中国卒中杂志 2018年4月 第13卷 第4期 311 论著 高血糖对糖尿病与非糖尿病患者 前循环取栓预后的影响研究 汪玲 白永杰 资文杰 徐格林 摘要 目的 方法 探讨高血糖对糖尿病与非糖尿病急性缺血性卒中患者前循环取栓预后的影响 回顾性纳入急性前循环卒中登记研究中血糖 8.6 mmol/l的接受前循环机械取栓的急性缺 血性卒中患者 根据患者提供的既往糖尿病史和入院时糖化血红蛋白 glycosylated hemoglobin HbAlc 将患者分为糖尿病组和非糖尿病组 不良功能预后定义为发病90 d后的改良rankin量表 modified Rankin Scale mrs 评分3 6分 结果 共纳入160例血糖 8.6 mmol/l的患者 其中82例 51.2% 为糖尿病患者 78例 48.8% 为非 糖尿病患者 术后出现不良转归114例 71.3% 非糖尿病组不良转归率显著高于糖尿病组 83.3% vs 59.8% P =0.001 校正冠状动脉粥样硬化性心脏病 高血压 中性粒细胞淋巴细胞百分比 基线 美国国立卫生研究院卒中量表 National Institutes of Health Stroke Scale NIHSS 评分 穿刺-血管再通 时间 入院血糖后 多变量Logistic回归分析显示非糖尿病高血糖是3个月后不良转归的独立预测因素 [比值比 odds ratio OR =4.2 95%可信区间 confidence interval CI 1.52 11.56 P =0.006] 结论 高血糖对前循环机械取栓患者不良转归的影响在非糖尿病患者中更加显著 关键词 高血糖 机械取栓 糖尿病 预后 DOI 10.3969/j.issn.1673-5765.2018.04.004 Study on the Prognostic Effect of Hyperglycemia in Diabetic and Non-diabetic Patients Treated with Mechanical Thrombectomy WANG Ling, BAI Yong-Jie, ZI Wen-Jie, XU Ge-Lin. Department of Neurology, the Nanjing General Hospital of PLA, Nanjing 210002, China Corresponding Author:XU Ge-Lin, E-mail:gelinxu@yahoo.com Abstract Objective To investigate the prognostic value of hyperglycemia between diabetic and non-diabetic patients with acute ischemic stroke who received anterior circulation mechanical thrombectomy. Methods Patients included in this analysis were those who were enrolled in Endovascular Treatment for Acute Anterior Circulation Ischemic Stroke Registry (ACTUAL) study and whose glucose level were >8.6 mmol/l. Patients were divided into diabetes and non-diabetes group according to the diagnosis based on diabetic history and admission glycosylated hemoglobin (HbAlc). The poor functional outcomes were defined as modified Rankin Scale (mrs) score 3-6 at 90 d after onset. Results A total of 160 patients whose glucose level were >8.6 mmol/l were included in this study, among which, 82 (51.2%) patients were diabetes and 78 (48.8%) patients were non-diabetes. A total of 114 (71.3%) patients had poor functional outcomes. Non-diabetic patients were more likely to reach poor functional outcomes (83.3% vs 59.8%, P =0.001). After adjusted for confounders including arthrosclerosis cardiac artery disease, hypertension, percentage of lymphocytes in neutrophils, National Institutes Of Health Stroke Scale (NIHSS) score, pucture-blood revascularization and blood glucose on admission, the multivariable logistic regression analysis showed that non-diabetes hyperglycemia still had a high risk of poor functional outcomes than diabetes [odds ratio (OR)=4.2, 95% confidence interval (CI) 1.52-11.56, P =0.006]. Conclusion The deleterious influence of hyperglycemia is more prominent in non-diabetic patients after received mechanical thrombectomy. Key Words Hyperglycemia; Mechanical thrombectomy; Diabetes; Prognosis 作者单位 210002 南京 南京军区南京总医院神经 内科 通信作者 徐格林 gelinxu@yahoo.com
312 Chin J Stroke, Apr 2018, Vol 13, No.4 大约有 50% 的急性缺血性卒中患者入院 时会出现血糖升高, 并且其中一大部分是非 糖尿病患者 [1] 既往的研究表明高血糖是急 性缺血性卒中不良功能预后的独立预测因 素, 血糖能够降低重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue plasminogen activator, rt-pa) 诱导的血管再通率 [2], 增加溶栓后症状 性颅内出血风险 [3-4], 导致梗死体积扩大 [5-6] 研 究将高血糖患者进一步划分为有糖尿病史和 无糖尿病史, 发现高血糖的有害作用似乎在非 糖尿病患者中更加的显著 [7-8] 而非糖尿病患者 在发生危重疾病时出现血糖短暂性的升高被认 为是一种应激性的高血糖, 这种应激性的血糖 升高不仅仅能反映疾病的严重程度, 也是导致 不良预后风险增高的原因 [9] 高血糖抗纤维蛋白溶解的特性 [10], 使其有 害作用在静脉溶栓患者中表现得更加明显, 但 近年来一些研究发现在接受机械取栓的患者中, 高血糖也是不良预后的独立预测因素 [11-12] 接 受机械取栓的患者往往症状更重, 更易出现应 激性的高血糖 相关研究未再进一步区分高血 糖的有害作用在糖尿病与非糖尿病患者中是否 存在差异 因此本研究回顾性地在血糖水平较 高的接受机械取栓的患者中比较糖尿病导致的 慢性高血糖与非糖尿病患者的应激性高血糖对 预后的影响是否有区别 1 对象与方法 1.1 研究对象病例资料来源于血管内治疗急 性前循环缺血性卒中登记研究 (endovascular Treatment for acute Anterior circulation ischemic stroke registry,actual), 回 顾性纳入 160 例急诊入院时随机血糖水平 > 8.6 mmol/l 的接受前循环机械取栓的急性缺 血性卒中患者 纳入标准 :1 临床诊断为急性 缺血性卒中 ;2 有前循环大血管闭塞 ;3 年龄 > 18 岁 ;4 发病前的改良 Rankin 量表 (modified Rankin Scale,mRS) 评分 <2;5 入院时 美国国立卫生研究院卒中量表 (National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS) 评分 >5;6 发病 6 h 内接受取栓治疗 排除标准 : 1 有血管畸形或者动脉瘤 ;2 有恶性肿瘤 出 血性疾病 自身免疫性疾病或者重要脏器功能 障碍或者衰竭 研究获得所在研究单位医学伦 理委员会批准 1.2 临床资料本研究收集了以下的临床资料 : 1 人口统计学资料 : 年龄 性别 2 脑血管病的 危险因素 : 高血压 高血脂 心房颤动 冠状动 脉粥样硬化性心脏病 既往卒中或者短暂性脑 缺血发作史 吸烟史 3 实验室资料 : 中性粒 细胞淋巴细胞百分比 低密度脂蛋白 高密度 脂蛋白 总胆固醇 甘油三酯 4 病情评估资 料 : 基线 NIHSS 评分 Alberta 卒中计划早期 计算机断层扫描 (computed tomography,ct) 评分 (Alberta Stroke Program Early CT Score,ASPECTS) 急性卒中 Org 10 172 治疗 实验 (Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment,TOAST) 病因学分型 [13] 5 手术资 料 : 穿刺 - 再通时间 拉栓次数 入院 - 手术时间 美国介入和治疗神经放射学学会 / 介入放射学 学会 (American Society of Intervention and Therapeutic Neuroradiology/Society of Intervention Radiology,ASITN/SIR) 侧 支循环分级 [14] 6 临床安全预后资料 : 有症 状性颅内出血 3 个月后的 mrs 评分 ( 不良转 归定义为 mrs 评分 3~6) [15] 改良脑梗死溶 栓 (modified Thrombolysis in Cerebral Infarction,mTICI) 分级, 成功再通定义为 mtici 分级 2b~3 [16] 1.3 高血糖的分组和定义 ACTUAL 研究已 经证实较高的基线血糖水平是血管内治疗 不良功能预后的独立危险因素 [12], 本研究取 8.6 mmol/l 为临界值进行分组, 是因为既往有 研究证实入院 4 8h 内血糖水平 8.6 m mol / L 可 独立于年龄 卒中严重程度 梗死体积 糖尿病 史预测急性缺血性卒中的不良预后 [17-18], 这部
中国卒中杂志 2018 年 4 月第 13 卷第 4 期 313 分高血糖的患者中既往无糖尿病史且入院时 P =0.001) 和有症状脑出血的发生率 (33.3% 的糖化血红蛋白 (glycosylated hemoglobin, vs 18.3%,P=0.029) 高于糖尿病组 ( 表 2) HbAlc)<6.5% 被认为是非糖尿病患者, 其余既往有糖尿病史或者无糖尿病史但入院时 HbA1c 6.5% 被归为糖尿病组 [19] 1.4 预后的评估 1 应用 mrs 评估发病 90 d 后的转归,0~2 分定义为预后良好,3~6 分定义为预后不良 2 症状性颅内出血定义为术后 72 h 内经 CT 证实的脑实质 蛛网膜下腔或者脑室出血, 伴随 NIHSS 评分增加 4 分 3 采用 mtici 将单因素分析中 P<0.1 的变量纳入多因素 Logistic 回归分析, 在校正了冠状动脉粥样硬化性心脏病 高血压 中性粒细胞淋巴细胞百分比 基线 NIHSS 评分 穿刺 - 血管再通时间 入院血糖后, 糖尿病是高血糖组患者机械取栓后预后不良的独立危险因素 [ 比值比 (odds ratio, OR)=4.2,95% 可信区间 (confidence interval, CI)1.52~11.56,P= 0.0 0 6 ]( 表 3) 分级评估机械取栓后闭塞血管的再通情况 : 成 功再通定义为 mtici 分级 2b~3 490 d 后的死亡率由电话随访获得 1.5 统计学分析采用 SPSS 22.0 统计学软件分 3 讨论本研究发现对发病 6 h 内的接受机械取栓的急性前循环缺血性卒中患者, 高血糖的有害 析数据, 正态分布的计量资料以 ( ) 表示, 作用在非糖尿病患者中更加显著, 非糖尿病组 偏态分布的计量资料以中位数和四分位间距表示 组间比较采用独立样本 t 检验和 Mann- Whitney U 检验 计数资料以频数和百分率表示, 组间比较采用卡方检验或者 F i s h e r 精确检验 单因素分析中 P<0.1 的变量被当作自变量纳入多因素 Logistic 分析 采用双侧检验 P <0.05 被认为差异有统计学意义 患者发生不良转归的风险大约是糖尿病组患者的 4.2 倍 高血糖对缺血性脑组织的有害作用已在既往的很多研究中得到证实, 无论是对静脉溶栓的患者还是对机械取栓的患者, 高血糖均是不良功能预后的独立预测因素 高血糖主要作用于缺血区的脑组织, 尤其是缺血半暗带区, 导 致细胞内酸中毒, 增加活性氧的生成, 破坏血 2 结果共纳入 160 例高血糖患者, 其中糖尿病组 8 2 例 (5 1.2 %), 非糖尿病组 7 8 例 (4 8.8 %), 平均年龄 (69±11) 岁, 男性 81 例 (50.6%), 女性 79 例 (49.4%), 入院血糖 11.0(9.4~13.4)mmol/L ( 表 1) 与非糖尿病组患者基线资料比较, 糖尿病组患者高血压 (79.3% vs 60.3%,P= 0.0 0 9) 与冠状动脉粥样硬化性心脏病 (42.7 % vs 19.2%, P =0.001) 的发病率较高 与糖尿病组患者相比, 非糖尿病组患者的中性粒细胞淋巴细胞百分比较高 (1 2.6 % vs 8.5%,P=0.002), 平均发病 - 血管再通时间较长 (120 min vs 9 9 m i n, P =0.029)( 表 1) 在单因素分析中非糖尿病 脑屏障等, 这些因素可加剧神经元的损伤, 导致最终梗死体积的扩大, 并且会增加再灌注损伤的风险 [20-22] 高血糖造成非糖尿病患者不良预后风险增加的结论在既往的多项研究中已经有报道, 本研究与既往研究结论一致 非糖尿病患者出现高血糖多是由于机体对疾病的应激反应导致, 这种应激反应涉及下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和交感神经的激活导致体内应激性激素水平的升高 [23] 与糖尿病导致的慢性高血糖相比, 这种应激性的血糖升高往往与疾病的严重程度相关, 在本研究中非糖尿病组的基线 NIHSS 评分要高于糖尿病组但差异无统计学意义, 可能与样本量较小有关 此外这种应激性的高血糖提示体内较重的炎症反应以 组患者 3 个月后不良转归率 (83.3% vs 59.8%, 及神经内分泌的失调, 这种内环境的紊乱可能
314 Chin J Stroke, Apr 2018, Vol 13, No.4 是导致转归不良的因素[24] 非糖尿病患者出现 患者由于其无糖尿病史和正常的糖化血红蛋白 急性的血糖升高往往提示一种急性血糖的波动 往往其急性血糖升高被忽视 而这部分患者神 有研究表明这种急性的波动与长期慢性的高血 [25-26] 经内分泌的紊乱使他们在患病期间更容易出现 糖尿病患 反复的血糖变化 这可能是导致非糖尿病患者 者大多数接受了药物或者胰岛素的治疗 在出 不良转归风险较高的原因 研究发现许多急性 现高血糖后往往能及时得到纠正 而非糖尿病 危重疾病会导致葡萄糖受体GLU1和GLU3的 糖相比对疾病预后的危害更大 表1 变量 高血糖患者中糖尿病组与非糖尿病组基线资料比较 总体 n =160 糖尿病组 n =82 非糖尿病组 n =78 P值 人口统计学 年龄 岁 69±11.0 69±9.9 68±12.0 0.726 男性[例 % ] 81 50.6 43 52.4 38 48.7 0.638 高血压 112 70.0 65 79.3 47 60.3 0.009 高脂血症 19 11.9 12 14.6 7 9.0 0.269 脑血管病危险因素[例 % ] * 心房颤动 77 48.1 39 47.6 38 48.7 0.884 冠状动脉粥样硬化性心脏病* 50 31.3 35 42.7 15 19.2 0.001 既往缺血性卒中史 30 18.8 16 19.5 14 17.9 0.800 2 1.3 1 1.2 1 1.3 0.972 35 21.9 20 24.4 15 19.2 0.430 NLR % 10.0 6.1 15.8 8.5 5.6 12.7 12.6 6.9 19.7 0.002 血糖 mmol/l 11.0 9.4 13.4 12.1 10.0 16.2 10.1 9.2 11.7 0.001 基线NIHSS评分 分 9.0 8.0 10.0 16.0 12.0 21.0 18.0 15.0 23.0 0.053 基线ASPECTS评分 分 11.0 9.4 13.4 9.0 8.0 10.0 9.0 7.0 10.0 0.119 既往TIA史 吸烟 实验室检查 病情评估资料 手术资料 ASITN/SIRI评分[例 % ] 0.572 0 1 79 49.7 36 43.9 43 55.8 2 3 80 50.3 46 56.1 34 44.2 卒中病因学[例 % ] 0.391 大动脉粥样硬化型 71 44.4 39 47.6 32 41.0 心源性 82 51.2 41 50.0 41 52.6 7 4.4 2 2.4 5 6.4 静脉溶栓治疗[例 % ] 其他 48 30.0 22 26.8 26 33.3 0.370 发病-手术时间 min 282 212 396 283 224 357 282 202 360 0.417 穿刺-血管再通时间 [例 % ] 0.122 90 min 55 34.6 33 40.2 22 28.6 90 min 104 65.4 49 59.8 55 71.4 3 122 84.1 61 84.7 61 83.6 3 23 15.9 11 15.3 12 16.4 * 拉栓次数 [例 % ] 0.848 注 * 15例数据缺失 3例数据缺失 1例数据缺失 NLR 中性粒细胞淋巴细胞百分比 TIA 短暂性脑缺血发作 NIHSS 美国国立卫生研究院卒中量表 ASPECTS Alberta卒中计划早期计算机断层扫描评分 ASITN/SIR 美国介入和治疗神经放射 学学会/介入放射学学会
中国卒中杂志 2018年4月 第13卷 第4期 过表达 加速细胞对外周葡萄糖的摄取 造成 表2 糖尿病与非糖尿病组临床预后单因素分析比较 细胞内糖负荷过重 产生葡萄糖毒性加剧细胞 变量 的损伤 [27] 而有长期慢性高血糖的患者要产生 术后mTICI评分[例 % ] 严重并发症往往要经过较长的时间 因此本研 315 总体 n =160 糖尿病组 n =82 非糖尿病组 n =78 P 值 0.996 0 2a 39 24.4 2b 3 20 24.4 19 24.4 121 75.6 62 75.6 59 75.6 究组猜想慢性高血糖患者体内可能存在保护或 不良转归[例 % ] 114 71.3 49 59.8 65 83.3 0.001 者耐受机制 能够降低急性血糖变化造成的危 有症状脑出血[例 % ] 41 25.6 15 18.3 26 33.3 0.029 害 至于这种耐受机制是否与下调葡萄糖受体 注 mtici 改良脑梗死溶栓 的表达有关 目前仍不清楚 表3 结果证实高血糖对非糖尿病患者的预后 影响更大 这种影响可能与非糖尿病患者发生 多因素回归分析 高血糖患者中机械取栓不良预后的独立危险因素 危险因素 OR 值 95%CI P值 非糖尿病 4.2 1.52 11.56 0.006 应激性的高血糖有关 当然糖尿病患者也会出 冠状动脉粥样硬化性心脏病 1.2 0.47 3.11 0.703 现应激性的血糖变化 但是目前仍没有一个确 高血压 2.1 0.82 5.40 0.120 切的血糖临界值来区分糖尿病患者的应激性高 NLR 1.0 0.98 1.11 0.236 0.001 血糖 往往导致这部分患者无法被恰当的区分 出来 目前仍需要有效的指标来区分应激性高 血糖与慢性高血糖 关于降血糖治疗尤其有选 择地对应激性高血糖患者进行降血糖治疗是 NIHSS 1.2 1.08 1.27 血糖 1.2 1.01 1 34 0.034 穿刺到再通时间 1.3 0.56 3.15 0.519 注 NLR 中性粒细胞淋巴细胞百分比 NIHSS 美国国立卫生研究院卒中量表 OR 比值比 CI 可信区间 否会提高患者的临床预后仍需要大型前瞻性 的随机对照研究验证 1130. [6] KIMURA K SAKAMOTO Y LQUCHI Y et al. Admission hyperglycemia and serial infarct volume 参考文献 after t-pa therapy in patients with and without early [1] recanalization[j]. J Neurol Sci 2011 307 1-2 55- KIERS L DAVIS S M LARKINS R et al. 59. Stroke topography and outcome in relation to hyperglycaemia and diabetes[j]. J Neurol Neurosurg [2] [7] CAPES S E HUNT D MALMBERG K et al. Psychiatry 1992 55 4 263-270. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in RIBO M MOLINA C MONTANER J et al. Acute nondiabetic and diabetic patients a systematic hyperglycemia state is associated with lower tpa- overview[j]. Stroke 2001 32 10 2426-2432. induced recanalization rates in stroke patients[j]. [8] KOSIBOROD M RATHORE S S INZUCCHI S E et al. Admission glucose and mortality in Stroke 2005 36 8 1705-1709. [3] BRUNO A LEVINE S R FRANKEL M R et al. elderly patients hospitalized with acute myocardial Admission glucose level and clinical outcomes in the infarction implications for patients with and without recognized diabetes[j]. Circulation 2005 111 23 NINDS rt-pa Stroke Trial[J]. Neurology 2002 59 3078-3086. 5 669-674. [4] POPPE A Y MAJUMDAR S R JEERAKATHIL T et al. Admission hyperglycemia predicts a worse outcome in stroke patients treated with intravenous thrombolysis[j]. Diabetes Care 2009 32 4 617- [5] [9] DUNGAN K M BRAITHWAITE S S PREISER J C et al. Stress hyperglycaemia[j]. Lancet 2009 373 9677 1798-1807. [10] NORDT T K KLASSEN K J SCHNEIDER D 622. J et al. Augmentation of synthesis of plasminogen AHMED N DÁVALOS A ERIKSSON N et al. activator inhibitor type-1 in arterial endothelial Association of admission blood glucose and outcome cells by glucose and its implications for local in patients treated with intravenous thrombolysis fibrinolysis[j]. Arterioscler Thromb 1993 13 12 results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Thrombolysis Register SITS-ISTR [J]. Arch Neurol 2010 67 9 1123-1822-1828. [11] KIM J T JAHAN R SAVER J L et al. Impact of glucose on outcomes in patients treated with
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