 血例数/总例数 100%. 治疗72 h仍有呕血 黑 0 引言 便量增加, 血红蛋白下降或止血后复发出血为 贲门黏膜撕裂综合征(Mallory-Weiss syndrome, 无效, 再次给予介入检查及治疗. M W S)是急性非静脉曲张上消化道出血的常 统计学处理 数据用SPSS17.0统计软件包 见原因, 发病率有增长趋势. 常因剧烈恶心呕 进行处理. 所有数据采用χ 检验进行统计分析, 吐所致腹腔或胃内压急剧升高所致. 出血量与 以P <0.05为差异有统计学意义. 撕裂范围 程度及部位等因素相关, 大出血可 致失血性休克甚至死亡. 常见治疗方法有内 2 2 结果 科保守, 内镜下钛夹夹闭 黏膜注射及喷洒 52例钛夹组患者和59例对照组患者纳入研究, 药物, 介入治疗及外科手术等. 本研究通过对 其中钛夹组与对照组有效止血均为50例, 钛夹 2008-01/2015-10济宁市第一人民医院贲门黏 组有效止血率显著高于对照组, 差异有统计学 膜撕裂患者做一回顾性总结, 以探讨钛夹止血 意义(96.15% vs 84.75%, P <0.05). 钛夹组再出 治疗在临床中的应用效果. 血2例, 对照组再出血9例, 钛夹组再出血率明 显低于对照组, 差异有统计学意义(3.85% vs 1 材料和方法 15.25%, P <0.05), 所有再出血患者经介入手术 1.1 材料 回顾性收集2008-01/2015-10济宁市 治疗成功, 无死亡病例. 1715 相关报道 Kim等曾对钛夹 在非静脉曲张消 化道出血中的应 用进行了报道, 证实钛夹有较广 泛的推广价值.

李阳, 等. 钛夹治疗食管贲门黏膜撕裂综合征的临床疗效 创新盘点 通过较大样本临 床资料分析, 证 实与传统质子泵 抑制剂相比, 内 镜下金属钛夹 钳夹止血在治疗 MWS出血中有 显著优势, 且操 作相对简单 容 易普及. A B 图 1 治疗病例图片. A: 贲门黏膜撕裂综合征出血; B: 内镜下钛夹夹闭止血. 比如撕裂面积较大, 超出钛夹张开时最大宽 3 讨论 MWS是指因剧烈恶心呕吐及腹腔内压力急剧 升高导致食管下段及胃贲门黏膜撕裂, 引起上 消化道出血的一组症候群[2,3], 是急性非静脉曲 张上消化道出血常见原因, 大多数发病与剧烈 干呕或恶心呕吐有关, 酗酒 妊娠 急性胃肠 炎 活动性消化性溃疡 急性胆囊炎 留置 胃管 胃镜检查 肠道准备 尿毒症等为常 见诱因[4]. 由于食管贲门黏膜和黏膜下层有丰 富的血管丛, 其撕裂的血管多为黏膜下横行动 度, 或钛夹过早脱落, 引起夹闭后再次出血等. 而钛夹脱落再次出血也常与撕裂宽度大 黏 膜充血水肿明显相关, 待黏膜水肿消退后易导 致钛夹脱落. 因此我们推荐经验丰富医师进行 内镜下操作, 钛夹夹持位置要确实可靠, 而对 于撕裂较长的创面, 应用多枚金属钛夹从撕 裂口远端向近端钳夹, 间距不超过5 mm. 而随 着技术进展, 现有Boston钛夹[15]及OTSC吻合 夹 [16] 等, 为撕裂面积较大者治疗提供更有效 措施. 脉, 容易造成大出血[5]. 胃镜检查是确诊MWS的重要手段, 建议在 发病48 h内完成[6]. 以往的MWS治疗, 以内科抑 酸 止血药物为主, 止血失败患者, 争取外科手 术机会[7], 但手术创伤大, 多数内科止血失败患 者伴有失血性休克 循环衰竭等问题, 难以耐 受外科手术. 随着内镜及介入技术发展, 急诊内 镜直视下止血已成为MWS大出血的首选治疗 4 参考文献 1 李征波, 黎培员, 何理, 朱海丹, 赵秋, 田德安, 廖家 智. 食管贲门黏膜撕裂综合征诊治64例临床体会. 世 界华人消化杂志 2015; 23: 772-776 Katz PO, Salas L. Less frequent causes of upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 875-889 [PMID: 8307643] Ljubičić N, Budimir I, Pavić T, Bišćanin A, Puljiz Z, Bratanić A, Troskot B, Zekanović D. Mortality in high-risk patients with bleeding MalloryWeiss syndrome is similar to that of peptic ulcer bleeding. Results of a prospective database study. Scand J Gastroenterol 2014; 49: 458-464 [PMID: 24495010 DOI: 10.3109/00365521.2013.84 6404] Timerbulatov ShV, Timerbulatov MV, Sagitov RB, Iamalov RA, Rakhimov RK. [Etiology and pathogenesis of Mallory-Weiss syndrome]. Khirurgiia (Mosk) 2010; (10): 42-45 [PMID: 21169929] Fujisawa N, Inamori M, Sekino Y, Akimoto K, Iida H, Takahata A, Endo H, Hosono K, Sakamoto Y, Akiyama T, Koide T, Tokoro C, Takahashi H, Saito K, Abe Y, Nakamura A, Kubota K, Saito S, Koyama S, Nakajima A. Risk factors for mortality in patients with Mallory-Weiss syndrome. Hepatogastroenterology 2011; 58: 417-420 [PMID: 21661406] 李基诚, 和为美. Mallory-Weiss综合征20例临床分 析. 中华消化内镜杂志 2002; 19: 20 Timerbulatov ShV, Timerbulatov VM, khasanov AG, Sagitov RB. [The treatment of patients with 2 3 手段[8,9]. 也有相关报道[10], 对于MWS致命性大 出血患者, 三腔两囊管为抢救生命提供机会. 急 诊胃镜检查及治疗明显提高MWS确诊及抢救 成功率[11], 内镜下止血治疗措施包括局部喷洒 止血药物 注射肾上腺素和乙氧硬化醇 内 应用要点 镜下套扎 钛夹: 由纯钛丝 或钛合金丝压制 而成, 所述的夹 体由V字形夹合 段和设置有横槽 的夹持段构成, 且夹合段和夹持 段的交合处成一 个<180 的钝角, 他具有结构合理, 使用方便 可靠, 夹持性能好, 不 会产生夹持后位 移等特点. [12] 4 [8] 和金属钛夹钳夹 等治疗. 随着技 术的进步及经验的不断丰富, 相比黏膜注射及 喷洒止血药物等措施, 钛夹夹闭为相对有效的 5 止血方法[1,13,14]. 本文研究将内镜下钛夹止血与传统内科 保守治疗效果相比较, 钛夹夹闭在提高有效止 血率 降低再出血率及介入治疗率方面效果 显著, 且内镜下钛夹夹闭术操作相对简单, 而 普通金属钛夹费用较低, 容易被大多数基层医 院所接受. 钛夹钳夹治疗中仍存在一定问题, 1716 6 7

李阳, 等. 钛夹治疗食管贲门黏膜撕裂综合征的临床疗效 8 9 10 11 12 Mallory-Weiss syndrome]. Khirurgiia (Mosk) 2009; (4): 33-36 [PMID: 19491758] Cho YS, Chae HS, Kim HK, Kim JS, Kim BW, Kim SS, Han SW, Choi KY. Endoscopic band ligation and endoscopic hemoclip placement for patients with Mallory-Weiss syndrome and active bleeding. World J Gastroenterol 2008; 14: 2080-2084 [PMID: 18395910 DOI: 10.3748/wjg.14. 2080] Ivekovic H, Radulovic B, Jankovic S, Markos P, Rustemovic N. Combined use of clips and nylon snare ("tulip-bundle") as a rescue endoscopic bleeding control in a mallory-weiss syndrome. Case Rep Gastrointest Med 2014; 2014: 972765 [PMID: 25328727 DOI: 10.1155/2014/972765] 王继恒, 王晓伟, 王昕, 贾康妹. 三腔二囊管治疗贲 门黏膜撕裂导致的上消化道大出血. 胃肠病学和肝 病学杂志 2013; 22: 1003-1005 Borisov AE, Kubachev KG, Rizakhanov DM, Sagitova DS. [Endoscopic methods of hemostasis in treatment of Mallory-Weiss syndrome]. Vestn Khir Im I I Grek 2011; 170: 94-95 [PMID: 21848248] Kim JW, Kim HS, Byun JW, Won CS, Jee MG, Park YS, Baik SK, Kwon SO, Lee DK. Predictive 13 14 15 16 factors of recurrent bleeding in Mallory-Weiss syndrome. Korean J Gastroenterol 2005; 46: 447-454 [PMID: 16371719] 伏亦伟, 杨传春, 朱家忻, 沈洪章, 杨斌, 王莲英. 内 镜下钛夹治疗非静脉曲张上消化道出血中的应用. 中华消化内镜杂志 2011; 28: 164-165 Guo SB, Gong AX, Leng J, Ma J, Ge LM. Application of endoscopic hemoclips for nonvariceal bleeding in the upper gastrointestinal tract. World J Gastroenterol 2009; 15: 4322-4326 [PMID: 19750577 DOI: 10.3748/ wjg.15.4322] Adler A, Papanikolaou IS, Veltzke-Schlieker W, Papas M, Wiedenmann B, Roesch T. Prespective Randomized Comparison of a new re-opening endoclip with a standard system. Gastrointast Endose 2008; 67: AB143 [DOI: 10.1016/j.gie.2008.03. 280] Voermans RP, van Berge Henegouwen MI, Bemelman WA, Fockens P. Novel over-the-scopeclip system for gastrotomy closure in natural orifice transluminal endoscopic surgery (NOTES): an ex vivo comparison study. Endoscopy 2009; 41: 1052-1055 [PMID: 19899030 DOI: 10.1055/ s-0029-1215231] 同行评价 本文是大样本临 床资料的回顾性 分析, 有很高的 临床实用价值. 对MWS内镜下 治疗提供一定临 床经验. 编辑:于明茜 电编:都珍珍 1717

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1718 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1718-1724 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 马 欣, 彭丽华, 王潇潇, 艾 洁, 郭志远, 杨云生 背景资料 食管裂孔疝常与 胃食管反流病并 存, 约一半以上 的胃食管反流性 疾病都合并了食 管裂孔疝. 临床 上, 部分食管裂 孔疝患者仅表现 为反酸烧心等反 流症状, 部分严 重者, 在产生胃 食管反流症状时 会进一步发生食 管黏膜损伤. 马欣, 彭丽华, 王潇潇, 艾洁, 郭志远, 杨云生, 中国人民解 放军总医院消化科 北京市 100853 马欣, 主要从事胃肠动力及功能疾病 肠道微生态方面的研究. 作者贡献分布: 此课题由马欣 彭丽华及杨云生设计; 研究过 程由马欣 彭丽华 王潇潇 艾洁 郭志远及杨云生操作完 成; 数据分析由马欣 王潇潇 艾洁及郭志远完成; 本论文写 作由马欣 彭丽华及杨云生完成. 通讯作者: 杨云生, 教授, 100853, 北京市海淀区复兴路28号, 中国人民解放军医学院消化科. sunny301ddc@126.com 收稿日期: 2015-07-13 修回日期: 2015-10-20 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Characteristics of esophageal motility measured by high resolution esophageal manometry in hiatal hernia patients Xin Ma, Li-Hua Peng, Xiao-Xiao Wang, Jie Ai, Zhi-Yuan Guo, Yun-Sheng Yang Xin Ma, Li-Hua Peng, Xiao-Xiao Wang, Jie Ai, Zhi-Yuan Guo, Yun-Sheng Yang, Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China Correspondence to: Yun-Sheng Yang, Professor, Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, 28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing 100853, China. sunny301ddc@126.com Received: 2015-07-13 Revised: 2015-10-20 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 同行评议者 潘秀珍, 教授, 主 任医师, 福建省立 医院消化科 Abstract AIM: To investigate the functional change 1718 of esophageal motility in hiatal hernia (HH) patients using high resolution esophageal manometry (HRM), in order to determine the possible pathogenesis of HH and provide more evidence for detection and treatment of HH. METHODS: We performed a retrospective study of 66 patients with hiatal hernia who underwent HRM from June 2014 to April 2015 as well as upper endoscopy and/or barium esophagogram within 3 mo at our hospital. Among them, 31 patients were diagnosed with reflux esophagitis (RE) by endoscopy. Besides, we selected 28 healthy volunteers as controls to compare clinical characteristics and HRM data between the three groups. RESULTS: In total there were 35 patients with HH alone (Group A), of whom 16 had typical symptoms including acid reflux and heartburn, 12 suffered main symptoms resembling retrosternal pain, and the remainder had typical symptoms including dysphagia and belching. After HRM, 4 of them were diagnosed with esophagogastric junction (EGJ) outflow obstruction, 1 with severe esophageal motility disorder, and 9 with mild esophageal motility disorder. In total there were 31 patients with RE (Group B), of whom 20 had typical symptoms including acid reflux and heartburn, 6 suffered main symptoms resembling retrosternal pain, and the remainder had typical symptoms including dysphagia and belching. After HRM, 2 of them were diagnosed with esophagogastric junction (EGJ) outflow obstruction, 3 with severe esophageal motility

马欣, 等. 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 disorder, and 10 with mild esophageal motility disorder. There was no significant difference in the above findings between groups A and B (P > 0.05). Lower esophageal sphincter (LES) pressure in groups A and B was significantly lower than that in the control group (P = 0.016), especially group A (13.43 mmhg ± 8.75 mmhg vs 21.66 mmhg ± 7.19 mmhg, P = 0.004). Upper esophageal sphincter (UES) pressure had no significant difference among the three groups (P = 0.854). However, the morbidity of UES hypotensive pressure was significantly higher in group A than the control group (25.7% vs 3.6%, P = 0.041). CONCLUSION: About 40% of HH patients have esophageal motility disorders. HH patients have significantly lower LES and UES pressure than the health group. The reduced LES and UES pressure and esophageal motility disorder may play a crucial role in reflux events and even result in esophageal mucosal injury. HRM can provide accurate and exhaustive data to guide diagnosis and evaluate prognosis. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Hiatal hernia; High resolution esophageal manometry; Esophageal motility; Upper esophageal sphincter; Lower esophageal sphincter Ma X, Peng LH, Wang XX, Ai J, Guo ZY, Yang YS. Characteristics of esophageal motility measured by high resolution esophageal manometry in hiatal hernia patients. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1718-1724 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1718.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1718 摘要 目的: 本研究通过高分辨率食管测压(h i g h resolution esophageal manometry, HRM)方 法分析食管裂孔疝患者食管动力变化的特 点, 为胃食管反流病的机制提供新的依据. 方法: 回顾性分析从2014-06/2015-04在中国 人民解放军总医院消化动力中心行HRM且3 mo内经胃镜诊断为食管裂孔疝的患者66例, 其中, 单纯食管裂孔疝患者35例, 合并反流 性食管炎者31例, 另选取资料库中健康志愿 者数据28例作为对照组, 比较3组之间的临 研发前沿 床资料和HRM数据. 结果: 35例单纯食管裂孔疝患者中, 16例以 反酸烧心为主诉前来就诊, 12例以胸痛为主 诉前来就诊, 其余以吞咽困难 嗳气等症状 前来就诊. 行H R M后经2014新版芝加哥分 型诊断, 其中21例食管动力正常, 4例有食管 胃流出道梗阻, 1例为重度食管动力障碍, 9 例为轻度食管动力障碍. 31例合并反流性食 管炎患者中, 20例以反酸烧心为主诉前来就 诊, 6例以胸痛为主诉前来就诊, 其余以吞 咽困难 嗳气等症状前来就诊. 行H R M后 经2014新版芝加哥分型诊断, 其中19例食 管动力正常, 2例有食管胃流出道梗阻, 3例 为重度食管动力障碍, 10例为轻度食管动力 障碍. 以上结果在两组间的分布均无统计学 差异(P >0.05). 食管裂孔疝组下食管括约肌 (lower esophageal sphincter, LES)静息压平 均值显著低于健康对照组(P = 0.016), 尤其 是合并反流性食管炎组L E S静息压显著低 于健康对照组(13.43 mmhg±8.75 mmhg vs 21.66 mmhg±7.19 mmhg, P = 0.004). 上食管括约肌(upper esophageal sphincter, U E S)压力3组间数据并无统计学差异(P = 0.854). 然而, 食管裂孔疝组患者U E S静息 压异常的发生率, 尤其是UES低压的发生率 显著高于健康对照组(25.7% vs 3.6%, P = 0.041). 食管裂孔疝患者 会发生抗反流屏 障异常 食管下 括约肌功能障碍, 利用高分辨率食 管测压, 可以精 确地提供食管上 下括约肌以及食 管动力的数据, 为研究者进一步 探究该病合并胃 食管反流的病理 生理机制, 提供 更多证据. 结论: 40%以上的食管裂孔疝患者存在食管 体部动力障碍. 相比健康人群, 食管裂孔疝 导致患者LES静息压显著降低, UES低压的 发生率显著增高. 异常的食管体部动力和 降低的上下食管括约肌压力, 可能是食管 裂孔疝患者发生胃食管反流相关症状, 甚 至出现食管黏膜损伤的关键因素. 高分辨 率食管测压可以提供有关食管裂孔疝食管 动力学的准确全面的数据, 对研究其病理 机制 进一步诊断和评估治疗预后起指导 作用. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 食管裂孔疝; 高分辨率食管测压; 食管动 力; 食管上括约肌; 食管下括约肌 核心提示: 食管裂孔疝患者下食管括约肌(lower esophageal sphincter, LES)静息压显著低于健康 人群, 上食管括约肌(upper esophageal sphincter, UES)低压的发生率显著高于健康人群. 食管裂 1719

马欣, 等. 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 相关报道 食管裂孔疝患 者产生反流的 主要机制是下 食 管 括 约 肌 (lower esophageal sphincter, LES) 压力降低和一过 性LES松弛, 同 时有研究发现, 上食管括约肌 (upper esophageal sphincter, UES)异 常与胃食管反流 引起的咽部不适 等症状紧密相关. 孔疝与反流性食管炎患者间LES和UES压力无 显著差异. 辨率固态食管测压系统, 包括: ManoScan ESO 高分辨率测压仪, ManoScan360 Acquisition 采集软件, ManoView ESO 3.0 分析软件, 36通 马欣, 彭丽华, 王潇潇, 艾洁, 郭志远, 杨云生. 食管裂 道电极导管(导管直径4.2 mm). 检查前3 d禁用 孔疝患者高分辨率食管测压的特点. 世界华人消化杂 任何可能影响胃食管功能的药物, 前1 d禁烟 志 2016; 24(11): 1718-1724 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1718.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1718 酒 咖啡, 已行胃镜检查的应间隔1 d再行测压 检查, 检查前禁食6 h以上, 登记个人基本信息并 问询病史 临床症状及体征. 1.2.2 观察指标: 上食管括约肌静息压(upper 0 引言 食管裂孔疝是指腹腔内容物(主要是胃)通过食 管裂孔疝入胸腔, 是膈疝的最常见的一种, 他可 esophageal sphincter resting pressure, UESP) 上 食管括约肌残余压(upper esophageal sphincter relaxation pressure, UESRP) 下食管括约肌静息 通过多种机制破坏食管下括约肌功能, 导致食 压(lower esophageal sphincter resting pressure, 管胃连接处抗反流屏障破坏, 降低了食管酸清 LESP) 下食管括约肌综合松弛压(integrated 除能力, 导致了胃食管反流症状的发生[1,2]. 临 relaxation pressure, IRP). 指标定义: (1)UES异 床上, 部分食管裂孔疝患者仅表现为反酸烧心 常包括: UES高压 UES低压及UES松弛障碍. 等反流症状, 但部分严重者, 在产生胃食管反流 UESP正常值范围是34-104 mmhg(1 mmhg = 症状时, 进一步发生了食管黏膜损伤, 而这其中 0.133 kpa), UES低压为<34 mmhg, UES高压为 的病理生理机制, 尤其是食管体部动力及食管 >104 mmhg, UESRP正常值范围是<12 mmhg, 上下括约肌的压力改变并不十分清楚[3,4]. 以往, 食管裂孔疝可通过内镜 钡餐进行检测, 随着 高分辨率食管测压(high resolution manometry, HRM)的出现, 为食管裂孔疝提供了更全面直 UES松弛障碍为UESRP>12 mmhg; (2)LESP的 正常值范围是13-43 mmhg, LESP低压为<13 mmhg, LESP高压为>43 mmhg. IRP正常值 为<15 mmhg, LES综合松弛压异常为IRP>15 接的临床检测及分析, 他通过软件转换形成彩 mmhg. HREM诊断标准: 参照2014年芝加哥分 色三维时空图像, 更直观显示食管上段括约肌 型v3.0分型. (upper esophageal sphincter, UES) 食管下段 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件. 计量 括约肌(lower esophageal sphincter, LES)及食管 资料以mean±SD表示, 组间比较采用t 检验, 多 体部各段运动过程的细节特征[5,6]. 本研究通过 组间比较采用方差分析及单因素ANOVA检验; 对66例来中国人民解放军总医院就诊的经胃 计数资料用百分率表示, 组间比较采用卡方检 镜诊断为食管裂孔疝合并或未合并反流性食 验或Fisher确切概率法. P <0.05为差异有统计 管炎的患者行HRM方法评价其食管动力变化 学意义. 的特点, 旨在为此类患者的病理机制研究提供 2 结果 新的信息. 2.1 基本资料 94例资料中, 男性共44例. 35例 1 材料和方法 单纯食管裂孔疝患者中, 16例以反酸烧心为主 1.1 材料 回顾性分析2014-06/2015-04来中国人 诉前来就诊, 12例以胸痛(非心源性)为主诉前 民解放军总医院就诊的近3 mo内经胃镜发现 来就诊, 其余以吞咽困难 嗳气等症状前来就 食管裂孔疝患者, 在中国人民解放军总医院消 诊. 行HRM后经2014新版芝加哥分型诊断, 其 化动力中心行高分辨率食管测压, 数据不全或 中21例食管动力正常, 4例有食管胃流出道梗 有食管动力障碍相关治疗史的患者排除, 共66 阻, 1例为重度食管动力障碍, 9例为轻度食管 例, 其中合并反流性食管炎者31例. 选取资料 动力障碍. 31例合并反流性食管炎患者中, 20 库中健康志愿者数据28例作为对照, 并对3组 例以反酸烧心为主诉前来就诊, 6例以胸痛为 患者的临床资料和HRM数据进行分析. 主诉前来就诊, 其余以吞咽困难 嗳气等症状 1.2 方法 前来就诊. 行HRM后经2014新版芝加哥分型 1.2.1 高分辨率食管测压方法: 采用36通道高分 诊断, 其中19例食管动力正常, 2例有食管胃流 1720

马欣, 等. 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 创新盘点 表 1 3组人群基本情况及HRM诊断 n (%) 项目 单纯食管裂孔疝组 性别(男) 食管裂孔疝合并 反流性食管炎组 本文研究发现, 食管裂孔疝患者 UES低压的发病 率显著高于健康 人群, 这说明食管 裂孔疝不单引起 LES压力降低 食管蠕动功能障 碍, 还使得UES发 生功能异常, 引发 咽部不适等症状. 健康对照组 14(40.0) 16(51.6) 14(50.0) 反酸烧心 16(45.7) 20(64.5) 0(0.0) 胸痛 12(34.3) 6(19.4) 0(0.0) 2(5.7) 2(6.5) 0(0.0) 主要症状 吞咽困难 HRM诊断 正常 21(60.0) 17(54.8) 28(100.0) 食管胃流出道梗阻 4(11.4) 1(3.2) 0(0.0) 重度食管动力障碍 1(2.9) 3(9.7) 0(0.0) 轻度食管动力障碍 9(25.7) 10(32.3) 0(0.0) HRM: 高分辨率食管测压. 出道梗阻, 3例为重度食管动力障碍, 10例为轻 均以反酸 烧心 胸痛等胃食管反流相关症 度食管动力障碍, 两组间的分布无统计学差异 状为主诉前来就诊, 说明食管裂孔疝患者确实 (P >0.05)(表1). 更易发生反流症状. 2.2 L E S功能 3组间L E S P值有显著差异(P = 食管裂孔疝由于胃食管连接处的抗反流 0.016), 尤其, 食管裂孔疝合并反流性食管炎 机制损坏, 食管接受酸暴露增加, 清除酸的时 组更显著低于健康对照组(13.43 m m H g± 间延长, 进而产生了胃食管反流相关症状[9-11]. 8.75 mmhg vs 21.66 mmhg±7.19 mmhg, P = 有研究 [12] 证明, 大型食管裂孔疝与小型食管 0.004), 合并反流性食管炎组IRP略低于单纯食 裂孔疝相比, 具有的反流症状更明显, 同时, 管裂孔疝组和健康对照组, 但并无统计学差异 反流造成的酸暴露也可能会进一步导致食管 (P = 0.209). 此外, 3组间LESP异常的发生率有 黏膜的损伤, 发生反流性食管炎. 尽管人们发 显著差异(P <0.0001), 单纯食管裂孔疝组和合 现了这些现象, 但其中的病理生理机制尚未 并反流性食管炎组分别与对照组相比, LESP 完全确定, 尤其是对于食管动力和上下括约 异常的发病率均有显著差异(P <0.0001), 而 肌的研究, 并不全面. 内镜或影像学检查仅能 IRP异常的发生率3组之间差异并无统计学意 为我们提供通过肉眼观察得到的食管胃等形 义(表2). 态上 动力上的相关临床证据, 而食管测压 2.3 UES功能 单纯食管裂孔疝组的UESP值略 检查能为我们提供更直接的参数, 且伴随着高 小于合并反流性食管炎组, 且小于健康对照 分辨率食管测压的产生和广泛应用, 其快速, 组, 但3组间UESP值无显著差异(P = 0.854); 高效, 敏感性和特异性高的优势, 为食管裂孔 单纯食管裂孔疝组U E S R P低于合并反流性 疝提供了更为敏感精确的检测手段, 能为我 食管炎组和健康对照组, 但并无统计学差异 们提供更细致的食管动力的相关数据, 尤其是 (P = 0.861). 此外, 3组间UESP低压的发病率 食管上下括约肌的相关参数[13]. 在我们的研究 有显著差异(P = 0.034), 单纯食管裂孔疝组 中, 约40%的单纯食管裂孔疝患者经2014新版 UESP低压的发生率显著高于健康对照组(P = 芝加哥标准分型诊断具有食管动力障碍类疾 0.041)(表3). 病, 其中大部分是轻度食管动力障碍, 合并反 流性食管炎组具有食管动力障碍类疾病的比 3 讨论 例较单纯食管裂孔疝组稍高, 具有食管动力 通过内镜或者影像学检查的相关研究发现, 约 障碍的患者比例约50%, 重度食管动力障碍发 一半以上的胃食管反流性疾病都合并了食管 生率高于单纯食管裂孔疝组. 曾有研究 [14] 发 裂孔疝, 而在其他疾病中却没有这么高的并发 现, 经内镜证实有食管炎或Barret食管的患者, 率 [7,8]. 本研究表明, 绝大部分食管裂孔疝患者 行HRM后约60%的患者诊断有食管动力障碍. 1721

马欣, 等. 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 应用要点 异常的食管体部 动力和降低的上 下食管括约肌压 力, 可能是食管裂 孔疝患者发生胃 食管反流相关症 状, 甚至出现食管 黏膜损伤的关键 因素. 高分辨率 食管测压可以提 供有关食管裂孔 疝食管动力学的 准确全面的数据, 对研究其病理机 制 进一步诊断 和评估治疗预后 起指导作用. 表 2 3组人群LES压力变化 指标 单纯食管裂孔疝组 LESP(mmHg) IRP(mmHg) 食管裂孔疝合并反流性食管炎组 a 健康对照组 P值 17.35±14.14 13.43±8.75 21.66±7.19 8.57±7.36 6.26±3.74 7.71±3.23 0.2090 17(48.6)a 17(54.8)a 2(7.1) <0.0001 1(2.9) 1(3.2) 0(0.0) 0.4870 LESP异常[n (%)] LESP高压 a LESP低压 IRP异常[n (%)] a 0.0160 16(45.7) 16(51.6) 2(7.1) <0.0001 5(14.3) 1(3.2) 0(0.0) 0.0480 a P <0.05 vs 健康对照组. LES: 下食管括约肌. 表 3 3组人群UES压力变化 单纯食管裂孔疝组 食管裂孔疝合并反流性食管炎组 健康对照组 P值 60.97±33.87 62.83±31.24 65.24±22.54 0.854 UESRP(mmHg) 5.93±4.96 6.50±4.92 6.49±4.78 0.861 UESP异常[n (%)] 10(28.6) 6(19.4) 2(7.1) 0.100 UESP高压 1(2.9) 2(6.5) 1(3.6) 0.763 UESP低压 9(25.7)a 4(12.9) 1(3.6) 0.034 4(11.4) 5(16.1) 4(14.3) 0.856 指标 UESP(mmHg) UESRP异常[n (%)] a P <0.05 vs 健康对照组. UES: 上食管括约肌. 这也提示我们, 食管裂孔疝患者易发生食管 床表现中的临床意义至今仍不甚清楚 [21]. 胃 体部障碍, 这可能是发生胃食管反流的机制 食管反流引起的咽部不适等症状, 与UES异常 之一 [15] 有着密不可分的关系. 有报道[22]称, UES异常. 通过测压法已证明, 食管裂孔疝患者LES 经常出现于食管动力障碍的患者中, 特别是 压力降低 一过性L E S松弛是此类患者产生 贲门失弛缓症和硬皮病, 鲜有研究发现其在 [16-19]. 有研究发现重度侵袭性 食管裂孔疝等反流疾病的意义, 我们的研究 反流性食管炎和Barret食管患者的抗反流屏障 发现, 3组患者的U E S压力虽无显著差异, 但 明显弱于轻度侵袭性反流病和非侵袭性反流 食管裂孔疝患者U E S低压的发病率高于健康 反流的主要机制 [20]. 对照组, 尤其是单纯食管裂孔疝组UESP低压 我们的研究证实了这一点: 食管裂孔疝患者 的发病率显著高于健康对照组, 这说明食管 LES压力显著降低, 且LESP低压的发病率显 裂孔疝不单引起L E S压力降低 食管蠕动功 著高于健康对照组, 尤其是食管裂孔疝合并 能障碍, 还使得UES发生功能异常, 引发咽部 反流性食管炎组, 其L E S压力下降的更加明 不适等症状, 但合并反流性食管炎组的UES低 显, 说明L E S压力异常可能是食管裂孔疝患 压发生率与健康对照组却无显著差异, 这一 者发生胃食管反流症状的关键因素, 尤其是 现象提示我们, U E S异常可能是食管裂孔疝 对合并反流性食管炎患者的发病起着重要作 LES低压的继发机制, 但当出现严重的胃食管 用, LES静息压压力降低越大, 从非侵袭性食 反流病后, 机体通过一种不自主的吞咽动作 管炎转变为黏膜损伤的反流性食管炎的几率 使U E S长久处于不松弛的状态, 对食管加压, 越大. 从而迫使反流物顺利进入胃部, 出现了相对 病, 主要表现在LES压力降低和食管裂孔疝 另一方面, H R M所提供的有效信息并没 性的UES静息压升高. 类似的, 曾有研究[23]发 有被充分利用, 比如UES的相关测量信息, 其 现, 胃食管反流病导致的咳嗽症状会引起UES 与临床诊断的关系尚未建立, 以至于U E S压 和食管动力的变化, 这种变化是由于食团清 力变化在食管动力障碍的病理生理过程和临 除功能受损导致的, 而这其中的机制尚待进 1722

马欣, 等. 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 一步证实. 总之, 食管裂孔疝对患者的食管生理功能 有显著的影响, 40%以上的食管裂孔疝患者存 9 在食管体部动力障碍. 相比健康对照组, 食管裂 孔疝患者LES静息压显著降低, UES低压的发 生率显著增高. 食管裂孔疝与反流性食管炎组 10 LES和UES压力无显著差异. 异常的食管体部 动力和降低的上下食管括约肌压力, 可能是食 管裂孔疝患者发生胃食管反流相关症状, 甚至 11 出现食管黏膜损伤的关键因素. 高分辨率食管 测压可以提供有关食管裂孔疝食管动力学的 准确全面的数据, 对研究其病理机制 进一步 诊断和评估治疗预后起指导作用. 4 参考文献 1 Kahrilas PJ, Lin S, Chen J, Manka M. The effect of hiatus hernia on gastro-oesophageal junction pressure. Gut 1999; 44: 476-482 [PMID: 10075953 DOI: 10.1136/gut.44.4.476] Gryglewski A, Pena IZ, Tomaszewski KA, Walocha JA. Unsolved questions regarding the role of esophageal hiatus anatomy in the development of esophageal hiatal hernias. Adv Clin Exp Med 2014; 23: 639-644 [PMID: 25166451 DOI: 10.17219/ acem/37247] van Herwaarden MA, Samsom M, Smout AJ. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxations. Gastroenterology 2000; 119: 1439-1446 [PMID: 11113064] Prasad KK, Chaudhary RK. Post Esophagectomy Hiatal Hernia; Expect the Unexpected. J Clin Diagn Res 2015; 9: XL01 [PMID: 26501000 DOI: 10.7860/ JCDR/2015/14161.6527] Weijenborg PW, van Hoeij FB, Smout AJ, Bredenoord AJ. Accuracy of hiatal hernia detection with esophageal high-resolution manometry. Neurogastroenterol Motil 2015; 27: 293-299 [PMID: 25620528 DOI: 10.1111/nmo. 12507] Ciriza-de-los-Ríos C, Canga-Rodríguez-Valcárcel F, Castel-de-Lucas I, Lora-Pablos D, de-lacruz-bértolo J, Castellano-Tortajada G. How useful is esophageal high resolution manometry in diagnosing gastroesophageal junction disruption: causes affecting this disruption and its relationship with manometric alterations and gastroesophageal reflux. Rev Esp Enferm Dig 2014; 106: 22-29 [PMID: 24689712 DOI: 10.4321/ S1130-01082014000100004] Ott DJ, Gelfand DW, Chen YM, Wu WC, Munitz HA. Predictive relationship of hiatal hernia to reflux esophagitis. Gastrointest Radiol 1985; 10: 317-320 [PMID: 4054494 DOI: 10.1007/BF01893 120] Borobio E, Fernández-Urién I, Elizalde I, Jiménez Pérez FJ. Hiatal hernia and lesions of gastroesophageal reflux disease diagnosed by 2 3 4 5 6 7 8 12 13 14 15 16 17 18 19 20 capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101: 355-356 [PMID: 19527082] Jones MP, Sloan SS, Jovanovic B, Kahrilas PJ. Impaired egress rather than increased access: an important independent predictor of erosive oesophagitis. Neurogastroenterol Motil 2002; 14: 625-631 [PMID: 12464084] Andrici J, Tio M, Cox MR, Eslick GD. Hiatal hernia and the risk of Barrett's esophagus. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 415-431 [PMID: 22694245 DOI: 10.1111/j.1440-1746.2012.07199. x] Weber C, Davis CS, Shankaran V, Fisichella PM. Hiatal hernias: a review of the pathophysiologic theories and implication for research. Surg Endosc 2011; 25: 3149-3153 [PMID: 21528392 DOI: 10.1007/s00464-011-1725-y] Franzén T, Tibbling L. Is the severity of gastroesophageal reflux dependent on hiatus hernia size? World J Gastroenterol 2014; 20: 1582-1584 [PMID: 24587634 DOI: 10.3748/wjg. v20.i6.1582] Kahrilas PJ, Kim HC, Pandolfino JE. Approaches to the diagnosis and grading of hiatal hernia. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22: 601-616 [PMID: 18656819 DOI: 10.1016/j.bpg.2007.12. 007] Ravi K, Friesen L, Issaka R, Kahrilas PJ, Pandolfino JE. Long-term Outcomes of Patients With Normal or Minor Motor Function Abnormalities Detected by High-resolution Esophageal Manometry. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1416-1423 [PMID: 25771245 DOI: 10.1016/ j.cgh.2015.02.046] Conrado LM, Gurski RR, da Rosa AR, Simic AP, Callegari-Jacques SM. Is there an association between hiatal hernia and ineffective esophageal motility in patients with gastroesophageal reflux disease? J Gastrointest Surg 2011; 15: 1756-1761 [PMID: 21830151 DOI: 10.1007/s11605-011-16192] Savas N, Dagli U, Sahin B. The effect of hiatal hernia on gastroesophageal reflux disease and influence on proximal and distal esophageal reflux. Dig Dis Sci 2008; 53: 2380-2386 [PMID: 18205046 DOI: 10.1007/s10620-007-0158-x] Shi G, Pandolfino JE, Joehl RJ, Brasseur JG, Kahrilas PJ. Distinct patterns of oesophageal shortening during primary peristalsis, secondary peristalsis and transient lower oesophageal sphincter relaxation. Neurogastroenterol Motil 2002; 14: 505-512 [PMID: 12358678 DOI: 10.1046/ j.1365-2982.2002.00351.x] Scheffer RC, Bredenoord AJ, Hebbard GS, Smout AJ, Samsom M. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: 552-56, e120 [PMID: 20105278 DOI: 10.1111/ j.1365-2982.2009.01460.x] Kahrilas PJ, Shi G, Manka M, Joehl RJ. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology 2000; 118: 688-695 [PMID: 10734020 DOI: 10.1016/ S0016-5085(00)70138-7] Lord RV, DeMeester SR, Peters JH, Hagen JA, 1723 名词解释 食管裂孔疝: 是 指腹腔内容物 (主要是胃)通过 食管裂孔疝入胸 腔, 是膈疝的最 常见的一种, 他 可通过多种机制 破坏食管下括约 肌功能, 导致食 管胃连接处抗反 流屏障破坏, 降 低了食管酸清除 能力, 导致了胃 食管反流症状的 发生.

马欣, 等. 食管裂孔疝患者高分辨率食管测压的特点 同行评价 本文作者认为, 不少食管裂孔疝 患者存在食管体 部动力障碍, LES 静息压显著降低, UES低压的发生 率显著增高. 类 似研究不多, 选 择病例规范, 检 测方法较先进, 统计正确, 结果 可信, 观点明确, 研究结果对食管 裂孔疝诊治有参 考意义. 21 22 Elyssnia D, Sheth CT, DeMeester TR. Hiatal hernia, lower esophageal sphincter incompetence, and effectiveness of Nissen fundoplication in the spectrum of gastroesophageal reflux disease. J Gastrointest Surg 2009; 13: 602-610 [PMID: 19050984 DOI: 10.1007/s11605-008-0754-x] Kahrilas PJ, Sifrim D. High-resolution manometry and impedance-ph/manometry: valuable tools in clinical and investigational esophagology. Gastroenterology 2008; 135: 756-769 [PMID: 18639550 DOI: 10.1053/j.gastro.2008.05.048] Chavez YH, Ciarleglio MM, Clarke JO, Nandwani M, Stein E, Roland BC. Upper esophageal sphincter abnormalities: frequent finding on highresolution esophageal manometry and associated with poorer treatment response in achalasia. J Clin Gastroenterol 2015; 49: 17-23 [PMID: 24859712 DOI: 10.1097/MCG.0000000000000157] Vardar R, Sweis R, Anggiansah A, Wong T, Fox MR. Upper esophageal sphincter and esophageal motility in patients with chronic cough and reflux: assessment by high-resolution manometry. Dis Esophagus 2013; 26: 219-225 [PMID: 22591118 DOI: 10.1111/j.1442-2050.2012.01354.x] 23 编辑:于明茜 电编:都珍珍 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) DOI: 10.11569 2016年版权归百世登出版 集团有限公司所有 消息 世界华人消化杂志 性质 刊登内容及目标 本刊讯 世界华人消化杂志 [国际标准刊号ISSN 1009-3079 (print), ISSN 2219-2859 (online), DOI: 10.11569, Shijie Huaren Xiaohua Zazhi/World Chinese Journal of Digestology ], 是一本由来自国内31个省 市 自治区 特別行政区和美国的1040位胃肠病学和肝病学专家支持的开放存取的同行评议的旬刊杂志, 旨在推广国内各地的胃肠病学和肝病学领域临床实践和基础研究相结合的最具有临床意义的原创性及各 类评论性的文章, 使其成为一种公众资源, 同时科学家 医生 患者和学生可以通过这样一个不受限制的 平台来免费获取全文, 了解其领域的所有的关键的进展, 更重要的是这些进展会为本领域的医务工作者和 研究者服务, 为他们的患者及基础研究提供进一步的帮助. 除了公开存取之外, 世界华人消化杂志 的另一大特色是对普通读者的充分照顾, 即每篇论文都 会附带有一组供非专业人士阅读的通俗易懂的介绍大纲, 包括背景资料 研发前沿 相关报道 创新盘 点 应用要点 名词解释 同行评价. 世界华人消化杂志 报道的内容包括食管 胃 肠 肝 胰肿瘤, 食管疾病 胃肠及十二指肠疾 病 肝胆疾病 肝脏疾病 胰腺疾病 感染 内镜检查法 流行病学 遗传学 免疫学 微生物学, 以 及胃肠道运动对神经的影响 传送 生长因素和受体 营养肥胖 成像及高科技技术. 世界华人消化杂志 的目标是出版高质量的胃肠病学和肝病学领域的专家评论及临床实践和基础 研究相结合具有实践意义的文章, 为内科学 外科学 感染病学 中医药学 肿瘤学 中西医结合学 影像学 内镜学 介入治疗学 病理学 基础研究等医生和研究人员提供转换平台, 更新知识, 为患者康 复服务. 1724

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1725 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1725-1728 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 胃镜介入治疗消化性溃疡的临床可行性及应用优势 吕 吉, 程 远 吕吉, 武汉市黄陂区人民医院消化内科 湖北省武汉市 430300 程远, 北京积水潭医院消化内科 北京市 100035 吕吉, 副主任医师, 主要从事胃 食管 肠道及肝胆胰方面的 研究. 作者贡献分布: 课题的设计由吕吉完成; 本文主要由吕吉与程 远共同写作完成. 通讯作者: 吕吉, 副主任医师, 430300, 湖北省武汉市黄陂区 前川百秀街259号, 武汉市黄陂区人民医院消化内科. lvjihb13@163.com 收稿日期: 2016-02-29 修回日期: 2016-03-16 接受日期: 2016-03-22 在线出版日期: 2016-04-18 Feasibility and advantages of endoscopic intervention in clinical treatment of peptic ulcer Ji Lv, Yuan Cheng Ji Lv, Department of Gastroenterology, People s Hospital of Huangpi District, Wuhan 430300, Hubei Province, China Yuan Cheng, Department of Gastroenterology, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China Correspondence to: Ji Lv, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, People s Hospital of Huangpi District, 259 Qianchuanbaixiu Street, Huangpi District, Wuhan 430300, Hubei Province, China. lvjihb13@163.com Received: 2016-02-29 Revised: 2016-03-16 Accepted: 2016-03-22 Published online: 2016-04-18 Abstract AIM: To evaluate the feasibility and advantages of endoscopic intervention in the clinical treatment of peptic ulcer. METHODS: One hundred and eight patients with peptic ulcer bleeding were randomly divided into a gastroscopic treatment group and a conservative treatment group. The gastroscopic treatment group underwent gastroscopic interventional therapy, and the conservative treatment group received traditional intravenous infusion of omeprazole. Time to hemostasis, success rate of hemostasis, therapeutic effect and adverse reactions were compared between the two groups. 背景资料 消化性溃疡作为 一种多发常见病, 应当及早治疗. 否则其严重时可 能引起消化道出 血, 长期不愈, 有 极大的致癌几率. 随着胃镜技术的 提高, 使用胃镜 介入治疗的方式 在临床上已有较 多应用. RESULTS: The two groups of patients had comparable demographic data (P > 0.05). Time to hemostasis was significantly shorter in the gastroscopic treatment group than in conservative treatment group (P < 0.01). Success rate of hemostasis was much higher in the gastroscopic treatment group than in the conservative treatment group (P < 0.05). The numbers of patients who achieved significant improvement and improvement were significantly greater in the gastroscopic treatment group (P < 0.01). The incidence of adverse reactions was significantly lower in the gastroscopic treatment group (P < 0.01). CONCLUSION: Endoscopic intervention for treatment of peptic ulcer is feasible, and it has great advantages over traditional conservative treatment. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Peptic ulcer; Gastroscope; Treatment 1725 同行评议者 沈君, 教授, 中山 大学孙逸仙纪念 医院放射科

吕吉, 等. 胃镜介入治疗消化性溃疡的临床可行性及应用优势 研发前沿 一般认为, 完全 去除幽门螺旋杆 菌能够有效避免 消化性溃疡复发, 但是一般情况下 很难做到完全去 除. 消化性溃疡 复发后病情甚至 可能恶化为胃癌, 这成为困扰医生 和患者的一大问 题. 因此需要对 胃溃疡进行早发 现早治疗. Lv J, Cheng Y. Feasibility and advantages of endoscopic intervention in clinical treatment of peptic ulcer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1725-1728 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1725.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1725 用[1]. 近年来人们发现胃酸过度分泌 细菌感 染[尤其是幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori )]和胃黏膜能力下降是导致消化性溃疡 主要原因[2,3]. 一般认为, 完全去除H. pylori 能够 有效避免消化性溃疡复发, 但是一般情况下很 摘要 目的: 探讨使用胃镜介入的方法治疗消化 性溃疡在临床上的可行性以及其应用优势 所在. 方法: 收集武汉市黄陂区人民医院108例消 化性溃疡出血病例, 随机分为胃镜组和保守 组. 胃镜组使用胃镜介入治疗的方法, 保守 组使用传统保守静脉滴注奥美拉唑. 对比胃 镜组和保守组患者一般资料 止血时间和 成功率 治疗效果和不良反应. 结果: 两组患者一般资料差异有可比性(P > 0.05). 胃镜组患者的止血时间显著小于保守 组, 两者间差异有统计学意义(P <0.01); 胃镜 组的止血成功率比保守组要更高, 两者之间 差异有统计学意义(P <0.05). 胃镜组患者的显 效数和有效数均多于保守组, 总有效率的差 异有显著统计学意义(P <0.01). 胃镜组不良反 应的发生率比保守组低得多, 两者之间差异 有统计学意义(P <0.01). 结论: 胃镜介入治疗消化性溃疡有较强的临 床可行性, 和传统保守治疗相比有很大的应 用优势, 可以进一步临床推广应用. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 难做到完全去除. 消化性溃疡复发后病情甚至 可能恶化为胃癌, 这成为困扰医生和患者的一 大问题. 发生消化性溃疡应当及早治疗, 严重 时可能引起消化道出血, 长期不愈有极大的致 癌几率. 随着胃镜技术的提高, 使用胃镜介入 治疗的方式在临床上已有较多应用[4,5]. 本研究 就是利用胃镜介入治疗消化性溃疡出现出血 的患者, 观察这种方式和常规内科治疗的效果 差异, 从而分析出胃镜介入治疗的可行性及应 用优势所在. 现报告如下. 1 材料和方法 1.1 材料 回顾收集武汉市黄陂区人民医院 2012-03/2014-03期间患有消化性溃疡并发生 出血情况的病例108例; 其中男性58例, 女性50 例; 年龄28-77岁, 平均年龄56.8岁±7.4岁. 纳 入标准: 全部患者符合相关诊断和治疗标准[6], 且经过胃镜检查确实是消化性溃疡出血. 排除 标准: (1)消化系肿瘤患者; (2)多发性或复发性 溃疡 有治疗史的患者; (3)合并较为严重心肺 疾病的患者; (4)患有其他影响观察指标疾病的 患者. 1.2 方法 1.2.1 分组: 双盲法将全部108例患者随机分成2 组: 胃镜组和保守组, 每组54例. 胃镜组患者使 关键词: 消化性溃疡; 胃镜; 治疗 用胃镜介入的治疗方法, 保守组使用常规内科 核心提示: 发生消化性溃疡应当及早治疗, 严重 时可能引起消化道出血, 长期不愈有极大的致 癌几率. 采用胃镜介入治疗消化性溃疡可以实 现对消化性溃疡的微创治疗方式, 减轻治疗的 创伤. 方法. 两组患者均为浅表层溃疡. 胃镜组的溃 疡直径1.29 cm±0.12 cm, 十二指肠溃疡17例, 胃溃疡11例, 复合溃疡21例, 吻合口溃疡5例; 保守组的溃疡直径1.31 cm±0.32 cm, 十二指 肠溃疡21例, 胃溃疡10例, 复合溃疡20例, 吻合 吕吉, 程远. 胃镜介入治疗消化性溃疡的临床可行性及应用 口溃疡3例. 两组患者的一般情况及病情差异 优势. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1725-1728 URL: 无统计学意义. http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1725.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1725 1.2.2 治疗: 全部患者确诊后接受常规诊治, 其 创新盘点 本文研究采用胃 镜介入治疗的方 式, 对消化性溃 疡进行治疗. 其 具有起效快, 用 药少, 不良反应 少等优点. 具体诊治内容是: 建立常规静脉通道予以补液, 维持体液平衡, 保证电解质稳定, 出血过多者予 0 引言 以输血治疗. 胃镜组治疗方法: 治疗前行常规 消化性溃疡作为一种多发常见病, 一般是指胃 镜检, 使用肾上腺素配生理盐水清洗出血部位, 溃疡和十二指肠溃疡, 这两种溃疡的发病原因 并将积血等液体吸除干净. 镜下观察病灶,将内 是胃酸和胃蛋白酶对自身黏膜产生了消化作 镜前送至病灶处进行治疗. 对患者的病灶进行 1726

吕吉, 等. 胃镜介入治疗消化性溃疡的临床可行性及应用优势 应用要点 表 1 胃镜组和保守组患者一般资料及止血情况对比 (n = 54) 项目 胃镜组 性别(男/女) 平均年龄(岁) t /χ2值 保守组 P值 30/24 28/26 - - 57.8±8.7 55.9±6.3 t = 4.656 0.064 3.45±2.13 3.28±1.34 t = 6.081 0.052 术前平均出血量(mL) 385.1±70.5 403.2±68.9 t = 4.164 0.079 止血时间(min) 17.36±4.66 20.42±5.74 t = 38.595 0.008 51(94.4) 50(92.6) 2 0.048 病程(年) 止血成功数[n (%)] 表 2 胃镜组和保守组患者疗效及不良反应对比 [n = 54, n (%)] χ = 4.186 应的出现情况. 统计学处理 采用SPSS17.0统计学软件进 行数据分析. 计量资料用mean±SD表示, 计量 项目 胃镜组 保守组 显效 32(59.3) 29(53.7) 有效 18(33.3) 17(31.5) 无效 资料之间比较采用t 检验, 计数资料之间比较采 2 用χ 检验, P <0.05为差异有统计学意义. 4(7.4) 8(14.8) 50(92.6)b 46(85.2) 腹痛 1(1.9) 3(5.7) 性别 平均年龄 病程和术前平均出血量上 头晕 0 1(1.9) 相比较均无明显差异, 后三项之间的差异没有 皮疹 0 1(1.9) 焦虑 1(1.9) 统计学意义(P >0.05), 胃镜组和保守组患者之间 总有效数 不良反应 总计 2(3.8) b 2(3.8) 7(13.3) 胃镜介入是直接 对病灶处实施精 准治疗, 而不是 保守治疗的静脉 滴注使药物遍布 全身, 因此使用 胃镜介入治疗患 者能够有更好的 预后. 胃镜介入 治疗的手段符合 直达病灶治疗疾 病的理念, 这是 一直以来治疗各 种疾病最理想的 方式, 也体现了 现代医疗技术的 高水平. 随着科 技的进步, 这种 方式必然会应用 到更多的疾病治 疗中, 为更多患 者带去福音. 2 结果 2.1 两组患者情况对比 胃镜组和保守组患者在 有可比性(表1). 与保守组相比, 胃镜组患者的 止血时间显著较少, 两者间差异有统计学意义 b P <0.01 vs 保守组. (P <0.01); 胃镜组的止血成功率比保守组要更高, 两者之间的差异有统计学意义(P <0.05)(表1). 观察, 找准病灶后张开金属夹, 夹住病灶处, 加 2.2 两组患者治疗效果及不良反应对比 胃镜组 压, 收紧, 断离, 箍紧病灶处(必要时可以使用钛 患者的显效数和有效数均多于保守组, 总有效 夹)观察出血情况. 如果患者出血不严重, 按压 率差异有显著统计学意义(P <0.01)(表2). 胃镜组 止血, 如果患者的出血情况严重, 则送入止血药 患者发生不良反应的有2例, 而保守组有7例, 胃 进行局部涂抹, 直至完全止血, 可以结束胃镜治 镜组不良反应发生率远低于保守组, 两者之间 疗操作. 保守组治疗方法: 清洗口腔, 保证治疗 差异有统计学意义(χ = 8.355, P = 0.004)(表2). 2 过程中患者呼吸道顺畅, 呼吸困难时及时吸氧. 使用静脉滴注的方法滴注40 mg奥美拉唑, 实际 3 讨论 速度依照具体情况由护士控制. 密切观察患者 消化性溃疡的发生与胃酸 胃蛋白酶有关, 应 症状和指标, 根据情况可以再建1个以上静脉通 当避免空腹上班, 以免造成胃酸分泌过多引起 道以保证患者足够的血容量, 并针对患者施行 溃疡, 尤其胃酸分泌过多者一定注意饮食的规 相应的输液治疗等. 律性[7]. H. pylori 感染是患者发生消化性溃疡的 1.2.3 观察指标: 对比胃镜组和保守组患者一般 原因之一, 有效防止细菌感染, 能够在一定程 资料的差异, 其中包括性别 平均年龄 病程 度上治疗消化性溃疡并且防止其再发[8]. 有资 和术前平均出血量. 对比胃镜组和保守组患者 料显示, 杜绝细菌感染能够让消化性溃疡复发 平均停止出血时间和止血成功率. 对比胃镜组 的概率低到接近于零. 但是杜绝细菌感染在实 和保守组患者治疗效果, 其中判定原则是: 显 际操作中存在较大的困难, 研究[9]发现使用胃 效, 患者完全止血, 无疼痛感和不适感; 有效, 镜介入治疗的效果比传统保守治疗的效果好 患者基本止血, 略有疼痛感且有减轻的趋势; 上很多. 从理论上分析, 传统保守治疗采用的 无效, 未完全止血, 患者疼痛明显, 需要改用其 是静脉滴注, 药物通过滴注进入血管分散到全 他方法治疗. 对比胃镜组和保守组患者不良反 身, 真正作用到病灶处的药物浓度并不高, 当 1727 名词解释 消化性溃疡: 主 要指发生于胃和 十二指肠的慢性 溃疡, 是一多发 病 常见病. 溃疡 的形成有各种因 素, 其中酸性胃液 对黏膜的消化作 用是溃疡形成的 基本因素.

吕吉, 等. 胃镜介入治疗消化性溃疡的临床可行性及应用优势 同行评价 本文收集108例消 化性溃疡出血病 例, 随机分为胃镜 组和保守组, 探讨 使用胃镜介入的 方法治疗消化性 溃疡在临床上的 可行性以及其应 用优势. 病例数较 多, 数据较为充 分, 分析方法正 确, 得出的结论对 临床有一定的帮 助意义. 药物浓度过高时, 对身体其他组织可能带来不 胃镜介入治疗消化性溃疡有较强的临床 良影响; 而胃镜介入治疗通过胃镜直达病灶, 可行性, 和传统保守治疗相比有很大的应用优 直接在病灶处实施治疗, 效果自然明显 [10]. 本 势, 可以进一步临床推广应用. 研究通过对108例消化性溃疡患者使用不同方 法治疗, 从临床上给予证明其可行性以及优势 4 参考文献 所在. 1 吴秀华, 段炜, 谈昀, 杨爱华, 李占宁, 顾勇, 安召永, 孟钢庆, 孙世斌. 战士与老年消化性溃疡患者胃镜特 征对比及消化系统疾病一级预防效果分析. 中华消 化内镜杂志 2013; 30: 710-711 李英荃. 消化性溃疡266例胃镜探查及治疗分析. 中 国医药导刊 2013; (9): 1453-1454 林琼, 王叶红, 金玉. 497例儿童消化性溃疡胃镜及临 床分析. 中国医师杂志 2014; 16: 1270-1272 吾红光, 张兴, 邱慧卿, 汪文峰, 阎杭丽, 吴兆伟. 浙 江衢州地区消化性溃疡1189例胃镜分析. 浙江临床 医学 2015; 17: 849-850 张茂燕, 王震, 秦臻, 李传应, 胡艳, 吴成. 学龄前儿 童消化性溃疡42例临床分析. 胃肠病学和肝病学杂 志 2015; 24: 333-334 陈国胜, 薛绮萍, 吴爱娟, 邵耘, 许海尘, 孙为豪. 老年 消化性溃疡346例胃镜及临床特征. 江苏医药 2014; 40: 2147-2149 窦裁凤, 刘元元, 赵翀. 上消化道出血病因构成 出 血量估计 病因趋势及相关因素. 中国老年学杂志 2014; 34: 1815-1816 滕志青, 王同莉. 胃镜介入治疗后联合常规三联疗 法治疗消化性溃疡合并上消化道出血的临床价值研 究. 吉林医学 2014; 35: 5209-5209 黄茂辉. 复方温胆汤治疗消化性溃疡临床研究. 现代 消化及介入诊疗 2015; 20: 502-504 王东升, 吴丽波, 胡中桥. 幽门螺杆菌感染消化性溃 疡治疗的疗效分析. 中华医院感染学杂志 2014; 24: 921-923 胡严. 胃镜下注射去甲肾上腺素联合奥美拉唑治疗 消化性溃疡出血的临床研究. 临床医学工程 2014; 6: 372 沈国金. 消化性溃疡出血胃镜与内科治疗130例分 析. 中国医药指南 2013; 11: 57-58 刘小卫. 质子泵抑制剂治疗消化性溃疡出血疗效分 析. 当代医学 2012; 18: 61-62 付伟. 胃镜诊治急性消化道出血例分析. 中国医药指 南 2012; 10: 241-242 张林, 林旭. 急诊内镜治疗非静脉曲张性上消化道出 血的临床效果观察. 中国当代医药 2013; 20: 47-48 研究中将108例患者随机分为胃镜组和保 守组, 两组患者在在性别 平均年龄 病程和 术前平均出血量上相比较均无明显差异, 后边 2 三项之间的差异无统计学意义, 胃镜组和保守 3 组患者之间有可比性, 说明研究的分组确实随 4 机分配, 排除人为因素干扰, 因此可以说明其他 结果真实可靠. 胃镜组患者的止血时间显著小 于保守组, 这是由于使用胃镜介入的方式作用 在病灶处, 直接在出血处进行止血, 而保守治疗 利用静脉滴注, 待药物到达体内, 引起一系列的 反应, 从而达到止血目的; 正是因为作用方式的 不同, 胃镜组的止血成功率高于保守组, 这也说 明胃镜介入治疗的方法在治疗过程中显效快 效果好, 此方法比保守治疗更具先进性. 从两组 患者的治疗效果来看, 胃镜组患者的显效数和 有效数均多于保守组, 显然证明胃镜组的疗效 显著优于保守组. 从不良反应来看, 胃镜组患者 5 6 7 8 9 10 出现不良反应的人数远少于保守组, 这是由于 胃镜介入是直接对病灶处实施精准治疗, 而不 11 是保守治疗的静脉滴注使药物遍布全身, 因此 使用胃镜介入治疗患者能够有更好的预后[11]. 胃镜介入治疗的手段符合直达病灶治疗疾病的 理念, 这是一直以来治疗各种疾病最理想的方 式, 也体现了现代医疗技术的高水平. 随着科技 的进步, 这种方式必然会应用到更多的疾病治 疗中, 为更多患者带去福音[12-15]. 12 13 14 15 编辑:于明茜 电编:都珍珍 1728

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1729 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1729-1733 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空患者临床 评分和血浆酰基化ghrelin水平的评价作用 李明浩, 姜 楠 李明浩, 姜楠, 延边大学附属医院核医学科 吉林省延吉市 133000 李明浩, 副主任医师, 主要从事核素治疗和显像的研究. 作者贡献分布: 本文主要由李明浩写作完成; 姜楠参与研究. 通讯作者: 李明浩, 副主任医师, 133000, 吉林省延吉市局子 街1327号, 延边大学附属医院核医学科. liminghaohaohao@126.com 电话: 0433-2660084 收稿日期: 2016-01-19 修回日期: 2016-02-15 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 Emission computed tomography for evaluation of factors influencing gastric emptying in patients with functional dyspepsia Ming-Hao Li, Nan Jiang Ming-Hao Li, Nan Jiang, Department of Nuclear Medicine, Yanbian University Hospital, Yanji 133000, Jilin Province, China Correspondence to: Ming-Hao Li, Associate Chief Physician, Department of Nuclear Medicine, Yanbian University Hospital, 1327 Juzi Street, Yanji 133000, Jilin Province, China. liminghaohaohao@126.com Received: 2016-01-19 Revised: 2016-02-15 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 Abstract AIM: To explore the factors influencing gastric emptying in patients with functional dyspepsia by emission computed tomography (ECT). METHODS: Seventy-two patients with functional dyspepsia were included in a study group (group A), 72 patients with delayed gastric emptying as revealed by ECT included in another study group (group B), and 72 healthy volunteer comprised a control group. Group A was tested by SPECT, and group B was treated with cisapride. T1/2, maximum gastric residual rate, and the areas of the entire stomach and different parts were compared. Clinical effects for group B were observed. 背景资料 功能性消化不 良(functional dyspepsia, FD)引 起的胃排空障碍 对患者的生活质 量有严重影响. 其发病机制和胃 动力障碍有直接 关系. 发射型计 算机断层扫描 (emission computed tomography, ECT) 技术是一种新型 的技术, 通过发射 型计算机断层扫 描仪, 进行检测. RESULTS: The T1/2 values in the proximal and distal stomach for group A were higher than those of the control group (P < 0.05). The maximum gastric residual rates in proximal, distal stomach, and midgastric transverse band (MTB) were significantly higher in group A than in the control group (P < 0.05). The areas of proximal, distal stomach, MTB, and total gastrectomy were significantly higher in group A than in the control group (P < 0.05). After treatment with cisapride, T1/2 values were better than before treatment in group B (P < 0.05). Gastric residual rate was also better after treatment than before treatment (P < 0.05). The width of MTB after treatment was lower than that before treatment (P < 0.05). CONCLUSION: ECT can be used to assess factors influencing gastric emptying in patients with functional dyspepsia, and cisapride has good clinical effects in these patients. 1729 同行评议者 管樑, 主任医师, 上海交通大学医 学院附属瑞金医 院核医学科

李明浩, 等. ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空患者临床评分和血浆酰基化ghrelin水平的评价作用 研发前沿 放射性药物引 入人体, 经代谢 后在脏器内ECT 外或病变部位和 正常组织之间形 成放射性浓度差 异, 将探测到这 些差异, 通过计 算机处理再成像. ECT成像是一种 具有较高特异性 的功能显像和分 子显像, 除显示 结构外, 着重提 供脏器与端正变 组织的功能信息. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Emission computed tomography; Functional dyspepsia; Influencing factor Li MH, Jiang N. Emission computed tomography for evaluation of factors influencing gastric emptying in patients with functional dyspepsia. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1729-1733 URL: http:// www.wjgnet.com/1009-3079/24/1729.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1729 摘要 目的: 探讨应用发射型计算机断层扫描 (emission computed tomography, ECT)技术对 功能性消化不良胃排空的影响因素. 方法: 收集2012-06/2015-04延边大学附属 医院收治的功能性消化不良胃排空患者的 临床资料72例作为实验组A. 选取经ECT核 素标记检测提示胃排空延迟者72例为实验 组B. 选取同时期来延边大学附属医院进行 健康体检的志愿者72例作为对照组. 对实 验组A进行SPECT胃排空检测. 实验组B采 取口服西沙比利治疗. 观察实验组A和对照 组T1/2时间 最大残留率(maximum rate of residual, EAOM) 全胃及各分区面积, 观察 实验组B治疗效果. 结果: 实验组A的T1/2在近端胃 远端胃 方面, 均显著长于对照组(P <0.05). 实验组 A E A O M在近端胃 远端胃 中间横带 (midgastric transverse band, MTB)区方面, 均显著高于对照组(P <0.05). 实验组A 在近 端胃 远端胃 M T B区 全胃的面积方 面, 均显著高于对照组(P <0.05). 实验组B采 取西沙比利治疗. 72例患者近胃端T1/2从 69.24 min±9.33 min下降至48.55 min±8.64 m i n, 患者残留率从42.88%下降至29.99%, 治疗后效果优于治疗前, 治疗前后比较, 差 异有统计学意义(P <0.05); 患者服药前MTB 宽度为3.33 cm±0.09 cm, 服药后MTB宽度 为2.68 cm±0.09 cm, 治疗后MTB宽度低于 治疗前, 治疗前后比较, 差异有统计学意义 (P <0.05). 结论: 应用ECT技术能够检测功能性消化不 良胃排空的影响因素, 患者经西沙比利治疗 后, 效果较好. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 1730 关键词: 发射型计算机断层扫描技术; 功能性消 化不良; 影响因素 核心提示: 本文通过应用发射型计算机断层扫描 (emission computed tomography)技术对影响功能 性消化不良胃排空的因素进行分析, 结果显示, 实验组A T1/2在近端胃 远端胃方面显著长于 对照组; 最大残留率(maximum rate of residual)在 近端胃 远端胃 中间横带(midgastric transverse band, MTB)区方面显著高于对照组; 面积方面在 近端胃 远端胃 MTB区 全胃均显著高于对 照组. 李明浩, 姜楠. ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空 患者临床评分和血浆酰基化ghrelin水平的影响评价作用. 世 界华人消化杂志 2016; 24(11): 1729-1733 URL: http:// www.wjgnet.com/1009-3079/24/1729.asp DOI: http:// dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1729 0 引言 胃主要是靠压力的作用使得食物中液体成分 得以排出, 然后固体成分逐步被消化成微粒, 利于幽门排出. 这一过程和中枢神经系统 自 主神经系统 胃肠激素等有关系[1]. 功能性消 化不良(functional dyspepsia, FD)引起的胃排空 障碍对患者的生活质量有着严重影响. 其发病 机制和胃动力障碍有直接关系. 发射型计算机 断层扫描(emission computed tomography, ECT) 技术是一种新型的技术, 通过ECT, 进行检测. 放射性药物引入人体, 经代谢后在脏器内ECT 外或病变部位和正常组织之间形成放射性浓 度差异, 将探测到这些差异, 通过计算机处理 再成像. ECT成像是一种具有较高特异性的功 能显像和分子显像, 除显示结构外, 着重提供 脏器与端正变组织的功能信息. 关于ECT技术 用于胃排空方面的相关报道较少. 延边大学附 属医院采取ECT技术对FD胃排空的影响因素 进行分析. 现报道如下. 1 材料和方法 1.1 材料 收集2012-06/2015-04延边大学附属医 院收治的FD胃排空患者的临床资料72例作为 实验组A. 选取经ECT核素标记检测提示胃排 空延迟者72例为实验组B. 选取同时期来延边 大学附属医院进行健康体检的志愿者72例作 为对照组. 实验组A: 男40例, 女32例, 年龄为 30-60岁, 平均年龄为47.95岁±6.77岁. 实验组

李明浩, 等. ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空患者临床评分和血浆酰基化ghrelin水平的评价作用 相关报道 表 1 实验组A和对照组T1/2 临床症状评分 血浆酰基化ghrelin水平比较 (n = 72, mean±sd) 分组 近端胃(min) 远端胃(min) a 临床症状评分(分) a a 血浆酰基化ghrelin水平 实验组A 63.02±9.66 73.82±11.53 10.97±3.88 18.97±3.44a 对照组 39.37±7.89 40.49±8.66 2.94±1.04 15.77±2.77 a P <0.05 vs 对照组. B: 男39例, 女33例, 年龄为31-60岁, 平均年龄 在近端胃 远端胃方面, 均显著长于对照组 为48.22岁±6.54岁. 对照组: 男41例, 女31例, (P <0.05). 实验组A临床症状评分 血浆酰基化 年龄为29-60岁, 平均年龄为46.88岁±7.24岁. ghrelin水平显著高于对照组(p <0.05)(表1). 经统计学分析, 3组的临床资料比较, 差异无统 2.2 实验组A和对照组E A O M 全胃及各分 计学意义(P >0.05), 具有可比性. 区面积比较比较 实验组A EAOM在近端胃 1.2 方法 远端胃 M T B区方面, 均显著高于对照组 1.2.1 SPECT胃排空检测: 研究对象进食油炒面 (P <0.05)(表2). 实验组A在近端胃 远端胃 60 g, 热卡约925.33 kj, 经99mTC-DTPA标记, 剂 MTB区 全胃的面积方面, 均显著高于对照组 量为37-74 mbq, 加水至300 ml调匀, 采取双探 (P <0.05)(表3). 头SPECT, 被研究者取仰卧位, 从提取30 s作为 2.3 实验组B治疗效果 实验组B采取西沙比利 开始计数值. 前30 min每5 min采集1帧, 以后每 治疗. 72例患者近胃端T1/2从69.24 min±9.33 15 min采集1帧, 共采集90 min. 根据计算得出半 min下降至48.55 min±8.64 min, 患者残留率 排空时间(T1/2) 最大残留率(maximum rate of 从42.88%下降至29.99%, 远端胃T1/2从55.26 residual, EAOM) 面积 中间横带(midgastric min±8.77 min下降至54.34 min±8.69 min, 患 transverse band, MTB)的宽度 面积. 实验组B: 者残留率从42.33%下降至39.77%, 患者服药前 口服西沙比利5 mg, 每天3次, 治疗4 wk. 检查患 MTB宽度为3.33 cm±0.09 cm, 服药后MTB宽 者胃排空情况. 度为2.68 cm±0.09 cm, 治疗后各指标均优于 1.2.2 观察指标: 观察实验组A和对照组T1/2时 治疗前(P <0.05). FD的发病率较 高, 在消化系统 疾病中占20%以 上. FD的发病机 制和胃动力障碍 有关系. FD的胃 动力主要是观察 胃在消化期和消 化间期的运动是 否正常. 胃排空 检查方法是评价 FD消化期功能的 第一线检查方法. 间; 观察实验组A和对照组EAOM; 观察实验组 A和对照组全胃及各分区面积; 观察实验组B 治疗效果. 3 讨论 部分研究认为, FD的发生和胃排空延迟有一定 临床症状评分: 根据上腹痛 上腹烧灼 的联系[2]. 多数研究认为, 胃排空检查的金标准 感 餐后饱胀 早饱 反酸 嗳气 恶心 是双核素固体 液体食物排空时间的测定, 可 呕吐 食欲下降症状严重程度, 按0-3分进行 以了解机体固体和液体食物的排空情况[3-7]. 该 临床症状评分. 0分无症状; 1分症状不明显, 需 方法较为复杂, 临床难以普遍开展. 本文所采取 要提醒; 2分症状较明显, 但可耐受, 对正常工 的方法为半固体试餐法, 可以较好的体现全胃 作和生活无影响; 3分症状明显, 影响正常工 和其各个分区的排空情况, 检测结果较好. 作和生活. 酶联免疫吸附法检测血浆酰基化 ghrelin水平, 严格按照操作说明进行. 机体正常胃排空的时候, 其近端和远端胃 的功能有一定的区别. FD患者半固体食物的排 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件进行 空延迟和胃远端 胃近端有关系[8-11]. 胃中间横 统计分析, 计量资料结果用mean±SD表示, 治 带的作用研究尚不十分明确. 本文通过SPECT 疗前后及组间比较用t 检验, 计数资料以构成比 技术的使用, 得到较为准确的结果. 本文研究 2 表示, 用χ 检验. P <0.05为差异有统计学意义. 结果显示, 实验组A T1/2在近端胃 远端胃 方面, 均显著长于对照组, 差异有统计学意义 2 结果 (P <0.05). 实验组A EAOM在近端胃 远端胃 2.1 实验组A和对照组T1/2 临床症状评分 MTB区方面, 均显著高于对照组, 差异有统计 血浆酰基化g h r e l i n水平比较 实验组A T1/2 学意义(P <0.05). 实验组A在近端胃 远端胃 1731

李明浩, 等. ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空患者临床评分和血浆酰基化ghrelin水平的评价作用 同行评价 表 2 实验组A和对照组EAOM比较 (n = 72, mean±sd, %) 本文内容清晰, 结果可靠, 有较 好的学术价值. 分组 近端胃 远端胃 a MTB区 a 实验组A 41.79±6.55 57.65±9.44 44.75±9.56a 对照组 20.91±8.78 30.86±9.25 28.59±7.44 a P <0.05 vs 对照组. EAOM: 最大残留率. 表 3 实验组A和对照组全胃及各分区面积比较 (n = 72, mean±sd, cm2) 分组 近端胃 远端胃 MTB区 全胃 实验组A 839.56±78.22a 572.49±64.43a 275.88±52.11a 1689.88±66.34a 对照组 669.58±77.24 465.88±94.15 162.25±41.22 1304.58±94.33 a P <0.05 vs 对照组. MTB: 中间横带. MTB区 全胃的面积方面, 均显著高于对照组, 差异有统计学意义(P <0.05). 2 随着X线在临床的广泛应用, 常规钡餐透 视不能够观察到MTB的存在. 分析其原因: 使 3 用的钡剂是液性的非消化性物质, 无热量, 使 得胃只有推进排空反应, 并没有表现出碾磨过 程, 使得MTB未显示[12,13]. 或者患者在进行钡 4 餐检查时, 服用了发泡剂, 使得胃充气, MTB未 表现出来[14,15]. 5 一般将消化不良分为FD和器质性消化不 良 [16,17]. FD的发病率较高, 在消化系统疾病中 6 占20%以上. FD的发病机制和胃动力障碍有关 系. FD的胃动力主要是观察胃在消化期和消化 间期的运动是否正常. 胃排空检查方法是评价 FD消化期功能的第一线检查方法. FD患者临床症状和胃内食物分布异常有 关系, 通过采取西沙比利治疗后, 72例患者近 7 胃端T1/2 患者残留率均下降, 治疗后效果优 于治疗前, 治疗前后比较(P <0.05); 患者服药后 8 MTB宽度低于治疗前(P <0.05). FD患者胃窦区 食物储留和神经 体液等有关. M T B和近端 9 胃 远端胃动力功能有密切的联系, 可以对胃 内的食物分布起到调节的作用. FD患者此功能 失调. 总之, 应用ECT技术能够检测FD胃排空的 影响因素, 患者经西沙比利治疗后, 治疗效果 10 11 较好. 4 参考文献 1 杨君. 胃肠安丸对功能性消化不良肝郁脾虚模型大 1732 12 鼠胃排空的影响. 湖南中医杂志 2015; 31: 166-168 刘文志, 李军艳. 调神健胃汤治疗功能性消化不良 的作用机制研究. 世界中西医结合杂志 2015; 10: 479-482 Kourikou A, Karamanolis GP, Dimitriadis GD, Triantafyllou K. Gene polymorphisms associated with functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2015; 21: 7672-7682 [PMID: 26167069 DOI: 10.3748/ wjg.v21.i25.7672] 姜开妍, 任路, 邓雪, 孙剑端, 付沈康, 李静. 试论功 能性消化不良与肝郁相关性. 辽宁中医药大学学报 2015; 17: 91-93 贾小莹. 功能性消化不良的心理因素及心理护理研 究进展. 全科护理 2015; 13: 400-401 Choi MG, Rhee PL, Park H, Lee OY, Lee KJ, Choi SC, Seol SY, Chun HJ, Rew JS, Lee DH, Song GA, Jung HY, Jeong HY, Sung IK, Lee JS, Lee ST, Kim SK, Shin YW. Randomized, Controlled, Multicenter Trial: Comparing the Safety and Efficacy of DA-9701 and Itopride Hydrochloride in Patients With Functional Dyspepsia. J Neurogastroenterol Motil 2015; 21: 414-422 [PMID: 26130637 DOI: 10.5056/jnm14117] 泮建文, 王永亮. 加味半夏泻心汤对功能性消化不良 患者血清胃肠激素水平的影响及疗效观察. 中国现 代医生 2015; 53: 108-111 罗晓华, 马宇, 姚反修. 老年功能性消化不良患者的 SAS SDS及SCL-90评分调查分析100例. 世界华人 消化杂志 2015; 23: 676-679 Park SY, Rew JS. Is lipase supplementation before a high fat meal helpful to patients with functional dyspepsia? Gut Liver 2015; 9: 433-434 [PMID: 26087858 DOI: 10.5009/gnl15206] 季芳, 王长洪, 刘宝军. 加减柴胡疏肝散治疗功能性 消化不良合并抑郁症随机对照研究. 中国中西医结 合消化杂志 2015; 23: 95-99 Singh H, Bala R, Kaur K. Efficacy and tolerability of levosulipride, domperidone and metoclopramide in patients with non-ulcer functional dyspepsia: a comparative analysis. J Clin Diagn Res 2015; 9: FC09-FC12 [PMID: 26023567 DOI: 10.7860/ jcdr/2015/11613.5775] 吴河海, 张再鸿. 伊托必利在治疗慢性胃炎合并消化

李明浩, 等. ECT胃排空测定技术对功能性消化不良胃排空患者临床评分和血浆酰基化ghrelin水平的评价作用 13 14 不良症状中的临床疗效. 中国中西医结合消化杂志 2015; 23: 218-220 邸岩, 夏志伟, 葛颖, 王琨, 徐志洁, 段丽萍. 功能性 消化不良患者症状与病理生理改变的相关性. 解放 军医学院学报 2015; 36: 208-211 242 郭璇, 颜丽花, 李田田, 王小娟, 徐寅, 谭华梁, 彭丽 丽, 刘芸. 中医护理对功能性消化不良肝郁脾虚证 脑肠肽CCK 5-HP的影响. 实用中西医结合临床 2015; 15: 82-84 15 16 17 何东凌, 顾红祥, 林春霞. 盐酸伊托必利片对功能性 消化不良患者生化指标及胃电图和胃动力的影响. 中国生化药物杂志 2015; 35: 123-125 129 秦波, 张俊. 枳术宽中胶囊对功能性消化不良并 抑郁患者的影响. 中国实验方剂学杂志 2015; 21: 186-189 郭秋霞, 彭娜, 吕飞, 姜齐宏. 黛力新对功能性消化 不良患者治疗后焦虑和抑郁的改善作用. 世界华人 消化杂志 2015; 23: 324-327 编辑:郭鹏 电编:都珍珍 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) DOI: 10.11569 2016年版权归百世登出版 集团有限公司所有 消息 世界华人消化杂志 正文要求 本刊讯 本刊正文标题层次为 0引言; 1 材料和方法, 1.1 材料, 1.2 方法; 2 结果; 3 讨论; 4 参考文献. 序号一 律左顶格写, 后空1格写标题; 2级标题后空1格接正文. 以下逐条陈述: (1)引言 应包括该研究的目的和该研 究与其他相关研究的关系. (2)材料和方法 应尽量简短, 但应让其他有经验的研究者能够重复该实验. 对新 的方法应该详细描述, 以前发表过的方法引用参考文献即可, 有关文献中或试剂手册中的方法的改进仅描 述改进之处即可. (3)结果 实验结果应合理采用图表和文字表示, 在结果中应避免讨论. (4)讨论 要简明, 应 集中对所得的结果做出解释而不是重复叙述, 也不应是大量文献的回顾. 图表的数量要精选. 表应有表序 和表题, 并有足够具有自明性的信息, 使读者不查阅正文即可理解该表的内容. 表内每一栏均应有表头, 表 内非公知通用缩写应在表注中说明, 表格一律使用三线表(不用竖线), 在正文中该出现的地方应注出. 图 应有图序 图题和图注, 以使其容易被读者理解, 所有的图应在正文中该出现的地方注出. 同一个主题内 容的彩色图 黑白图 线条图, 统一用一个注解分别叙述. 如: 图1 萎缩性胃炎治疗前后病理变化 A: ; B: ; C: ; D: ; E: ; F: ; G:. 曲线图可按 顺序使用标准的符号. 统计 学显著性用: ap <0.05, bp <0.01(P >0.05不注). 如同一表中另有一套P 值, 则cP <0.05, dp <0.01; 第3套为eP <0.05, P <0.01. P 值后注明何种检验及其具体数字, 如P <0.01, t = 4.56 vs 对照组等, 注在表的左下方. 表内采用阿 f 拉伯数字, 共同的计量单位符号应注在表的右上方, 表内个位数 小数点 ± -应上下对齐. 空白 表 示无此项或未测, - 代表阴性未发现, 不能用同左 同上等. 表图勿与正文内容重复. 表图的标目尽量 用t /min, c /(mol/l), p /kpa, V /ml, t / 表达. 黑白图请附黑白照片, 并拷入光盘内; 彩色图请提供冲洗的彩 色照片, 请不要提供计算机打印的照片. 彩色图片大小7.5 cm 4.5 cm, 必须使用双面胶条粘贴在正文内, 不能使用浆糊粘贴. (5)志谢 后加冒号, 排在讨论后及参考文献前, 左齐. 1733

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1734 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1734-1740 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 新疆维吾尔族人群胃癌与维生素D受体基因Fok Ⅰ多态性 的相关性 方 法, 毕 兴, 高 洁, 韩 峰, 王海江 背景资料 胃癌是消化系统 最常见恶性肿 瘤之一, 目前研 究表明维生素D 受体(vitamin D receptor, VDR)Fok Ⅰ酶切位点多态 性与多种疾病的 发生发展均存在 关联, 但对于胃癌 影响尚存争议, 同 时维吾尔族人群 Fok Ⅰ酶切位点多 态性与D -二聚体 之间的联系尚未 报道. 方法, 王海江, 新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科 新疆 维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011 Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China 毕兴, 新疆医科大学附属肿瘤医院泌尿外科 新疆维吾尔 自治区乌鲁木齐市 830011 Xing Bi, Department of Urinary Surgery, the Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China 高洁, 新疆医科大学附属肿瘤医院体检科 新疆维吾尔自 治区乌鲁木齐市 830011 韩峰, 新疆医科大学附属肿瘤医院急诊科 新疆维吾尔自 治区乌鲁木齐市 830011 方法, 主治医师, 主要从事胃肠肿瘤的研究. 新疆医科大学科研创新基金资助项目, No. XJC2013105 作者贡献分布: 方法与毕兴对此文所作贡献均等; 此课题由方 法 毕兴及王海江设计; 研究过程由方法 毕兴 高洁 韩 峰及王海江操作完成; 研究所用新试剂及分析工具由方法提 供; 数据分析由方法 毕兴及高洁完成; 本论文写作由方法 毕兴 韩峰及王海江完成. 通讯作者: 王海江, 主任医师, 830011, 新疆乌鲁木齐市新 市区苏州东街789号, 新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科. whj1070842034@foxmail.com 电话: 0991-7819101 收稿日期: 2016-02-02 修回日期: 2016-02-26 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 同行评议者 薛英威, 教授, 主 任医师, 医学博 士, 哈尔滨医科大 学附属第三医院 胃肠外科 Feng Han, Department of Emergency Medicine, the Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China Supported by: Research and Innovation Fund of Xinjiang Medical University, No. XJC2013105 Correspondence to: Hai-Jiang Wang, Chief Physician, Department of Gastrointestinal Surgery, the Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, 789 Suzhou East Street, Xinshi District, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China. whj1070842034@foxmail.com Received: 2016-02-02 Revised: 2016-02-26 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 Abstract Association of Fok Ⅰ polymorphism in vitamin D receptor gene with risk of gastric cancer in a Xinjiang Uygur population Fa Fang, Xing Bi, Jie Gao, Feng Han, Hai-Jiang Wang Fa Fang, Hai-Jiang Wang, Department of Gastrointestinal Surgery, the Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Jie Gao, Medical Examination Center, the Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China 1734 A I M : T o i n v e s t i g a t e w h e t h e r t h e F o kⅠ polymorphism in the vitamin D receptor gene is associated with risk of gastric cancer. METHODS: A total of 147 Uygur patients with gastric cancer (group A) were randomly selected from March 2013 to May 2015 in the Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, and 151 healthy Uygur people (group B) were used as controls. The FokⅠ polymorphism in the vitamin D receptor gene was determined by polymerase chain reaction-

方法, 等. 新疆维吾尔族人群胃癌与维生素D受体基因Fok Ⅰ多态性的相关性 为维吾尔族胃癌发生的保护因素. 同时在含有 f等位基因(ff ff)的维吾尔族胃癌患者d -二聚 13 体测定水平明显高于带有F等位基因(FF)的患 者, f等位基因可能是调节d -二聚体水平的因 14 素之一, 从而影响了维吾尔族胃癌患者的发生 或预后. 最后, 维吾尔族胃癌患者预后由于种 族差异可能存在一定的改变. 4 参考文献 1 Heikkinen S, Väisänen S, Pehkonen P, Seuter S, Benes V, Carlberg C. Nuclear hormone 1α,25dihydroxyvitamin D3 elicits a genome-wide shift in the locations of VDR chromatin occupancy. Nucleic Acids Res 2011; 39: 9181-9193 [PMID: 21846776 DOI: 10.1093/nar/gkr654] 王立东, 宋昕. 环境和遗传因素交互作用对食管癌发 生的影响. 郑州大学学报: 医学版 2011; 46: 1-4 Uysal AR, Sahin M, Gürsoy A, Güllü S. Vitamin D receptor gene polymorphism and osteoporosis in the Turkish population. Genet Test 2008; 12: 591-594 [PMID: 18976159 DOI: 10.1089/ gte.2008.0052] 葛婕, 韩国荣. VDR基因多态性与HPV宫内传播的 相关性研究. 中国妇幼健康研究 2010; 21: 26-29 白永恒, 陆红, 黄友泽, 梁勇, 张行, 刘乐平, 潘晓东, 陈必成. ESRα和VDR基因多态性与乳腺癌易感性关 系. 中国公共卫生 2010; 26: 1525-1527 李宝群, 刘杰, 程艳芬, 万丽娟, 刘刚. VDR起始密码 子区突变功能与大肠肿瘤易患性的关系. 山东医药 2010; 50: 12-14 Zhou X, Xu LD, Li YZ. 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在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1741 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1741-1747 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 王夏婉, 高剑波, 柴亚如 王夏婉, 高剑波, 柴亚如, 郑州大学第一附属医院放射科 河南省郑州市 450052 王夏婉, 主要从事消化系肿瘤影像诊断的研究. 作者贡献分布: 病例材料的收集 分析和文章起草由王夏婉 完成; 文章修改由柴亚如完成; 文章审阅由高剑波完成. 通讯作者: 高剑波, 教授, 450052, 河南省郑州市中原区建设 东路1号, 郑州大学第一附属医院放射科. cjr.gaojianbo@vip.163.com 电话: 0371-66976808 收稿日期: 2016-02-28 修回日期: 2016-03-13 接受日期: 2016-03-22 在线出版日期: 2016-04-18 CT features of hepatoblastomas of different pathological types in children Xia-Wan Wang, Jian-Bo Gao, Ya-Ru Chai Xia-Wan Wang, Jian-Bo Gao, Ya-Ru Chai, Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, He nan Province, China Correspondence to: Jian-Bo Gao, Professor, Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jianshe East Road, Zhongyuan District, Zhengzhou 450052, He nan Province, China. cjr.gaojianbo@vip.163.com Received: 2016-02-28 Revised: 2016-03-13 Accepted: 2016-03-22 Published online: 2016-04-18 Abstract AIM: To investigate the computed tomography (CT) imaging characteristics of hepatoblastomas (HBs) of different pathological types in children. METHODS: CT findings of pathologically proved HB in 23 patients were retrospectively analyzed, with regards to the location, size, shape, density, enhancement pattern, presence or absence of calcification and metastasis. The results were compared with the pathological features. RESULTS: All the 23 cases showed a nearly round or multilobular mass, the density was homogeneous, and irregular lower dense areas could be seen in the tumors. On dynamic CT scan, the solid parts of all the cases showed obvious, progressive, uneven enhancement. The pure epithelial type was identified in 15 cases, including 11 cases involving the right lobe, 2 cases involving the left lobe, and 2 cases involving both liver lobes. Tumors with a diameter 10 cm were observed in 4 (26.67%) cases, and calcification was observed in 4 (26.67%) cases. In the venous phase, the CT attenuation value of solid part was > 100 HU in 12 (80.0%) cases. Only 1 (6.67%) case showed omental metastasis. The mixed epithelial and mesenchymal types were identified in 8 cases, including 7 cases involving the right lobe and 1 case involving the left lobe. Tumors with a diameter 10 cm were observed in 8 (100%) cases, and calcification was observed in 6 (75.00%) cases. In the venous phase, the CT attenuation value of solid part was > 100 HU in 2 (25.00%) cases. Five (62.50%) cases showed liver, postcava, portal vein or pulmonary metastasis. There were significant differences in size, enhancementpattern, presence or absence of calcification and metastasis in different pathological types (P < 0.05). 1741 背景资料 肝 母 细 胞 瘤 (hepatoblastoma, HB)是主要发生 于小儿的胚胎性 恶性肿瘤, 发病 率占小儿原发肝 脏恶性肿瘤的首 位, 约占小儿所 有肝肿瘤的50%. 不同临床分期及 病理类型的HB, 其治疗方法 耐 药机制和预后不 尽相同, 是影响 患儿预后的重要 因素. 同行评议者 黄成, 副主任医 师, 复旦大学附属 中山医院肝外科

王夏婉, 等. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 研发前沿 计算机断层扫 描(computed tomography, CT) 扫描能够清楚显 示肿瘤的发生部 位 大小 与周 围组织关系 有 无转移等, 在临 床上广泛用于术 前诊断. CONCLUSION: The CT imaging features of HBs of different pathological types are different, which can reflect the pathological type to some extent. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Hepatoblastoma; Tomography; X-ray computed; Pathology Wang XW, Gao JB, Chai YR. CT features of hepatoblastomas of different pathological types in children. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1741-1747 URL: http://www.wjgnet.com/10093079/24/1741.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/ wcjd.v24.i11.1741 核心提示: 不同病理类型肝母细胞瘤的计算机断 层扫描表现具有不同的特点, 单纯上皮型肝母细 胞瘤钙化率较低, 静脉期实性成分密度偏高, 且 转移较少见; 混合型肝母细胞瘤肿瘤体积巨大, 多凸向肝外生长, 且钙化和转移较为常见. 这些 征象可在一定程度上反映其病理类型, 指导临床 治疗并评估预后. 王夏婉, 高剑波, 柴亚如. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT 表现. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1741-1747 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1741.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1741 0 引言 摘要 目的: 探讨儿童不同病理类型肝母细胞瘤 (h epato b las to ma, H B)的计算机断层扫描 (computed tomography, CT)表现特点. 方法: 回顾性分析23例经手术或活检病理证 实的儿童HB的CT图像特点, 从肿瘤的发生 部位 大小 形态 密度及实性成分强化 特点 有无钙化 有无转移灶等方面进行 分析, 并与病理结果对照. 肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)是一种少见 的肝脏恶性肿瘤, 占所有儿童恶性实体肿瘤的 0.8%-2.0%[1], 是儿童期继神经母细胞瘤 肾母 细胞瘤之后的最常见腹腔内恶性肿瘤, 约占小 儿所有肝肿瘤的50%[2]. 不同临床分期及病理 类型的HB, 其治疗方法 耐药机制和预后不 尽相同, 是影响患儿预后的重要因素[3,4]. 目前, 不同病理类型HB的计算机断层扫描(computed tomography, CT)表现特征尚无相关研究, 现本 结果: 23例HB均表现为类圆形或不规则分叶 状肿块, 密度不均, 内可见低密度坏死区, 增 强扫描实性成分可见明显渐进性强化. 15例 单纯上皮型HB中, 发生于肝右叶者11例, 肝 左叶者2例, 左右叶同时累及者2例; 肿块直 径 10 cm者4例(26.67%); 4例(26.67%)可见 钙化; 实性成分静脉期CT值>100 HU者12例 (80.00%); 仅1例(6.67%)发生网膜转移. 8例 上皮和间叶混合型HB中, 发生于肝右叶者7 例, 肝左叶者1例; 直径 10 cm者8例(100%); 6例(75.00%)可见钙化; 实性成分静脉期CT 值>100 HU者2例(25.00%); 5例(62.50%)发生 肝内 下腔静脉 门静脉或肺转移. 不同病 理类型HB在肿瘤大小 实性成分静脉期CT 值 有无钙化及有无转移等特征上的差异具 有统计学意义(P <0.05). 文对23例儿童HB的CT表现特征进行回顾性分 结论: 不同病理类型HB的CT表现具有不同 的特点, 在一定程度上可初步反映其病理 分型. 加增强扫描. 使用设备包括德国西门子公 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 肝母细胞瘤; 体层摄影术; X线计算机; 病 理学 1742 析并与病理结果相对照, 分析其影像学表现的 病理基础, 以提高术前CT对儿童HB诊断及分 型的准确性. 1 材料和方法 1.1 材料 搜集2011-12/2015-11郑州大学第一附 属医院经手术或活检病理证实的23例儿童HB 患者资料, 男15例, 女8例, 发病年龄2 mo-4岁, 平均年龄19 mo, 中位年龄24 mo. 14例因腹部 包块就诊, 9例因腹痛 腹胀 呕吐 发热等 就诊. 血清甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)阳性19 例(400.0-1464.1 ng/ml). 1.2 方法 1.2.1 检查方法: 23例患者均行腹部C T平扫 司SOMTOM Definition Flash双源CT, 日本 东芝公司A q u i l i o n O N E C T及美国G E公司 Discovery CT 750 HD, 先行常规全腹平扫, 扫 描层厚和层距均为5 mm; 然后以2.0 ml/s的速 度注射碘对比剂(碘含量为300 g/l, 优维显或 欧乃派克, 1.5 ml/kg)行双期增强扫描(动脉期

王夏婉, 等. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 25-35 s, 静脉期65-75 s), 扫描范围同平扫. 不 型HB中, 男9例, 女6例; 发病年龄5 mo-4岁, 平 合作小儿扫描前30 min口服10%水合氯醛5-10 均年龄21.5 mo, 中位年龄15 mo. 发生于肝右叶 mg/kg. 并利用薄层进行多平面冠状位及矢状 者11例, 肝左叶者2例, 左右叶同时累及者2例; 位重组(multi-plannar reconstruction, MPR), 层 大小31 mm 32 mm-97 mm 127 mm, 其中直 厚3 mm, 层距3 mm. 病理采用大体标本观察 径 10 cm者4例(26.67%); 边界清晰 包膜完 及切片H E染色镜下观察, 不易确诊者行免疫 整者9例(60.00%). CT征象为类圆形或不规则 组织化学标记. 分叶状软组织肿块, 平扫肿瘤密度通常低于正 1.2.2 图像分析: (1)CT图像主观评估: 由2名具 常肝实质, CT值36-79 HU, 内可见散在裂隙状 有10年以上工作经验的放射科医生对图像进 或不规则形液化坏死的低密度区; 4例(26.67%) 行阅片, 描述肿瘤的CT征象, 记录肿瘤的发生 可见斑片或点线状钙化; 增强扫描动脉期实性 部位 形态 边界 有无包膜 密度特征(有 成分可见不均匀轻中度强化, CT值47-118 HU, 无坏死 囊变和钙化灶) 各期实性成分C T 密度高于周围正常肝组织; 静脉期肿瘤实性成 值 肿瘤强化方式及程度 有无转移灶等. 两 分持续强化, CT值78-138 HU, 但低于正常肝组 人意见出现分歧时协商解决; (2)CT图像客观 织密度, 静脉期实性成分CT值>100 HU者12例 评估: 所有图像测量均由同1名医生完成, 利用 (80.00%); 仅1例(6.67%)发生腹腔大网膜转移 图像工作站自动联动功能保证测量时各期图 (表1, 图1). 像层面一致, 各期图像勾画ROI的大小和位置 8例上皮及间叶混合型H B中, 男6例, 女 相同. 测量肿瘤的大小(横径 前后径), 肿瘤实 2例; 发病年龄5 m o-2岁, 平均年龄15.6 m o, 性成分各期CT值. 中位年龄12.0 m o. 发生于肝右叶者7例, 肝 1.2.3 病理评估: 由1名具有5年以上工作经验的 左叶者1例; 大小70 mm 108 mm-97 mm 病理科医生进行阅片, 光镜低倍镜下观察组织 144 m m, 均凸向肝外生长, 直径 10 c m者 结构, 高倍镜下观察细胞形态特征. 有免疫组 8例(100.00%); 边界清晰 包膜完整者2例 织化学染色的观察各指标阴阳性结果. 判断各 (25.00%). CT征象也表现为类圆形或分叶状肿 个患者的诊断及病理分型. 块, 密度不均, 内可见多发不规则低密度囊变 统计学处理 使用SPSS19.0软件进行分析. 坏死区; 6例(75.00%)可见斑片状或结节状钙 不同病理类型HB间各种CT征象的对比使用四 化; 增强后肿瘤实性成分也呈团块状或网格状 格表Fisher's确切概率法. P <0.05为差异有统计 较明显延迟强化, 静脉期CT值>100 HU者2例 学意义. (25.00%); 5例(62.50%)发生转移, 其中1例为 相关报道 对儿童HB的CT 征象进行笼统描 述及分析的文献 已经很多, CT平 扫为类圆形或不 规则分叶状肿块, 密度不均, 内可见 低密度坏死区及 钙化, 增强扫描实 性成分可见明显 渐进性强化. 但是 将儿童HB的CT 表现与其病理结 果 分型进行对 照分析, 总结不同 病理类型的HB的 不同CT表现特征 尚无报道. 下腔静脉并门静脉转移, 2例为肺转移, 2例为 2 结果 肝内转移(表2, 图2). 2.1 手术与病理 本组共23例HB患者, 肿瘤位 2.3 不同病理类型HB的CT表现统计学比较 不 于肝右叶者18例, 位于肝左叶者3例, 左右叶 同病理类型HB在肿瘤大小 静脉期CT值 有 同时累及者2例. 直径范围从3-14 cm不等. 其 无钙化及有无转移等特征上的差异具有统计 中18例行肿瘤切除术; 1例肿瘤范围大, 行部 学意义(P <0.05)(表3). 分肝脏 腹膜 横膈及脾脏切除术; 4例未做 手术, 仅行穿刺活检. 术中见肿瘤下级破裂 3 讨论 腹腔渗液黏连1例, 大网膜转移1例, 下腔静脉 3.1 临床与病理 HB是主要发生于小儿的胚胎 瘤栓1例. 病理结果: 单纯上皮型15例, 上皮及 性恶性肿瘤, 发病率占小儿原发肝脏恶性肿瘤 间叶混合型8例. 单纯上皮型肿瘤细胞完全由 的首位, 多见于3岁以下的男孩[5], 极少见于成 不同分化程度的上皮细胞组成; 混合型是由上 人[6]. 临床多以肝大 腹部包块为主诉就诊, 晚 皮细胞和间叶细胞以不同程度混合组成, 间叶 期则有发热 纳差 体质量下降 贫血 黄 成分主要为未成熟或成熟的纤维组织 骨样 疸 腹水等症状. 高达80%-90%的病例血清 组织和软骨样组织, 大部分可见间质轻度黏液 AFP升高, 且滴度常很高. AFP是诊断HB的明 变性. 确肿瘤标志物, 且患儿在规律化疗后AFP明显 2.2 不同病理分型HB的CT表现 15例单纯上皮 下降甚至正常, 一定程度上可为早期诊断 术 1743

王夏婉, 等. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 创新盘点 本文对不同病理 分型的HB的CT 表现特征进行了 回顾性分析与总 结, 分析其影像 学表现的病理基 础, 可以提高术 前CT检查对儿童 HB诊断及分型 的准确性, 指导 临床治疗并评估 预后. 表 1 15例单纯上皮型肝母细胞瘤的CT表现 编号 性别 年龄 位置 大小(mm2) 包膜 平扫 动脉期及静脉期CT值(HU) 囊变坏死 钙化 转移 1 女 15 mo 左右叶 81 95 有 44, 67, 123 有 有 无 2 男 9 mo 右叶 66 82 无 49, 76, 102 有 无 无 3 女 5 mo 左右叶 63 74 无 50, 70, 93 有 无 无 4 男 11 mo 右叶 93 95 有 49, 90, 121 有 有 无 5 男 15 mo 左叶 50 65 有 48, 75, 126 有 有 无 6 男 18 mo 右叶 83 95 有 50, 68, 103 有 无 无 7 男 2岁 右叶 75 93 有 54, 93, 131 有 无 无 8 女 1岁 右叶 75 104 有 52, 100, 132 有 无 无 9 男 8 mo 右叶 67 77 无 56, 118, 138 有 有 无 10 女 3岁 右叶 76 120 有 46, 53, 104 有 无 无 11 男 4岁 右叶 49 77 无 56, 98, 125 有 无 无 12 女 2岁 左叶 83 123 有 44, 58, 84 有 无 网膜 13 男 3岁 右叶 31 32 无 50, 69, 127 有 无 无 14 女 3岁 右叶 97 127 有 79, 103, 114 有 无 无 15 男 2岁 右叶 58 75 无 36, 47, 78 有 无 无 CT: 计算机断层扫描. 表 2 8例上皮及间叶混合型肝母细胞瘤的CT表现 编号 性别 年龄 位置 大小(mm2) 包膜 平扫 动脉期及静脉期CT值(HU) 囊变坏死 钙化 1 男 1岁 右叶 70 108 无 40, 66, 108 有 无 肺 2 女 2岁 右叶 71 110 无 65, 87, 97 有 有 下腔静脉 门静脉 3 男 5 mo 右叶 80 118 无 59, 67, 98 有 有 肝 4 男 1岁 右叶 86 132 无 47, 98, 131 有 有 无 5 男 22 mo 左叶 83 118 有 61, 74, 97 有 无 无 6 女 右叶 75 115 无 45, 72, 93 有 有 肺 7 男 18 mo 右叶 97 144 无 58, 63, 89 有 有 肝 8 男 20 mo 右叶 90 120 有 43, 70, 92 有 有 无 1岁 转移 CT: 计算机断层扫描. 前化疗提供依据 [5]. 杨维等 [7]研究认为术后血 胞, 提高HB患儿的手术切除率和长期存活率. 清AFP数值在4 wk内降至正常提示患者的预后 因此术前对HB的病理类型进行初步判断有助 良好, 而治疗前血清AFP水平与HB的预后无相 于指导临床治疗. 关性. 3.2 CT表现与病理分型相关性 以往研究[5,10-15] 镜下HB可分为单纯上皮型和上皮及间叶 均是对儿童H B的C T征象进行笼统描述及分 混合型. 单纯上皮型由不同分化程度的上皮细 析, 本研究是将儿童HB的CT表现与其病理结 胞组成; 上皮及间叶混合型以上皮和间叶细胞 果 分型进行对照分析, 发现不同病理类型的 的不同程度混合为特征, 其间叶成分主要为未 H B某些C T表现具有不同特征且差异具有统 成熟或成熟的纤维组织 骨样组织和软骨样 计学意义(P <0.05), 一定程度上能反映其病理 [3] [8] 组织, 间质常常轻度黏液变性. Czauderna等 [9] 类型. 与López-Terrada等 回顾性分析认为不同病理 综合以往文献及本研究结果表明, 不同病 类型的HB其治疗方法及预后不尽相同. 而李 理类型HB在发病年龄 性别组成 肿瘤发生 [4] 长春等 也认为确定HB的病理类型可为个体 位置及有无包膜上的差异不具有统计学意义 化化疗提供重要参考, 可最大效率杀伤肿瘤细 (P >0.05), 均好发于2岁以下男孩, 且以单发于 1744

王夏婉, 等. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 A B C D 同行评价 本文对不同病理 分型的HB的CT 表现特征进行了 分析与总结, 分 析其影像学表现 的病理基础, 将 影像学与病理学 有机结合, 提高 了术前CT扫描 对儿童HB诊断 及分型的准确性, 具有较大的临床 应用价值. 图 1 女, 3岁, 单纯上皮型HB. A-C: 肝右叶类圆形肿块, 边界较清, 密度不均, 增强扫描实性成分明显渐进强化; D: 镜下 见肿瘤细胞类似于胎儿肝细胞, 体积小, 胞界清晰, 异型性小; 间质血窦丰富, 可见散在髓外造血现象(HE 400). HB: 肝 母细胞瘤. 肝右叶多见. 这是由于HB是一种肝脏母细胞 表 3 不同病理类型HB的CT表现统计学比较 来源的胚胎性肿瘤, 提示肿瘤在孕期已经存 项目 上皮型HB 混合型HB 合计 性别 男 9 6 15 女 6 2 8 年龄(岁) P值 在. 张春芳等[16]认为, 胎儿肝脏右叶由门静脉 0.657 来源的含氧量较低的血供应, 在某些条件下含 氧量低可能阻碍了胚胎肝母细胞的分化, 因此 0.176 2 8 7 15 >2 7 1 8 左 4 1 5 右 11 7 18 位置 11 0 11 >10 4 8 12 100 3 6 9 >100 12 2 14 静脉期CT值(HU) 4 6 10 无 11 2 13 包膜 9 2 11 无 6 6 12 转移 纯上皮型HB直径大. 这可能是由于单纯上皮 列, 排列紧密, 而混合型HB所含成分复杂, 间 质变性, 细胞无黏附, 排列较疏松, 因此肿瘤体 积较前者大. 混合型HB较单纯上皮型HB钙化 0.193 有 特征上的差异具有统计学意义(P <0.05). 本研 型HB的肿瘤细胞可呈束状 小梁状或成片排 0.039 有 大小 静脉期CT值 有无钙化及有无转移等 究显示: 混合型HB的肿瘤直径均>10 cm, 较单 0.023 钙化 包膜. 而本研究表明, 不同病理类型H B在肿瘤 0.001 10 11例(11/23, 47.83%)可见包膜, 有研究[17]认为 HB的包膜是肿块推压邻近的肝实质形成的假 0.257 大小(cm) 肝脏右叶更易发生HB. 本组23例HB中, 共有 率更高. 这是由于混合型HB中的部分间叶组 织会分化为骨样组织及成熟的骨和软骨, 因 0.009 此在C T图像上可见高密度结节状的钙化灶 有 1 5 6 影. 单纯上皮型HB实性成分静脉期CT值较混 无 14 3 17 合型高. 这可能是由于单纯上皮型HB细胞间 质血窦丰富及静脉参与有关; 而混合型HB实 HB: 肝母细胞瘤; CT: 计算机断层扫描. 性成分复杂, 其内的间叶成分更容易发生囊 1745

王夏婉, 等. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 A B C D E 图 2 男, 5 mo, 混合型HB伴肝转移. A-C: 肝右叶类圆形肿块, 凸向肝外生长, 内见片状低密度坏死区及结节状高密度 钙化灶, 实性成分明显渐进性强化, 静脉期肿瘤包膜清晰; D: 肝顶叶见片状低密度转移灶(箭头所示); E: 镜下可见上皮及 间叶成分, 间质黏液变性(HE 100). HB: 肝母细胞瘤. 变坏死, 因此低密度区更广泛, 且强化程度较 前者低. 总之, 不同病理类型HB的CT表现具有不 同的特点, 单纯上皮型HB钙化率较低, 静脉期 实性成分密度偏高, 且转移较少见; 混合型HB 肿瘤体积巨大, 多凸向肝外生长, 且钙化和转 移较为常见. 这些征象可在一定程度上反映其 3 4 病理类型, 指导临床治疗并评估预后. 5 4 参考文献 1 Ismail H, Broniszczak D, Kaliciński P, Dembowska-Bagińska B, Perek D, Teisseyre J, Kluge P, Kościesza A, Lembas A, Markiewicz M. Changing treatment and outcome of children with hepatoblastoma: analysis of a single center experience over the last 20 years. J Pediatr Surg 2012; 47: 1331-1339 [PMID: 22813792 DOI: 10.1016/ j.jpedsurg.2011.11.073] Schoofs G, Braeye L, Vanheste R, Verswijvel 2 1746 6 7 8 G, Debiec-Rychter M, Sciot R. Hepatic rhabdomyosarcoma in an adult: a rare primary malignant liver tumor. Case report and literature review. Acta Gastroenterol Belg 2011; 74: 576-581 [PMID: 22319971] 马靖, 张忠德, 沈萍, 陈洁枫, 金晓婷, 殷敏智. 小儿 肝母细胞瘤58例临床病理分析. 临床与实验病理学 杂志 2015; 31: 169-173 李长春, 金先庆, 王珊, 章均, 郭春宝. P-糖蛋白 多 药耐药相关蛋白1 肺耐药相关蛋白和胎盘型谷胱 甘肽-S-转移酶在肝母细胞瘤中表达特点及临床意 义. 中华小儿外科杂志 2007; 28: 505-508 张谊, 张伟令, 黄东生, 洪亮, 王一卓, 刘爱萍, 李静, 周燕. 小儿肝母细胞瘤的综合诊断及治疗. 实用儿科 临床杂志 2010; 25: 1489-1491 李道胜, 班媛媛. 成人型肝母细胞瘤临床病理学观 察. 中华临床医师杂志(电子版) 2014; 8: 2913-2916 杨维, 王焕民, 秦红, 常晓峰, 韩炜, 成海燕, 祝秀丹. 血清甲胎蛋白水平与儿童肝母细胞瘤临床特征的关 系. 中华普通外科杂志 2015; 30: 287-289 Czauderna P, Lopez-Terrada D, Hiyama E, Häberle B, Malogolowkin MH, Meyers RL. Hepatoblastoma state of the art: pathology,

王夏婉, 等. 儿童不同病理类型肝母细胞瘤的CT表现 9 10 11 12 genetics, risk stratification, and chemotherapy. Curr Opin Pediatr 2014; 26: 19-28 [PMID: 24322718 DOI: 10.1097/MOP.0000000000000046] López-Terrada D, Zimmermann A. Current issues and controversies in the classification of pediatric hepatocellular tumors. Pediatr Blood Cancer 2012; 59: 780-784 [PMID: 22648938 DOI: 10.1002/ pbc.24214] 邵剑波, 胡道予, 夏黎明, 王承缘. 小儿恶性肝肿瘤 的CT与MRI诊断-附45例分析. 肿瘤防治研究 2005; 32: 777-781 唐光才, 欧光亁. 小儿肝母细胞瘤的CT诊断. 中国临 床医学影像杂志 2006; 17: 293-295 谢再汉, 黄丽嫦, 沈冰奇, 云永兴, 彭辉. 小儿肝母细 13 14 15 16 17 胞瘤的CT诊断及临床应用价值. 中国CT和MRI杂 志 2012; 10: 56-59 王宏伟, 林爱军, 丁长伟. 小儿肝母细胞瘤的CT MRI诊断及其临床应用价值. 中国医学影像学杂志 2008; 16: 17-19 周莺, 顾晓红, 奚文华, 朱铭. 儿童肝脏肿瘤的CT诊 断价值. 中国医学影像技术 2007; 23: 1847-1849 廖庆厚, 吴仕强. 小儿肝母细胞瘤的CT表现及临床 应用价值. 医学影像学杂志 2009; 19: 177-179 张春芳, 刘毅, 王巧, 陈昊. 肝母细胞瘤临床病理分 析. 临床儿科杂志 2015; 33: 912-913 李杰, 陈静静, 李强, 毕卫群, 徐文坚. 肝母细胞瘤CT 与彩色多普勒超声诊断价值比较. 中国临床医学影 像杂志 2015; 26: 88-90, 94 编辑:于明茜 电编:都珍珍 1747

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1748 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1748-1753 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 李 钊, 覃月秋, 黄赞松, 黄桂柳 背景资料 重症急性胰腺 炎(severe acute pancreatitis, SAP) 是临床上常见的 急危重症, 20世 纪80年代的病死 率高达55%. 随 着近年来对其病 因 发病机制 病理生理进一步 认识, 影像学诊 断技术提高, 治 疗理念改变, 监 护手段应用, 治 疗技术发展, 综 合治疗体系建立, 疗效不断提高. 李钊, 覃月秋, 黄赞松, 黄桂柳, 右江民族医学院消化疾病 研究所附属医院消化内科 广西壮族自治区百色市 533000 李钊, 主治医师, 主要从事胰腺炎防治研究. 国家自然科学基金资助项目, No. 81460131 广西自然科学基金资助项目, No. 2014GXNSFAA118143 广西教育厅重点课题基金资助项目, No. 2013ZD051 百色市科学研究与技术开发计划基金资助项目, No. 百科技字[2014]9号 Correspondence to: Zan-Song Huang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Institute of Digestive Disease, Youjiang Medical College for Nationalities, 98 Chengxiang Road, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. 1019846481@qq.com 作者贡献分布: 本文资料收集整理与论文写作由李钊完成; 黄 桂柳参与资料查找和部分写作修改; 黄赞松提出课题和临床 研究设计与论文写作修改; 覃月秋参与部分写作修改和研究 资金支持. Received: 2016-02-02 Revised: 2016-03-11 Accepted: 2016-03-23 Published online: 2016-04-18 通讯作者: 黄赞松, 教授, 主任医师, 硕士生导师, 533000, 广 西壮族自治区百色市城乡路98号, 右江民族医学院消化疾病 研究所附属医院消化内科. 1019846481@qq.com 电话: 0776-2846532 Abstract 收稿日期: 2016-02-02 修回日期: 2016-03-11 接受日期: 2016-03-23 在线出版日期: 2016-04-18 Changes of etiology and therapeutics for severe acute pancreatitis during past ten years in western Guangxi area Zhao Li, Yue-Qiu Qin, Zan-Song Huang, Gui-Liu Huang Zhao Li, Yue-Qiu Qin, Zan-Song Huang, Gui-Liu Huang, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Institute of Digestive Disease, Youjiang Medical College for Nationalities, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China 同行评议者 倪俊, 副主任医师, 浙江省湖州市中 心医院普通外科 Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 2013ZD051; the Scientific Research and Technological Development Program of Baise, No. [2014]9 Supported by: National Natural Science Foundation in China, No. 81460131; the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 2014GXNSFAA118143; the Key Education Department of 1748 AIM: To investigate the changes of etiology and therapeutics for severe acute pancreatitis (SAP) during the past ten years in western Guangxi area, and to summarize experiences in the treatment of SAP. METHODS: In this retrospective clinical trial, 1291 patients with acute pancreatitis (AP) were enrolled, in which 243 cases of SAP were divided into two groups for analyzing the changes of etiology, therapeutic regimens, complications and prognosis. Patients with SAP from January 2004 to December 2008 were recruited into group A and those from January 2009 to December 2013 were recruited into group B. R E S U LT S : A t o t a l o f 1 2 9 1 A P p a t i e n t s were admitted during the 10 years. There were 589 cases in the previous five years, of which 16.5% (97 cases) had SAP and were included in group A. There were 702 cases in the latter five years, of which 20.8% (146 cases) had SAP and were included in group

李钊, 等. 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 B. When comparing the etiology of SAP in the two groups, biliary tract diseases were found in 37.1% of patients in group A and 36.1% in group B; alcoholic factor was found in 24.7% and 27.6%; idiopathic factor in 21.6% and 17.7%; and hyperlipidemic factor in 11.3% and 14.3%. The effective rate was significantly higher (84.9% vs 74.2%) and the fatality rate was significantly lower (6.2% vs 15.8%) in group B than in group A (P < 0.05). The incidence rates of pancreatic pseudocyst and organ failure were significantly lower in group B than in group A (13.0% vs 23.7%, 21.9% vs 34.0%; P < 0.05). CONCLUSION: The constituent ratio of SAP is rising in western Guangxi area in recent ten years, and biliary tract diseases are still the primary etiology of SAP. With the improvement of therapeutic regimens, the effective rate for SAP in western Guangxi is higher than before, and the incidence of complications and mortality rate decrease obviously. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Severe acute pancreatitis; Etiology; Clinical analysis; Fatality rates; Western Guangxi Li Z, Qin YQ, Huang ZS, Huang GL. Changes of etiology and therapeutics for severe acute pancreatitis during past ten years in western Guangxi area. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1748-1753 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1748.asp DOI: http://dx.doi.org/ 10.11569/wcjd.v24.i11.1748 SAP, 归为B组. SAP患者A B组的病因分别 是: 胆源性37.1% 36.1%%, 酒精性24.7% 27.6%, 特发性21.6% 17.7%, 高脂血症性 11.3% 14.3%. SAP患者A B组的治疗有 效率分别是74.2%和84.9%, 病死率分别是 15.8%和6.2%, B组的治疗有效率提高 病 死率下降(P <0.05), B组胰腺假性囊肿及器官 衰竭的发生率(13.0%, 21.9%)较A组(23.7%, 34.0%)显著下降(P <0.05). 研发前沿 SAP的病因复 杂 由于存在不 同病因, 不同病 期及不同机体反 应, 对疾病认识 的角度不同, 就 会采取不同的治 疗方案有针对性 进行治疗, 因此 针对SAP的治疗 方案一直处在探 索和发展之中. 结论: 10年来, 桂西地区SAP患病的构成比 呈上升趋势, 胆道疾病仍为SAP的主要病因. 随着治疗方法的进步, 桂西地区SAP的治疗 有效率明显提高, 其并发症发生率 病死率 明显下降. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 重症急性胰腺炎; 病因; 疗效分析; 病死 率; 桂西地区 核心提示: 本文通过对桂西地区重症急性胰腺 炎(severe acute pancreatitis, SAP)近十年来病 因及治疗演变情况的研究, 发现胆道疾病一直 都是桂西地区SAP的主要病因, 随着内镜介入治 疗 肠内营养的应用 早期重症监护病房强化 治疗及改善胰腺微循环障碍 早期应用血液 净化等治疗, 桂西地区SAP临床治疗水平不断 提高. 李钊, 覃月秋, 黄赞松, 黄桂柳. 桂西地区重症急性胰腺炎病因及 治疗10年变迁. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1748-1753 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1748.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1748 0 引言 摘要 目的: 探讨10年来桂西地区重症急性胰腺炎 (severe acute pancreatitis, SAP)病因 治疗 变迁及其对预后的影响 总结S A P的治疗 经验. 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP) 方法: 采用回顾性临床研究方法, 将共收治的 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)患者1291 例中243例SAP分为两组, 2004-01/2008-12为 A组, 2009-01/2013-12为B组, 分析两组SAP 患者病因 治疗方案 并发症 预后的变化. 近年来对S A P病因 发病机制及病理生理的 结果: 10年来共收治AP患者1291例, 前5年 收治589例, 其中16.5%(97例)为SAP, 归为A 组; 后5年收治702例, 其中20.8%(146例)为 分析桂西地区两所三甲医院即右江民族医学 是临床上常见的急危重症, 发病急, 病情凶险, 治疗棘手的内外科急症, 常并发严重的多器官 功能损害, 病死率高, 20世纪80年代的病死率 高达55%[1]. SAP的治疗存在极大的难度. 随着 进一步认识, 影像学诊断技术的提高, 治疗理 念的改变, 监护手段的应用, 治疗技术的发展, 综合治疗体系的建立, 疗效不断提高. 国内外 报道[2,3]病死率在5.9%-22.7%. 本文回顾性调查 院附属医院和百色市人民医院收治的S A P患 者资料, 对SAP的病因, 治疗方法和临床疗效 1749

李钊, 等. 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 相关报道 有研究报道, SAP 的治疗存在极大 的难度, 其治疗 策略备受关注, 国内外都制定了 指南 规范及方 案, SAP治疗策略 的认识和选择将 明显地影响SAP 患者的预后. 进行分析, 总结SAP的治疗经验, 为SAP的治疗 d±2.49 d(5 h-14 d). 后5年收治702例AP, 其 提供参考. 中146例(20.8%)为SAP, 即B组, 男性99例, 女 性47例, 平均发病年龄46.0岁±13.72岁(20-82 1 材料和方法 1.1 材料 收集桂西地区右江民族医学院附属医 岁), 发病时间3.04 d±3.25 d(2 h-20 d). 两组患 者一般资料比较无统计学意义(P >0.05), 具有 院和百色市人民医院于2004-01-01/2013-12-31 可比性. 共收治的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP) 2.2 病因 A组患者病因: 胆源性占37.1%(35例), 患者1291例, 其中243例SAP. SAP病例均符合 酒精性占24.7%(24例), 特发性占21.6%(21例), 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组提出 高脂血症者占11.3%(11例), 其他占3.1%(3例), 的SAP诊断标准[4], 具备急性胰腺炎临床表现 暴饮暴食占2.1%(3例). B组患者病因: 胆源性占 及生化改变, 同时符合下列条件之一: 器官功 36.1%(53例), 酒精性占27.6%(40例), 特发性占 能衰竭; 胰腺局部并发症(胰腺坏死 假性囊 17.7%(26例), 高脂血症者占14.3%(21例), 其他 肿 胰腺脓肿); Ranson评分 3分; 急性生理与 占1.9%(3例), 暴饮暴食占4.7%(4例). 两组患者 慢性健康状况Ⅱ(acute physiology and chronic 病因构成比差异无统计学意义(P >0.05). health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)评分 8分; 2.3 治疗方案 治疗措施包括: 重症监护病房 CT分级为D E级. (intensive care unit, ICU)监护 液体治疗 1.2 方法 抗感染 呼吸循环支持 抑制胰酶活性及分 1.2.1 对比研究: 将243例SAP分为两组, 2004- 泌 血液净化 营养支持等非手术治疗及手 01-01/2008-12-31病例为A组, 2009-01-01/2013- 术治疗. 两组全部都采用液体治疗 抗感染 12-31的病例为B组. 采用回顾性临床研究方法, 呼吸循环支持 抑制胰酶活性及分泌. 两组 所有符合研究入组的病例均详细记录并分析 分别有26.8%(26例)和19.2%(28例)患者进行 两组患者病因 治疗方案 并发症 预后等 外科手术. A组中应用ICU治疗者占25.8%(25 方面的变化. 例) 改善微循环治疗者占62.9%(61例) 应 1.2.2 预后评价: 治愈: 临床体征消失, 无不适 用血流净化者占16.5%(16例), B组中应用ICU 感, 血尿淀粉酶及其他相关生化指标保持在 治疗者占38.4%(56例) 改善微循环治疗者占 正常范围内, 影像学复查确认胰腺正常; 好转: 82.9%(121例) 应用血流净化者占28.1%(41 临床体征明显改善, 无明显不适感, 相关生化 例) 应用肠内营养占24.7%(36例)及经内镜 指标处于恢复状态, 或影像学发现胰腺较前 逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde 好转, 可有假性囊肿与积液, 但无脓肿; 未愈: cholangiopancreatography, ERCP)治疗占5.6%(8 仍有阳性临床体征, 有严重不适感, 相关生化 例). 5种治疗方法使用率的比较, 差异有统计 指标明显异常, 病情无好转或进一步恶化; 死 学意义(χ 值分别是4.152 3.977 28.077 亡: 患者死亡. 治疗有效率 = (治愈+好转)/总 12.387 4.358, P <0.05). 例数 100%. 无效率 = (未愈+死亡)/总例数 2.4 患病构成比 治疗有效率 病死率 并发 100%. 症 10年来, 两组SAP患病构成比分别是16.5% 2 统计学处理 SPSS17.0软件系统进行数据 和20.8%. 两组治疗有效率分别是74.2%和 统计分析. 所有计量资料以mean±SD表示, 组 84.9%, 病死率分别是15.8%和6.2%, B组SAP 间比较采用t 检验. 计数资料以相对数构成比 构成比上升 有效率提高 病死率下降, 两组 2 (%)或率(%)表示, 进行χ 检验, P <0.05为差异有 统计学意义. 2 比较差异均有统计学意义(χ 值分别是3.928 4.281 5.662, P <0.05). A组患者发生的并发症 中, 有23例(23.7%)胰腺假性囊肿, 4例(4.1%)胰 2 结果 腺脓肿, 33例(34%)发生器官衰竭, 主要是呼 2.1 患者一般资料 10年来共收治AP患者1291 吸系统 肝脏 肾脏. B组患者发生的并发症 例, 前5年收治589例A P, 其中97例(16.5%)为 中, 有19例(13%)胰腺假性囊肿, 7例(4.8%)胰腺 SAP, 即A组, 男性62例, 女性35例, 平均发病年 脓肿, 32例(21.9%)发生器官衰竭, B组胰腺假 龄47.75岁±14.50岁(25-85岁), 发病时间2.35 性囊肿及器官衰竭的发生率较A组显著下降, 1750

李钊, 等. 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 2 差异有统计学意义(χ 值分别是4.665和4.356, 19.2%, 而B组患者治疗有效率较A组高, 并发 P <0.05). 症发生率及病死率均较A组低, 其主要原因考 虑与B组患者采取内镜介入治疗 肠内营养 3 讨论 3.1 桂西地区SAP病因10年变迁 从我们的病例 的应用 更注重早期I C U强化治疗及改善胰 腺微循环障碍 更多早期应用血液净化等措 资料分析中发现, 十年来桂西地区SAP病因构 施有关. 成无明显改变. SAP仍以胆道疾病为首, 其他 3.2.1 更重视早期I C U强化治疗: S A P的急 依次为酒精性 特发性 高脂血症 其他(包 性反应期以全身炎症反应综合征(s y s t e m i c 括肿瘤 妊娠等) 暴饮暴食. 程吉云等[5]在对 inflammatory response syndrome, SIRS)为 桂西地区652例急性胰腺炎病因与预后分析中 主要表现, 并产生多种并发症, 且进一步发 显示总体病因构成: 胆源性AP占46.0%, 其余 展为多器官功能障碍综合征(multiple organ 依次为酒精性占19.2%, 特发性占17.9%, 高脂 dysfunction syndrome, MODS), 构成第一个死 血症性占8.9%. 桂西地区AP和SAP的病因构 亡高峰[10]. ICU内具有良好的监测设备 液体 成大致相同. 因此需要加强对胆道疾病的重视 复苏疗法 器官功能支持手段, 可以进行强化 与治疗, 尤其不能忽视胆道小结石及泥沙样结 治疗. 研究[11]认为: 入院24 h内apacheⅡ评 石. 桂西地区为少数民族聚居地区, 有饮酒的 分>10分, 高龄 肥胖[体质量指数(body mass 习惯, 随着桂西地区生活水平提高 饮食结构 index, BMI)>30 kg/m2] 需持续液体复苏 [6] 改变, 成人饮酒量增加, 酒精性和高三酰甘 胰腺坏死面积>1/3者, 都应考虑进入ICU治疗. 油血症已经成为SAP的常见原因, 本研究中A 本研究中, A组中应用I C U治疗25例(25.8%), 组酒精性和高脂血症性分别是24例(24.7%)和 B组56例(38.4%). SAP病情复杂, 临床医生对 11例(11.3%), B组分别是40例(27.6%)和21例 APACHEⅡ评分重视不够, 对进入ICU治疗的 (14.3%), 差异无统计学意义, 但提示比例呈上 适应症把握不够, 患者及家属对费用的考虑, 升趋势, 故倡导健康生活方式和饮食结构, 控 致使一些患者不能及时进入ICU治疗. 研究[12] 制体质量, 适当参加体力活动或运动, 戒烟, 减 发现, S A P病死率与A PA C H EⅡ评分和入住 少酒精量摄入, 定期检测血脂具有重要意义. ICU前的天数相关, APACHEⅡ评分超过24.5 目前推荐血三酰甘油控制在5.65 mmol/l以下 分 入住ICU前住院时间超过2.5 d都是对不 [7] 可预防胰腺炎复发. 随着病因的深入研究, 经 良预后的敏感预测因子. 在B组中, 正确评估病 ERCP 超声内镜等技术的应用, 可以发现部 情, 将更多有适应症的患者及时送入ICU治疗, 分特发性的病因, 如胰腺分裂 Oddi括约肌功 提高治疗有效率, 降低病死率. 能障碍 微小结石[8]. 桂西地区引进ERCP 超 3.2.2 内镜介入治疗的应用: 内镜介入治疗具 声内镜技术比较晚, 开展检查例数较少, 尚未 有微创, 对血流动力学无影响, 并发症少, 病 开展胆液或十二指肠液检查, 仍对部分特发性 死率低等特点[13]. 2009年以来, 桂西地区开展 的病因诊断不明. ERCP微创治疗SAP. 总计8例, 有1例有假性囊 3.2 桂西地区SAP治疗10年变迁 SAP的病因复 肿的并发症, 有2例经E R C P治疗病情平稳后 杂 由于存在不同病因, 不同病期及不同机体 行胆囊切除术, 全部康复出院, 无1例死亡, 提 反应, 对疾病认识的角度不同, 就会采取不同 示ERCR治疗有效. 当SAP合并梗阻性黄疸, 影 的治疗方案有针对性进行治疗, 因此针对SAP 像学提示胆道梗阻, 可以考虑E R C P, 联合内 [9] 的治疗方案一直处在探索和发展之中. 10年 镜下十二指肠乳头括约肌切开术(endoscopic 来, 桂西地区S A P的患病构成比呈上升趋势, sphincterotomy, EST)和/或内镜鼻胆管引流术 两组患病构成比分别是16.5%和20.8%, 结合 (endoscopic nasobiliary drainage, ENBD)解除胆 病因, 考虑可能与生活 饮食习惯及环境改 道梗阻, 缓解或阻止病情进一步发展, 使患者 变有关. 而随着各种SAP诊治指南的制定与发 渡过急性反应期, 避免急诊开腹手术或为手术 布, 治疗技术的发展, 采取多学科 个体化 创造条件. 非手术治疗为主的综合治疗, 治疗水平不断 3.2.3 肠内营养的应用: SAP机体存在超高代谢 提高. 本研究中, 两组的手术率仅为26.8%和 反应和应激反应, 逐渐出现负氮平衡 免疫功 1751 创新盘点 先前有较多的研 究报道了各地区 SAP的病例分析, 而迄今, 对各地 尤其是桂西地区 SAP病因及治疗 的演变情况的研 究甚少. 本研究 客观地反映了桂 西地区近10年来 SAP的病因及治 疗的演变情况.

李钊, 等. 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 应用要点 本研究结果具有 较好的临床价值, 总结桂西地区 SAP的治疗经验, 为SAP的治疗提 供参考. 能减退, 增加感染率和病死率. 营养支持是必 的应用 早期I C U强化治疗及改善胰腺微循 需的, 但很多临床医生对早期经胃肠道营养存 环障碍 早期应用血液净化等治疗, 桂西地区 在较大顾虑, 更愿意采用肠外营养(parenteral SAP的诊治有了明显进步, 取得了改善患者的 nutrition, PN), 并被广泛应用于SAP的治疗, 本 预后, 提高SAP的治疗有效率, 病死率下降的 研究中, 两组患者全部采用禁食及PN, 而长期 好成绩. P N容易导致肠道屏障功能受损 肠道细菌 移位 导管相关性感染等. 肠内营养(enteral 4 参考文献 nutrition, EN)改善营养状况, 减少肠道菌群和 1 McCarthy MC, Dickerman RM. Surgical management of severe acute pancreatitis. Arch Surg 1982; 117: 476-480 [PMID: 7065894] Fernandes SR, Carvalho J, Santos P, Moura CM, Antunes T, Velosa J. Atlanta, revised Atlanta, and Determinant-based classification-application in a cohort of Portuguese patients with acute pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28: 20-24 [PMID: 26545083 DOI: 10.1097/ MEG.0000000000000514] 许爱平, 李淑德. 重症急性胰腺炎治疗研究进展. 世 界华人消化杂志 2010; 18: 213-216 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组. 中国急 性胰腺炎诊治指南(草案). 中华消化杂志 2004; 24: 62-64 程吉云, 黄赞松, 黄培宁, 余贤恩, 罗瑕. 桂西地区 652例急性胰腺炎病因与预后分析. 西南国防医药 2015; 25: 1167-1170 Tang YL, Xiang XJ, Wang XY, Cubells JF, Babor TF, Hao W. Alcohol and alcohol-related harm in China: policy changes needed. Bull World Health Organ 2013; 91: 270-276 [PMID: 23599550 DOI: 10.2471/ BLT.12.107318] 芦波, 钱家鸣. 重症急性胰腺炎病因及发病机制研究 进展. 中国实用外科杂志 2012; 32: 590-592 Elta GH. Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithiasis in acute idiopathic pancreatitis. World J Gastroenterol 2008; 14: 1023-1026 [PMID: 18286682] 程吉云, 黄赞松. 重症急性胰腺炎治疗研究进展. 医 药前沿 2015; 5: 5-6 林胜阳, 高翔, 林勇. 重症急性胰腺炎早期ICU治疗. 昆明医科大学学报 2015; 36: 111-113 孙备, 徐守平, 姜洪池. 对暴发性急性胰腺炎治疗的 若干认识. 中国实用外科杂志 2009; 29: 223-225 Bumbasirevic V, Radenkovic D, Jankovic Z, Karamarkovic A, Jovanovic B, Milic N, Palibrk I, Ivancevic N. Severe acute pancreatitis: overall and early versus late mortality in intensive care units. Pancreas 2009; 38: 122-125 [PMID: 18797421 DOI: 10.1097/MPA.0b013e31818a392f] 孙备, 贾光. 暴发性胰腺炎的微创治疗. 中国普外基 础与临床杂志 2011; 18: 232-234 Fang JC, Delegge MH. Enteral feeding in the critically ill: the role of the gastroenterologist. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1032-1037; quiz 1038 [PMID: 21468014 DOI: 10.1038/ajg.2011.77] Zhang XP, Li ZJ, Zhang J. Inflammatory mediators and microcirculatory disturbance in acute pancreatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8: 351-357 [PMID: 19666402] 张喜平, 李志军. 改善微循环障碍药物在治疗急 性胰腺炎中的应用. 世界华人消化杂志 2005; 13: 1867-1871 Zhang XP, Shi Y, Zhang L. Progress in the study 内毒素易位, 减少肠源性感染和MODS的发生 率. B组中, 开展肠内营养治疗SAP, 总计36例 2 (24.7%), 其中治愈33例, 1例死亡, 2例未愈, 提 示治疗有效. 虽有研究[14]证实在SAP早期实施 EN安全可耐受, 可显著降低并发症及病死率. 但本研究发现, 临床医生考虑较早给予EN(48 h内), 会增加胰腺负担, 使病情恶化, 都是采用 3 延迟EN, 即先使用PN, 当胃肠功能基本恢复后 4 (一般都在72 h之后), 安置鼻空肠营养管, 再予 EN治疗. 5 3.2.4 更注重改善胰腺微循环障碍: 炎症介质 诱发和加重微循环障碍, 导致胰腺及胰腺外器 官缺血缺氧和缺血再灌注损伤[15]. 改善微循环, 6 可以减轻胰腺缺血坏死, 降低SAP的病死率[16]. 本研究中, A组应用改善胰腺微循环治疗61例 (62.9%), B组121例(82.9%), 治疗药物主要是 低分子右旋糖酐 前列地尔 中药丹参 丹 7 8 红 丹参川芎嗪 参芎葡萄糖等. 中药在改善 SAP微循环障碍的应用中已取得重大进展,能 有效降低并发症发生率及病死率[17]. 临床医生 9 已将改善微循环障碍作为S A P的常规治疗应 10 用于大部分患者, 降低病死率. 3.2.5 更多的早期应用血液净化: 连续性血液净 化(continuous blood purification, CBP)清除炎 11 12 症介质和内毒素, 阻断炎症细胞因子连锁反应, 恢复血流动力学稳定, 阻断SIRS MODS发生, 降低病死率[18]. 本研究中, A组应用CBP治疗16 例(16.5%), B组是41例(28.1%), CBP治疗有其 适应症, 临床医生将更多的有指征的患者在早 期(48-72 h)予cbp治疗, 改善患者的预后. 但 13 14 CBP有出血, 感染, 营养丢失等不良反应, 如何 在临床实践中更好地应用这一疗法, 还有待于 15 继续探索. 总之, 10年来桂西地区SAP的患病构成比 呈上升趋势, 胆道疾病仍主要病因, SAP的临 16 床治疗应采取多学科 个体化, 非手术治疗为 主的综合治疗, 随着内镜介入治疗 肠内营养 1752 17

李钊, 等. 桂西地区重症急性胰腺炎病因及治疗10年变迁 18 of therapeutic effects of traditional Chinese medicine and extracts in treating severe acute pancreatitis. JOP 2007; 8: 704-714 [PMID: 17993723] Pupelis G, Plaudis H, Zeiza K, Drozdova N, Mukans M, Kazaka I. Early continuous veno- venous haemofiltration in the management of severe acute pancreatitis complicated with intraabdominal hypertension: retrospective review of 10 years' experience. Ann Intensive Care 2012; 2 Suppl 1: S21 [PMID: 23281603 DOI: 10.1186/21105820-2-S1-S21] 编辑:郭鹏 电编:都珍珍 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 同行评价 本文结果能反映 桂西地区近10年 来病因和治疗的 演变 讨论上条 理清楚, 结论对 临床上具有较好 的参考价值. DOI: 10.11569 2016年版权归百世登出版 集团有限公司所有 消息 世界华人消化杂志 外文字符标准 本刊讯 本刊论文出现的外文字符应注意大小写 正斜体与上下角标. 静脉注射iv, 肌肉注射im, 腹腔注 射ip, 皮下注射sc, 脑室注射icv, 动脉注射ia, 口服po, 灌胃ig. s(秒)不能写成s, kg不能写成kg, ml不能写成 ML, lcpm(应写为1/min) E%(仪器效率) 60 = Bq, ph不能写ph或ph, H pylori 不能写成HP, T1/2不能写成 tl/2或t, V max不能vmax, µ不写为英文u. 需排斜体的外文字, 用斜体表示. 如生物学中拉丁学名的属名与 种名, 包括亚属 亚种 变种. 如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori ), Ilex pubescens Hook, et Arn.var. glaber Chang(命名者勿划横线); 常数K ; 一些统计学符号(如样本数n, 均数mean, 标准差SD, F 检验, t 检验 和概率P, 相关系数r ); 化学名中标明取代位的元素 旋光性和构型符号(如N, O, P, S, d, l )如n -(normal, 正), N -(nitrogen, 氮), o -(ortho, 邻), O -(oxygen, 氧, 习惯不译), d -(dextro, 右旋), p -(para, 对), 例如n -butyl acetate(醋 酸正丁酯), N -methylacetanilide(n-甲基乙酰苯胺), o -cresol(邻甲酚), 3-O -methyl-adrenaline(3-o-甲基肾上 腺素), d -amphetamine(右旋苯丙胺), l -dopa(左旋多巴), p -aminosalicylic acid(对氨基水杨酸). 拉丁字及缩 写in vitro, in vivo, in situ ; Ibid, et al, po, vs ; 用外文字母代表的物理量, 如m (质量), V (体积), F (力), p (压力), W (功), v (速度), Q (热量), E (电场强度), S(面积), t (时间), z (酶活性, kat), t (摄氏温度, ), D (吸收剂量, Gy), A (放射性活度, Bq), ρ(密度, 体积质量, g/l), c (浓度, mol/l), j(体积分数, ml/l), w (质量分数, mg/g), b (质量 摩尔浓度, mol/g), l (长度), b (宽度), h (高度), d (厚度), R (半径), D (直径), T max, C max, V d, T 1/2 CI 等. 基因符号通 常用小写斜体, 如ras, c-myc ; 基因产物用大写正体, 如P16蛋白. 1753

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1754 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1754-1759 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 代谢综合征与小肠黏膜损伤的相关性 钟豪杰, 吴礼浩, 陈 羽, 陈美慧, 何兴祥 背景资料 随着人口老龄 化及生活方式 的改变, 代谢综 合征(metabolic syndrome, MS)患 病率不断上升. 除心血管疾病及 2型糖尿病, MS 还是消化道多种 疾病的危险因素. 但MS与小肠黏膜 损伤的研究相对 较少, 且多侧重 于基础研究. 钟豪杰, 吴礼浩, 陈羽, 陈美慧, 何兴祥, 广东药学院附属 第一医院消化内科 广东省广州市 510080 钟豪杰, 主要从事消化内科方面的研究. 作者贡献分布: 此课题由钟豪杰 吴礼浩及何兴祥设计; 资料 收集 数据分析由钟豪杰与陈美慧完成; 论文写作由钟豪杰 与陈羽完成; 校审由吴礼浩与何兴祥完成. 通讯作者: 何兴祥, 教授, 510080, 广东省广州市越秀区农林 下路19号, 广东药学院附属第一医院消化内科. hexingxiangtongxun@126.com 电话: 020-61321457 收稿日期: 2016-02-27 修回日期: 2016-03-17 接受日期: 2016-03-22 在线出版日期: 2016-04-18 Metabolic syndrome is associated with more serious small intestinal mucosal injury Hao-Jie Zhong, Li-Hao Wu, Yu Chen, Mei-Hui Chen, Xing-Xiang He Hao-Jie Zhong, Li-Hao Wu, Yu Chen, Mei-Hui Chen, Xing-Xiang He, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China 同行评议者 邱成志, 教授, 主 任医师, 福建医科 大学附属第二医 院普外科 Correspondence to: Xing-Xiang He, Professor, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, 19 Nonglinxia Road, Yuexiu District, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China. hexingxiangtongxun@126.com Received: 2016-02-27 Revised: 2016-03-17 Accepted: 2016-03-22 Published online: 2016-04-18 1754 Abstract AIM: To investigate the relationship between metabolic syndrome and small intestinal mucosal injury. METHODS: Medical data of inpatients who underwent capsule endoscopy at Guangdong Pharmaceutical University from August 2011 to October 2015 were analyzed retrospectively. Different types of mucosal injuries, Lewis score and degree of severity were compared between patients with metabolic syndrome and those without. The effect of different components of metabolic syndrome on small intestinal mucosal injury and the relation between insulin resistance and Lewis score were assessed. RESULTS: Medical data of 179 patients could be used for analysis. Thirty-four patients with metabolic syndrome were included in a metabolic syndrome group, and 145 patients without metabolic syndrome were included in a control group. The prevalence of villous edema was significantly higher in the metabolic syndrome group (70.6% vs 33.1%, χ2 = 16.10, P < 0.001), but the incidence of ulcers showed no significant difference (8.8% vs 4.8%, P = 0.404). In the metabolic syndrome group, Lewis score was also significantly higher (76.62 ± 81.55 vs 43.59 ± 86.96, t = -2.016, P < 0.001). The Lewis score of patients with hyperglycemia was 34.242 ± 17.263, which was higher than that of patients without hyperglycemia (t = 1.984, P = 0.048). A higher homeostasis model assessment of insulin resistance value was associated with a higher Lewis score (B = 8.173, t = 2.173, P = 0.032).

钟豪杰, 等. 代谢综合征与小肠黏膜损伤的相关性 CONCLUSION: Metabolic syndrome may be a risk factor for small intestinal mucosal injury. Hyperglycemia may be the most effective component of metabolic syndrome for inducing small intestinal mucosal injury. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Metabolic syndrome; Small intestinal mucosa; Capsule endoscopy Zhong HJ, Wu LH, Chen Y, Chen MH, He XX. Metabolic syndrome is associated with more serious small intestinal mucosal injury. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1754-1759 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1754.asp DOI: http:// dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1754 核心提示: 本文发现代谢综合征(m e t a b o l i c syndrome, MS)可能为小肠黏膜损伤的危险因素, 而高血糖可能是M S引起小肠黏膜损伤最重要 的组分. 此外, 胰岛素抵抗越严重, 小肠损伤越 严重. 因此, 控制血糖及改善胰岛素抵抗或有助 于MS患者小肠黏膜损伤的治疗. 钟豪杰, 吴礼浩, 陈羽, 陈美慧, 何兴祥. 代谢综合征与小 肠黏膜损伤的相关性. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1754-1759 URL: http://www.wjgnet.com/1009- 研发前沿 基础研究提示MS 可引起肠道微生 态失衡 血管病 变 血液高凝状 态 炎症因子释 放等病理生理学 改变. 以上改变 均可诱发肠黏膜 的炎症及损伤. 但内镜下能否通 过肉眼观察到明 显的肠黏膜损伤 则仍未见报道. 3079/24/1754.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd. v24.i11.1754 0 引言 代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一组以 摘要 目的: 探讨代谢综合征(metabolic syndrome, MS)与小肠黏膜损伤的关系. 肥胖 高血糖 血脂异常以及高血压等为特 方法: 按入排标准回顾性收录自2011-08/ 2015-10于广东药学院附属第一医院住院 行胶囊内镜检查者的临床资料. 比较M S组 与对照组(无MS任一组分)患者小肠黏膜不 同病变的发生率 L e w i s评分 小肠损伤 严重程度, M S不同组分与小肠黏膜损伤的 情况以及胰岛素抵抗与小肠黏膜损伤的相 关性. 管疾病及2型糖尿病的危险因素[2], 也是多种消 结果: 收录343例患者的临床资料, 最终179 例患者的资料可用于分析. 其中诊断为M S 者34例, 对照组者145例. MS组小肠绒毛水 肿发生率显著高于对照组(70.6% vs 33.1%, 2 χ = 16.10, P <0.001), 但两组溃疡发生率则无 统计学差异(8.8% vs 4.8%, P = 0.404). MS组 Lewis评分也显著高于对照组(76.62分± 81.55分 vs 43.59分±86.96分, t = -2.016, P <0.001). 高血糖患者Lewis评分比无高血糖 患者高34.242分±17.263分, 结果有统计学 意义(t = 1.984, P = 0.048). 此外, 胰岛素抵抗 指数越高, 小肠Lewis评分越高(B = 8.173, t = 2.173, P = 0.032). 结论: MS可能为小肠黏膜损伤的危险因素, 而高血糖则可能是MS引起小肠黏膜损伤最 重要的组分. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 代谢综合征; 小肠黏膜; 胶囊内镜 点的临床症候群. 随着中国人群生活结构及生 活方式的改变, 我国MS的患病率已由2002年的 5.4%上升至2010年的21.3%[1]. MS不仅是心血 化道疾病的危险因素[3,4]. 大量临床及基础研究 提示MS及其组分可引起肠道微生态失衡 [5] 血管病变[6] 血液高凝状态[7] 炎症因子释放[8] 等病理生理学改变, 这些改变均可诱发肠黏膜 炎症. 小肠疾病因发生率较低 诊断难度较大 等原因未得到足够的重视. 但是, 小肠黏膜损 伤可导致糜烂 溃疡 出血, 甚至穿孔等严重 后果. 小肠黏膜损伤的危险因素, 如长期服用 非甾体类药物 肝硬化并门脉高压等, 在国内 外已被广泛报道[9,10]. 但是, MS与内镜下小肠 黏膜损伤的关系仍未见报道. 因此, 我们使用 胶囊内镜探讨MS与小肠黏膜损伤的关系. 1 材料和方法 1.1 材料 患者的纳入标准: 自2011-08/2015-10 于广东药学院附属第一医院因不明原因的消 化道出血 腹痛 腹泻 消瘦等行胶囊内镜 检查的住院患者. 排除标准: (1)被诊断为恶性 肿瘤; (2)近期服用非甾体类药物; (3)克罗恩病; (4)胃肠道感染, 如急性胃肠炎 肠结核 肠道 寄生虫等; (5)小肠梗阻及其他原发性小肠疾 病; (6)严重心 肺 肝 肾疾病; (7)病历资料 不齐全. 1.2 方法 回顾性地收集患者性别 年龄 体 1755 相关报道 高血糖, 作为MS 的组分之一, 可 引起肠道中产丁 酸盐细菌的减少 及条件致病菌的 增多, 导致肠道 屏障功能受损及 内毒素入血, 最 终可诱发肠黏膜 损伤.

钟豪杰, 等. 代谢综合征与小肠黏膜损伤的相关性 创新盘点 MS与小肠黏膜 损伤相关的研究 多侧重于基础方 面. 本研究使用 胶囊内镜通过肉 眼观察证实两者 在临床上确实存 在一定的相关性, 对临床实践具有 一定的指导意义. A B C 图 1 不同类型的小肠黏膜损伤. A: 绒毛水肿; B: 溃疡; C: 狭窄. 质量指数(body mass index, BMI) 烟酒史 高血压病史 糖尿病病史 血糖 血脂 空 腹胰岛素 幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, H. p y l o r i )感染情况及胶囊内镜结果等资料. 稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)计 算方式如下: HOMA-IR = 空腹血糖 空腹胰 岛素/22.5[11]. 2 结果 2.1 一般资料 纳入343例患者, 最终179例患者 的资料可用于分析. 其中MS组(符合MS诊断标 准者)34例, 对照组(无MS诊断标准中任一组分 者)145例. 两组患者的一般资料如表1. 2.2 MS与小肠黏膜损伤 表2可见MS组小肠绒 毛水肿发生率显著高于对照组(70.6% vs 33.1%, 2 使用Lewis评分对小肠黏膜损伤进行评价. 小肠黏膜损伤主要指小肠黏膜的炎性改变, 包 括绒毛水肿 溃疡及狭窄(图1) [12]. 依据胶囊 内镜通过小肠的时间将小肠平均分为3段. 小 肠黏膜损伤总分等于损伤最严重的肠段得分 加狭窄得分, 并依据总分将小肠损伤分为不明 显 轻度 中重度3个严重程度. M S诊断依据2004年中华医学会的标准, 具体如下: (1)BMI 25.0 kg/m 2; (2)空腹血糖 6.1 mmol/l和/或2 h PG 7.8 mmol/l, 和/ 或已确诊为糖尿病并治疗者; (3)SBP/DBP 140/90 mmhg, 和/或已确诊为高血压并治疗 者; (4)空腹血甘油三酯 1.7 m m o l/l, 和/或 空腹LDL-C<0.9 mmol/l(男)或<1.0 mmol/l (女); (5)具备以上4项组分成分中的3项或全 部者 [13]. χ = 16.10, P <0.001), 小肠溃疡发生率也高于对 照组, 但无统计学差异(8.8% vs 4.8%, P = 0.404). 纳入患者的小肠均未见明显狭窄. MS组小肠 Lewis评分也显著高于对照组(76.62分±81.55分 vs 43.59分±86.96分, t = -2.016, P <0.001), 但两 组患者的小肠损伤严重程度无统计学差异(P = 0.116). 2.3 MS不同组分与小肠黏膜损伤 使用多元线 性回归分析MS各组分及年龄对小肠黏膜损伤 的影响, 结果提示高血糖者小肠Lewis评分比 无高血糖者高34.242分, 差异有统计学意义(t = 1.984, P = 0.048), 其他组分及年龄对小肠黏膜 损伤的影响则无统计学意义(表3). 2.4 胰岛素抵抗与小肠黏膜损伤 从病历资料中 可计算得到111例患者的胰岛素抵抗指数. 使 用多元线性回归分析胰岛素抵抗对小肠黏膜 损伤的影响, 并对高血糖引起小肠黏膜损伤的 统计学处理 使用SPSS19.0进行统计分析. 影响进行校正. 结果提示胰岛素抵抗指数越高, 连续变量用mean±SD表示, 分类变量用频数 小肠Lewis评分越高(B = 8.173, t = 2.173, P = (百分比)表示. 服从正态分布的两组均值的比 较使用独立样本t 检验, 不服从正态分布的两 0.032). 组连续变量的比较使用Mann-Whitney U 检验. 3 讨论 两组二项分类的比较使用四格表卡方检验或 本研究发现MS患者小肠绒毛水肿发生率及小 Fisher确切概率法. MS各组分对小肠黏膜损伤 肠Lewis评分明显高于对照组, 提示MS可能为 的影响及胰岛素抵抗指数对小肠黏膜损伤的 小肠黏膜损伤的危险因素. 而高血糖可能是 影响使用多元线性回归进行分析. P <0.05为差 MS引起小肠黏膜损伤最重要的组分. 近年的临床与基础研究提示M S可能通 异有统计学意义. 1756

钟豪杰, 等. 代谢综合征与小肠黏膜损伤的相关性 应用要点 表 1 对照组与MS组的一般资料 对照组(n = 145) 项目 男性[n (%)] MS组(n = 34) P值 67(46.2) 21(61.8) 0.102 51.57±13.87 68.68±13.063 <0.001 幽门螺杆菌感染[n (%)] 95(65.5) 20(58.8) 0.464 吸烟[n (%)] 23(15.9) 7(20.6) 0.507 饮酒[n (%)] 10(6.9) 5(14.7) 0.167 年龄(岁) 本文提示控制血 糖或许有助于合 并高血糖的MS 患者小肠黏膜损 伤的治疗. 此外, 运动 减肥等改 善胰岛素抵抗的 方式可能也有助 于MS患者小肠 黏膜损伤的治疗. MS: 代谢综合征. 表 2 对照组与MS组小肠黏膜损伤情况 项目 对照组(n = 145) MS组(n = 34) P值 <0.001 小肠绒毛水肿[n (%)] 48(33.1) 24(70.6) 小肠溃疡[n (%)] 7(4.8) 3(8.8) 0.404 Lewis评分(分) 43.59±86.96 76.62±81.55 <0.001 133(91.7) 28(82.4) 12(8.3) 6(17.6) 严重程度[n (%)] 0.116 不明显 轻度 MS: 代谢综合征. 透性改变, 引起肠道菌群移位 内毒素进入血 表 3 MS各组分对小肠黏膜损伤的影响 液, 最终可导致小肠黏膜炎症及损伤; (2)MS B 标准误 P值 及其组分通过引起血管病变 微循环障碍导 年龄(岁) 0.560 0.450 0.214 致小肠黏膜损伤. MS患者脂联素浓度显著下 高血糖 34.242 17.263 0.048 高血压 5.189 14.376 0.718 降, 血管处于氧化应激状态, 最终可致血管损 血脂异常 13.339 13.069 0.308 肥胖 -4.900 14.602 0.737 因素 伤 [17]. 同时, MS患者肾素-血管紧张素系统处 于激活状态, 该状态引起血管紧张素Ⅱ浓度升 高 血管壁炎症及动脉硬化[6]. 此外, MS患者 通过脂肪细胞产生 释放细胞因子及脂肪因 MS: 代谢综合征. 子, 扰乱凝血/抗凝系统 影响血小板功能, 导 过以下机制引起小肠黏膜损伤: (1)MS及其组 致血液处于高凝状态[18]. 血管损伤 动脉粥样 分通过引起肠道微生态失衡导致小肠黏膜损 硬化 血液高凝状态均可引起小肠微循环障 [5] 伤. Le Chatelier等 发现肥胖者肠道微生态紊 碍, 最终发展为小肠黏膜损伤. 上述研究为MS 乱, 表现为有助于抗炎的细菌, 如Akkermansia 及高血糖引起小肠黏膜损伤提供了一定的理 muciniphila 含量减少, 而弯曲杆菌 志贺菌等 论依据. 致病菌含量则增加. 肠道菌群改变的同时, 对 虽然MS患者有更高的小肠绒毛水肿发生 肠道黏膜屏障有持续保护作用及抗氧化作用 率及Lewis评分, 但两组间小肠溃疡的发生率 的丁酸盐分泌也减少. 糖尿病患者肠道也发现 及损伤严重程度的比例并无统计学差异. 其可 类似改变[14]. 此外, 糖尿病可通过影响内源性 能的原因如下: (1)小肠的血管呈网状分布 交 大麻素系统及肠黏膜屏障的紧密连接蛋白等 通支发达, 即使部分血管发生损伤或闭塞, 其 [15] [16] 导致肠道通透性增强. 同时, Sato等 发现糖 交通支仍可进行代偿, 不至于在短期内引起小 尿病者血液中可检出肠道细菌, 并且其含量远 肠黏膜严重损伤; (2)糖尿病 高血压的血管病 高于对照组. 该结果提示糖尿病患者存在肠道 变多发生于发病10年以后 [19]. 但本研究中MS 菌群移位. MS患者肠道微生态失衡 肠道通 患者糖尿病平均病史约为4.71年, 高血压病平 1757

钟豪杰, 等. 代谢综合征与小肠黏膜损伤的相关性 名词解释 胰岛素抵抗指数: 是目前广泛应用 于临床评价患者 胰岛素抵抗水平 的常用指标. 正 常个体的胰岛素 抵抗指数为1. 随 着胰岛素抵抗水 平的升高, 胰岛 素抵抗指数将高 于1. 均病史约为8.48年. 因此, 由微循环障碍引起的 4 较严重的小肠黏膜损伤可能仍未出现; (3)较小 的样本量及潜在风险因素的存在也可能对结 果产生影响. 5 有趣的是, 我们发现胰岛素抵抗越严重的 MS患者小肠Lewis评分越高. 有研究显示胰岛 素抵抗的患者血循环中的连蛋白(zonulin)显著 增加, 并由此导致肠黏膜通透性增加[20]. 如上 所述, 肠黏膜通透性增加可通过菌群移位及内 毒素入血引起肠道炎症. 该研究为本研究的结 论提供了一定的理论依据. 考虑到H. pylori 可引起上段小肠, 尤其是 十二指肠的损伤, 因此我们对患者H. pylori 感 6 染情况也进行比较. 此外, 因患者年龄差异较 显著, 可能对结果产生影响, 我们使用多元线 性回归分析了年龄对小肠L e w i s评分的影响. 7 但是, 本研究仍存在一定的局限性: (1)由于本 研究样本量较小, 可能因此而未能揭示MS与 小肠溃疡 小肠损伤严重程度的关系; (2)由于 纳入的均为住院患者, 而住院患者的病情相对 8 严重, 因此可能存在一定的选择偏倚; (3)肠道 清洁度可直接影响小肠病变的检出率, 但本研 究并未进行评价. 此外, 可能存在其他未知的 混杂因素对结果产生影响. 因此, 该结论仍有 待进一步被证实. 总之, MS可引起小肠黏膜损伤, 而高血糖 则可能是MS引起小肠黏膜损伤最重要的组分. 9 因此, 当MS患者, 尤其是有高血糖的MS患者, 出现不明原因的腹痛 腹泻 大便潜血阳性 等表现, 且行胃镜 结肠镜检查后未发现可解 释病情的原因时, 建议使用胶囊内镜等检查明 确是否存在小肠黏膜损伤. 此外, 控制血糖或 10 有助于合并高血糖的MS患者小肠黏膜损伤的 治疗. 4 参考文献 1 Xi B, He D, Hu Y, Zhou D. Prevalence of metabolic syndrome and its influencing factors among the Chinese adults: the China Health and Nutrition Survey in 2009. Prev Med 2013; 57: 867-871 [PMID: 24103567 DOI: 10.1016/ j.ypmed.2013.09.023] Kaur J. A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract 2014; 2014: 943162 [PMID: 24711954 DOI: 10.1155/2014/943162] Lin Y, Ness-Jensen E, Hveem K, Lagergren J, Lu Y. Metabolic syndrome and esophageal and gastric cancer. Cancer Causes Control 2015; 26: 1825-1834 [PMID: 26450604 DOI: 10.1007/s10552-015-0675-4] 2 3 1758 11 12 Ishino K, Mutoh M, Totsuka Y, Nakagama H. Metabolic syndrome: a novel high-risk state for colorectal cancer. Cancer Lett 2013; 334: 56-61 [PMID: 23085010 DOI: 10.1016/j.canlet.2012.10.012] Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M, Arumugam M, Batto JM, Kennedy S, Leonard P, Li J, Burgdorf K, Grarup N, Jørgensen T, Brandslund I, Nielsen HB, Juncker AS, Bertalan M, Levenez F, Pons N, Rasmussen S, Sunagawa S, Tap J, Tims S, Zoetendal EG, Brunak S, Clément K, Doré J, Kleerebezem M, Kristiansen K, Renault P, Sicheritz-Ponten T, de Vos WM, Zucker JD, Raes J, Hansen T, Bork P, Wang J, Ehrlich SD, Pedersen O. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013; 500: 541-546 [PMID: 23985870 DOI: 10.1038/ nature12506] de Kloet AD, Krause EG, Woods SC. The renin angiotensin system and the metabolic syndrome. Physiol Behav 2010; 100: 525-534 [PMID: 20381510 DOI: 10.1016/j.physbeh.2010.03.018] Kok MG, Meijers JC, Pinto-Sietsma SJ. Individuals with coronary artery disease at a young age and features of the metabolic syndrome have an increased prothrombotic potential. Thromb Haemost 2014; 111: 458-464 [PMID: 24306178 DOI: 10.1160/TH13-07-0587] Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith Jr SC, Spertus JA, Costa F. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Executive summary. Cardiol Rev 2005; 13: 322-327 [PMID: 16708441 DOI: 10.1161/ circulationaha.105.169405] Matsushita Y, Narahara Y, Fujimori S, Kanazawa H, Itokawa N, Fukuda T, Takahashi Y, Kondo C, Kidokoro H, Atsukawa M, Nakatsuka K, Sakamoto C. Effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on changes in the small bowel mucosa of cirrhotic patients with portal hypertension. J Gastroenterol 2013; 48: 633-639 [PMID: 22968470 DOI: 10.1007/s00535-012-0660-6] Caunedo-Alvarez A, Gómez-Rodríguez BJ, Romero-Vázquez J, Argüelles-Arias F, RomeroCastro R, García-Montes JM, Pellicer-Bautista FJ, Herrerías-Gutiérrez JM. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig 2010; 102: 80-85 [PMID: 20361843 DOI: 10.4321/ S1130-01082010000200002] Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and betacell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419 [PMID: 3899825 DOI: 10.1007/ BF00280883] Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, Leighton JA, Legnani P, Lewis BS. Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment Pharmacol

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在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1760 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1760-1763 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 数字减影血管造影下置入三腔空肠喂养管的临床应用 苏峥嵘, 李 斐, 戴树龙 背景资料 肠内营养是对急 性重症胰腺炎 消化道术后胃瘫 及上消化道术后 吻合口瘘等患者 进行营养支持的 重要方法, 早期 营养支持对于此 类患者的恢复可 以起到极大的促 进作用. 三腔空 肠喂养管在肠内 营养的同时进行 胃肠减压, 弥补 了传统鼻胃管出 现的胃潴留误吸 等不足. 苏峥嵘, 李斐, 戴树龙, 浙江省德清县人民医院外科 浙江 省德清县 313200 苏峥嵘, 住院医师, 主要从事胃肠外科方面的工作研究. 作者贡献分布: 本课题由戴树龙设计; 研究过程由苏峥嵘与李 斐完成; 数据分析由李斐完成; 论文写作由苏峥嵘完成; 戴树 龙审校. 通讯作者: 戴树龙, 住院医师, 313200, 浙江省德清县武康镇 英溪南路120号, 浙江省德清县人民医院普外科. 809221698@qq.com 电话: 0572-8063250 收稿日期: 2016-01-22 修回日期: 2016-03-09 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Placement of three lumen gastrojejunal tube under digital subtraction angiography Zheng-Rong Su, Fei Li, Shu-Long Dai Zheng-Rong Su, Fei Li, Shu-Long Dai, Department of General Surgery, Deqing County People s Hospital, Deqing 313200, Zhejiang Province, China 同行评议者 褚海波, 主任医 师, 中国人民解 放军第89医院普 外中心; 孔静, 副 教授, 副主任医 师, 中国医科大学 附属盛京医院胆 道 血管外科 微创外科 Correspondence to: Shu-Long Dai, Resident Physician, Department of General Surgery, Deqing County People s Hospital, 120 Yingxi South Road, Wukang Town, Deqing County, Deqing 313200, Zhejiang Province, China. 809221698@qq.com Received: 2016-01-22 Revised: 2016-03-09 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 METHODS: One hundred patients who were diagnosed with severe acute pancreatitis, gastroparesis or anastomotic fistula after digestive tract operation were randomly divided into a three lumen gastrojejunal tube (study) group and a nasogastric tube combined with nasointestinal tube (control) group. The indwelling time, volume of drainage, tube blocking rate, adverse reaction rate and nursing satisfaction were compared between the two groups. RESULTS: All patients of both groups were catheterized successfully under DSA. Compared with the control group, the three lumen gastrojejunal tube group had significantly shorter indwelling time (17.0 min ± 8.2 min vs 26.9 min ± 9.8 min, P < 0.05), larger volume of drainage (276 ml ± 43 ml vs 216 ml ± 34 ml, P < 0.05), lower tube blocking rate (0 vs 12%, P < 0.05), fewer adverse reaction rate (6% vs 24%, P < 0.05) and higher nursing satisfaction (98% vs 80%, P < 0.01). CONCLUSION: Placing three lumen gastrojejunal tube under DSA has a high successful rate and can improve the prognosis of patients who need enteral nutrition. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Abstract AIM: To evaluate the clinical feasibility and effectivess of placing three lumen gastrojejunal tube under digital subtraction angiography (DSA). 1760 Key Words: Three lumen gastrojejunal tube; Enteral nutrition; Severe acute pancreatitis

苏峥嵘, 等. 数字减影血管造影下置入三腔空肠喂养管的临床应用 Su ZR, Li F, Dai SL. Placement of three lumen gastrojejunal tube under digital subtraction angiography. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1760-1763 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1760.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1760 瘫及上消化道术后吻合口瘘等患者进行营养支 [1] 持的重要方法, 早期营养支持对于此类患者的 恢复可以起到极大的促进作用[2]. 三腔空肠喂养 管在肠内营养的同时进行胃肠减压, 弥补了传 统鼻胃管出现的胃潴留误吸等不足[3]. 本研究选 取浙江省德清县人民医院100例患者于数字减 摘要 目的: 探讨数字减影血管造影(digtal subtraction angiography, DSA)下置入三腔空肠喂养管的 可行性及其疗效. 方法: 对浙江省德清县人民医院近年来100 例急性重症胰腺炎 消化道术后胃瘫及上 消化道术后吻合口瘘的患者于D S A下分别 置入三腔空肠喂养管(实验组)及鼻胃管加鼻 空肠营养管(对照组), 并给予肠内营养支持. 对比两组患者在置管时间 负压引流量 堵管发生率 不适反应的发生及护理满意 度等方面的差异. 影血管造影(digtal subtraction angiography, DSA) 下分别置入三腔喂养管及鼻胃管加鼻空肠营养 管, 现报道如下. 1.1 材料 选取2008-01/2015-12德清县人民医院 收治的100例患者, 包括急性重症胰腺炎50例, 消化道术后胃瘫30例, 上消化道术后吻合口瘘 20例. 按照随机对照原则分为三腔空肠喂养管 组(A组)和鼻胃管加鼻空肠营养管组(B组). A 组男27例, 女23例, 平均年龄50.46岁±5.48岁. B组男28例, 女22例, 平均年龄51.58岁±6.32 岁. 两组患者在年龄 性别及病种上无明显 结论: 于DSA下置入三腔空肠喂养管成功率 高, 可明显提高需要肠内营养支持患者的预 后, 值得在临床中推广应用. 空肠营养管为Kangaroo肠内营养管(内置有导 关键词: 三腔空肠喂养管; 肠内营养; 重症胰腺炎 目前对于急性胰 腺炎 消化道术 后胃瘫及上消化 道术后吻合口瘘 等类似的患者, 临 床上常通过胃镜 下置管, 置管时间 长 失败率高; 同 时, 与置入双管相 比, 置入三腔空肠 喂养管可明显降 低患者的不良反 应发生率. 1 材料和方法 结果: 本研究DSA下一次性置管成功率100%; 与对照组相比, 三腔空肠喂养管组置管时间 短(17.0 min±8.2 min vs 26.9 min±9.8 min, P <0.05) 日均引流量多(276 ml±43 ml vs 216 ml±34 ml, P <0.05) 堵管率低(0 vs 12%, P <0.05) 耐受不良率低(6% vs 24%, P <0.05) 患者满意度高(98% vs 80%, P <0.01). 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 研发前沿 统计学差异(P >0.05). DSA机的型号: Philips, Integris Allura. 三腔空肠喂养管, 德国费寿尤 斯卡比公司制造, 内置有导丝, 管总长度为150 cm, 小肠喂养腔长度为150 cm(末端至空肠, 管 径2.9 mm), 负压吸引腔长度为95 cm(末端至 胃, 管径5.3 mm)及压力调节腔(末端至胃). 鼻 丝, 总长度为140 cm). 1.2 方法 1.2.1 治疗: 三腔空肠喂养管: 患者取仰卧位躺 于DSA操作床上, 置管前用1%地卡因行鼻咽 部麻醉, 用石蜡油润滑导管, 选择合适的鼻腔 在DSA监视下将导丝导管插至胃内, 经导管注 核心提示: 本研究在数字减影血管造影下置入 三腔空肠喂养管, 一次性置管成功率100%, 置 管后患者出现鼻咽部不适及刺激性咳嗽等不适 反应的概率小, 可显著改善急性胰腺炎 上消 化道术后胃瘫等重症患者的临床预后, 值得在 临床中推广应用. 苏峥嵘, 李斐, 戴树龙. 数字减影血管造影下置入三腔空肠喂养 入碘伏醇造影, 沿着胃十二指肠转动导丝并将 其插入空肠约20 cm处, 保留导丝退出导管后 将小肠喂养管置入空肠, 再将负压吸引管头端 置入胃窦部, 便置管成功, 妥善固定. 鼻胃管加鼻空肠管: 患者取仰卧位躺于 DSA操作床上, 置管前用1%地卡因行鼻咽部 麻醉, 用石蜡油润滑导管, 取患者一侧鼻腔, 在 管的临床应用. 世界华人消化杂志 2016; 24(11): 1760-1763 DSA监视下将导丝导管插至胃内, 经导管注入 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1760.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1760 碘伏醇造影, 沿着胃十二指肠转动导丝并将其 插入空肠约20 cm处, 保留导丝退出导管后将 小肠喂养管置入空肠; 再取另一侧鼻腔, 利用 0 引言 同样的方法将鼻胃管置入胃内后妥善固定. 肠内营养是对急性重症胰腺炎 消化道术后胃 1.2.2 观察指标: 观察两组患者在置管时间 负 1761 相关报道 马传荣等介绍了 三腔空肠喂养 管在急性胰腺 炎患者中的应 用, 此外宋来昌 等介绍了数字 减影血管造影 (digtal subtraction angiography, DSA) 下置入肠内营养 管的技巧.

苏峥嵘, 等. 数字减影血管造影下置入三腔空肠喂养管的临床应用 创新盘点 本次研究对100 例重症患者于 DSA下分别置入 三腔空肠喂养管 及鼻胃管加鼻空 肠营养管, 结果 表明三腔空肠喂 养管的引流效果 佳, 不适反应少, 患者满意度高, 值得在临床中推 广应用. 压引流量 堵管发生率 不适反应的发生及 者的双侧鼻管, 局部压迫症状明显, 也影响了 护理满意度等方面的指标. 患者的吸氧及活动[10]. 本次研究结果表明DSA 统计学处理 数据采用SPSS19.0统计软件 下借助导丝的帮助置管成功率为100%, 明显 进行处理, 计量资料以mean±SD表示, 统计学 优于胃镜及X线下置管, 值得在临床中推广应 检验采用t 检验, 计数资料的比较用卡方检验, 用. 与鼻胃管加鼻空肠营养管组相比, 三腔空 P <0.05为差异有统计学意义. 肠喂养管只需置入一根营养管, 因此置管时间 明显缩短(P <0.05); 同时, 三腔空肠喂养管侧孔 2 结果 多, 因此日均引流量显著多于对照组(P <0.05); 2.1 两组治疗情况比较 两组患者在DSA下均顺 此外, 置入双管后占用了患者的双侧鼻腔, 发 利置管成功, 经治疗后顺利出院, 无死亡病例. 生鼻咽部不适及刺激性咳嗽等耐受不良的几 与对照组相比, 三腔空肠喂养管组置管时间 率明显增加(P <0.05), 显著增加了患者的不适 明显缩短(17.0 min±8.2 min vs 26.9 min±9.8 感, 而三腔空肠喂养管置入后对患者的通气影 min, P <0.05); 三腔空肠喂养管组的日均负压引 响较小, 因此患者对护理的满意度也明显提高 流量明显多于对照组(276 ml±43 ml vs 216 (P <0.05). ml±34 ml, P <0.05). 由于此类患者病情重 住院时间长, 因此 2.2 两组不良反应比较 三腔空肠喂养管组发生 优质的病区护理对于患者的预后显得尤为重 堵管0例, 而对照组6例发生堵管(P <0.05); 三腔 要. (1)首先, 此类患者常伴有很大的心理压力, 空肠喂养管组有1例发生鼻咽部不适, 2例发生 情绪低落, 及时给予良好的心理疏导可以明显 刺激性咳嗽, 共3例发生耐受不良; 对照组6例 提高患者的治疗效果[11]. 管床护士应详细向患 诉鼻咽部不适, 2例诉局部红肿, 4例诉刺激性 者及家属交代置管的目的 治疗效果 不适 咳嗽, 共12例发生耐受不良, 与对照组相比, 三 反应以及肠内营养的重要性, 告知具体的注意 腔空肠喂养管组耐受不良总发生率低(6% vs 事项, 让患者家属能够积极配合医护人员, 并 24%, P <0.05). 注意预防堵管 脱管的发生[12,13]; 此外, 还需对 2.3 两组护理满意度比较 后期随访结果表明三 患者进行合理的心理疏理, 树立其战胜疾病的 腔空肠喂养管组患者对护理非常满意47例, 一 信心. 本研究50例治疗组患者仅1例对护理不 般满意2例, 不满意1例; 而对照组非常满意38 满意, 其护理满意度明显高于对照组; (2)病区 例, 一般满意2例, 不满意10例. 与对照组相比, 需对管床护士进行严格的培训, 要求能熟知三 三腔空肠喂养管组总满意度高(98% vs 80%, 腔空肠喂养管的结构与功能, 明确三个接头的 P <0.01). 不同作用, 并做好护理标识, 杜绝由于管道连 接错误所导致的不良事件的发生. 护理人员需 3 讨论 正确使用三腔喂养管的负压调节孔, 压力过小 急性重症胰腺炎 消化道术后胃瘫及吻合口 则起不到该有的吸引效果, 压力过大则易造成 瘘等患者需要限制经口进食, 但是良好的营养 胃黏膜的损伤及管腔堵塞[14]. 护理人员还应每 [4] 应用要点 DSA下置入三腔 空肠喂养管具有 一定的优势, 但 其相关费用略高 于胃镜下置管, 同时对介入科的 设备及医师操作 水平具有一定的 要求, 因此在临 床中需结合患者 的经济情况及医 院的相关配备情 况而定. 支持对于患者的恢复尤为重要. 长期的肠外 日定期查看管腔是否通畅, 固定是否牢固, 坚 营养不仅增加了患者的经济负担, 还易诱发导 决避免由于护理不当而造成脱管 堵管的发 管性脓毒血症 机体代谢障碍及肠道菌群移 生; (3)肠内营养的选择是影响患者预后的另一 位等并发症 [5,6], 因此在患者肠道功能存在的 关键要素, 置管成功后可先用糖盐水500 ml静 情况下应尽量应用肠内营养. 本研究于DSA下 滴明确患者对于肠内营养的耐受性, 接着可改 置入肠内营养管, 在技术上克服了床旁置管的 用百普力或能全力等予以肠内营养支持, 在4-5 [7] 盲目性, 以及胃镜下无法通过等缺陷 ; 与X线 d后达到1500-2000 ml/d以上即可停用肠外营 透视下置管相比, DSA下置管还具有辐射剂量 养. 待患者病情稳定后也可辅以米粥 菜汤等 小 影像更清晰 导丝转动方向更随意等明 流质于管内滴入, 但在肠饲后需及时用生理盐 [8] 显优势. 三腔空肠喂养管吸引腔的侧孔多, 不 水冲洗, 避免堵管而增加患者的重复置管率[15]. 易堵管, 并且可以有效地防止空肠管逆蠕动至 本实验组50例重症患者, 经过三腔喂养管的肠 [9] 胃内 ; 此外, 鼻胃管加鼻空肠管同时占据了患 1762 内营养支持及精心护理后均顺利出院. 因此我

苏峥嵘, 等. 数字减影血管造影下置入三腔空肠喂养管的临床应用 们认为于DSA下置入三腔空肠喂养管进行肠 内营养支持, 辅以精心的护理, 不仅可提高患 者的生存质量, 还可明显降低患者的经济负担, 7 值得在临床中推广应用. 8 4 参考文献 1 Chow R, Bruera E, Chiu L, Chow S, Chiu N, Lam H, McDonald R, DeAngelis C, Vuong S, Ganesh V, Chow E. Enteral and parenteral nutrition in cancer patients: a systematic review and metaanalysis. Ann Palliat Med 2016; 5: 30-41 [PMID: 26841813 DOI: 10.3978/j.issn.2224-5820.2016.01.0 1] Szabo FK, Fei L, Cruz LA, Abu-El-Haija M. Early Enteral Nutrition and Aggressive Fluid Resuscitation are Associated with Improved Clinical Outcomes in Acute Pancreatitis. J Pediatr 2015; 167: 397-402.e1 [PMID: 26210842 DOI: 10.1016/ j.jpeds.2015.05.030] 景峰, 钟鸣, 夏怡, 陈尔真. 三腔鼻空肠喂养管在重症 胰腺炎病人肠内营养中的应用与护理. 肠内与肠外营 养 2011; 18: 251-252 Hegazi RA, DeWitt T. Enteral nutrition and immune modulation of acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2014; 20: 16101-16105 [PMID: 25473161 DOI: 10.3748/wjg.v20.i43.16101] Tillman EM, Ireton-Jones C. To eat or not to eat: A commentary on eating issues that affect home parenteral nutrition and home enteral nutrition consumers. Nutr Clin Pract 2016 Feb 17. [Epub ahead of print] [PMID: 26888856] Rajabi Mashhadi MT, Bagheri R, GhayourMobarhan M, Zilaee M, Rezaei R, Maddah G, Majidi MR, Bahadornia M. Early Post Operative 2 3 4 5 6 9 10 11 12 13 14 15 Enteral Versus Parenteral Feeding after Esophageal Cancer Surgery. Iran J Otorhinolaryngol 2015; 27: 331-336 [PMID: 26568935] 宋来昌, 王文辉, 李奋强, 苏东君, 李博. DSA影响监 视下鼻肠营养管置入的技术与技巧. 介入放射学杂志 2009; 18: 940-842 李德春, 李瑞红, 吴萍, 王守军. X线下置入鼻空肠三 腔营养管的临床应用. 中华胃肠外科杂志 2009; 12: 534 马传荣. 鼻空肠三腔喂养管在重症胰腺炎患者中的应 用与护理. 护士进修杂志 2013; 15: 1387-1389 欧希龙, 孙为豪, 曹大中, 俞谦, 俞婷, 产松苗, 陈国 胜, 颜芳, 张有珍, 吴自英, 刘顺英. 胃镜辅助放置 鼻胃管和空肠营养管. 世界华人消化杂志 2007; 15: 655-658 Kemp K, Griffiths J, Lovell K. Understanding the health and social care needs of people living with IBD: a meta-synthesis of the evidence. World J Gastroenterol 2012; 18: 6240-6249 [PMID: 23180944 DOI: 10.3748/wjg.v18.i43.6240] Paccagnella A, Marcon ML, Baruffi C, Giometto M, Mauri A, Vigo C, Scantamburlo A, Sambado L, Sambataro M, Trevisiol E, Zanin D, Salvat Heras H, DE Marco MC. Enteral nutrition at home and in nursing homes: an 11-year (2002-2012) epidemiological analysis. Minerva Gastroenterol Dietol 2016; 62: 1-10 [PMID: 26887795] Colaço AD, Nascimento ER. [Nursing intervention bundle for enteral nutrition in intensive care: a collective construction]. Rev Esc Enferm USP 2014; 48: 844-850 [PMID: 25493488] 陆安清, 李卡, 蒋理立. 三腔鼻空肠喂养管在胃癌 患者术后早期肠内营养中的应用和护理. 华西医学 2014; 3: 523-525 孙晋洁, 徐旭娟. 肠内营养的研究进展. 世界华人消 化杂志 2014; 22: 1525-1530 名词解释 三腔空肠喂养管: 是指集小肠喂养 腔 负压吸引腔 及压力调节腔为 一体的肠内营养 管, 具有肠内营养 和胃内负压吸引 双重功能, 其中小 肠喂养管常置于 距屈氏韧带20 cm 的空肠内, 而后二 者置于胃内. 同行评价 本文通过对100 例需要肠内营养 的患者行DSA下 置入三腔空肠喂 养管, 观察其引 流效果及患者耐 受情况, 判断DSA 下置入三腔空肠 喂养管的可行性 及其疗效, 有一 定的临床意义. 编辑:郭鹏 电编:都珍珍 1763

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1764 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1764-1769 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备 的影响 李雪妍, 高卫真, 钱晶瑶 背景资料 李雪妍, 高卫真, 天津医科大学药理学系 天津市 300070 天津海滨人民医 院在大港油田建 立了大肠癌防治 体系, 以降低大 肠癌的发病率, 但结肠镜检查时 肠道准备的质量 严重影响着检测 效果. 为寻找一 种快速清洁肠道, 患者乐于接受, 息肉检出率高的 最佳肠道准备方 案, 本文作者设 计了在结肠镜检 查前应用聚乙二 醇电解质联合二 甲基硅油散进行 肠道准备的对照 试验, 探讨其临 床效果. 李雪妍, 天津海滨人民医院药剂科 天津市 300280 钱晶瑶, 天津海滨人民医院消化内科 天津市 300280 Abstract 李雪妍, 主管药师, 主要从事医院药学方面的研究. 作者贡献分布: 李雪妍主要负责研究过程 数据处理及撰写 论文; 钱晶瑶负责课题研究过程与操作完成; 研究所用数据资 料由钱晶瑶提供; 高卫真进行课题设计与论文审阅. 通讯作者: 高卫真, 教授, 300070, 天津市和平区气象台路22 号, 天津医科大学药理学系. 1054452395@qq.com 收稿日期: 2016-02-18 修回日期: 2016-03-11 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Use of polyethylene glycol electrolyte powder combined with dimethicone powder in bowel preparation for colonoscopy Xue-Yan Li, Wei-Zhen Gao, Jing-Yao Qian Xue-Yan Li, Wei-Zhen Gao, Department of Pharmacology, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China Xue-Yan Li, Department of Pharmacy, Tianjin Coastal People s Hospital, Tianjin 300280, China 同行评议者 许庆文, 主任医师, 广东医学院附属 医院普通外科; 周 彤, 教授, 主任医 师, 川北医学院附 属医院普通外科 Revised: 2016-03-11 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 Jing-Yao Qian, Department of Gastroenterology, Tianjin Coastal People s Hospital, Tianjin 300280, China Correspondence to: Wei-Zhen Gao, Professor, Department of Pharmacology, Tianjin Medical University, 22 Qixiangtai Road, Heping District, Tianjin 300070, China. 1054452395@qq.com Received: 2016-02-18 1764 AIM: To assess the efficacy of polyethylene glycol electrolyte powder combined with dimethicone powder in bowel preparation for colonoscopy and find the most efficacious and well-tolerated bowel preparation measure to improve the success rate of colonoscopy. METHODS: Four hundred patients undergoing colonoscopic examination at Department of Gastroenterology of our hospital form May 2014 to May 2015 were randomly divided into an observation group and a control group, with 200 cases in each group. The control group was given oral polyethylene glycol electrolyte powder alone, and the observation group was additionally given dimethicone on the basis of oral polyethylene glycol electrolyte powder. Intestinal cleanliness was scored with the Boston bowel preparation scale (BBPS). Intraluminal gas bubbles were graded in different bowel sections. The degree of tolerance to abdominal distension and abdominal pain, and polyp detection rate were compared and analyzed. The time for colonoscope to reach the ileocecal junction was monitored. RESULTS: There was no significant difference between the two groups in terms of intestinal cleanliness (P > 0.05). The intestinal bubble score, the degree of tolerance to abdominal

李雪妍, 等. 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响 distension and abdominal pain, and the colonoscopic polyp detection rate of the observation group were significantly superior to those of the control group (P < 0.05). There was no significant difference in the time for colonscope to reach the ileocecal junction between the two groups. CONCLUSION: Polyethylene glycol electrolyte powder combined with dimethicone powder can improve intestinal cleanliness, reduce pain, improve tolerance, and increase the polyp detection rate. Colonic preparation can be safely and effectively improved by taking dimethicone before colonoscopic examination. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Colonoscopy; Bowel preparation; Compound polyethylene glycol electrolyte powder; Dimethicone Li XY, Gao WZ, Qian JY. Use of polyethylene glycol electrolyte powder combined with dimethicone powder in bowel preparation for colonoscopy. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1764-1769 URL: http:// www.wjgnet.com/1009-3079/24/1764.asp DOI: http:// dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1764 (33.50% vs 32.50%, P <0.05), 差异有统计学 意义; (3)结肠镜到达回盲部的时间, 两组比 较无统计学意义. 结论: 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油可改 善肠道清洁程度, 减轻患者腹部疼痛感, 提 高耐受性, 提高息肉的检出率, 结肠镜检查 前加服二甲基硅油能安全有效地改善肠道 准备效果. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 结肠镜检查; 肠道准备; 聚乙二醇电解质; 二甲基硅油 有研究表明, 腺 瘤性息肉的癌变 率最高, 直径>2 cm的腺瘤性息肉 其癌变率可高达 60%以上. 据估 计, 从息肉发展 为癌变是一个非 常漫长的过程, 时间约为5-15年. 癌症的早期诊断 对其潜在治愈可 能性有很大影响. 因此, 有效检出 成为侵袭性癌症 之前的良性息肉 是降低大肠癌发 病率的关键. 核心提示: 聚乙二醇电解质散联合口服二甲基 硅油应用于结肠镜检查, 相比于镜检过程中祛 泡, 具有效果显著, 可视度高, 退镜时间缩短, 减 少患者检查时的痛苦, 易耐受的特点, 有利于提 高结肠镜检查舒适度, 是一种结肠镜检查前安 全 有效的肠道准备方法. 李雪妍, 高卫真, 钱晶瑶. 聚乙二醇电解质联合二甲基 硅油对结肠镜检查肠道准备的影响. 世界华人消化杂 志 2016; 24(11): 1764-1769 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1764.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1764 摘要 目的: 观察聚乙二醇电解质联合口服二甲基 硅油用于结肠镜检查肠道准备的临床效果, 以寻找一种最有效和耐受性良好的肠道准 备方法, 提高肠镜检查的成功率. 0 引言 方法: 选择2014-05/2015-05在天津海滨人 民医院消化内科进行结肠镜检查的患者共 400例, 随机分成对照组和观察组, 每组患 者200例. 对照组口服聚乙二醇电解质; 观 察组在对照组的基础上加服二甲基硅油散. 利用Boston肠道准备度量表(Boston Bowel Preparation scale, BBPS)对肠道清洁度进行评 分; 对各肠段的气泡量进行盲法评价; 比较两 组患者腹痛腹胀的耐受性及息肉检出率; 记 录结肠镜到达回盲部所用时间. 有文献报道[3]息肉漏检率高达25%, 腺瘤(20%) 结果: (1)两组肠道清洁度比较, 无显著性差 异(P >0.05); (2)与对照组相比, 观察组的气 泡量 患者耐受情况均优于对照组, 与对照 组中喷洒二甲基硅油散溶液前和喷洒二甲 基硅油散溶液后分别相比, 观察组的息肉检 出率均较高(33.50% vs 24.50%, P <0.05) 现报道如下. 应用要点 结肠镜检查是用于检测息肉和筛查结直肠癌 最有效的诊断方式, 在大肠癌普查中已成为世 界公认的 金标准 [1], 尽管科技和意识提高 了, 但漏检率并没有随着时间的推移而下降[2]. 和性腺瘤(11%). 检查时肠黏膜表面的可视程 度已被证明严重影响息肉的检测效果[4], 充分 的肠道准备对于检查的顺利完成至关重要 [5]. 最理想的肠道准备应安全, 能快速清洁肠道, 患者乐于接受, 息肉检出率高[6]. 为寻找出一种 最佳肠道准备方案, 本研究设计了在结肠镜检 查前应用聚乙二醇电解质联合二甲基硅油散 进行肠道准备的对照试验, 探讨其临床效果, 1 材料和方法 1.1 材料 选取2014-05/2015-05在天津海滨人 民医院消化内科进行结肠镜检查的400例患 者, 随机分成对照组和观察组, 每组200例. 纳 1765

李雪妍, 等. 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响 同行评价 本文准确反映了 研究工作的科学 问题, 科学结论 较明确, 实验证 据充足, 具有反 映实验结果的图 片资料. 讨论条 理分明, 有系统 的理论分析和有 价值的科学结论. 表 1 两组患者一般资料及肠道清洁度比较 (n = 200) 项目 观察组 对照组 112 109 性别 男 女 2 χ /t 值 P值 0.0404 0.7254 88 91 51.45±14.05 50.38±15.42 0.8406 0.4686 左侧结肠 2.49±0.61 2.42±0.58 1.1761 0.2396 横结肠 2.03±0.44 2.08±0.46 1.1108 0.2673 右侧结肠 1.66±0.56 1.71±0.59 0.8693 0.3852 6.19±1.03 6.20±1.03 0.0971 0.9227 年龄(岁) 肠道清洁度评分(分) 总分(分) 入标准: 符合结肠镜检查适应证者, 性别不限, 总计9分; (2)肠道内气泡量评分[8]: 医师在退镜 年龄18-70岁, 患者均知情同意. 排除标准: (1) 检查时对结肠的五个部位: 乙状结肠 降结 消化道手术史和有不全性肠梗阻患者; (2)严 肠 横结肠 升结肠 盲肠的气泡情况进行 重心 肝 肺 肾功能不全者; (3)孕妇 哺 单盲评分: 0分: 肠道内无或少许散在的气泡; 1 乳期妇女; (4)明显精神症状患者及不能配合 分: 气泡至少覆盖半周肠道; 2分: 气泡覆盖肠 相关检查者; (5)电解质紊乱及高血压没有得 道全周; 3分: 气泡充满整个肠道. 1分以上为严 到控制(舒张压>100 mmhg)者. 结肠镜检查由 重气泡难以观察, 1分及以下肠道轻度气泡, 易 同一内镜医师进行操作, 并由此医师盲评肠 于观察(图1); (3)腹痛评分: 在患者结肠镜检查 道准备的临床效果. 两组患者性别 年龄的 结束后, 对患者的腹痛程度进行评定和统计. 统计数据差异均无统计学意义(P >0.05), 具有 采用视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale, 可比性. VAS)[9], 即将10 cm的标尺平均分成10份, 每1 1.2 方法 cm代表1分, 0-3分: 轻度疼痛; 4-7分: 中度疼痛; 1.2.1 肠道准备: 检查前1 d患者中餐 晚餐低渣 8-10分: 重度疼痛. 患者耐受情况: 将耐受性分 半流质饮食, 检查当天至检查结束禁食. 将聚乙 为: 可以耐受: 轻度腹痛腹胀但患者仍能忍受; 二醇电解质散137.12 g溶于2000 ml温水中配 不可耐受: 严重腹胀腹痛, 使患者不能继续检 成溶液. 对照组检查前8 h口服聚乙二醇电解质 查; (4)检出率和达盲时间(即结肠镜检查到达 溶液1000 ml, 检查前6 h时再口服1000 ml, 在 回盲部的时间): 息肉检出率 = (结肠镜检出息 20 min内饮完, 结肠镜术中根据情况追加调配 肉例数/结肠镜总检查例数) 100%. 达盲时间: 好的二甲基硅油. 观察组在对照组的基础上检 记录结肠镜从插入肛门到肠镜检查端进入回 查前4 h再加口服二甲基硅油(自贡鸿鹤制药有 盲部所用时间. 限责任公司生产, 200 mg溶于50 ml水中). 统计学处理 所有数据采用SPSS19.0统计 1.2.2 观察标准: (1)清洁度效果判定标准 本研 软件进行数据处理, 计量资料数据以m e a n± 究依据最新的评价方法-Boston肠道准备量表 SD表示, 两组间比较采用t 检验; 计数资料用率 [7] (Boston Bowel Preparation scale, BBPS). 结肠 分为左侧结肠 横结肠和右侧结肠, 单盲法进 2 表示, 组间比较采用χ 检验, 以P <0.05为差异有 统计学意义. 行清洁度分级, 0分: 肠道准备差, 结肠段大量 固体粪质残留未清除, 不可进镜; 1分: 准备一 2 结果 般, 部分的结肠黏膜可见, 但其他部分残留的 2.1 肠道清洁度比较 从结果可见, 各部分肠道 粪质和不透明的液体使结肠段难以观察; 2分: 及总体清洁度评分无显著性差异, 表明两组的 肠道准备良好, 遗留轻微的粪质和/或不透明的 肠道清洁效果相近, 与药物的选择无关(表1). 液体, 结肠段黏膜清晰可见, 不影响观察; 3分: 2.2 肠道内气泡情况分析 1分及以下的患者对 肠道准备优, 结肠段无残留粪质或不透明的液 照组占64.%, 而观察组为100%, 两组间差异有 体, 整个黏膜清晰可见. 各肠段以0-3分评分, 统计学意义(χ = 87.8049, P = 0.0000). 说明加 1766 2

李雪妍, 等. 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响 表 2 两组肠道气泡比较 (n = 200) 3 讨论 随着人们生活水平的提高, 饮食结构的改变, 气泡量评分 观察组 对照组 乙状结肠 195 60 降结肠 195 45 横结肠 195 45 属中晚期, 位于癌症死亡因素第2位[10]. 正常大 升结肠 195 50 肠发生病变时, 结肠黏膜表皮向腔内隆起的赘 盲肠 190 80 生物形成息肉, 结肠息肉的癌变率与息肉的组 乙状结肠 5 105 降结肠 5 85 究[11]表明, 腺瘤性息肉的癌变率最高, 直径>2 横结肠 5 45 cm的腺瘤性息肉其癌变率可高达60%以上. 据 升结肠 5 80 估计, 从息肉发展为癌变是一个非常漫长的过 10 45 乙状结肠 0 30 降结肠 0 30 为侵袭性癌症之前的良性息肉是降低大肠癌 横结肠 0 40 发病率的关键[12]. 天津海滨人民医院在大港油 升结肠 0 35 田地区建立了大肠癌防治体系, 为油区居民开 盲肠 0 60 乙状结肠 0 5 降结肠 0 40 横结肠 0 70 精准的结肠镜检查是顺利完成筛查的关 升结肠 0 35 盲肠 0 15 键. 但肠道内气泡和上消化道黏液可导致内镜 0分 1分 盲肠 2分 3分 油区居民大肠癌的发病率呈逐年上升趋势. 大 肠癌包括结肠癌和直肠癌, 在消化系肿瘤中较 常见, 其缺乏特异性症状和体征, 一旦确诊常 织类型 大小及上皮异型增生有关. 最近的研 程, 时间约为5-15年. 癌症的早期诊断对其潜 在治愈可能性有很大影响. 因此, 有效检出成 展免费大肠癌早期筛查. 早诊断 早发现 早 治疗, 降低大肠癌的发病率, 改善油区居民的 健康状况. 视野模糊, 严重影响内镜医师观察. 调查显示, 结肠镜检查前20%-40%患者清洁不足[13], 造成 服二甲硅油散后能更好地消除气泡, 使结肠镜 早期或细微的病变漏诊 误诊的潜在风险[14]. 检查时肠道的视野更加清晰, 提高可见度, 更 另外, 患者还需忍受检查的痛苦. 为探索一种肠 容易发现较小的病灶(表2). 道清洁效果佳, 患者耐受性好的肠道准备方式, 2.3 腹痛评分比较 两组分别采用VAS评分法 设计了此试验: 在常规口服复方聚乙二醇电解 对腹痛程度进行评分. 观察组200例患者的 质基础上加服二甲基硅油祛泡剂, 对其肠道准 腹痛评分为3.52分±1.41分, 对照组200例患 备的效果进行分析探讨. 者腹痛评分为4.35分±1.23分(t = 6.2733, P = 贾兴元等 [15]对临床上常用的多种药物进 0.0000), 组间差异有统计学意义. 两组患者用 行肠道准备效果的对照研究结果显示, 聚乙二 药后耐受性比较如表3. 耐受性差异有统计学 醇电解质散效果最好, 其安全性已被证实. 因 意义(P <0.05), 表明观察组患者耐受性高于对 为安全问题常规不建议使用磷酸钠制剂, 特别 照组. 是对肾功能不全的患者[16]. 复方聚乙二醇电解 2.4 检出率及达盲时间比较 观察组的息肉检 质散属于容积型泻药, 主要活性成分聚乙二醇 出率达33.50%, 显著优于对照组退镜过程喷洒 是长链型高分子聚合物, 其在消化道内不被 二甲基硅油散溶液前的24.50%, 组间差异有统 吸收和代谢, 通过增加粪便含水量增加粪便体 计学意义(P <0.05), 表明加服二甲加硅油后检 积 刺激肠壁 促进肠蠕动, 达到清洁肠道的 出率明显提高(表3). 对照组气泡评分在2分以 作用. 而且聚乙二醇4000在消化道内不影响水 上的病例部位, 退镜过程中喷洒二甲基硅油散 溶性维生素的吸收和电解质的代谢, 其中的无 溶液祛泡, 检出率为32.50%(图2). 虽对照组的 机盐成分辅以服用的适量水分, 可保证肠腔与 达盲时间略长于观察组, 但差异无统计学意义 体液间的水电解质交换平衡, 一般不引起水电 (P >0.05, 表3). 解质失衡[15], 安全性好, 可做为孕妇和婴幼儿 1767

李雪妍, 等. 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响 表 3 两组患者耐受性 息肉检出率及结肠镜达盲时间的比较 可以耐受(n ) 不可以耐受(n ) 息肉检出率[n (%)] 达盲时间(min) 观察组 175 25 67(33.50) 5.2±1.4 对照组 147 53 / 5.4±1.6 喷洒二甲基硅油散溶液前 / / 49(24.50) / 喷洒二甲基硅油散溶液后 / / 65(32.50) / 2 χ /t 值 / 11.6101 3.9339 1.3304 P值 / 0.0007 0.0473 0.1834 分组 A B C D 图 1 肠道内气泡量评分标准. A: 0分; B: 1分; C: 2分; D: 3分. A B 图 2 对照组退镜过程中喷洒二甲基硅油散溶液前后比较. A: 祛泡前回盲部泡沫丰富, 未见息肉; B: 祛泡后清晰可见阑 尾开口, 并且附近可见直径约0.1 cm的息肉. 肠道准备的首选用药[16]. 介质具有优异的祛泡性能[18]. 已有文献报道二 二甲基硅油已被证明是一种有效的祛泡 [17] 甲基硅油用于结肠镜检查前的肠道准备, 多采, 作为祛泡剂的主要成分, 具有较低的表 用二甲基硅油术中随时喷洒局部用药进行祛 面张力 能去除泡沫 热稳定性好 不溶于 泡, 本研究将二甲基硅油用药途径改为术前准 水且不溶于油及高沸点矿物油的特点, 对多数 备时口服预防性给药, 由于二甲基硅油在小肠 剂 1768

李雪妍, 等. 聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响 中不被吸收, 对小肠运行没有影响. 本研究结果显示, 观察组与对照组在肠道 5 清洁度方面无显著差异, 说明加服二甲基硅油 对肠道的清洁无影响. 加服二甲硅油散后, 肠 道祛泡效果显著优于对照组. 本研究观察组患者对检查的耐受性也明 显高于对照组, 可能因为观察组术前口服二甲 6 基硅油祛泡, 因此结肠镜检查过程中视野较清 晰, 退镜时间较短, 相对而言, 减轻了患者腹痛 7 的主观感觉. 而对照组于结肠镜检查过程中视 肠腔内气泡量, 需要术中现场配置二甲基硅油 溶液, 并于退镜过程中多次追加喷洒祛泡来保 8 持肠镜观察视野, 因此整体退镜时间延长, 故腹 胀 腹痛症状较观察组明显, 患者依从性稍差. 口服较局部用药均匀, 使消泡效果更加完全, 去 除肠腔内的泡沫和黏液, 使视野明显清晰, 由数 据可见, 口服二甲基硅油后对较小病变的检出 9 10 率明显高于对照组. 但观察组与对照组的达盲 时间并无明显差别, 说明气泡的存在不足以影 响检查的顺利进行, 达盲时间与医生内镜检查 操作技术的娴熟有关. 11 总之, 聚乙二醇电解质散联合口服二甲基 硅油应用于结肠镜检查, 相比于镜检过程中祛 泡, 具有效果显著, 可视度高, 退镜时间缩短, 12 减少患者检查时的痛苦, 易耐受的特点, 有利 于提高结肠镜检查舒适度, 是一种结肠镜检查 前安全 有效的肠道准备方法, 值得在临床推 13 广应用. 4 参考文献 1 李卫辉. 肠镜检查前后的护理体会. 吉林医学 2011; 32: 7626 Pullens HJ, Leenders M, Schipper ME, van Oijen MG, Siersema PD. No decrease in the rate of early or missed colorectal cancers after colonoscopy with polypectomy over a 10-year period: a populationbased analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 140-147 [PMID: 24815328 DOI: 10.1016/ j.cgh.2014.04.032] Leufkens AM, van Oijen MG, Vleggaar FP, Siersema PD. Factors influencing the miss rate of polyps in a back-to-back colonoscopy study. Endoscopy 2012; 44: 470-475 [PMID: 22441756 DOI: 10.1055/ s-0031-1291666] Chokshi RV, Hovis CE, Hollander T, Early DS, Wang JS. Prevalence of missed adenomas in patients with inadequate bowel preparation on screening 2 3 4 14 15 16 17 18 colonoscopy. Gastrointest Endosc 2012; 75: 1197-1203 [PMID: 22381531 DOI: 10.1016/j.gie.2012.01.005] Rembacken B, Hassan C, Riemann JF, Chilton A, Rutter M, Dumonceau JM, Omar M, Ponchon T. Quality in screening colonoscopy: position statement of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy 2012; 44: 957-968 [PMID: 22987217 DOI: 10.1055/ s-0032-1325686] 沈阳, 何小军, 吕仁更, 章由贤. 复方泛影葡胺用于 肠道准备的可行性分析. 实用医学杂志 2013; 29: 2068-2069 Lai EJ, Calderwood AH, Doros G, Fix OK, Jacobson BC. The Boston bowel preparation scale: a valid and reliable instrument for colonoscopy-oriented research. Gastrointest Endosc 2009; 69: 620-625 [PMID: 19136102 DOI: 10.1016/j.gie.2008.05.057] Wei W, Ge ZZ, Lu H, Gao YJ, Hu YB, Xiao SD. Purgative bowel cleansing combined with simethicone improves capsule endoscopy imaging. Am J Gastroenterol 2008; 103: 77-82 [PMID: 18005366 DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007. 01633.x] 宗行万之助. 疼痛的估价-用特殊的视觉模拟评分法 作参考(VAS). 疼痛学杂志 1994; (4): 153 Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374-1403 [PMID: 23485231 DOI: 10.1016/ j.ejca.2012.12.027] Vormbrock K, Mönkemüller K. Difficult colon polypectomy. World J Gastrointest Endosc 2012; 4: 269-280 [PMID: 22816006 DOI: 10.4253/wjge. v4.i7.269] Rees CJ, Bevan R. The National Health Service Bowel Cancer Screening Program: the early years. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 7: 421-437 [PMID: 23899282 DOI: 10.1586/17474124.2013.81104 5] Lebwohl B, Kastrinos F, Glick M, Rosenbaum AJ, Wang T, Neugut AI. The impact of suboptimal bowel preparation on adenoma miss rates and the factors associated with early repeat colonoscopy. Gastrointest Endosc 2011; 73: 1207-1214 [PMID: 21481857 DOI: 10.1016/j.gie. 2011.01.051] 郭明浩. 结肠灌洗法在结肠镜检查前肠道准备中的应 用. 中国医药导报 2014; 11: 28-31 贾兴元, 郭德祥. 结肠镜检查前不同方法肠道准备的 效果对照研究. 中国肛肠病杂志 2014; 34: 48-49 Hassan C, Bretthauer M, Kaminski MF, Polkowski M, Rembacken B, Saunders B, Benamouzig R, Holme O, Green S, Kuiper T, Marmo R, Omar M, Petruzziello L, Spada C, Zullo A, Dumonceau JM. Bowel preparation for colonoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline. Endoscopy 2013; 45: 142-150 [PMID: 23335011 DOI: 10.1055/s-0032-1326186] 王秀娟, 刘希双, 刘华, 赵文君, 尹晓燕, 鞠辉. 二甲硅 油散在结肠镜术前肠道准备中的应用. 青岛大学医学 院学报 2012; 48: 165-166 严慧, 刁勇. 二甲基硅油及其衍生物在消泡剂领域的 研究进展. 精细与专用化学品 2010; 18: 19-23 编辑:于明茜 电编:都珍珍 1769

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1770 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1770-1774 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 肠易激综合征与糖尿病的相关性 陶文华, 严 晋, 卜 平 背景资料 目前慢性非传染 性疾病已成为威 胁我国居民健康 的主要疾病. 糖 尿病是一组以高 血糖为特征的代 谢性疾病. 2型糖 尿病在全世界具 有较高的发病率 和死亡率, 因此, 及早发现新的糖 尿病风险因素, 预防糖尿病极其 重要. 陶文华, 严晋, 卜平, 扬州大学医学院江苏省中西医结合老 年病防治重点实验室 江苏省扬州市 225001 作者贡献分布: 此课题由卜平与陶文华设计; 临床问卷和数据 分析调查由陶文华与严晋操作完成; 论文写作由陶文华完成. 通讯作者: 卜平, 教授, 225001, 江苏省扬州市淮海路11号, 扬州大学医学院江苏省中西医结合老年病防治重点实验室. boping@yzu.edu.cn 电话: 0514-87978872 收稿日期: 2016-02-20 修回日期: 2016-03-09 接受日期: 2016-03-13 在线出版日期: 2016-04-18 Wen-Hua Tao, Jin Yan, Ping Bo, Jiangsu Key Laboratory of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Prevention and Treatment of Senile Diseases, Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, Jiangsu Province, China RESULTS: TC, HDL-C, and LDL-C levels were found to be elevated in the IBS group compared with the control group (TC: 4.44 mmol/l ± 0.87 mmol/l vs 3.64 mmol/l ± 0.9 mmol/l; HDL-C: 1.51 mmol/l ± 0.16 mmol/l vs 0.93 mmol/l ± 0.13 mmol/l; LDL-C: 3.02 mmol/l ± 0.19 mmol/l vs 2.5 mmol/l ± 0.15 mmol/l), although there were no significant differences in triglyceride levels between the two groups. The incidence of diabetes was significantly higher in the IBS group than in the control group (P < 0.05). Correspondence to: Ping Bo, Professor, Jiangsu Key Laboratory of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Prevention and Treatment of Senile Diseases, Medical College of Yangzhou University, 11 Huaihai Road, Yangzhou 225001, Jiangsu Province, China. boping@yzu.edu.cn CONCLUSION: Diabetes is significantly more frequent in the IBS group than in the control group. Thus, IBS may indirectly indicate a higher risk of diabetes mellitus. Correlation between irritable bowel syndrome and diabetes Wen-Hua Tao, Jin Yan, Ping Bo Received: 2016-02-20 Revised: 2016-03-09 Accepted: 2016-03-13 Published online: 2016-04-18 同行评议者 王兵, 主任医师, 上海交通大学附 属第六人民医院 中医科 METHODS: A total of 201 patients with IBS and 220 matched healthy controls were included in this study. Type 2 diabetes was considered an exclusion criterion in both groups. Fasting blood glucose, blood glucose at 2 h after an oral tolerance test with 75 g glucose, total cholesterol (TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and triglyceride levels were examined. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Diabetes; Irritable bowel syndrome; Risk factor Abstract AIM: To compare the incidence of diabetes in irritable bowel syndrome (IBS) cases and matched controls. 1770 Tao WH, Yan J, Bo P. Correlation between irritable bowel syndrome and diabetes. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1770-1774 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1770.asp DOI: http://

陶文华, 等. 肠易激综合征与糖尿病的相关性 dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1770 特征的代谢性疾病. 高血糖是由于胰岛素分 泌缺陷或其生物作用受损. 糖尿病高风险因 摘要 目的: 比较肠易激综合征(i r r i t a b l e b o w e l syndrome, IBS)患者与对照者糖尿病的发生 情况. 素包括家族史 肥胖 年龄 种族 糖尿病 前期 妊娠期糖尿病 多囊卵巢综合征 血 脂异常 [2]. 2型糖尿病在全世界具有较高的发 病率和死亡率. 因此, 及早发现新的糖尿病风 险因素, 预防糖尿病极其重要. 肠易激综合征 方法: 随机选择在扬州大学医学院附属医院 消化内科就诊的201例IBS患者及220例健康 体检者. 2型糖尿病作为两组的排除诊断标 准. 采用酶联免疫法测空腹血糖 2 h血糖 总胆固醇(total cholesterol, TC) 高密度脂蛋 白(high-density lipoprotein, HDL-C) 低密度 脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL-C)和甘 油三酯(triacylglycerol, TG). 结果: 与对照组相比, IBS组患者糖尿病发生 率明显增多, TC(4.44 mmol/l±0.87 mmol/l vs 3.64 mmol/l±0.9 mmol/l) HDL-C(1.51 mmol/l±0.16 mmol/l vs 0.93 mmol/l±0.13 mmol/l) LDL-C(3.02 mmol/l±0.19 mmol/lvs 2.50 mmol/l±0.15 mmol/l)水平升高(p <0.05), TG无明显差异(P >0.05). 年龄 糖尿病家族 史 体质量指数(肥胖指标), 差异均无统计学 差异(P >0.05). 结论: 排除糖尿病其他高风险因素, IBS组糖 尿病发生率明显增多, IBS可能是糖尿病发 病的一项高风险因素. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. (irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的 功能性胃肠病, 临床表现为腹痛 腹部不适 及排便习惯改变, 目前在全球发病率非常高, 研发前沿 本研究采用问 卷调查的形式 对肠易激综合征 (irritable bowel syndrome, IBS)及 对照组进行流行 病学调查, 检测 两组血糖 血脂 情况, 比较分析 IBS伴有糖尿病 患者的发生和流 行, 发现糖尿病 高风险因素, 及 早预防糖尿病. 是消化科门诊中很常见的疾患[3-5]. Gulcan等[6] 研究发现I B S患者中糖尿病前期发生率明显 高于健康对照组. 本研究旨在比较分析IBS伴 有糖尿病患者的发生和流行, 及早发现和预 防糖尿病. 1 材料和方法 1.1 材料 2014-05/2015-05扬州大学医学院附 属苏北人民医院 扬州市人民医院等扬州 地区5家医院门诊病例. 共201例IBS患者, 年 龄18-60岁. 所有患者均常规抽血检测血液 生化, 乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg) 抗-丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV) 抗-人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)检查均为阴性; 粪便常规检查及培养和菌群分析未见异常; 肠 道内镜检查未见异常. 健康对照选自上述医院 的健康体检者, 共220例. 对照组入组条件: (1) 无胃肠道症状和胃肠疾病; (2)排便习惯正常; 关键词: 糖尿病; 肠易激综合征; 风险因素 核心提示: 排除糖尿病家族史, 包括: 肥胖 年 龄 种族 糖尿病前期 妊娠期糖尿病病史 多囊卵巢综合征及高脂血症等高风险因素, 肠 易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)组糖 尿病发生率明显增高, IBS可能是糖尿病发病的 一项高风险因素. (3)无腹部手术史; (4)无免疫性疾病 感染病 史及近期服用药物史; (5)结肠镜检查肠黏膜 无异常; (6)年龄 性别等一般资料与I B S组 相匹配, 具有可比性. 排除糖尿病高风险因素 患者. 1.2 方法 1.2.1 诊断标准: 249例IBS患者采用文献[7]的诊 断标准: 反复发作的腹痛或腹部不适至少6 mo, 陶文华, 严晋, 卜平. 肠易激综合征与糖尿病的相关性. 世界 最近3 mo内每月发作至少3 d伴有以下2项或2 华人消化杂志 2016; 24(11): 1770-1774 URL: http://www. 项以上: (1)排便后症状改善; (2)发作时伴有排 wjgnet.com/1009-3079/24/1770.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1770 便频率的改变; (3)发作时伴有粪便性状(外观) 改变. 其中除糖尿病高风险因素(糖尿病家族 史 肥胖 妊娠其糖尿病 多囊卵巢综合征 0 引言 和高血压)及资料不完善的患者, 最终入组201 目前慢性非传染性疾病已成为威胁我国居民 [1] 健康的主要疾病. 糖尿病是一组以高血糖为 例(80.7%)接受调查. 2型糖尿病采用2006年世 界卫生组织(World Health Organization, WHO) 1771 相关报道 Gulcan等研究发 现美国IBS患者 中糖尿病前期发 生率明显高于健 康对照组, 推测 IBS可能是糖尿 病前期的一种高 风险因素.

陶文华, 等. 肠易激综合征与糖尿病的相关性 创新盘点 本文首次对国内 IBS患者(排除糖 尿病高风险因 素, 如家族史 年龄 高脂血症 等)及对照体检 组进行的血糖及 血脂进行比较分 析, 发现IBS组糖 尿病发病率明显 高于对照组, 提 示IBS可能是糖 尿病的高发因素 之一. 表 1 扬州地区IBS患者及健康体检者人口特征 血糖状况和血脂水平 人口特征 IBS组(n = 201) 健康对照组(n = 220) P值 年龄(岁) 40.7±6.2 39.2±7.3 >0.05 性别(男/女) 73/128 92/128 >0.05 体质量指数 24.6±2.1 24.8±2.3 >0.05 FBG(mmol/L) 5.88±0.62 5.02±0.57 <0.05 2 h PBG(mmol/L) 6.84±1.15 5.4±1.06 <0.05 是 78(38.8) 35(15.9) 否 123(61.2) 185(84.1) TC(mmol/L) 4.44±0.87 3.64±0.90 <0.05 HDL-C(mmol/L) 1.51±0.16 0.93±0.13 <0.05 LDL-C(mmol/L) 3.02±0.19 2.50±0.15 <0.05 TG(mmol/L) 1.20±0.06 1.25±0.03 >0.05 糖尿病[n (%)] <0.05 FBG: 空腹血糖; 2 h PBG: 餐后2小时血糖; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白; LDL-C: 低密度脂蛋白; TG: 甘油三酯. 糖尿病诊断标准[8]: 空腹血糖(fasting plasma 龄 体质量指数无明显差异(表1). glucose, FPG) 7.0 mmol/l或餐后2 h血糖(2 2.2 病例组与对照组血糖情况 I B S组平均血 hour postprandial blood glucose, 2 h PBG) 11.1 糖5.88 mmol/l±1.62 mmol/l, 2 h PBG: 6.84 mmol/l. mmol/l±3.15 mmol/l, 其中伴有糖尿病78例, 1.2.2 调查: 调查员为经过统一培训的消化内 对照组平均血糖5.02 mmol/l±0.57 mmol/l, 2 科研究生, 对符合IBS的患者进行调查问卷. 调 h PBG: 5.4 mmol/l±1.06 mmol/l, 其中伴有糖 查问卷内容包括一般人口学特征 慢性病患 尿病35例, IBS组糖尿病发病明显增高, 有统计 病史 家族史 生活方式等. 实验室检查包 学差异(P <0.05, 表1). 括FPG 2 h PBG 总胆固醇(total cholesterol, 2.3 病例组与对照组血脂情况 与对照组相比, TC) 甘油三酯(triacylglycerol, TG) 高密度 IBS组TC HDL-C LDL-C水平明显升高, 具 脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL-C) 低 有统计学意义. TG未见明显变化, 无统计学意 密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL-C). 义(表1). 于早晨空腹抽取肘静脉血, 送至苏北人民医院 3 讨论 生化室进行测定. 统计学处理 采用EpiData3.1软件录入数 据, 采用SPSS17.0软件分析数据. IBS患者及健 康体检者人口特征(年龄 体质量指数)采用独 糖尿病是一种代谢性疾病, 在全国14个省市进 行的糖尿病流行病学调查显示, 20岁以上的成 年人糖尿病患病率9.7%[9], 已成为威胁我国人 立样本t 检验, 人口特征(性别)采用χ 检验. 血糖 民健康的主要疾病. 糖尿病是危及健康状况的 及血脂采用方差分析. P <0.05为差异有统计学 重要疾病, 具有较高的全球发病率和死亡率. 意义. 因此, 及时发现糖尿病危险因素, 对积极预防 2 糖尿病极其重要. IBS是消化道功能性疾患, 随 应用要点 本研究在排除糖 尿病其他高风险 因素的前提下, 发现IBS可能是 糖尿病的高风险 因素, 临床上积 极发现及治疗肠 易激综合征, 可 能是预防糖尿病 的手段之一. 2 结果 着社会发展, 工作生活节奏加快, 该病发病率 2.1 一般资料 扬州市201例IBS患者中女性128例 呈上升趋势, 全球患病率为1.1%-35.5%[10]. 国 (63.7%), 男性73例(36.3%), 平均年龄40.7岁±6.2 内一项关于中国IBS流行病学调查现状分析显 2 2 岁, 体质量指数24.6 kg/m ±2.1 kg/m, 220例健康 示, 国内普通人群IBS患病率为0.82%-5.67%. 体检组中女性128例(58.2%), 男性92例(41.8%), 平 临床流行病学提示消化专科门诊中IBS的发病 2 均年龄39.2岁±7.3岁, 体质量指数24.8 kg/m ± 率为34.3%. 由于D-IBS发病机制的多因素性 2.3 kg/m2. IBS患者与健康对照组相比, 性别 年 复杂性, 导致其难以治愈 症状长期存在或反 1772

陶文华, 等. 肠易激综合征与糖尿病的相关性 复发作. 患者频繁就医, 严重影响患者生活质 量和心身健康. 2型糖尿病发病危险因素包括糖尿病家 族史 肥胖 年龄 种族 糖尿病前期 妊娠期糖尿病病史 多囊卵巢综合征 及高 5 脂血症(低水平H D L-C 高水平T C占主导作 用)[2,11]. Afshin等[12]报道随着年龄(>45岁)和体 6 质量指数的增加, 患2型糖尿病的风险明显增 加. de Wilde等[13]研究显示, 与健康对照组相 比, 2型糖尿病患者更容易伴有多囊卵巢综合 征或妊娠期糖尿病. 同时Alexander等[14]报道, 7 高血压及高脂血症(低水平H D L-C 高水平 TC)也是糖尿病高风险因素, 同时也是代谢综 合征的高风险因素. Foley等[15]在一项大型流 行病学调查显示, 有糖尿病家族史更易患糖 尿病. Gulcan等[6]报道与健康对照组相比, IBS 8 9 10 组糖尿病前期发生率明显增高, IBS可能是糖 尿病高风险因素. 肠易激综合征患者伴有胃 肠动力改变, 可能会引起餐后血糖调节异常 引发糖尿病[16]. 本研究临床搜集资料中糖尿病高风险因 素高血压, 糖尿病家族史多囊卵巢综合征及 11 妊娠期糖尿病患者已排除. 与对照组相比, 糖 尿病高风险因素, 包括年龄, 体质量指数(肥胖 指标), 均无统计学差异. 研究结果显示, 在血 脂各项参考值范围之内, I B S组T C H D L-C 及LDL-C明显增高, 具有统计学意义(P <0.05), 12 TC HDL-C及LDL-C升高的原因可能为便秘 型肠易激综合征亚型部分患者体质量指数偏 高, 体质量偏重或肥胖可引起TC HDL-C及 LDL-C总体水平较正常值偏高, 但未达到高脂 血症诊断标准. 同时我们发现, IBS患者中FBG, 2h PBG明显高于健康对照组, 糖尿病发病率明 显高于对照组, 因此, 我们认为IBS可能是2型 糖尿病的高风险因素. 4 参考文献 1 丁素琴, 杨学军, 邢丽丽, 潘京海. 北京市东城区成 年人慢性病患病现状及危险因素分析. 中国健康教 育 2012; 28: 188-190 Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL. 哈里森内科学 (第15版). 北京: 人民卫生出版社 2003; 2109-2137 Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123: 2108-2131 [PMID: 12454866 DOI: 10.1053/ gast.2002.37095] Lee EH, Kwon O, Hahm KB, Kim W, Kim 2 3 4 13 14 15 JI, Cheung DY, Kim YJ, Kim JH, Park JJ, Joo MK. Irritable bowel syndrome-specific healthrelated quality of life instrument: development and psychometric evaluation. Health Qual Life Outcomes 2016; 14: 22 [PMID: 26882900 DOI: 10.1186/s12955-016-0423-9] 周建宁, 侯晓华, 刘南植, 朱尤庆, 罗和生, 许桦林. 武汉地区消化内科就诊患者肠易激综合征的发病情 况. 胃肠病学 2006; 15: 356-358 Gulcan E, Taser F, Toker A, Korkmaz U, Alcelik A. Increased frequency of prediabetes in patients with irritable bowel syndrome. Am J Med Sci 2009; 338: 116-119 [PMID: 19561452 DOI: 10.1097/ MAJ.0b013e31819f7587] Rome Foundation. Guidelines--Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders. J Gastrointestin Liver Dis 2006; 15: 307-312 [PMID: 17203570] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南 (2010年版). 北京: 北京大学出版社, 2011: 54-109 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南 (2013年版). 中国糖尿病杂志 2014; 22: 2-42 Sperber AD, Dumitrascu D, Fukudo S, Gerson C, Ghoshal UC, Gwee KA, Hungin AP, Kang JY, Minhu C, Schmulson M, Bolotin A, Friger M, Freud T, Whitehead W. The global prevalence of IBS in adults remains elusive due to the heterogeneity of studies: a Rome Foundation working team literature review. Gut 2016 Jan 27. [Epub ahead of print] [PMID: 26818616 DOI: 10.1136/ gutjnl-2015-311240] Yang W, Lu J, Weng J, Jia W, Ji L, Xiao J, Shan Z, Liu J, Tian H, Ji Q, Zhu D, Ge J, Lin L, Chen L, Guo X, Zhao Z, Li Q, Zhou Z, Shan G, He J. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med 2010; 362: 1090-1101 [PMID: 20335585 DOI: 10.1056/NEJMoa0908 292] Afshin A, Micha R, Khatibzadeh S, Fahimi S, Shi P, Powles J, Singh G, Yakoob MY, Abdollahi M, Al-Hooti S, Farzadfar F, Houshiar-Rad A, Hwalla N, Koksal E, Musaiger A, Pekcan G, Sibai AM, Zaghloul S, Danaei G, Ezzati M, Mozaffarian D. The impact of dietary habits and metabolic risk factors on cardiovascular and diabetes mortality in countries of the Middle East and North Africa in 2010: a comparative risk assessment analysis. BMJ Open 2015; 5: e006385 [PMID: 25995236 DOI: 10.1136/bmjopen2014-006385] de Wilde MA, Goverde AJ, Veltman-Verhulst SM, Eijkemans MJ, Franx A, Fauser BC, Koster MP. Insulin action in women with polycystic ovary syndrome and its relation to gestational diabetes. Hum Reprod 2015; 30: 1447-1453 [PMID: 25840428 DOI: 10.1093/humrep/dev072] Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003; 52: 1210-1214 [PMID: 12716754 DOI: 10.2337/diabetes.52.5. 1210] Foley DL, Mackinnon A, Morgan VA, Watts GF, Castle DJ, Waterreus A, Galletly CA. Effect of 1773 名词解释 IBS: 是一组持续 或间歇发作, 以 腹痛 腹胀 排 便习惯和/或大便 性状改变为临床 表现, 而缺乏胃 肠道结构和生化 异常的肠道功能 紊乱性疾病.

陶文华, 等. 肠易激综合征与糖尿病的相关性 同行评价 本文通过对IBS 患者及对照体检 者的血脂和血糖 进行对比分析, 结合当前有关 IBS和糖尿病的 研究进展情况, 认为IBS可能是2 型糖尿病的高风 险因素. 本文的 科学性 创新性 和可读性能较好 地反映本领域临 床和基础研究的 先进水平. age, family history of diabetes, and antipsychotic drug treatment on risk of diabetes in people with psychosis: a population-based cross-sectional study. Lancet Psychiatry 2015; 2: 1092-1098 [PMID: 26477242 DOI: 10.1016/S2215-0366(15)00276-X] 16 Hou NN, Wang CX, Luo R, Jia HW, Qiu MC. [Relationship between gastrointestinal dyskinesis and gastrointestinal neurons in diabetic mellitus: experiment with rats]. Zhonghua Yixue Zazhi 2007; 87: 3016-3018 [PMID: 18261339] 编辑:于明茜 电编:都珍珍 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) DOI: 10.11569 2016年版权归百世登出版 集团有限公司所有 消息 世界华人消化杂志 参考文献要求 本刊讯 本刊采用 顺序编码制 的著录方法, 即以文中出现顺序用阿拉伯数字编号排序. 提倡对国内同 行近年已发表的相关研究论文给予充分的反映, 并在文内引用处右上角加方括号注明角码. 文中如列作者 姓名, 则需在 Pang等 的右上角注角码号; 若正文中仅引用某文献中的论述, 则在该论述的句末右上角 注码号. 如马连生[1]报告, 研究[2-5]认为 ; PCR方法敏感性高[6,7]. 文献序号作正文叙述时, 用与正文同 号的数字并排, 如本实验方法见文献[8]. 所引参考文献必须以近2-3年SCIE, PubMed, 中国科技论文统计 源期刊 和 中文核心期刊要目总览 收录的学术类期刊为准, 通常应只引用与其观点或数据密切相关 的国内外期刊中的最新文献, 包括世界华人消化杂志(http://www.wjgnet.com/1009-3079/index.jsp)和World Journal of Gastroenterology (http://www.wjgnet.com/1007-9327/index.jsp). 期刊: 序号, 作者(列出全体作者). 文题, 刊名, 年, 卷, 起页-止页, PMID编号 ; 书籍: 序号, 作者(列出全部), 书名, 卷次, 版次, 出版地, 出版社, 年, 起页-止页. 1774

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1775 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1775-1778 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 病例报告 CASE REPORT 胃镜检查右位胃2例并文献复习 王盛根, 杨 春, 常春霞, 李兰花, 王利丽, 李文伦, 李 宇, 尹方媛 王盛根, 杨春, 常春霞, 李兰花, 王利丽, 李文伦, 李宇, 东 南大学医学院附属南京同仁医院消化内科 江苏省南京市 211102 Medicine, 2007 Jiyin Street, Jiangning Economic and Technological Development Zone, Nanjing 211102, Jiangsu Province, China. wcm0605@163.com 尹方媛, 东南大学医学院附属南京同仁医院胃镜室 江苏 省南京市 211102 Received: 2016-01-27 Revised: 2016-03-01 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 王盛根, 主任医师, 主要从事消化内镜基础和临床以及幽门螺 杆菌相关性疾病的研究. 作者贡献分布: 王盛根完成课题的设计 胃镜检查及论文写 作; 杨春与常春霞负责胃镜检查; 李兰花 王利丽 李文伦及 李宇负责数据收集和分析; 尹方媛负责胃镜检查配合. 通讯作者: 王盛根, 主任医师, 211102, 江苏省南京市江宁经济 技术开发区吉印大道2007号, 东南大学医学院附属南京同仁 医院消化内科. wcm0605@163.com 收稿日期: 2016-01-27 修回日期: 2016-03-01 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 Detection of dextrogastria by gastroscopy: Report of two cases and literature review Sheng-Gen Wang, Chun Yang, Chun-Xia Chang, Lan-Hua Li, Li-Li Wang, Wen-Lun Li, Yu Li, Fang-Yuan Yin Sheng-Gen Wang, Chun Yang, Chun-Xia Chang, LanHua Li, Li-Li Wang, Wen-Lun Li, Yu Li, Department of Gastroenterology, Nanjing Tongren Hospital Affiliated to Southeast University School of Medicine, Nanjing 211102, Jiangsu Province, China Fang-Yuan Yin, Department of Gastroendoscopy, Nanjing Tongren Hospital Affiliated to Southeast University School of Medicine, Nanjing 211102, Jiangsu Province, China Correspondence to: Sheng-Gen Wang, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Nanjing Tongren Hospital Affiliated to Southeast University School of Abstract To summarize the characteristics of gastroscopic manifestations of dextrogastria, two patients with dextrogastria who underwent gastroscopy were analyzed retrospectively and a literature review was performed. The two patients underwent successful gastroscopy in the left lateral decubitus position, and the gastroscopic detection was more difficult than that for normal stomach. Several important characteristics of gastroscopic manifestations were found: (1) The gastric fundus was found on the right of the cardia when the gastroscope arrived the cardia; (2) The folds of the greater curvature run contrary to the normal direction; (3) There were lakes of mucin in the gastric antrum but not in the gastric fundus. These characteristics can be used to diagnose dextrogastria by gastroscopy. 背景资料 有关右位胃胃镜 检查征象, 虽有一 些特点可循, 如: 内镜到达贲门后, 见胃底位于贲门 右侧以及胃体大 弯皱襞走行向左 等. 这些特点虽对 胃镜诊断有一定 价值, 但往往难以 引起胃镜检查者 的注意. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. 同行评议者 Key Words: Gastroscopy; Dextrogastria; Slime lake Wang SG, Yang C, Chang CX, Li LH, Wang LL, Li WL, Li Y, Yin FY. Detection of dextrogastria by gastroscopy: Report of two cases and literature review. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1775-1778 URL: 1775 龙云, 主治医师, 昆明医科大学附 属延安医院老年 病科; 刘展, 主任 医师, 湖南师范 大学第一附属医 院(湖南省人民医 院)消化科

王盛根, 等. 胃镜检查右位胃2例并文献复习 研发前沿 右位胃临床较为 罕见. 临床对其 诊断主要赖于X 线影像学等检查. 胃镜检查征象上 虽有些特点有助 于诊断, 但往往 不足以引起胃镜 医师的高度重视. 是否有更有意义 的胃镜征象有待 医者进一步研究 探索. http://www.wjgnet.com/1009-3079/24/1775.asp DOI: http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v24.i11.1775 触及. 胃镜检查: 食管-贲门: 未见异常. 胃底: 黏液湖无(图1A); 皱襞变平, 血管可见; 黏膜色 泽正常. 胃体: 皱襞光滑, 向左走行, 黏膜红白 摘要 总结右位胃胃镜检查征象的特点, 对2例右 位胃患者的胃镜检查进行回顾并结合文献 进行分析. 结果发现2例右位胃患者在常规 左侧卧位下均能完成胃镜检查, 但较正常胃 胃镜检查更难. 在胃镜征象上有一些重要特 点: (1)内镜到达贲门后, 见胃底位于贲门右 侧; (2)胃体大弯皱襞走行方向与正常相反; (3)胃底无黏液湖而胃窦有黏液湖. 其中第3 个特点可作为常规体位胃镜检查时右位胃 胃镜诊断的一个可靠依据. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 相间, 以红为主. 胃角: 形态正常, 光滑, 弧度存 在. 胃窦: 黏膜充血水肿, 见散在潮红斑和点状 糜烂; 大弯侧有大量黄色黏液湖(图1B). 幽门: 圆, 开闭一般. 十二指肠: 球部远端散在片状溃 疡灶, 约0.5 cm 1.3 cm范围, 覆黄苔, 边缘充 血水肿; 降部未见异常. 胃镜诊断: 十二指肠球 部溃疡(A1); 胆汁反流性胃炎; 右位胃. 胃镜检 查后追问病史, 患者诉30余岁时发现 全内脏 反转, 且诉3年前曾在东南大学医学院附属 南京同仁医院行胃镜检查, 当时检查 时间较 长, 难做. 经胃镜工作站查阅既往胃镜检查 日期为2012-07-07, 胃镜诊断: 慢性浅表-萎缩 性胃炎伴糜烂; 阅胃镜图片可见胃体皱襞走行 关键词: 胃镜检查; 右位胃; 黏液湖 向左, 胃底无黏液湖(图1C)而胃窦有少量黏液 核心提示: 脏器转位在胃镜检查时偶可遇到. 但 由于临床极少遇见此病, 在实际检查中可能有 一定的漏诊. 本文2例右位胃患者胃镜检查中发 现, 常规左侧卧位下胃镜检查时胃底无黏液湖, 而胃窦有黏液湖. 此特点可作为右位胃胃镜诊 断的一个可靠依据. 湖(图1D). 病例2: 患者, 女, 53岁, 因上腹不适半年于 2015-07-11入东南大学医学院附属南京同仁 医院门诊. 21岁时体检发现 心脏反转 全内 脏反转. 体检: 血压正常. 心尖搏动位于胸骨 右侧第4肋间隙. 腹平软, 无压痛和反跳痛, 肝 王盛根, 杨春, 常春霞, 李兰花, 王利丽, 李文伦, 李宇, 尹 脾肋下未触及. 胃镜检查: 食管-贲门未见异常. 方媛. 胃镜检查右位胃2例并文献复习. 世界华人消化杂 胃底: 穹隆部位于贲门右侧; 黏液湖缺乏; 皱襞 志 2016; 24(11): 1775-1778 URL: http://www.wjgnet. 呈脑回状, 血管未见; 黏膜色泽正常. 胃体: 皱 com/1009-3079/24/1775.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1775 襞光滑, 向左走行, 黏膜红白相间, 以红为主. 胃角: 弧度存在, 黏膜色泽正常. 胃窦: 黏膜充 血水肿, 见散在潮红斑和点状糜烂; 大弯侧有 0 引言 少量混浊黏液湖. 幽门 十二指肠球部和降部 关于内脏转位患者胃镜检查征象的特点目 黏膜未见明显异常. 胃镜诊断: 慢性浅表性胃 前报道还比较少见, 既往对其胃镜检查的特 炎; 胃结构变形(右位胃). 点缺乏认识, 在实际检查中可能有一定的漏 相关报道 诊. 东南大学医学院附属南京同仁医院自 2 讨论 2007-07/2015-07行胃镜检查共34103例, 发 脏器转位是由于胚胎发育6-8 w k时脏器旋转 现右位胃2例共3次, 在常规体位胃镜检查中 的过程发生障碍, 导致脏器异位, 临床较为罕 发现一个对诊断有价值的特点: 胃底洁净无 见, 胃镜检查时偶可遇到. 郑瑞祥等 [1]和陈碧 黏液湖而胃窦有黏液湖. 这一特点目前罕见 华等 [2]分别在6600例和8680例胃镜检查者中 报道. 遇2例右位胃. 我们在东南大学医学院附属南 京同仁医院8年间34103例胃镜检查中, 仅发现 有关右位胃胃镜 检查征象, 有报 道发现内镜到达 贲门后见胃底位 于贲门右侧以及 胃体大弯皱襞向 左走行等特点. 1 病例报告 2例. 由于临床极少遇见此病, 既往对其胃镜检 病例1: 患者, 男, 73岁, 因上腹胀3 m o于 查的特点缺乏认识, 在实际检查中可能有一定 2015-04-03入东南大学医学院附属南京同仁 的漏诊. 如本文例1患者实际在东南大学医学 医院消化内科门诊. 体检: 血压正常, 神志清, 院附属南京同仁医院先后共检查2次胃镜, 仅 精神可. 腹平软, 无压痛和反跳痛, 肝脾肋下未 在末次得出正确诊断. 在临床上, 仔细询问病 1776

王盛根, 等. 胃镜检查右位胃2例并文献复习 位均为常规的左侧卧位. 当胃镜镜端越过贲门 A 后, 由胃底向胃体插入时, 按常规循顺时针向 右, 发现胃镜难以进入胃体以至胃窦. 经仔细 暴露胃腔后可发现胃底位于右侧, 胃体大弯侧 皱襞向左走行, 与正常相反. 为适应这种变化, 在胃镜越过贲门后逆时针方向旋转镜身, 循腔 进镜方顺利插入胃体. 患者左侧卧位时胃镜检 查虽有一定困难, 但按此要领, 我们在不改变体 位下能够完成检查. 田高超等[3]及陈淑佳等[4]分 B 别报道6例和2例右位胃, 均可在此体位下完成 检查. 但另有报道需改变体位方能完成. 郑瑞 祥等 [1]和陈碧华等 [2]在所遇2例右位胃患者常 创新盘点 本文通过对2例右 位胃患者3次胃镜 检查的征象进行 回顾分析, 除发现 一些与文献报道 相似的特点, 还发 现一个更有价值 的特点, 即: 常规 左侧卧位下胃镜 检查时胃底无黏 液湖而胃窦有黏 液湖. 此特点可作 为常规体位胃镜 检查时右位胃胃 镜诊断的一个可 靠依据. 规胃镜检查时反复多次进镜困难, 改为坐位 后得以成功. 而卓玛措[5]报道2例右位胃, 经改 右侧卧位检查得以顺利进行. 对已确诊为内脏 反转移位的患者, 有认为应采用右侧卧位进行 检查[2]. 在胃镜下所见征象上也有一些特点. 上 C 述提到的胃体大弯皱襞走行方向与正常相反 即为特点之一. 在所见报道 [1-5]中均提到一个 共同的征象, 即右位胃患者常规体位时胃体 大弯侧皱襞向左走行. 因而, 这一征象可以作 为右位胃患者胃镜表现的一个特点, 也可作 为右位胃患者胃镜诊断的一个依据. 另一征 象是, 内镜到达贲门后, 见胃弯隆位于贲门右 侧 [2]或大部分位于贲门右侧 [1]. 我们亦有类似 D 发现. 但正常胃时胃镜下所见似乎也有一部 分胃弯隆位于贲门右侧, 因而这一征象对右 位胃患者胃镜诊断虽有一定价值, 但缺乏特 异性. 值得注意的是, 我们在本文2例患者3次 胃镜检查中还发现另外一个更有价值的特点, 即: 胃底洁净无黏液湖而胃窦有黏液湖(图1), 这与正常相反. 在本文例1患者末次胃镜检查 时, 胃体大弯皱襞走行方向与正常相反的发 现引起了我们对本病的初步警觉, 而胃底无 图 1 病例1胃镜检查. A: 第2次检查胃底洁净无黏液湖; B: 第2次检查胃窦大弯侧有大量黄色黏液; C: 第1次检查胃 底洁净无黏液湖; D: 第1次检查胃窦大弯侧有少量淡黄色 黏液. 黏液湖相反胃窦有黏液湖的现象则进一步加 深了这种警觉. 后一种现象的原因是, 右位胃 患者在左侧卧位时胃底在上而胃窦在下, 由 于重力的作用, 黏液湖自然停留于在低处的 史和体格检查以及相关影像学等辅助检查, 对 胃窦. 为此, 我们认为, 常规体位进行胃镜检 此病的诊断具有重要意义. 在胃镜检查时, 一 查时, 发现胃底无黏液湖而胃窦有黏液湖的 些胃镜下特点, 尤其在缺乏相关病史等依据 现象, 可以作为右位胃胃镜诊断的一个可靠 时, 对此病的诊断也有重要价值. 首先, 常规 依据. 胃镜插入时常有一定困难. 困难的环节在于胃 镜由胃底插入胃体的过程. 其原因在于胃轴的 3 参考文献 走向与正常相反. 本文患者检查时所采取的体 1 郑瑞祥, 段豪. 胃镜检查右位胃二例. 中华消化内镜 1777 应用要点 在常规体位进行 胃镜检查中, 当 临床缺乏脏器转 位或右位胃的病 史 体格检查 尤其影像学等检 查的相关依据时, 如发现胃底无黏 液湖而胃窦有黏 液湖的征象, 可作 为胃镜下诊断右 位胃的一个可靠 依据. 这一特点有 助于提高胃镜医 师对右位胃的认 识, 进而提高对右 位胃的诊断率.

王盛根, 等. 胃镜检查右位胃2例并文献复习 同行评价 常规体位胃镜检 查时, 如发现胃 底无黏液湖而胃 窦有黏液湖的征 象, 可作为胃镜 下诊断右位胃的 一个可靠依据. 这一发现对胃镜 医师在右位胃的 诊断实践中有一 定的指导意义. 2 3 杂志 2004; 21: 253 陈碧华, 孙龙宜, 卢宇. 胃内窥镜检查右位胃2例. 咸 宁学院学报(医学版) 2006; 20: 484 田高超, 王秋梅, 张美丽, 马发科. 胃反位胃镜检查 体会. 医学综述 2007; 13: 78-79 4 5 陈淑佳, 李鹏, 赵淑磊, 于中麟, 张澍田. 全内脏转位 1例患者的胃镜检查. 临床和实验医学杂志 2011; 10: 875转封三 卓玛措. 2例胃反位胃镜检查体会. 临床医药实验杂 志 2007; 16: 1034-1035 编辑:于明茜 电编:都珍珍 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) DOI: 10.11569 2016年版权归百世登出版 集团有限公司所有 消息 世界华人消化杂志 修回稿须知 本刊讯 为了保证作者来稿及时发表, 同时保护作者与 世界华人消化杂志 的合法权益, 本刊对修回 稿要求如下. 1 修回稿信件 来稿包括所有作者签名的作者投稿函. 内容包括: (1)保证无重复发表或一稿多投; (2)是否有经济利益或其 他关系造成的利益冲突; (3)所有作者均审读过该文并同意发表, 所有作者均符合作者条件, 所有作者均同 意该文代表其真实研究成果, 保证文责自负; (4)列出通讯作者的姓名 地址 电话 传真和电子邮件; 通 讯作者应负责与其他作者联系, 修改并最终审核复核稿; (5)列出作者贡献分布; (6)来稿应附有作者工作单 位的推荐信, 保证无泄密, 如果是几个单位合作的论文, 则需要提供所有参与单位的推荐信; (7)愿将印刷版 和电子版出版权转让给本刊编辑部. 2 稿件修改 来稿经同行专家审查后, 认为内容需要修改 补充或删节时, 本刊编辑部将把原稿连同审稿意见 编 辑意见发给作者修改, 而作者必须于15天内将单位介绍信 作者复核要点承诺书 版权转让信等书面 材料电子版发回编辑部, 同时将修改后的电子稿件上传至在线办公系统; 逾期发回的, 作重新投稿处理. 3 版权 本论文发表后作者享有非专有权, 文责由作者自负. 作者可在本单位或本人著作集中汇编出版以及用于 宣讲和交流, 但应注明发表于 世界华人消化杂志 年; 卷(期): 起止页码. 如有国内外其他单位和个 人复制 翻译出版等商业活动, 须征得 世界华人消化杂志 编辑部书面同意, 其编辑版权属本刊所有. 编辑部可将文章在 中国学术期刊光盘版 等媒体上长期发布; 作者允许该文章被美国 化学文摘 荷兰医学文摘库/医学文摘 俄罗斯 文摘杂志 国外相关文摘与检索系统收录. 1778

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i11.1779 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): 1779-1782 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 病例报告 CASE REPORT 脾脏多发脉管瘤1例 谢阳云, 邹 方, 李国光, 陈梅福 谢阳云, 邹方, 李国光, 陈梅福, 湖南省人民医院肝胆外科 湖南省长沙市 410005 谢阳云, 住院医师, 主要从事肝胆胰疾病临床诊治方向的研究. 作者贡献分布: 谢阳云 邹方 李国光及陈梅福对此文贡献 均等; 此课题由谢阳云 陈梅福及李国光设计; 手术主要由陈 梅福 李国光及谢阳云完成; 资料搜集和论文写作主要由谢 阳云与邹方完成; 文章校编由陈梅福指导完成. 通讯作者: 陈梅福, 教授, 主任医师, 410005, 湖南省长沙市解放 西路61号, 湖南省人民医院肝胆外科. xyy100200@163.com 电话: 0731-83928033 收稿日期: 2016-02-03 修回日期: 2016-03-02 接受日期: 2016-03-08 在线出版日期: 2016-04-18 One case of multiple vascular tumors of the spleen Yang-Yun Xie, Fang Zou, Guo-Guang Li, Mei-Fu Chen Yang-Yun Xie, Fang Zou, Guo-Guang Li, Mei-Fu Chen, Department of Hepatobiliary Surgery, Hu nan People s Hospital, Changsha 410005, Hu nan Province, China Correspondence to: Mei-Fu Chen, Professor, Chief Physician, Department of Hepatobiliary Surgery, Hu nan People s Hospital, 61 Jiefang Western Road, Changsha 410005, Hu nan Province, China. xyy100200@163.com Received: 2016-02-03 Revised: 2016-03-02 Accepted: 2016-03-08 Published online: 2016-04-18 Abstract Multiple vascular tumors of the spleen is a rare clinical condition. Since this condition has no specific clinical manifestations, MRI is the preferred imaging examination. However, there is still certain difficulty in the diagnosis, and a clear diagnosis often relies on pathology. Surgery is the primary therapeutic option for multiple vascular tumors of the spleen. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Spleen; Multiple vascular tumors; Magnetic resonance imaging; Pathology; Surgical resection 背景资料 国内外有关于脾 脉管瘤的报道不 多, 临床以单纯 血管瘤或单纯淋 巴管瘤多见, 而 多发性脉管瘤极 其少见. 关于脾 脏多发性脉管瘤, 目前并无特异性 检查手段, 难与 其他疾病相鉴别, 因此研究热点和 重点将是诊断标 准和治疗效果评 估体系的确立. Xie YY, Zou F, Li GG, Chen MF. One case of multiple vascular tumors of the spleen. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(11): 1779-1782 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1779.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1779 摘要 脾脏多发性脉管瘤极其少见, 通常无明显症 状. 核磁共振成像为首选影像学检查, 但诊 断上仍存在一定难度, 最终病理切片才能明 确诊断. 手术治疗为脾多发性脉管瘤的首选 治疗方法. 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词: 脾脏; 多发性脉管瘤; 核磁共振成像; 病 理; 手术切除 核心提示: 原发性脾脏肿瘤是临床少见肿瘤之 一, 脾脏多发性脉管瘤更为少见, 临床诊断往往 存在一定难度, 手术切除为首选治疗方式. 谢阳云, 邹方, 李国光, 陈梅福. 脾脏多发脉管瘤1例. 世界华 1779 同行评议者 王卫东, 主任医 师, 佛山市顺德区 第一人民医院普 外二区

谢阳云, 等. 脾脏多发脉管瘤1例 人消化杂志 2016; 24(11): 1779-1782 URL: http://www. 创新盘点 本文患者术前诊 断上存在一定难 度, 关于肿瘤的 来源, 为排除嗜 铬细胞瘤可能, 查明特异性指标 尿液香草扁桃 酸 为阴性后, 最终考虑脾脏来 源. 并对比多项 检查手段, 明确 核磁共振成像诊 断对于临床的指 导意义优于计算 机断层扫描. 最 终诊断的确立来 源于病理结果, 特别是免疫表型 D2-40 CD31 CD34检查阳性. wjgnet.com/1009-3079/24/1779.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i11.1779 脏来源. 术前诊断考虑为: 脾脏占位性病变: 血管 内皮瘤, 纤维肉瘤? 因脾脏高度肿大, 有自发破 裂的风险, 且不能完全排除恶变, 有全脾切除 0 引言 手术指征. 因瘤体巨大, 且血运丰富, 有粗大血 [1] 脉管瘤是起源于血管和淋巴管的良性肿瘤, 管与周围组织相连, 腹腔镜操作有难度, 遂予 原发于脾脏的不多见, 有文献统计, 脾脉管瘤 于2015-10-22在全麻下行开腹脾切除术. [2] 仅占脾脏原发良性肿瘤的1.5%, 多为先天 术中见脾脏肿大, 约15 c m 3 10 c m 3 性, 国内外有关于脾脉管瘤的报道不多. 临床 10 cm3, 其上极可见一直径约10 cm3 9 cm3 以单纯血管瘤或单纯淋巴管瘤多见, 而多发 10 c m 3 不规则肿块, 质地坚硬, 与脾脏相 [3,4] [5], 有文献报道 多发性脉 连, 与胃 左肾界限尚清. 结扎脾动脉后, 可 管瘤只占脾脏肿瘤的1.5%. 原发性脾脏肿瘤 见脾脏和肿块缩小. 手术过程顺利, 术中出 是临床少见肿瘤之一, 脾脏多发性脉管瘤更 血约50 ml, 标本为脾脏和肿块, 切开肿块后, 为少见, 现报道1例脾脏多发性脉管瘤, 资料 为实性肿块, 质硬, 其中央区域内可见蚕豆 如下. 大小钙化灶(图2A), 当时考虑血管内皮瘤可 性脉管瘤极其少见 能. 术后病理结果提示: (脾脏)多发性脉管瘤 1 病例报告 患者, 女, 39岁. 主诉: 体检发现脾脏占位3 mo (淋巴管瘤和血管瘤混合), 伴出血 血栓形 成 玻璃样变及小灶钙化, 灶状区域细胞增 余. 既往史: 2002年行了 剖腹产术, 平素 生活跃(图2B). 免疫组织化学及特殊染色结 偶有心悸等症状, 能进行中等体力活动. 无 果: CD34(+), CD31(+), F8(+), Ki-67散在(+), 肝炎病史, 否认外伤和输血史. 体查: 心率113 CD68(+), CD8散在(+), SMA(+), D2-40(+) 次/min, 腹平坦, 无胃肠形及蠕动波, 无腹壁 VG(+). 静脉曲张. 全腹无压痛, 无反跳痛, 无肌紧张, 术后未发生腹腔出血 胰漏, 创伤性胰腺 Murphy征阴性, McBurney点无压痛, 双侧腰 炎, 门静脉系栓塞等严重并发症. 2015-12-03患 背部无抬举痛, 全腹未扪及包块, 脾肋下可及, 者门诊随访: 患者无腹痛腹胀, 发热等不适. 查 距左侧肋缘下(2 cm)可触及肿大之脾脏, 边缘 腹部B超提示: 肝胆胰未见明显异常, 门静脉内 圆钝, 质软. 肝未触及. 肝脾 双肾区无叩击 未见血栓. 痛. 移动性浊音阴性. 无胃振水音. 听诊肠鸣 应用要点 脾脏多发性脉管 瘤1例报道的意 义在于为临床诊 治少见病 疑难 病例提供指导, 并最终为相关荟 萃分析提供病例 资料. 音未见异常. 入院辅查: 外院计算机断层扫描 2 讨论 (computed tomography, CT): 脾门区占位性病 与其他脾脏良性肿瘤相似, 脾脏多发脉管瘤通 变并合并有脾脏侵犯. 入院诊断: (1)脾占位性 常无明显症状[5], 常在体检时或因其他原因行 病变: 脾淋巴管瘤? 脾肉瘤? 血管瘤? (2)窦性心 影像学检查时意外发. 本例患者无左上腹或左 动过速. 腰背部不适等压迫症状, 血常规和肿瘤标志物 入院后完善相关检查: 血常规, 肝肾功能, 均未见明显异常. 影像学特点主要表现为: 多 电解质, 凝血功能等均正常, 肿瘤标志物(12套) 发弥漫性类圆形低密度灶, 密度不均, 病灶边 正常. 胸片提示: 双肺无实变, 心膈正常. B超提 缘根据血管和淋巴管成分的多少而定[6], 血管 示: 脾门区多个低回声包块, 考虑占位性病变. 成分多则边界不清楚, 不均匀强化, 淋巴管成 磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI) 分多则密度低, 边界较清楚. 镜下肿瘤由扩大 提示: 脾内占位性病灶(图1). 考虑: 多发巨大脾 的淋巴管和血管组成, 管腔大小不等, 管壁薄, 血管瘤, 并局部血管瘤内少量出血 梗塞及血 由纤维组织构成, 管腔内可见出血 血栓形 栓形成? 肉瘤不排? 因患者合并有心率快, 偶 成 玻璃样变及小灶钙化, 灶状区域细胞增生 尔引起心悸等症状, 不排除非典型嗜铬细胞瘤 活跃. 本病因缺乏特征性的临床表现及影像学 等可能, 查尿液香草扁桃酸, 尿液香草扁桃酸 表现, 易误诊漏诊. MRI诊断对于临床的指导 5.34 mg/24 h, 结合患者并无嗜铬细胞瘤的三联 意义优于CT, 被认为是最有价值的检查方法[7]. 征表现, 基本排除嗜铬细胞瘤, 考虑占位为脾 本例患者术前根据CT和MRI结果, 初步诊断为 1780

谢阳云, 等. 脾脏多发脉管瘤1例 A B C D 名词解释 脾脏多发脉管瘤: 原发于脾脏的良 性肿瘤, 多为先 天性, 组织成分 为淋巴管瘤和血 管瘤混合. 图 1 患者磁共振成像检测图. A, B: 脾内可见多发长T1稍长T2占位性病灶, 以上前为甚, 最大截面约为12 cm 11 cm, 轮廓欠规整, 病灶内局部可见小点状稍短T1长T2混杂短T2改变, 邻近器官明显受压移位; C: 增强扫描大部分可见明显 强化, 内局部未见强化; D: 平衡期 延迟期继续强化, 并可见粗大血管与占位性病灶相连. A B 图 2 患者肿块标本和脾脏肿瘤. A: 肿块标本剖面图; B: 脾脏肿瘤HE染色( 100). 脾脏血管瘤, 不排除来源于肾上腺肿瘤可能. 复查, 必要时辅以辅助治疗. 术中见肿块呈实性, 质硬, 当时考虑不排除脾 肉瘤可能. 可见诊断上存在一定难度, 鉴别诊 3 参考文献 断常常较为困难, 本病例的确诊主要依靠病理 1 诊断, 其中免疫组织化学的免疫表型D2-40 2 杨连粤, 吕新生, 黄耿文. 原发性脾脏肿瘤的诊断与 治疗. 中华肝胆外科杂志 2001; 7: 331-333 郑裕隆, 赵乾元. 原发性脾脏肿瘤785例综合分析. 中 国现代医学杂志 1998; 8: 59 卢兆德, 赵其莲. B超诊断脾血管淋巴管瘤1例. 医用 放射技术杂志 2003; 6: 77 徐晓武, 杨小敏, 倪仲琳. 脾脏多发性脉管瘤1例. 现 代中西医结合杂志 2008; 17: 5677 王小岩. 脾脏血管淋巴管瘤3例. 广东医学 2004; 25: 661 郭学军, 刘鹏程, 王成林, 赵艳, 冯飞, 赵洋. 淋巴管 瘤的影像学诊断与病理相关性分析. 临床放射学杂 志 2006; 25: 1059-1062 Tekşam M, Ozyer U, McKinney A, Kirbaş I. MR imaging and ultrasound of fetal cervical cystic CD31 CD34检查阳性, 对脾脏多发性脉管瘤 诊断有较高价值[8]. 3 关于脾脏多发性脉管瘤的治疗, 脉管瘤虽 4 然是良性肿瘤, 但这些病灶有潜在的增殖和局 5 部侵犯的可能, 本例患者镜下病理未见局部侵 犯. 根据本例患者及其搜索文献报道的情况来 讲, 由于脾脏的良恶性肿瘤临床鉴别较为困难, 首选手术切除[9]. 手术切缘的干净及术后定期 6 7 1781

谢阳云, 等. 脾脏多发脉管瘤1例 同行评价 本文报道的脾脏 多发性脉管瘤罕 见, 值得发表. 8 lymphangioma: utility in antepartum treatment planning. Diagn Interv Radiol 2005; 11: 87-89 [PMID: 15957094] 张熔熔, 万佳艺. D2-40, CD31, CD34在脾脏脉管 9 瘤中的表达及意义. 中华肝胆外科杂志 2012; 18: 88-90 焦学龙, 郑毅雄, 林汉庭, 徐少明. 脾血管淋巴管瘤7 例并文献复习. 实用肿瘤杂志 2008; 23: 172-174 编辑:于明茜 电编:都珍珍 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) DOI: 10.11569 2016年版权归百世登出 版集团有限公司所有 消息 世界华人消化杂志 2011 年开始不再收取审稿费 本刊讯 为了方便作者来稿, 保证稿件尽快公平 公正的处理, 世界华人消化杂志 编辑部研究决定, 从 2011年开始对所有来稿不再收取审稿费. 审稿周期及发表周期不变. ( 世界华人消化杂志 编辑部) 1782

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx www.wjgnet.com 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): I-V ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 世界华人消化杂志 投稿须知 1 投稿总则 1.1 性质 世界华人消化杂志(World Chinese Journal of Digestology, WCJD, ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online), DOI: 10.11569) 是一份同行评议和开放获取(open access, OA)期 刊, 创始于1993-01-15, 旬刊, 每月8 18和28号 出版. 世界华人消化杂志 编辑委员会成员, 由1040位专家组成, 分布在中国31个省市 自 治区及特别行政区和美国. 世界华人消化杂志 的首要任务是出 版胃肠病学, 肝病学, 消化系内镜学, 消化系外 科学, 消化系肿瘤学, 消化系影像学, 消化系介 入治疗, 消化系病理学, 消化系感染学, 消化系 药理学, 消化系病理生理学, 消化系病理学, 消 化系循证医学, 消化系管理学, 胰腺病学, 消化 系检验医学, 消化系分子生物学, 消化系免疫 学, 消化系微生物学, 消化系遗传学, 消化系转 化医学, 消化系诊断学, 消化系治疗学和糖尿病 等领域的原始创新性文章, 综述文章和评论性 的文章. 最终目的是出版高质量的文章, 提高期 刊的学术质量, 使之成为指导本领域胃肠病学 和肝病学实践的重要学术性期刊, 提高消化系 疾病的诊断和治疗水平. 世界华人消化杂志 由百世登出版集 世界华人消化杂志 是一本高质量的 同行评议, 开放获取和在线出版的学术刊物. 本刊被中国知网 中国期刊全文数据库, 美 国 化学文摘(Chemical Abstracts, CA), 荷 兰 医学文摘库/医学文摘(EMBASE/Excerpta Medica, EM) 和俄罗斯 文摘杂志(Abstract Journal, AJ) 数据库收录. 1.2 栏目 述评, 基础研究, 临床研究, 焦点论坛, 文献综述, 研究快报, 临床经验, 循证医学, 病例 报告, 会议纪要. 文稿应具科学性 先进性 可 读性及实用性, 重点突出, 文字简练, 数据可靠, 写作规范, 表达准确. 2.1 总体标准 文稿撰写应遵照国家标准 GB7713科学技术报告 学位论文和学术论文 的编写格式, GB6447文摘编写规则, GB7714 文后参考文献著录规则, GB/T 3179科学技术 期刊编排格式等要求; 同时遵照国际医学期刊 编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors)制定的 生物医学期刊投稿的 统一要求(第5版) (Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals). 见: Ann Intern Med 1997; 126: 36-47. 费, 不受版面和彩色图片限制, 作者文章在更 大的空间内得到传播, 全球读者免费获取全文 共和国药典 和卫生部药典委员会编的 药 PDF版本, 网络版本和电子期刊. 论文出版后, 名词汇 为准, 国家食品药品监督管理局批准 作者可获得高质量PDF, 包括封面 编委会成 的新药, 采用批准的药名; 创新性新药, 请参 员名单 目次 正文和封底, 作为稿酬, 样刊 照我国药典委员会的 命名原则, 新译名词 两本. BPG拥有专业的编辑团队, 涵盖科学编 应附外文. 公认习用缩略语可直接应用(建议 辑 语言编辑和电子编辑.目前编辑和出版43 种临床医学OA期刊, 其中英文版42种, 具备国 第一次也写出全称), 如ALT, AST, mab, WBC, RBC, Hb, T, P, R, BP, PU, GU, DU, ACTH, 际一流的编辑与出版水平. DNA, LD50, HBsAg, HCV RNA, AFP, CEA, BPG)主办和出版的一份印刷版, 电子版和网络 版三种版本的学术类核心期刊, 由北京百世登 生物医学科技有限公司生产制作, 所刊载的全 部文章存储在 世界华人消化杂志 网站上. OA最大的优点是出版快捷, 一次性缴纳出版 化杂志 为保证 期刊的学术质量, 对所有来稿均进 行同行评议. 2 撰稿要求 2.2 名词术语 应标准化, 前后统一, 如原词过 长且多次出现者, 可于首次出现时写出全称 加括号内注简称, 以后直接用简称. 医学名词 以全国自然科学名词审定委员会公布的 生 理学名词 生物化学名词与生物物理学 名词 化学名词 植物学名词 人体解剖学名词 细胞生物学名词 及 医学名词 系列为准, 药名以 中华人民 团有限公司(Baishideng Publishing Group Inc, 世界华人消

世 界 华 人 消 化 杂 志 投 稿 须 知 世 界 华 人 消 化 杂 志 是 一 本 高 质 量 的 同 行 评 议, 开 放 获 取 和 在 线 出 版 的 学 术 刊 物. 本 刊 被 中 国 知 网 中 国 期 刊 全 文 数 据 库, 美 国 化 学 文 摘 (Chemical Abstracts, CA), 荷 兰 医 学 文 摘 库 / 医 学 文 摘 (EMBASE/Excerpta Medica, EM) 和 俄 罗 斯 文 摘 杂 志 (Abstract Journal, AJ) 数 据 库 收 录. ECG, IgG, IgA, IgM, TCM, RIA, ELISA, PCR, CT, MRI 等. 为 减 少 排 印 错 误, 外 文 阿 拉 伯 数 字 标 点 符 号 必 须 正 确 打 印 在 A4 纸 上. 中 医 药 名 词 英 译 要 遵 循 以 下 原 则 : (1) 有 对 等 词 者, 直 接 采 用 原 有 英 语 词, 如 中 风 stroke, 发 热 fever; (2) 有 对 应 词 者 应 根 据 上 下 文 合 理 选 用 原 英 语 词, 如 八 法 eight principal methods; (3) 英 语 中 没 有 对 等 词 或 相 应 词 者, 宜 用 汉 语 拼 音, 如 阴 yin, 阳 yang, 阴 阳 学 说 yinyangology, 人 中 renzhong, 气 功 qigong; 汉 语 拼 音 要 以 词 为 单 位 分 写, 如 weixibao nizhuanwan( 胃 细 胞 逆 转 丸 ), guizhitang( 桂 枝 汤 ). 通 常 应 小 写. 2.3 外 文 字 符 注 意 大 小 写 正 斜 体 与 上 下 角 标. 静 脉 注 射 iv, 肌 肉 注 射 im, 腹 腔 注 射 ip, 皮 下 注 射 sc, 脑 室 注 射 icv, 动 脉 注 射 ia, 口 服 po, 灌 胃 ig. s( 秒 ) 不 能 写 成 S, kg 不 能 写 成 Kg, ml 不 能 写 成 ML, lcpm( 应 写 为 1/min) E%( 仪 器 效 率 ) 60 = Bq, ph 不 能 写 PH 或 P H, H.pylori 不 能 写 成 HP, T 1/2 不 能 写 成 tl/2 或 T, Vmax 不 能 Vmax, µ 不 写 为 英 文 u. 需 排 斜 体 的 外 1 - 文 字, 用 斜 体 表 示. 如 2 生 物 学 中 拉 丁 学 名 的 属 名 与 种 名, 包 括 亚 属 亚 种 变 种. 如 幽 门 螺 杆 菌 (Helicobacter pylori, H.pylori), Ilex pubescens Hook, et Arn.var.glaber Chang( 命 名 者 勿 划 横 线 ); 常 数 K ; 一 些 统 计 学 符 号 ( 如 样 本 数 n, 均 数 mean, 标 准 差 SD, F 检 验, t 检 验 和 概 率 P, 相 关 系 数 r ); 化 学 名 中 标 明 取 代 位 的 元 素 旋 光 性 和 构 型 符 号 ( 如 N, O, P, S, d, l ) 如 n -(normal, 正 ), N -(nitrogen, 氮 ), o -(ortho, 邻 ), O -(oxygen, 氧, 习 惯 不 译 ), d -(dextro, 右 旋 ), p -(para, 对 ), 例 如 n -butyl acetate( 醋 酸 正 丁 酯 ), N -methylacetanilide(n - 甲 基 乙 酰 苯 胺 ), o -cresol( 邻 甲 酚 ), 3-O -methyl-adrenaline(3-o - 甲 基 肾 上 腺 素 ), d -amphetamine( 右 旋 苯 丙 胺 ), l -dopa( 左 旋 多 巴 ), p -aminosalicylic acid( 对 氨 基 水 杨 酸 ). 拉 丁 字 及 缩 写 in vitro, in vivo, in situ ; Ibid, et al, po, vs ; 用 外 文 字 母 代 表 的 物 理 量, 如 m( 质 量 ), V( 体 积 ), F( 力 ), p( 压 力 ), W( 功 ), v ( 速 度 ), Q ( 热 量 ), E ( 电 场 强 度 ), S( 面 积 ), t ( 时 间 ), z ( 酶 活 性, kat), t ( 摄 氏 温 度, ), D ( 吸 收 剂 量, Gy), A( 放 射 性 活 度, Bq), ρ( 密 度, 体 积 质 量, g/l), c ( 浓 度, mol/l), j( 体 积 分 数, ml/l), w ( 质 量 分 数, mg/g), b ( 质 量 摩 尔 浓 度, mol/g), l ( 长 度 ), b( 宽 度 ), h( 高 度 ), d( 厚 度 ), R( 半 径 ), D( 直 径 ), T max, C max, Vd, T 1/2 CI 等. 基 因 符 号 通 常 用 小 写 斜 体, 如 ras, c-myc ; 基 因 产 物 用 大 写 正 体, 如 P16 蛋 白. 2.4 计 量 单 位 采 用 国 际 单 位 制 并 遵 照 有 关 国 家 标 准, GB3100-3102-93 量 和 单 位. 原 来 的 分 子 量 应 改 为 物 质 的 相 对 分 子 质 量. 如 30 kd 改 为 M r 30 000 或 30 kda(m 大 写 斜 体, r 小 写 正 体, 下 角 标 ); 原 子 量 应 改 为 相 对 原 子 质 量, 即 A r (A 大 写 斜 体, r 小 写 正 体, 下 角 标 ); 也 可 采 用 原 子 质 量, 其 单 位 是 u( 小 写 正 体 ). 计 量 单 位 在 + - 及 - 后 列 出. 在 ± 前 后 均 要 列 出, 如 37.6 ±1.2, 45.6 岁 ±24 岁, 56.4 d±0.5 d. 3.56±0.27 pg/ml 应 为 3.56 ng/l±0.27 ng/l. BP 用 kpa(mmhg), RBC 数 用 1 10 12 /L, WBC 数 用 1 10 9 /L, WBC 构 成 比 用 0.00 表 示, Hb 用 g/l. M r 明 确 的 体 内 物 质 以 nmol/l 或 mmol/l 表 示, 不 明 确 者 用 g/l 表 示. 1 M 硫 酸, 改 为 1 mol/l 硫 酸, 1 N 硫 酸, 改 为 0.5 mol/l 硫 酸. 长 10 cm, 宽 6 cm, 高 4 cm, 应 写 成 10 cm 6 cm 4 cm. 生 化 指 标 一 律 采 用 法 定 计 量 单 位 表 示, 例 如, 血 液 中 的 总 蛋 白 清 蛋 白 球 蛋 白 脂 蛋 白 血 红 蛋 白 总 脂 用 g/l, 免 疫 球 蛋 白 用 mg/l; 葡 萄 糖 钾 尿 素 尿 素 氮 CO 2 结 合 力 乳 酸 磷 酸 胆 固 醇 胆 固 醇 酯 三 酰 甘 油 钠 钙 镁 非 蛋 白 氮 氯 化 物 ; 胆 红 素 蛋 白 结 合 碘 肌 酸 肌 酐 铁 铅 抗 坏 血 酸 尿 胆 元 氨 维 生 素 A 维 生 素 E 维 生 素 B1 维 生 素 B2 维 生 素 B6 尿 酸 ; 氢 化 可 的 松 ( 皮 质 醇 ) 肾 上 腺 素 汞 孕 酮 甲 状 腺 素 睾 酮 叶 酸 用 nmol/l; 胰 岛 素 雌 二 醇 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 维 生 素 B12 用 pmol/l. 年 龄 的 单 位 有 日 龄 周 龄 月 龄 和 岁. 例 如, 1 秒, 1 s; 2 分 钟, 2 min; 3 小 时, 3 h; 4 天, 4 d; 5 周, 5 wk; 6 月, 6 mo; 雌 性, 雄 性, 酶 活 性 国 际 单 位 IU = 16.67 nkat, 对 数 log, 紫 外 uv, 百 分 比 %, 升 L, 尽 量 把 1 10-3 g 与 5 10-7 g 之 类 改 成 1 mg 与 0.5 mg, hr 改 成 h, 重 量 γ 改 成 mg, 长 度 m 改 成 mm. 国 际 代 号 不 用 于 无 数 字 的 文 句 中, 例 如 每 天 不 写 每 d, 但 每 天 8 mg 可 写 8 mg/d. 在 一 个 组 合 单 位 符 号 内 不 得 有 1 条 以 上 的 斜 线, 例 如 不 能 写 成 mg/kg/d, 而 应 写 成 mg/(kg d), 且 在 整 篇 文 章 内 应 统 一. 单 位 符 号 没 有 单 复 数 的 区 分, 例 如, 2 min 不 是 2 mins, 3 h 不 是 3 hs, 4 d 不 是 4 ds, 8 mg 不 是 8 mgs. 半 个 月, 15 d; 15 克, 15 g; 10% 福 尔 马 林, 40 g/l 甲 醛 ; 95% 酒 精, 950 ml/l 乙 醇 ; 5% CO 2, 50 ml/l CO 2 ; 1 1 000 肾 上 腺 素, 1 g/l 肾 上 腺 素 ; 胃 黏 膜 含 促 胃 液 素 36.8 pg/mg, 改 为 胃 黏 膜 蛋 白 含 促 胃 液 素 36.8 ng/g; 10% 葡 萄 糖 改 为 560 mmol/l 或 100 g/l 葡 萄 糖 ; 45 ppm = 45 10-6 ; 离 心 的 旋 转 频 率 ( 原 称 转 速 ) 用 r/min, 超 速 者 用 g; 药 物 剂 量 若 按 体 质 量 计 算, 一 律 以 /kg 表 示. II

世界华人消化杂志 投稿须知 2.5 统计学符号 (1)t 检验用小写t ; (2)F 检验用英 用逗号分开; 表示终了的标点符号, 如句号 文大写F ; (3)卡方检验用希文小写c ; (4)样本的 逗号 顿号 分号 括号及书名号的后一半, 相关系数用英文小写r ; (5)自由度用希文小写u ; 通常不用于一行之首; 而表示开头的标点符号, (6)样本数用英文小写n ; (7)概率用英文斜体大 如括号及书名号的前一半, 不宜用于一行之末. 写P. 在统计学处理中在文字叙述时平均数±标 标点符号通常占一格, 如顿号 逗号 分号 准差表示为mean±SD, 平均数±标准误为mean 句号等; 破折号应占两格; 英文连字符只占一 ±SE. 统计学显著性用aP <0.05, bp <0.01(P >0.05 个英文字符的宽度, 不宜过长, 如5-FU. 外文字 不注). 如同一表中另有一套P 值, 则 cp <0.05, 符下划一横线表示用斜体, 两横线表示用小写, P <0.01; 第三套为eP <0.05, fp <0.01等. 三横线表示用大写, 波纹线表示用黑体. 2 d 世界华人消 化杂志 编辑 部, 100025, 北京 市朝阳区, 东四 环中路62号, 远 洋国际中心D 座903室, 电话: 010-8538-1892, 传真: 010-85381893, Email: wcjd@wjgnet. com; http://www. wjgnet.com 2.6 数字用法 遵照国家标准GB/T 15835-1995出 版物上数字用法的规定, 作为汉语词素者采用 3 稿件格式 汉字数字, 如二氧化碳 十二指肠 三倍体 3.1 题名 简明确切地反映论文的特定内容, 鲜 四联球菌 五四运动 星期六等. 统计学数字 明而有特色, 阿拉伯数字不宜开头, 不用副题 采用阿拉伯数字, 如1 000-1 500 kg, 3.5 mmol/l 名, 一般20个字. 避免用 的研究 或 的观 ±0.5 mmol/l等. 测量的数据不能超过其测量仪 察 等非特定词. 器的精密度, 例如6 347意指6 000分之一的精密 3.2 作者 论文作者的署名, 按照国际医学杂志 度. 任何一个数字, 只允许最后一位有误差, 前 编辑委员会(ICMJE, International Committee of 面的位数不应有误差. 在一组数字中的mean± Medical Journal Editors)作者资格标准执行. 作 SD应考虑到个体的变差, 一般以SD的1/3来定 者标准为: (1)对研究的理念和设计 数据的获 位数, 例如3 614.5 g±420.8 g, SD的1/3达一百多 得 分析和解读做出重大贡献; (2)起草文章, g, 平均数波动在百位数, 故应写成3.6 kg±0.4 并对文章的重要的知识内容进行批评性修改; kg, 过多的位数并无意义. 又如8.4 cm±0.27 cm, (3)接受对准备发表文章的最后一稿. 作者应符 其SD/3 = 0.09 cm, 达小数点后第2位, 故平均数 合条件1, 2, 3, 对研究工作有贡献的其他人可 也应补到小数点后第2位. 有效位数以后的数字 放入志谢中. 作者署名的次序按贡献大小排列, 是无效的, 应该舍. 末尾数字, 小于5则舍, 大于 多作者时姓名间用逗号, 如是单名, 则在姓与 5则进, 如恰等于5, 则前一位数逢奇则进, 逢偶 名之间空1格(正文和参考文献中不空格). 世 (包括 0 )且5之后全为0则舍. 末尾时只可1次 界华人消化杂志 要求所有署名人写清楚自 完成, 不得多次完成. 例如23.48, 若不要小数点, 己对文章的贡献. 世界华人消化杂志不设置共 则应成23, 而不应该23.48 23.5 24. 年月日采 同第一作者和共同通信作者. 用全数字表达法, 请按国家标准GB/T 7408-94 3.3 单位 作者后写单位的全称空1格后再写省 书写. 如1985年4月12日, 可写作1985-04-12; 市及邮政编码. 格式如: 张旭晨, 梅立新, 承德 1985年4月, 写作1985-04; 从1985年4月12日23 医学院病理教研室 河北省承德市 067000 时20分50秒起至1985年6月25日10时30分止, 写 3.4 第一作者简介 格式如: 张旭晨, 1994年北京 作1985-04-12 T23:20:50/1985-06-25 T10:30:00; 中医药大学硕士, 讲师. 主要从事消化系统疾 从1985年4月12日起至1985年6月15日止, 写作 病的病理研究. 1985-04-12/06-16, 上午8时写作08:00, 下午4时 3.5 作者贡献分布 格式如: 陈湘川与庞丽娟对 半写作16:30. 百分数的有效位数根据分母来定: 此文所作贡献两均等; 此课题由陈湘川 庞丽 分母 100, 百分数到个位; 101 分母 1 000, 娟 陈玲 杨兰 张金芳 齐妍及李洪安设 百分数到小数点后1位; 余类推. 小数点前后的 计; 研究过程由陈玲 杨兰 张金芳 蒋金 阿拉伯数字, 每3位间空1/4阿拉伯数字距离, 如 芳 杨磊 李锋及曹秀峰操作完成; 研究所用 1 486 800.475 65. 完整的阿拉伯数字不移行! 新试剂及分析工具由曹秀峰提供; 数据分析由 2.7 标点符号 遵照国家标准GB/T 15834-1995 陈湘川 杨兰及庞丽娟完成; 本论文写作由陈 标点符号用法的要求, 本刊论文中的句号都采 湘川 庞丽娟及李洪安完成. 用黑圆点; 数字间的起止号采用 - 字线, 并 3.6 同行评议者 为了确保刊出文章的质量, 本 列的汉语词间用顿号分开, 而并列的外文词 刊即将开始实行接受稿件的同行评议公开策 阿拉伯数字 外文缩略词及汉语拼音字母拼 略, 将同行评议者姓名, 职称, 机构的名称与文 写词间改用逗号分开, 参考文献中作者间一律 章一同在脚注出版. 格式如: 房静远, 教授, 上 III

世 界 华 人 消 化 杂 志 投 稿 须 知 世 界 华 人 消 化 杂 志 自 2006-01-01 起 改 为 旬 刊 发 行, 每 月 8 18 28 日 出 版. 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 医 院 仁 济 医 院, 上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所. 3.7 基 金 资 助 项 目 格 式 如 : 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目, No. 30224801 3.8 通 讯 作 者 格 式 如 : 通 讯 作 者 : 黄 缘, 教 授, 330006, 江 西 省 南 昌 市 民 德 路 1 号, 南 昌 大 学 第 二 附 属 医 院 消 化 内 科, 江 西 省 分 子 医 学 重 点 实 验 室. huang9815@yahoo.com 电 话 : 0351-4078656 传 真 : 0351-4086337 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 3.9 英 文 摘 要 题 名 文 章 的 题 名 应 言 简 意 赅, 方 便 检 索, 英 文 题 名 以 不 超 过 10 个 实 词 为 宜, 应 与 中 文 题 名 一 致. 作 者 作 者 姓 名 汉 语 拼 音 拼 写 法 规 定 为 : 先 名, 后 姓 ; 首 字 母 大 写, 双 名 之 间 用 半 字 线 - 分 开, 多 作 者 时 姓 名 间 加 逗 号. 格 式 如 : 马 连 生 的 汉 语 拼 写 法 为 Lian-Sheng Ma. 单 位 先 写 作 者, 后 写 单 位 的 全 称 及 省 市 邮 政 编 码. 例 如 : Xu-Chen Zhang, Li-Xin Mei, Department of Pathology, Chengde Medical College, Chengde 067000, Hebei Province, China 基 金 资 助 项 目 格 式 如 : S u p p o r t e d b y National Natural Science Foundation of China, No.30224801 通 讯 作 者 格 式 如 : Correspondence to: Dr. Lian- Sheng Ma, Taiyuan Research and Treatment Center for Digestive Diseases, 77 Shuangta Xijie, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China. wcjd@wjgnet.com 收 稿 及 修 回 日 期 格 式 如 : Received: Revised: 摘 要 包 括 目 的 方 法 结 果 结 论, 书 写 要 求 与 中 文 摘 要 一 致. 3.10 中 文 摘 要 必 须 在 300 字 左 右, 内 容 应 包 括 目 的 ( 应 阐 明 研 究 的 背 景 和 设 想 目 的 ), 方 法 ( 必 须 包 括 材 料 或 对 象. 应 描 述 课 题 的 基 本 设 计, 双 盲 单 盲 还 是 开 放 性, 使 用 什 么 方 法, 如 何 进 行 分 组 和 对 照, 数 据 的 精 确 程 度. 研 究 对 象 选 择 条 件 与 标 准 是 否 遵 循 随 机 化 齐 同 化 的 原 则, 对 照 组 匹 配 的 特 征. 如 研 究 对 象 是 患 者, 应 阐 明 其 临 床 表 现, 诊 断 标 准. 如 何 筛 选 分 组, 有 多 少 例 进 行 过 随 访, 有 多 少 例 因 出 现 不 良 反 应 而 中 途 停 止 研 究 ), 结 果 ( 应 列 出 主 要 结 果, 包 括 主 要 数 据, 有 什 么 新 发 现, 说 明 其 价 值 和 局 限, 叙 述 要 真 实 准 确 具 体, 所 列 数 据 经 用 何 种 统 计 学 方 法 处 理 ; 应 给 出 结 果 的 置 信 区 间 和 统 计 学 显 著 性 检 验 的 确 切 值 ; 概 率 写 P, 后 应 写 出 相 应 显 著 性 检 验 值 ), 结 论 ( 全 文 总 结, 准 确 无 误 的 观 点 及 价 值 ). 3.11 正 文 标 题 层 次 0 引 言 ; 1 材 料 和 方 法, 1.1 材 料, 1.2 方 法 ; 2 结 果 ; 3 讨 论 ; 4 参 考 文 献. 序 号 一 律 左 顶 格 写, 后 空 1 格 写 标 题 ; 2 级 标 题 后 空 1 格 接 正 文. 正 文 内 序 号 连 排 用 (1), (2), (3). 以 下 逐 条 陈 述. 0 引 言 应 包 括 该 研 究 的 目 的 和 该 研 究 与 其 他 相 关 研 究 的 关 系. 1 材 料 和 方 法 应 尽 量 简 短, 但 应 让 其 他 有 经 验 的 研 究 者 能 够 重 复 该 实 验. 对 新 的 方 法 应 该 详 细 描 述, 以 前 发 表 过 的 方 法 引 用 参 考 文 献 即 可, 有 关 文 献 中 或 试 剂 手 册 中 的 方 法 的 改 进 仅 描 述 改 进 之 处 即 可. 2 结 果 实 验 结 果 应 合 理 采 用 图 表 和 文 字 表 示, 在 结 果 中 应 避 免 讨 论. 3 讨 论 要 简 明, 应 集 中 对 所 得 的 结 果 做 出 解 释 而 不 是 重 复 叙 述, 也 不 应 是 大 量 文 献 的 回 顾. 图 表 的 数 量 要 精 选. 表 应 有 表 序 和 表 题, 并 有 足 够 具 有 自 明 性 的 信 息, 使 读 者 不 查 阅 正 文 即 可 理 解 该 表 的 内 容. 表 内 每 一 栏 均 应 有 表 头, 表 内 非 公 知 通 用 缩 写 应 在 表 注 中 说 明, 表 格 一 律 使 用 三 线 表 ( 不 用 竖 线 ), 在 正 文 中 该 出 现 的 地 方 应 注 出. 图 应 有 图 序 图 题 和 图 注, 以 使 其 容 易 被 读 者 理 解, 所 有 的 图 应 在 正 文 中 该 出 现 的 地 方 注 出. 同 一 个 主 题 内 容 的 彩 色 图 黑 白 图 线 条 图, 统 一 用 一 个 注 解 分 别 叙 述. 如 : 图 1 萎 缩 性 胃 炎 治 疗 前 后 病 理 变 化.A: ; B: ; C: ; D: ; E: ; F: ; G:. 曲 线 图 可 按 顺 序 使 用 标 准 的 符 号. 统 计 学 显 著 性 用 : a P <0.05, b P <0.01(P >0.05 不 注 ). 如 同 一 表 中 另 有 一 套 P 值, 则 c P <0.05, d P <0.01; 第 3 套 为 e P <0.05, f P <0.01. P 值 后 注 明 何 种 检 验 及 其 具 体 数 字, 如 P <0.01, t = 4.56 vs 对 照 组 等, 注 在 表 的 左 下 方. 表 内 采 用 阿 拉 伯 数 字, 共 同 的 计 量 单 位 符 号 应 注 在 表 的 右 上 方, 表 内 个 位 数 小 数 点 ± - 应 上 下 对 齐. 空 白 表 示 无 此 项 或 未 测, - 代 表 阴 性 未 发 现, 不 能 用 同 左 同 上 等. 表 图 勿 与 正 文 内 容 重 复. 表 图 的 标 目 尽 量 用 t /min, c /(mol/l), p /kpa, V /ml, t / 表 达. 志 谢 后 加 冒 号, 排 在 讨 论 后 及 参 考 文 献 前, 左 齐. 4 参 考 文 献 本 刊 采 用 顺 序 编 码 制 的 著 录 方 法, 即 以 文 中 出 现 顺 序 用 阿 拉 伯 数 字 编 号 排 序. 提 倡 对 国 内 同 行 近 年 已 发 表 的 相 关 研 究 论 文 给 予 充 分 的 反 映, 并 在 文 内 引 用 处 右 上 角 加 IV

世界华人消化杂志 投稿须知 方括号注明角码. 文中如列作者姓名, 则需在 Pang等 的右上角注角码号; 若正文中仅 引用某文献中的论述, 则在该论述的句末右 上角注码号. 如马连生 [1]报告, 研究 [2-5]认 为 ; PCR方法敏感性高[6,7]. 文献序号作正 文叙述时, 用与正文同号的数字并排, 如本实 验方法见文献[8]. 所引参考文献必须以近2-3 年SCIE, PubMed, 中国科技论文统计源期 刊 和 中文核心期刊要目总览 收录的学 术类期刊为准, 通常应只引用与其观点或数据 密切相关的国内外期刊中的最新文献. 期刊: 序号, 作者(列出全体作者). 文题, 刊名, 年, 卷, 起页-止页, PMID和DOI编号; 书籍: 序号, 作 者(列出全部),书名, 卷次, 版次, 出版地, 出版 社, 年, 起页-止页. 5 网络版的发表前链接 本刊即将开始实行网 络版的每篇文章上都有该文发表前纪录的链 接, 包括首次提交的稿件, 同行评议人报告, 作 者给审稿人回信和作者修回稿, 以PDF格式上 传. 读者可以针对论文 审稿意见和作者的修 改情况发表意见, 指出问题与不足; 作者也可 以随时修改完善自己发表的论文, 使文章的发 表成为一个编者 同行评议者 读者 作者 互动的动态过程. 提交的通过submission@wjgnet.com, 电话: 010-8538-1892, 传真: 010-8538-1893寻求帮助. 投 稿须知下载网址http://www.wjgnet.com/1009-3079/ tgxz.pdf. 审稿过程平均时间需要14-28天. 所有的 来稿均经2-3位同行专家严格评审, 2位或以上通 过为录用, 否则将退稿或修改后再审. 6 修回稿须知 6.1 修回稿信件 来稿包括所有作者签名的作 世界华人消 化杂志 坚持 开放获取(open access, OA)的出 版模式, 编辑出版 高质量文章, 努力 实现编委 作者 和读者利益的最 大化, 努力推进本 学科的繁荣和发 展, 向专业化 特 色化和品牌化方 向迈进. 者投稿函. 内容包括: (1)保证无重复发表或一 稿多投; (2)是否有经济利益或其他关系造成 的利益冲突; (3)所有作者均审读过该文并同 意发表, 所有作者均符合作者条件, 所有作者 均同意该文代表其真实研究成果, 保证文责自 负; (4)列出通讯作者的姓名 职称 地址 电 话 传真和电子邮件; 通讯作者应负责与其他 作者联系, 修改并最终审核复核稿; (5)列出作 者贡献分布; (6)来稿应附有作者工作单位的推 荐信, 保证无泄密, 如果是几个单位合作的论 文, 则需要提供所有参与单位的推荐信; (7)愿 将印刷版和电子版出版权转让给本刊编辑部. 6.2 稿件修改 来稿经同行专家审查后, 认为内 容需要修改 补充或删节时, 本刊编辑部将 把退修稿连同审稿意见 编辑意见发给作者 修改, 而作者必须于15天内将单位介绍信 4 写作格式实例 作者符合要点承诺书 版权转让信等书面材 4.1 述评写作格式实例 料电子版发回编辑部, 同时将修改后的电子 http://www.wjgnet.com/1009-3079/sp.asp 稿件上传至在线办公系统; 逾期寄回, 所造成 4.2 研究原著写作格式实例 的问题由作者承担责任. http://www.wjgnet.com/1009-3079/yjyz.asp 6.3 版权 本论文发表后作者享有非专有权, 文 4.3 焦点论坛写作格式实例 责由作者自负. 作者可在本单位或本人著作集 http://www.wjgnet.com/1009-3079/jdlt.asp 中汇编出版以及用于宣讲和交流, 但应注明发 4.4 文献综述写作格式实例 表于 世界华人消化杂志 年; 卷(期): 起 http://www.wjgnet.com/1009-3079/wxzs.asp 止页码. 如有国内外其他单位和个人复制 翻 4.5 研究快报写作格式实例 译出版等商业活动, 须征得 世界华人消化杂 http://www.wjgnet.com/1009-3079/yjkb.asp 志 编辑部书面同意, 其编辑版权属本刊所有. 4.6 临床经验写作格式实例 http://www.wjgnet.com/1009-3079/lcjy.asp 4.7 病例报告写作格式实例 http://www.wjgnet.com/1009-3079/blbg.asp 5 投稿方式 接受在线投稿, 不接受其他方式的投稿, 如 E-mail 打印稿. 在线投稿网址: http://www. baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx. 无法在线 世界华人消化杂志 编辑部 北京百世登生物医学科技有限公司 100025, 北京市朝阳区东四环中路62号 远洋国际中心D座903室 电话: 010-5908-0035 传真: 010-8538-1893 E-mail: wcjd@wjgnet.com http: //www.wjgnet.com

在线投稿: http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx www.wjgnet.com 世界华人消化杂志 2016年4月18日; 24(11): I ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016年版权归百世登出版集团有限公司所有. 2016年国内国际会议预告 2016-01-21/23 2016年胃肠道癌症研讨会(GCS) 会议地点: 美国 联系方式: http://gicasym.org/ 2016-06-03/07 2016年美国临床肿瘤学会年会(ASCO) 会议地点: 美国 联系方式: http://am.asco.org/ 2016-02-20/24 第25届亚太肝病研究协会肝病大会(APASL) 会议地点: 日本 联系方式: http://www.apasl2016.org/ 2016-06-09/12 2016年世界肿瘤介入大会(WCIO) 会议地点: 美国 联系方式: http://www.io-central.org/ 2016-03-04/05 第16届肠胃病学教育年会(AEMG) 会议地点: 美国 联系方式: http://aemg.unige.ch/ 2016-06-14/17 2016年欧洲胃肠与腹部放射学协会肝部成像研讨会 (ESGAR) 会议地点: 捷克 联系方式: http://www.esgar.org/ 2016-03-09/11 2016年欧洲神经内分泌肿瘤学会第13届年度会议 (ENETS) 会议地点: 西班牙 联系方式: http://www.aihcc.com/ 2016-06-15/18 2016年欧洲内境外科学学会国际会议(EAES) 会议地点: 荷兰 联系方式: http://eaes.info/ 2016-03-10/12 2016年第3届圣加伦EORTC胃肠癌会议(SG-GICC) 会议地点: 瑞士 联系方式: http://www.ncgicc.com/ 2016-09-14/17 2016年加拿大放射肿瘤协会大会(CARO-ACRO) 会议地点: 加拿大 联系方式: http://www.caro-acro.ca/ 2016-03-16/19 2016年美国消化内镜外科医师协会年会(SAGES) 会议地点: 美国 联系方式: http://www.sages.org/ 2016-09-23/25 2016年国际结肠和直肠外科大学学会会议(ISUCRS) 会议地点: 印度 联系方式: http://www.isucrs.org/ 2016-04-13/17 第51届欧洲肝病学会年会(EASL) 会议地点: 西班牙 联系方式: http://www.easl.eu/ 2016-10-05/08 2016年第5届世界小儿胃肠病学 肝病学与营养学大 会(WCPGHAN) 会议地点: 加拿大 联系方式: http://www.aihcc.com 2016-04-16/20 2016年美国癌症研究协会大会(AACR) 会议地点: 美国 联系方式: http://www.aacr.com.cn/ 2016-10-07/11 2016年欧洲肿瘤内科会议(ESMO) 会议地点: 丹麦 联系方式: http://www.esmo.org/ 2016-04-30/05-04 2016年美国结直肠外科医师协会年会(ASCRS) 会议地点: 美国 联系方式: http://www.ascrs.org/ 2016-10-15/19 2016年欧洲联合胃肠病学周(UEG) 会议地点: 奥地利 联系方式: http://www.ueg.eu/ 2016-05-21/24 2016年美国消化疾病周(DDW) 会议地点: 美国 联系方式: http://www.ddw.org/ 2016-11-02/05 2016年亚太消化病周(APDW) 会议地点: 日本 联系方式: http://www.apdw2016.org/ 2016-05-25/28 第49届欧洲儿科胃肠病, 肝病和营养学协会大会 (ESPGHAN) 会议地点: 希腊 联系方式: http://www.espghancongress.org/ 2016-11-14/16 2016年第25届美国癌症研究所年会(AICR) 会议地点: 美国 联系方式: http://www.aicr-congress.com/

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志 谢 李 兆 申 教 授 主 任 医 师 上 海 长 海 医 院 消 化 科 谭 晓 冬 教 授 中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 刘 杰 民 主 任 医 师 贵 州 省 人 民 医 院 消 化 内 镜 科 王 道 荣 主 任 医 师 江 苏 省 苏 北 人 民 医 院 胃 肠 外 科 刘 金 钢 教 授 中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 外 科 王 富 春 教 授 长 春 中 医 药 大 学 刘 占 举 教 授 同 济 大 学 附 属 上 海 市 第 十 人 民 医 院 王 阁 教 授 中 国 人 民 解 放 军 第 三 军 医 大 学 第 三 附 属 医 院 卢 根 娣 教 授 上 海 长 征 医 院 杨 桦 教 授 中 国 人 民 解 放 军 第 三 军 医 大 学 新 桥 医 院 鲁 玉 辉 副 教 授 福 建 中 医 药 大 学 中 医 学 院 杨 江 华 副 教 授 皖 南 医 学 院 弋 矶 山 医 院 感 染 科 陆 斌 副 教 授 中 国 人 民 解 放 军 第 二 军 医 大 学 杨 秋 蒙 副 主 任 医 师 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 麻 勇 副 研 究 员 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 杨 薇 副 教 授 副 主 任 医 师 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 超 声 科 马 欣 主 任 医 师 甘 肃 省 人 民 医 院 消 化 科 姚 登 福 教 授 南 通 大 学 附 属 医 院 分 子 医 学 中 心 牛 英 才 研 究 员 齐 齐 哈 尔 医 学 院 医 药 科 学 研 究 所 袁 红 霞 研 究 员 天 津 中 医 药 大 学 欧 希 龙 副 教 授 东 南 大 学 中 大 医 院 消 化 科 袁 周 副 主 任 医 师 上 海 交 通 大 学 附 属 第 六 人 民 医 院 彭 亮 副 主 任 医 师 中 山 大 学 附 属 第 三 医 院 感 染 科 张 宏 教 授 中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 外 科 齐 清 会 教 授 大 连 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 张 进 祥 副 教 授 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 协 和 医 院 钱 福 初 副 主 任 技 师 湖 州 市 中 心 医 院 中 心 实 验 室 张 力 为 主 任 医 师 新 疆 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 胸 外 科 秦 阳 华 主 治 医 师 上 海 长 海 医 院 试 验 诊 断 科 张 倜 主 任 医 师 天 津 肿 瘤 医 院 肝 胆 科, 天 津 医 科 大 学 肿 瘤 医 院 孙 星 副 教 授 副 主 任 医 师 上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 普 外 科 周 晓 武 副 主 任 医 师 中 国 人 民 解 放 军 空 军 总 医 院 普 外 科 孙 学 刚 教 授 南 方 医 科 大 学 中 医 药 学 院 诸 葛 宇 征 主 任 医 师 南 京 大 学 医 学 院 附 属 鼓 楼 医 院 唐 磊 主 任 医 师 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 门 诊 部 / 医 学 影 像 科 庄 林 主 任 医 师 昆 明 市 第 三 人 民 医 院 肝 病 科 II

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