842 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(6) http://lcbl.amegroups.com doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.06.022 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2016.06.022 EGFR-TKI 治疗 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 一线与二线疗效对比的研究进展 应梦洁综述孙建立审校 ( 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤六科, 上海 200232) [ 摘要 ] 本文对近年来关于表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的多项研究进行分析 :EGFR-TKI 与传统化疗相比, 无论一线还是二线治疗表皮生长因子 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 患者均能够提高客观缓解率 (objective response rate,orr), 延长无进展生存期 (progression free survival,pfs), 改善生活质量 ; 应尽早明确患者基因突变状态, 二线治疗进行基因检测也是十分必要的 ; 对于 EGFR 敏感突变的患者, 有研究显示 EGFR-TKI 一线治疗与二线治疗相比, 能提高有效率及疾病控制率, 但并未见 PFS 及总生存期 (overall survival,os) 的延长 [ 关键词 ] 非小细胞肺癌 ; 表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂 ; 一线治疗 ; 二线治疗 Progress in patients with EGFR sensitive mutation advanced non-small cell lung cancer: comparison of therapeutic efficacy of EGFR-TKI as first- or second-line therapy YING Mengjie, SUN Jianli (Sixth Division of Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200232, China) Abstract The article discusses a number of studies on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR- TKI) in recent years: advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation patients treated with EGFR-TKI compared with that of the patients treated with chemotherapy, the objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) significantly increased, the quality of life improved, both in first- or second-line therapy; gene mutation status should be made clear as early as possible, even for chemotherapy-treated patients, genetic testing is also very necessary; There are studies show that EGFR-TKI treat patients with EGFR mutations, the response rate and disease control rate in chemonaive patients are higher 收稿日期 (Date of reception):2016 04 10 通信作者 (Corresponding author): 孙建立,Email: 1721679167@qq.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金委员会资助项目 (81573890); 上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划 (CCCX-3-3001); 国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题 ( JDZX2015069) This work was supported by National Natural Science Foundation (81573890), Three Years a Plan of Action to Further Speed Up the Development of Chinese Medicine (CCCX-3-3001), and the State Administration of Traditional Chinese Medicine National Traditional Chinese Medicine Clinical Research Base Construction of Business Research Subject ( JDZX2015069), P. R. China.
EGFR-TKI 治疗 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 一线与二线疗效对比的研究进展应梦洁, 等 843 Keywords than those in chemotherapy-treated patients, however, there is no difference in PFS and OS. non-small cell lung cancer (NSCLC); epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI); first line therapy; second line therapy 原发性支气管肺癌的病死率居各类癌症之 首, 是最常见的恶性肿瘤之一 [1] 其中非小细胞 肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 占所有肺 癌病例的 80% 以上, 大部分患者确诊时已是晚期, 失去了手术治疗的机会 [2] 近年来, 分子靶向治 疗已成为晚期 NSCLC 患者的主要策略之一 其中 亚裔人群肺腺癌患者发生表皮生长因子 (EGFR) 突 变的概率高达 40% [3] 表皮生长因子酪氨酸激酶抑 制剂 (EGFR-TKI) 作为一种可逆性小分子靶向治疗 药物, 可通过抑制 EGFR 的激活抑制肿瘤生长, 具 有口服有效 安全性高 患者耐受性好的特点, 成为了肺癌治疗研究领域的热点 本文对近年来 EGFR-TKI 治疗 EGFR 基因突变的晚期 NSCLC 的文 献进行综述, 比较一线与二线治疗的疗效, 为临 床决策提供科学依据 1 EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者 传统化疗及 EGFR-TKI 靶向治疗均可作为 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC 患者的一线治疗 靶 向治疗与传统化疗相比, 哪一种治疗方案可以获 得更好的治疗疗效? 国内外专家对此进行了诸多 研究 1.1 国外研究及文献 WJTOG3405 [4] 研究将 172 例 Ⅲ/Ⅳ 期或术后复发 有 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者随机分成两组, 一 线治疗分别给予吉非替尼和多烯紫杉醇 + 顺铂, 结 果显示吉非替尼组患者的无进展生存期 (progression free survival,pfs) 比化疗组患者显著延长 (9.2 vs. 6.3 个月,P<0.001), 此外, 吉非替尼组的客观缓解 率 (objective response rate,orr) 和安全性也显著优于 化疗组, 但总生存期 (overall survival,os) 无明显的 差异 NEJ002 [5] 研究是一项在日本开展的多中心 随机 Ⅲ 期临床试验, 比较吉非替尼与标准化疗 ( 紫 杉醇 + 卡铂 ) 用于治疗 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者临床疗效与安全性的差异, 一线治疗的结果显 示吉非替尼组的中位 PFS 显著长于标准化疗组 (10.8 vs. 5.4 个月,P<0.001),ORR 显著高于化疗组 (73.7% vs. 30.7%,P<0.001), 中位 OS 两组间差异无统计学 [6] 意义 (P=0.31) Rosell 等报道了欧洲一线厄洛替 尼治疗 EGFR 基因 19 或 21 外显子突变的晚期 NSCLC 患者的随机对照试验 (EURTAC), 共入组 174 例患 者, 其中厄洛替尼 86 例, 含铂化疗组 88 例, 厄洛 替尼组和化疗组的 ORR 分别为 58% 和 15%,PFS 分 别为 9.7 个月和 5.2 个月, 差异具有统计学意义, 厄 洛替尼组疗效优于化疗组 1.2 国内研究及文献 Zhou 等报道了我国多中心 Ⅲ 期随机对照研究 (OPTIMAL), 该研究主要对比厄洛替尼与标准化 疗 ( 吉西他滨 + 卡铂 ) 一线治疗 EGFR 基因突变阳性 的 NSCLC 患者临床疗效与耐受性, 结果显示厄洛 替尼组 (82 例 ) 的 PFS(13.1 vs. 4.6 个月,P<0.001) ORR(83% vs. 36%,P<0.001) 及安全性显著优于化 疗组 (72 例 ) [7], 但两组的 OS 无显著性差异 (22.8 vs. 27.2 个月,P=0.2663) [8] [9] 李俭杰等把 54 例晚期 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者, 一线给予 EGFR- TKI 治疗直至进展, 得到总体缓解率为 90%, 中位 PFS 为 8.3 个月, 中位 OS 为 19.5 个月, 较传统一线化 疗有提高, 且副反应低, 患者有着更好的生活质 [10] 量 曹飞飞等对 EGFR-TKI 与化疗一线治疗非小 细胞肺癌的疗效比较进行 meta 分析, 纳入 14 项研 究, 共计 5 000 例患者, 结果显示 : 对于 EGFR 基因 突变阳性的 NSCLC 患者,EGFR-TKI 一线治疗与化 疗相比有较好的 ORR 并延长 PFS, 临床获益更大 [11] 宗石对 EGFR 突变的 NSCLC 患者一线治疗使用 EGFR-TKI 与化疗临床疗效进行 meta 分析得出相似 结论 上述研究结果显示, 对于 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者, 一线治疗给予 EGFR-TKI 与传统化疗 相比, 能够显著提高 ORR, 延长 PFS, 改善患者 [12] 生活质量 因此在 2016 版中国专家共识中也推 荐 EGFR 基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期 NSCLC 患者一线选择 EGFR-TKI 药物治疗 2 EGFR-TKI 用于 EGFR 突变患者的二线治疗 2.1 EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二线治疗中的疗效 包括 INTREST [13] 和 TITAN [14] 在内的多项前 瞻性研究已经证实吉非替尼和厄洛替尼是有效治
844 临床与病理杂志, 2016, 36(6) http://lcbl.amegroups.com 疗 EGFR 突变未知 NSCLC 患者的二线药物 即晚 期 NSCLC 患者如果一线未使用 EGFR-TKI, 在一 线治疗失败后, 二线治疗可以选用 EGFR-TKI [15] Iuchi 等二线单药厄洛替尼治疗 41 例 EGFR 突变 的肺腺癌脑转移患者,ORR 达 87.8%, 中位 PFS 为 14.5 个月,OS 为 21.9 个月, 取得较好临床疗效 [16] ICOGEN 研究结果说明一线或二线化疗失败的 晚期 NSCLC 患者, 埃克替尼组的 ORR 明显高于化 疗组, 不良反应明显低于化疗组, 患者耐受性更 好 由此可见,EGFR-TKI 可以用于晚期 NSCLC 患 者的二线治疗 针对 EGFR 基因突变阳性的患者, 二线治疗 EGFR-TKI 相比传统化疗是优选, 它能够 提高 ORR, 并提高使用安全性 2.2 二线治疗时 EGFR 基因检测的必要性 因为指南不要求 EGFR-TKI 二线治疗进行 EGFR 基因的检测, 目前 EGFR-TKI 二线治疗晚期 [17] NSCLC 患者时, 基因检测率非常低 孙婧等对 90 例口服盐酸埃克替尼的晚期 NSCLC 患者进行回 顾性分析, 发现盐酸埃克替尼一线治疗患者 EGFR 突变检测率较高, 二线治疗前的检测率比较低 (79.5% vs. 30%,P<0.05) 中国医学科学院肿瘤医院针对一线或二线治 疗失败的 NSCLC 患者, 进行随机 双盲 平行 对照的前瞻多中心临床研究 [18], 结果显示 EGFR- TKI 治疗 EGFR 突变型和野生型患者的 ORR 分别为 57% 和 4.5%, 中位 PFS 分别为 6.2 和 2.3 个月, 中位 OS 分别为 20.5 和 7.7 个月, 差异均具有统计学意义 ( P<0.001) 该研究结果提示 EGFR 突变型患者获 益显著优于 EGFR 野生型患者 TAILOR [19] 比较厄 洛替尼与多西紫杉醇在 EGFR 野生型 NSCLC 患者的 治疗疗效, 结果显示厄洛替尼组 PFS 显著低于多西 紫杉醇组 CTONG0806 [20] 和 DELTA [21] 的结果也都 告诉我们, 与化疗相比,EGFR 基因野生型患者无 法从 EGFR-TKI 的治疗中获益 从上述研究可以看 出,EGFR-TKI 二线治疗能取得疗效的关键是 EGFR 基因突变阳性 这提示我们即便是二线治疗, 也 需要明确 EGFR 突变状态, 并据此选择 EGFR-TKI 治 疗或者化疗 3 EGFR-TKI 治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的时机 3.1 EGFR-TKI 一线与二线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 的疗效对比 EGFR-TKI 药物目前已广泛应用于晚期 NSCLC 的一线 二线及以上治疗中, 如何准确选择治疗 时机使患者获得最大的临床获益成为研究重点之 [22] 一 Wu 等针对台湾 EGFR19 或 EGFR21 L858R 突 变的晚期 NSCLC 患者进行一项回顾性研究, 其中 91 例接受吉非替尼一线治疗,61 例接受吉非替尼 二线治疗, 研究显示两组之间无论 OS(P=0.207) 还是 PFS(P=0.804) 均无明显差异, 吉非替尼一线 治疗的有效率 (75.8% vs. 54.1%,P=0.005) 和疾病 控制率 (93.4% vs. 80.3%,P=0.014) 均优于二线治 [23] 疗 梁媛等回顾性分析 61 例 EGFR 突变型 ( 外显 子 19 或 21 突变 ) 晚期 NSCLC 患者资料, 其中 31 例接 受吉非替尼一线治疗,30 例接受吉非替尼二线治 疗, 得出了相似结论 来自西班牙的 SLCG [24] 研究 入组了 217 例 EGFR 19 或 EGFR L858 突变的患者, 其中 112 例给予厄洛替尼一线治疗, 其余患者给予 厄洛替尼二线治疗, 结果表明厄洛替尼一线治疗 还是二线治疗 EGFR 敏感突变的 PFS 及 OS 均无显著 差异 本文提过的几项研究 :WJTOG3405 OPTIMAL NEJ002 EURTAC 等均证实一线使用 EGFR-TKI 治疗比传统化疗显著延长 PFS, 减轻或 减少不良反应, 提高患者生活质量, 但不能延长 OS, 原因何在? 主要可能是化疗组后续有较高比 例的患者交叉使用 EGFR-TKI 治疗, 即一线化疗序 贯二线接受 EGFR-TKI 治疗, 取得与一线 EGFR-TKI 序贯化疗差异不大的 OS 从目前结果分析, 虽然 部分研究证明 EGFR-TKI 一线治疗与二线治疗相 比, 能提高有效率及疾病控制率, 但对 PFS 及 OS 的 影响无统计学差异 EGFR-TKI 究竟优先用于一线 治疗还是二线治疗才能使 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者临床获益最大化, 尚需要多中心 大样本 前瞻性 随机对照的临床研究进一步探讨分析 3.2 化疗对 EGFR 突变状态的影响 对于化疗是否会影响 EGFR 突变的情况, 有学 [25] 者进行了进一步的研究分析 Bai 等分析了 264 例 一线化疗的 Ⅲb~Ⅳ 期 NSCLC 患者的血 DNA 标本, 接受化疗前 EGFR 突变率达 34.5%, 而化疗后标本 的 EGFR 突变率则下降到 23.1%, 两者之间存在显 著性差异 (P<0.001); 同时分析了 63 例 Ⅱb~Ⅲb 期 NSCLC 患者接受新辅助化疗前后的组织样本的基 因突变率, 发现新辅助化疗后手术大标本突变率 明显低于新辅助化疗前活检小标本 EGFR 突变率 (19.0% vs. 34.9%,P=0.013) 研究表明化疗可能会 降低 NSCLC 患者 EGFR 突变检出率,EGFR 突变的 晚期 NSCLC 患者若选择一线化疗, 可能会导致患
EGFR-TKI 治疗 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 一线与二线疗效对比的研究进展应梦洁, 等 845 者失去 EGFR-TKI 治疗机会 综上所述,EGFR 基因突变状态已成为 EGFR- TKI 药物疗效的强有力预测因素 对于 EGFR 突变 的晚期 NSCLC 患者,EGFR-TKI 无论一线还是二线 治疗较传统化疗均能够延长 PFS, 提高 ORR, 改善 患者生活质量 ; 临床取得疗效的关键是 EGFR 基因 的敏感突变, 因此临床上应尽早明确患者基因突 变状态, 即使是二线治疗进行基因检测也是十分 必要的 4 EGFR-TKI 耐药后的最新研究进展 接受厄洛替尼和吉非替尼的患者,10 个月左 右就会出现病情进展, 即产生获得性耐药 [26] 非 [27] 小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识中指 出 : 对 EGFR-TKI 获益 继发耐药后, 接受化疗再 次化疗耐药的 EGFR 突变型患者, 可考虑再程使用 [28] EGFR-TKI 研究发现,EGFR-TKI 最常见的耐药 机制是出现 EGFR T790M 突变, 第三代 EGFR-TKI 则对 EGFR T790M 突变患者有较好疗效 一项多中 心 Ⅰ 期临床试验发现,127 例一代 EGFR-TKI 耐药 的 T790M 突变的患者使用 AZD9291,61% 的患者肿 瘤明显缩小, 中位 PFS 高达 9.6 个月, 且毒副反应 更轻 [29] 对 CO-1686 的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验中,49 例 T790M 阳性 NSCLC 的客观有效率是 59%, 中位 PFS 为 13.1 个月, 治疗相关的不良反应少而轻微 [30] 第 三代 EGFR-TKIⅠ/Ⅱ 期临床试验的结果令人鼓舞, Ⅲ 期临床试验目前正在进行中 对于 EGFR 基因敏感突变的患者, 虽然有研究 显示 EGFR-TKI 一线治疗与二线治疗相比, 能提高 有效率及疾病控制率, 但并未见 PFS 及 OS 的延长, 因此, 究竟优先用于一线治疗还是二线治疗尚需 要多中心 前瞻性 大样本 随机对照的临床研 究证实 至于化疗对 EGFR 基因状态的改变, 以及 对临床疗效的影响仍是一个值得研究的课题 对 于一线 EGFR-TKI 耐药后的进一步治疗, 多项大型 Ⅲ 临床正在进行中, 有望得到突破性的进展 参考文献 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016[ J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7-30. 2. Gyula O, András B, Zoltán B, et al. Basic principles for the prevention, diagnosis and therapy of lung cancer[ J]. Magy Onkol, 2012, 56(2): 114-132. 3. Carbone DP, Ding K, Roder H, et al. Prognostic and predictive role of the VeriStrat plasma test in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with erlotinib or placebo in the NCIC Clinical Trials Group BR.21 trial[ J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(11): 1653-1660. 4. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2010, 11(2): 121-128. 5. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[ J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388. 6. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 958-967. 7. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[ J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): 735-742. 8. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802)[ J]. Ann Oncol, 2015, 26(9): 1877-1883. 9. 李俭杰, 曲莉莉, 卫星, 等. EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 基因突变的晚期非小细胞肺癌临床观察 [ J]. 中国肺癌杂志, 2012, 15(5): 299-304. LI Jianjie, QU Lili, WEI Xing, et al. Clinical Observation of EGFR-TKI as A First-line Therapy on Advanced Non-small Cell Lung Cancer[ J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2012, 15(5): 299-304. 10. 曹飞飞, 张琳琳, 王双, 等. EGFR-TKIs 与化疗比较一线治疗非小细胞肺癌疗效的 meta 分析 [ J]. 中国肺癌杂志, 2015, 18(3): 146-154. CAO Feifei, ZHANG Linlin, WANG Shuang, et al. Effectiveness of EGFR-TKIs versus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Meta-analysis[ J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2012, 15(5): 299-304. 11. 宗石. EGFR-TKIs 一线治疗与化疗临床疗效 Meta 分析 [ J]. 创伤与急危重病医学, 2016, 4(1): 42-45. ZONG Shi. Meta-analysis of clinical effect by comparing EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) first-line therapy with chemotherapy[ J]. Trauma and Critical Care Medicine, 2016, 4(1): 42-45. 12. 石远凯, 孙燕, 于金明, 等. 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 )[ J]. 中国肺癌杂志, 2016, 19(1): 1-15. SHI Yuankai, SUN Yan, YU Jinming, et al. China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of Advanced Stage Primary Lung Cancer
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