登记号 CTR20180193 试验状态 进行中 申办者联系人 曹晨 首次公示信息日期 2018-09-27 申办者名称百济神州 ( 北京 ) 生物科技有限公司 / 一 题目和背景信息 登记号 CTR20180193 适应症 B 淋巴恶性细胞肿瘤 试验通俗题目 BGB-3111 与 BGB-A317 合用于 B 细胞恶性肿瘤的安全耐受和 有效性研究 试验专业题目 评价 BGB-3111 与 BGB-A317 合用于 B 淋巴恶性细胞肿瘤受试 者的安全性 耐受性和抗肿瘤活性的 1b 期 开放 多剂量 剂量爬坡和扩展研究 试验方案编号 BGB-3111_BGB-A317_Study_001; 版本 4.0 受理号 企业选择不公示 药物名称 药物类型 二 申办者信息 BGB-3111 胶囊化学药物 申办者名称 百济神州 ( 北京 ) 生物科技有限公司 / 联系人姓名 曹晨 联系人电话 010-58958000 联系人 ClinicalTrials@beigene.com Email 联系人邮政地址 北京市昌平区中 联系人邮编 102206 关村生命科学园, 科学园路 30 号 经费来源 完全自筹 三 临床试验信息 1 试验目的主要 : 1. 确定在与 zanubrutinib 联用时,tislelizumab 的最大耐受剂量和 / 或 2 期推荐剂量 2. 在既往治疗过的 B 细胞恶性肿瘤患者中评估 zanubrutinib 与 tislelizumab 联用或单用 tislelizumab 之后联用 tislelizumab 与 zanubrutinib 的安全性和耐受性 次要 : 1. 在既往治疗过的 B 细胞恶性肿瘤患者中评估 zanubrutinib 与 tislelizumab 联用或单用 tislelizumab 之后联用 zanubrutinib 与 tislelizumab 的初步抗肿瘤活性 2. 评价联用时 zanubrutinib 与 tislelizumab 的药代动力学 3. 评价与 zanubrutinib 联用时的 tislelizumab 宿主免疫原性 2 试验设计 试验分类 试验分期 设计类型 随机化 盲法 试验范围 3 受试者信息 年龄 安全性和有效性 I 期单臂试验非随机化开放国际多中心试验 18 岁至
性别 健康受试者 入选标准 无岁男 + 女无 1. 剂量水平为 1 2 和 3 的剂量爬坡组 : 复发或难治型 B 淋巴细胞恶性肿瘤, 世界卫生组织 (WHO) 分类定义为既往曾接受至少一线治疗且没有更高优先疗法可用, 包括 CLL/SLL,MCL,FL,HCL, MZL,non-GCB DLBCL,GCB DLBCL, 转化 FL 和 Richter 综合征 ( 备注 :WM 受试者在修订案 3 中不允许入选 ) 2. 剂量扩展组 1 至 4: 患有以下任何一种复发或难治型 既往至少接受了一线标准治疗的 WHO 分类为淋巴系统恶性肿瘤的受试者 : a. 试验组 1:GCB DLBCL, 细胞来源根据免疫组化或基因表达特征来定义 b. 试验组 2:non-GCB DLBCL, 细胞来源根据免疫组化或基因表达特征来定义 从另一种组织学类型转化为 DLBCL 的受试者将被允许入试验组 3 c. 试验组 3: 转化型恶性淋巴瘤, 包括但不限于 : i. 慢性淋巴细胞白血病的大细胞转化 (Richter 综合征 ) ii. 其它 WHO 分类的惰性非霍奇金淋巴瘤的大细胞转化, 包括 FL 和 MZL d. 试验组 4 组织学确认的 PCNSL 或原发乳腺或睾丸的 SCNSL i. 必须能够忍受腰椎穿刺和 / 或 Ommaya 储液囊 ii. 必须既往曾接受至少 1 线 CNS 定向治疗 iii. 存在脑实质和 / 或脑膜炎病 3. 年龄 18 岁, 能够并且愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案 4. 非霍奇金淋巴瘤的可测量病灶定义为 1 个最长直径 > 15mm 的淋巴结并且可以使用计算机断层扫描 (CT) 在 2 个垂直方向上清晰可测 ; 或 1 个最大直径 >10 mm 的结外病灶并且 CT 扫描在 2 个垂直方向上清晰可测,PCNSL 或 SCNSL 除外 5. 具有可进行肿瘤活检取样病灶的受试者必须同意在筛选期和第 1 周期第 8 天给药前进行肿瘤活检, 最好是取自相同的肿瘤灶, 用于生物标志物分析 ( 最多前 12 例符合条件的受试者 ), 但 PCNSL 除外 另外,DLBCL 受试者必须有存档肿瘤组织或同意进行活检以确认 DLBCL 亚型 6. 实验室参数如下所示 : a. 血液学 : 血小板计数 50 x 109 /L; 绝对中性粒细胞计数 1.0 x 109 /L; 嗜中性粒细胞 <1.0 109/L 的受试者, 除非血细胞减少是活动性白血病或淋巴瘤的直接结果, 在这种情况下, 允许血小板计数 35 109/L, 绝对嗜中性粒细胞计数 0.75 109/L ( 禁止筛查期血小板检查前 7 天进行血小板输注使治疗前血小板计数升高至 35 109/L)b. 肝脏 : 总胆红素 1.5 x 正常范围上限 (ULN), 或 Gilbert 综合征 2.0 x ULN, 谷草转氨酶 (AST) 和谷丙转氨酶 (ALT) 3 x ULN c. 肾脏 : 肌酐清除率 30 ml/min( 根据 Cockcroft-Gault 公式估算, 或通过核医学扫描或 24 小时尿液收集测量 ) 需要血液透析的受试者将被排除 7. 预期寿命至少 4 个月 8. 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 的体能状态评分为 0 2
排除标准 9. 有生育能力的女性受试者和未绝育的男性受试者必须在整个研究期间以及在终止研究治疗后 3 个月内与伴侣采取至少 1 种如下避孕方法 : 完全禁欲 双重屏障式避孕 宫内节育器或在首次给药前至少 3 个月开始使用激素避孕药 10. 男性受试者从首次研究药物给药直至终止治疗后 180 天内不得捐献精子 1. 已知的, 活动性的中枢神经系统淋巴瘤或白血病, 试验组 4 除外 2. 被诊断为华氏巨球蛋白血症 (WM) 3. 对于 PCNSL 和 SCNSL( 试验组 4): a. 每日需要 > 16 mg 的地塞米松或剂量相当的皮质类固醇治疗 b. 研究者认为受试者在进入研究时每日需要 16 mg 的地塞米松或等效的的皮质类固醇治疗, 且无法在研究治疗的前 4 周逐渐减量至 0mg c. 眼内 PCNSL 无脑疾病证据 d. SCNSL 正在接受针对 CNS 外疾病治疗 e. PCNSL 正在接受针对 CNS 疾病的伴随局部或全身性治疗 4. 未经控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜 5. 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史 6. 有重大心血管疾病史, 定义为 : a. 根据 NYHA 功能分类, 充血性心力衰竭大于纽约心脏协会 (NYHA)II 级 b. 在入组前 6 个月内曾发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞 c. 严重的心律失常或临床显著心电图 (ECG) 异常 : 基于 Fridericia 公式的校正 QT 波 (QTcF)> 480 msec, 或其它 ECG 异常, 包括二度房室传导阻滞 II 型, 三度房室传导阻滞 安置了心脏起搏器的受试者, 尽管心电图异常或无法计算 QTc, 仍被允许参加研究治疗 7. 严重或衰竭性肺部疾病 ( 休息时呼吸困难, 严重呼吸急促, 充血性阻塞性肺病 ) 8. 对单克隆抗体治疗有严重过敏或过敏性反应的历史 9. 既往曾接受 BTK 抑制剂或抗 PD-1/PD-L1 治疗 10. 任何被研究者认为可能会影响治疗安全性或任何研究终点评估的疾病或病症 11. 活动性自身免疫性疾病或严重自身免疫性疾病史 ; 这些包括但不限于免疫相关神经系统疾病 : 多发性硬化症 自身免疫性 ( 脱髓鞘性 ) 神经病 格林巴利综合征 重症肌无力 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 结缔组织病 硬皮病 炎性肠病 克罗恩疾病 溃疡性结肠炎 自身免疫性肝炎 中毒性表皮坏死松解症 Stevens-Johnson 综合征或临床上明显的抗磷脂综合征 备注 : 患有白癜风 湿疹 I 型糖尿病或内分泌缺陷, 包括用替代激素 ( 包括生理剂量的皮质类固醇 ) 治疗的甲状腺炎的受试者可以入选 对于患有通过局部用药可以控制的 Sj?gren 综合征或牛皮癣的受试者, 或者血清学检测阳性, 如抗核抗体或抗甲状腺抗体阳性的受试者, 应评估是否出现了靶器官受累以及是否需要系统性治疗, 如果答案皆是否定的则可以入选
目标入组人数 12. 在研究药物给药前 14 天内需要给予皮质类固醇 ( 剂量相当于泼尼松 >20 mg/ 日 ) 或其它免疫抑制剂的受试者, 用于 PCNSL 和 SCNSL 的除外 备注 : 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下, 允许使用剂量相当于泼尼松 20 mg/ 日的肾上腺皮质激素替代治疗 ; 允许受试者使用局部 眼用 关节内 鼻内和吸入性皮质类固醇 ( 全身吸收量极低 ) 13. 有间质性肺病或非感染性肺炎的病史, 但放疗引起的除外 14. 需要强效细胞色素 P450(CYP)3A 抑制剂或诱导剂药物治疗 15. 在研究药物首次给药之前 28 天内接受了活疫苗接种 16. 可接受造血干细胞移植的患者, 以及如果受试者在研究药物首次给药前 6 个月内接受同种异体干细胞移植或具有需要持续免疫抑制治疗的活动性移植物抗宿主病, 需要被排除 17. 在 28 天内曾接受任何试验药物, 或既往任何化疗的毒性尚未缓解至 1 级 18. 在进入研究之前的 2 年内有其它活动性恶性肿瘤病史, 不包括经充分治疗痊愈的原位宫颈癌 局部基底细胞或鳞状细胞皮肤癌 ; 或之前的恶性肿瘤为局部型并经过局部根治性治疗 ( 手术或其它形式 ) 19. 筛选第一天之前 4 周曾进行大手术 20. 活动性且有症状的真菌 细菌和 / 或病毒感染, 或人类嗜 T 淋巴细胞病毒 I 型血清阳性 21. 检测到 HIV 感染或活动性乙型肝炎 ( 例如乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性 ) 或丙型肝炎 ( 例如丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA]) 在筛选时将检测乙肝 / 丙肝血清学标志物和病毒载量 乙型肝炎检测包括 HBsAg HBcAb 和 HBsAb, 如果受试者的 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性 ( 不论 HBsAb 状态如何 ), 还将通过 PCR 检测乙型肝炎病毒 (HBV)DNA 丙型肝炎检测包括丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体, 如果受试者 HCV 抗体阳性, 还将通过 PCR 检测 HCV RNA 具有阳性 HBsAg 和 / 或可检测水平的 HBV DNA 或可检测水平的 HCV RNA( 15 IU/mL) 的受试者不能入选 HBsAg 阴性 HBcAb 阳性和 HBV DNA 阴性的患者必须每月通过 PCR 进行 HBV DNA 筛查 HCV 抗体阳性但 HCV RNA 阴性 ( 定义为 < 15 IU) 的受试者必须每月进行 HCV RNA 筛查 22. 无法遵守研究程序 23. 妊娠或哺乳期女性 24. 有生育能力但拒绝采取适当避孕措施的男性或女性, 除非已手术绝育 25. 目前正在采用或计划采用能穿过 CNS 屏障的药物, 如硫胺平 阿糖胞苷, 或已知对淋巴系统肿瘤有活性且能部分透过 CNS 的药物, 如利妥昔单抗 26. 已经采用或计划在第一次研究药物给药的 28 天或 5 个半衰期 ( 以较短者为准 ) 内采用化疗 免疫治疗 ( 如白介素 干扰素 胸腺肽 ) 或治疗白血病或淋巴瘤的研究疗法, 包括 CNS 渗透药物
实际入组人数 4 试验分组 国际多中心试验 : 总体 105 人中国 18 人 登记人暂未填写该信息 试验药序号名称用法 1. BGB-3111 胶囊 白色不透明胶囊, 规格 :80 mg/ 粒, 口服, 每日 2 次, 每次 160 mg 用药时程 :1. 连续用药 ( 适用于组 1,2, 3,4B); 从第 5 周期开始接受连续用药 ( 适用于组 4A), 直至发生疾病进展, 使用禁用药物, 撤回知情, 失访, 怀孕, 缺乏依从性或研究关闭等需要药物永久终止的情况 2. BGB-A317 注射液 注射液, 规格 :10 ml/ 瓶,10 mg/ml, 静脉输液, 每 21 天一次, 每次 200mg. 用药时程 : 连续用药直至发生疾病进展, 使用禁用药物, 撤回知情, 失访, 怀孕, 缺乏依从性或研究关闭等需要药物永久终止的情况 适用于组 1,2,3,4A 和 4B 对照药 序号 名称 用法 1. 无 无 5 终点指标 主要终点指标 及评价时间 序 号 指标评价时间终点指标选择 1 剂量爬坡阶段 : 基于研究方案定义的剂量限制性毒性的发生率 安全性 耐受性和 PK 特征, 确定 tislelizumab 在与 zanubrutinib 联合治疗时的最大耐受剂量和 / 或 2 期推荐剂量 2 剂量扩展 : 根据不良事件的发生及严重程度, 在既往治疗过的 B 细胞恶性肿瘤受试者中, 评估 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗或先接受单药 tislelizumab 治疗之后接受 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗的安全性和耐受性 安全性检测将在某个剂量水平的所有受试者完成首个治疗周期后, 召开会议审查该试验组的安全性. 安全性检测至少需要每 6 个月审查所有所有入组受试者的安全性状态, 或者是在有重大安全性发现时进行 安全性指标 安全性指标
次要终点指标 及评价时间 序 号 指标评价时间终点指标选择 1 在既往治疗过的特定的 B 细胞恶性肿瘤受试者中, 通过总缓解率 (ORR), 评估 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗或先接受单药 Tislelizumab, 之后接受 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗的抗肿瘤活性 2 在既往治疗过的特定的 B 细胞恶性肿瘤受试者中, 通过缓解持续时间 (DOR) 评估 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗或先接受单药 Tislelizumab, 之后接受 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗的抗肿瘤活性 ORR: 通过标准的疾病特异性缓解标准判断获得疾病完全缓解 (CR) 或疾病部分缓解 (PR) 的受试者的比例 DOR: 从首次记录经确认的客观缓解直至疾病进展之日或经确认获得 PR 或 CR 的受试者因任何原因而死亡的时间 3 在既往治疗过的特定的 B PFS: 从首次研究细胞恶性肿瘤受试者中, 药物给药到客观通过无进展生存期 (PFS), 疾病进展或死亡评估 zanubrutinib 与的时间. tislelizumab 联合治疗或先接受单药 Tislelizumab, 之后接受 zanubrutinib 与 tislelizumab 联合治疗的抗肿瘤活性 tislelizumab 联合治疗的抗肿瘤活性 4 tislelizumab 和 zanubrutinib 的 PK 特征 5 与 zanubrutinib 联合使用时 tislelizumab 抗药抗体的发生率 将采集小组受试者的血样以评估 zanubrutinib 和 tislelizumab 的 PK 特征 再开始输液前 2 小时内采集血样本用于检测抗 tislelizumab 有效性指标 有效性指标 有效性指标 安全性指标 安全性指标
6 数据安全监 察委员会 (DMC) 7 为受试者购 买试验伤害保 险 无 有 四 第一例受试者入组日期 2018-10-16 国内 2016-06-29 国际 五 试验终止日期登记人暂未填写该信息登记人暂未填写该信息 六 研究者信息 1 主要研究者信息 抗体 姓名 刘爱春, 医学博士 职称 主任医师 电话 13633611958 Email aichun2002@hotmail.com 邮政地址 中国黑龙江省哈尔滨市南岗区哈平路 150 号 邮编 150081 单位名称 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 2 各参加机构信息 序号 机构名称 主要研究者 国家 省 ( 州 ) 城市 1 哈尔滨医科 刘爱春 中国 黑龙江 哈尔滨 大学附属肿瘤医院 2 广东省人民 李文瑜 中国 广东省 广州市 医院 3 上海交通大学医学院附属瑞金医院 赵维莅 中国 上海市 上海市 4 Peter Tam 澳大利亚 Victoria Melbourne MacCallum Cancer Centre - Oncology Constantine 5 Concord Trotman 澳大利亚 New South Sydney Hospital Judith Wales 6 Monash Health Gregory Gareth 澳大利亚 Victoria Clayton 7 Sir Charles Gairdner Hospital - Haematology Cull Gavin 澳大利亚 Western Australia Nedlands
Trials Comprehensi 8 Royal Hobart Hospital 9 Barwon Health, University Hospital Geelong 10 Flinders Medical Centre 11 St Vincent s Hospital 12 Epworth Healthcare 13 St Vincent s Hospital 七 伦理委员会信息 Johnston Anna Ratnasingam Sumita 澳大利亚 Tasmania 澳大利亚 Victoria Kuss Bryone 澳大利亚 South Australia Roncolato Fernando Prince Miles Milliken Samuel 澳大利亚 New South Wales 澳大利亚 Victoria 澳大利亚 New South Wales Hobart Geelong Bedford PK Kogarah Richmond Darlinghurst 序号 名称 审查结论 审查日期 1 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦 同意 2018-08-15 理委员会 八 试验状态进行中 ( 招募中 )