观察得出 在他莫昔芬耐药的细胞中 发现了虽然表达下降但仍具有功能性的 在丝氨酸 位的磷酸化在他莫昔芬耐药细胞中高表达 而且 的磷酸化以他莫昔芬依赖性的方式被诱导 另外观察到 的磷酸化与生长因子和细胞外信号调节激酶 信号通路的激活有关 等! 则发现 的缺失 高敏或超敏状态及生长因子信号通路的激活则能引

乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展 于付综述 郑荣生审校 蚌埠医学院第一附属医院 安徽蚌埠 摘要 乳腺癌内分泌治疗作为乳腺癌综合治疗的方法之一 具有不可替代的重要性 然而 内分泌治疗的疗效因其耐药性受到限制 文章旨在对乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及逆转耐药的治疗进展进行综述 为临床内分泌治疗提供新的方向 关键词 乳腺癌 内分泌治疗 耐药 靶向治疗中图分类号 ( 文献标识码 ) 文章编号 ** +,-%**)! " #$ % &'./ 01 %&#$%& #$ '2 )00 2$+ 32 0 4$%&51 6$+ 7 $&$4$%&51 7#% '%+'%$ 2#$'38 3'2 0 3'$#$%9$ 2'$2$%2 % 5'$2 %$' :2# ''$3 $5 $ 3'2%$ :$9$'2#$ +'1& '$2%$ 0 $%+'%$ 2#$'38 '$2'2 2 $008 # 33$' 2 '$9$: 2#$ $#% 0 $%+'%$ '$2%$ % 5'$2 %$'%+ 2 1'"$ 2#$ + 9%$+ 2#$'3$12 $2#+ 0 '$9$'%& +'1& '$2%$ %+ 2 3'9+$ %$: +'$2% 0' $% +'%$ 2#$'38 % % $!5'$2 %$'$%+'%$ 2#$'38+'1& '$2%$2'&$2$+ 2#$'38 乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤 其发病率逐年上升 并有年轻化趋势 已成为威胁女性健康的重要原因 年的 ;2 $% 共识根据雌激素受体 孕激素受体 人表皮生长因子受体 $' 增殖细胞核抗原 的检测结果 把乳腺癌分为 1% )1% 4$' 型 三阴型 其中激素受体 阳性 即 1% 型乳腺癌占乳腺癌所有类型的 左右 内分泌治疗 因其有效 低毒性 耐受性好等特点 能明显改善 阳性乳腺癌患者的预后 然而 在内分泌治疗的过程中 部分患者会出现原发性或继发性耐药 研究发现 生长因子信号通路 细胞周期调控机制等异常均能引起乳腺癌细胞的过度增殖 导致乳腺 癌内分泌治疗耐药的发生 随着新型 拮抗剂及靶向药物的研究 延缓或逆转内分泌治疗耐药的 收稿日期 修回日期 通讯作者 郑荣生!"#$%&'%&#$%& 方法越来越多 从而提高了内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的临床获益率 及其拮抗剂 乳腺癌为激素依赖性肿瘤 雌激素可刺激乳腺癌细胞的生长和增殖 在乳腺癌的发生 发展及侵袭 转移中发挥重要作用 属于类固醇激素受体家族 主要有 和 两种形式 分别为 ; 和 ; 基因编码 之间可以形成二聚体 与雌激素反应元件 结合 或与靶基因启动子区域的辅调节因子结合 通过基因组或非基因组机制启动转录 促进细胞周期的进展 是乳腺癌内分泌治疗反应的主要预测指标 其表达的缺失或突变是 乳腺癌内分泌治疗耐药的主要原因 #'%$ 等在乳腺癌细胞 67 中培养出他莫昔芬耐药细胞株 研究进展!"#!$

观察得出 在他莫昔芬耐药的细胞中 发现了虽然表达下降但仍具有功能性的 在丝氨酸 位的磷酸化在他莫昔芬耐药细胞中高表达 而且 的磷酸化以他莫昔芬依赖性的方式被诱导 另外观察到 的磷酸化与生长因子和细胞外信号调节激酶 信号通路的激活有关 等! 则发现 的缺失 高敏或超敏状态及生长因子信号通路的激活则能引起芳香化酶抑制剂 "# 的耐 ' 药发生 $%& 等应用免疫组化的方法观察 在 阳性的绝经后乳腺癌患者中的表达及 与乳腺癌内分泌治疗疗效的关系 数据显示 是绝经后乳腺癌患者独立的预后影响因素 上调 的表达水平能显著降低绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的无病生存期 的过表达导致了内分泌治疗耐药的产生 从而使绝经后 阳性的乳腺癌患者的预后变差 拮抗剂氟维司群 % ()*+), 是新型的 拮抗剂 可选择性下调雌激素水平 完全阻断 且没有类雌激素样作用 与 结合成氟维司群 复合物能被快速降解 不形成二聚体 下调 的表达 同时阻断 对转录激活因子 " 和 " 的募集 抑制 调节的基因表达 从而抑制癌细胞生长 目前已被批准用于一线内分泌治疗后疾病进展或复发的绝经后 阳性晚期乳腺癌的二线治疗 期 -./#0 实验针对一线内分泌治疗后进展的 阳性的绝经后乳腺癌患者 比较了氟维司群 1 与氟维司群 1 的疗效 结果显示 1 组 +! 较 1 组 +!' 的无进展生存期 显著延长 分别为 和 个月 2-# ' 疾病进展风险降低近 2 临床获益率 -3 在 1 组中为 '21 组中为!2 总生存时间. 分别为 个月和 个月 且两组相比安全性事件无显著增加 试验证实了氟维司群 1 在延缓内分泌治疗耐药的 阳性乳腺癌患者的临床优势 #(45* 等研究中纳入既往内分泌治疗后进展的 阳性的绝经后乳腺癌患者 治疗方案为氟维司群 1 结果显示 客观缓解率. 为 2-3 为 '2 中位疾病进展时间 66 为 个月 严重不良反应少见 研究认为 不论既往内分泌治疗方案如何 氟维司群 对于内分泌耐药的 阳性的乳腺癌患者是有效 耐受性好的选择 $ 及其抑制剂 家族包括 $ 738 738! 73!8 和 ' 73'8' 种 是影响细胞生长和增殖的重要的酪氨酸激酶受体 $ 之间可以形成同源或异源二聚体 引起下游信号通路 如 *(*090" 和 #!"9) 的激活 这些信号转导分子的过度表达使乳腺癌细胞对雌激素的敏感性增加 极低的雌激素水平也可刺激乳腺癌细胞的增殖 或者可以下调 的表达和功能 致使乳腺癌细胞对雌激素的非依赖性和对抗雌 激素治疗的耐药 临床前和临床研究均证实 成员与 间存在 串话 可以使 及其共调节子磷酸化 增强配体非依赖性的基因表达 -4+ 等发现 在 "# 耐药的乳腺癌细胞中存在 信号通路的上调 而 通路的上调通过 0" 及 与 间的交叉 串话 两种途径使致癌转录因子 0:- 过表达 0:- 是激素依赖性的转录基因 在长期雌激素剥夺的乳腺癌细胞中发现 0:- 上调 0:- 介导的谷氨酰胺代谢与 "# 耐药密切相关 抑制剂 $)+7 吉非替尼 8 是一种选择性表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂 $6# 研究表明吉非替尼联合内分泌药物能够提高内分泌治疗的 临床疗效 一项 期试验 评价他莫昔芬联合吉非替尼或安慰剂治疗内分泌治疗后进展的 阳性乳腺癌患者的临床效果 结果发现他莫昔芬联合吉非替尼能提高内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的 4*+ 等研究发现 在他莫昔芬耐药的 0- 细胞中 的缺失是他莫昔芬耐药的主要原因 在吉非替尼治疗的他莫昔芬耐药组中 检测到 的重新表达和 的表达上调 研究结果提示吉非替尼通过上调 1/" 的水平 诱导 的重新表达 从而逆转他莫昔芬耐药 基因扩增存在 2 阳性的乳腺癌中 并且是内分泌治疗耐药的机制之一 曲妥珠单抗 是抗 的单克隆抗体!"#!$! 研究进展

它通过阻止人体表皮生长因子在 上的附着 从而阻断癌细胞的生长 期 试验 将 均阳性的绝经后乳腺癌患者随机分为阿那曲唑联合曲妥珠单抗组和阿那曲唑单药组 结果联合组中位!"# $%& 个月 单药组 %$ 个月 显示了联合 靶向治疗在内分泌耐药中的优势 拉帕替尼 '( 是一种口服的小分子 )"*+ 对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞有效 在一项来曲唑联合拉帕尼替对比来曲唑联合安慰剂治疗 阳性转 移性乳腺癌的 期临床试验中 来曲唑联合拉帕尼替较来曲唑联合安慰剂明显提高了患者的!"# 和,-&./ 是 )" 双重抑制剂 在他莫昔芬耐药的体内实验中 能明显抑制细胞增长 诱导细胞凋亡 -&./ 联合他莫昔芬可以明显延缓耐药细胞的生长 联合氟维司群组则显示出更佳的 / 抑制优势 以上研究均表明 靶向药物联合内分泌治疗的效果优于单一内分泌治疗 / 胰岛素样生长因子 +)" 及其受体抑制剂 及其受体 +)" 是一种可以调节乳腺上皮细胞的增殖 分化 凋亡多功能蛋白多肽 已知的包括 +)" 和 +)" 两种 +)" 与受体 +)" 结合 刺激 +)" 结构域的自身磷酸化和多种细胞内接连蛋白及下游信号级联通路如!+/* 0 和 #!* 的激活 刺激细胞生长 +)" 和下游信号通路过度激活与 阳性乳腺癌的耐药发生有关 $ 是 +)" 的主要调节子 +)" 与 常为共表达关系 雌激素通过基因组和非基因组机制激活 +)" 而 +)" 在 的磷酸化中发挥直接作用 +)" 与 之间的这种 串话 在 +)" 介导的内分泌耐药的发展中发挥关键作用 此外 +)" 的过表达还可以通过活化的!* 和!+/* 信号通路诱导内 分泌治疗耐药 抑制剂 临床已经开展 +)" 抑制剂的多项研究 1# $& 是一种能同时抑制胰岛素受体 + 和 +)" 的小分子抑制剂 等 在体外利用乳腺癌 " 细胞株观察 1#$& 分别联合他莫昔 芬 来曲唑 氟维司群与 $ 种药物单独应用对肿瘤细胞的不同疗效 结果发现 联合组在 和 的肿瘤细胞中具有强烈的协同效应 在 1#$& 联合他莫昔芬或来曲唑对比单药治疗的体内实验中 联合组表现出更强的抗肿瘤活性 1#$& 在体内或体外均能提高内分泌药物的抗肿瘤效应 从而在一定程度上延缓内分泌治疗耐药的产生 1#$& 联合来曲唑治疗 + 耐药的临床实验数据则值得我们期待 ) 是 +)" 单克隆抗 体 一项 期随机 双盲 对照研究 评价 2 联合氟维司群或依西美坦治疗既往内分泌治疗进展的 阳性的乳腺癌患者的临床疗效 结果却显示 2 联合组较安慰剂组的中位!"# 和,# 均无明显提高 我们期待一些新的研究能有助于内分泌治疗耐药患者的临床治疗 $ 成纤维细胞生长因子 ")" 及其受体抑制剂 及其受体 ")" 通过 ")"")"")"/ 和 ")"$ $ 个受体影响细胞的增殖 分化和迁移 研究发现 ")" 扩增存在于 3 的 4 1 型 阳性的乳腺癌患者中 ")" 过表达和扩增的乳腺癌细胞显示出增强的配体依赖性信号通路活性 并能增强!+/* 和!* 信号通路的表达 引起 ")" 依赖性的癌细胞增长 ")" 扩增的细胞株显示出对 $ 羟他莫昔芬耐药 表明 ")" 扩增可导致内分 & 泌治疗耐药的产生 抑制剂 多韦替尼 56")" 的口服 *+ 能抑制 ")"3/7)" 和!)" 的增殖 在 期试验. 中被证明能够抑制 ")"3/ 扩增的乳腺癌细胞的增殖 对 阳性 ")" 扩增的乳腺癌患者靶病变损害的减少高于 阳性 ")" 无扩增的乳腺癌患者 促进了多韦替尼联合内分泌治疗的研究 48 是一种高效 高选择性的 ")" 7)" *+ 在一项 期的临床试验中 8 用于 ")" 突变的转移性乳腺癌患者 达到! 为 # 中位 "# 接近 个月 其中 阳性 阴性的转移性乳腺癌患者的临床缓解比较明 研究进展 /.!"#!$

显 在前期试验获得鼓励性结果的前提下 正在进行 期试验研究 血管内皮生长因子 及其受体抑制剂 及其受体新生血管是肿瘤生长的必要条件 能够增加血管内皮细胞和乳腺癌细胞增殖的能力 还能通过旁分泌及自分泌的方式引起乳腺癌内分泌治疗! 耐药 在乳腺癌内分泌治疗的单因素回归分析中 对一线内分泌反应较低的转移性乳腺癌患者的 水平较高 接受他莫昔芬治疗的亚组分析中发现类似的结果 和 受体 " 在乳腺癌中高表达 而 水平升高与乳腺癌的早 期复发和内分泌耐药有关 " 抑制剂贝伐单抗 是一种重组的人类单克隆抗体 能抑制 与 " 结合 从而阻止内皮细胞增殖 # 和新生血管形成 期试验评价来曲唑联合贝伐单抗治疗 $" 阳性的绝经后进展期乳腺癌患者的临床疗效 数据显示中位 % & 由来曲唑单药组的!' 个月延长到来曲唑联合贝伐单抗组的 ' 个月 另 一项 期研究中 在内分泌治疗 的基础上加上贝伐单抗 中位 % & 在 组为!' 个月 组为!'# 个月 " 分别为 和 两项研究结果显示靶向联合治疗的 % & 优于单一内分 # 泌治疗 但只有 () 试验有统计学意义 且其 *& 无显著差异 %+#,-(, 及其抑制剂 %+#,-(, 信号通路是细胞内重要信号转导通路之一 根据结构和功能的不同 分为 类 %+#,-(, 信号通路的激活 增强下游.*" 活性 使 " 磷酸化 形成耐药细胞 上游 $/0+ " 等酪氨酸激酶受体的过表达 亦能引起 %+#,-(, 信号通路激活 临床前研究已经表明 %+#,-(,-.*" 信号通路激活的乳腺癌细胞对抗雌激素治疗耐药 在长期雌激素剥夺的乳腺癌细胞中常见此信 号通路的上调 抑制剂 10, 是一种口服的泛 类 %+#, 抑制剂 在一项 期临床研究中 对于 " 阳性 $/0 阴性 内分泌治疗后复发 特别是继发性内分泌耐药的转移性乳腺癌患者 10 联合来曲唑是安全 有效且耐受性很好的治疗方案 )) 期试验研究了其与氟维司群联合应用在 (+ 类治疗耐药的 " 阳性 $/0 阴性的转移性乳腺癌患者的临床效果! 圣安东尼奥乳腺癌大会上公布了研究 的数据显示 % & 在 10 氟维司群联合治疗组为 ' 个月 较氟维司群单药组的 个月明显延长 在检测到的 %+,#( 亚组中,! 的获益更高 显示了靶向药物联合内分泌治疗对于内分泌耐药的乳腺癌患者的优势 % 是另一种口服 %+#, 抑制剂 在一项 期随机 双盲 安慰剂对照的试验中 把 " 阳性 $/0 阴性 (+ 类耐药的进展或转移的乳腺癌患者分为 1 氟维司群组和安慰剂 氟维司群组 虽然因 1 的剂量毒性反应限制了其疗效 但中位 % & 在 1 联合组为 ' 个月 而在安慰剂对照组为 '! 个月 此试验同 2 样显示了联合靶向药物对内分泌耐药的有效性 (, 是包含 # 个亚型的丝氨酸 - 苏氨酸激酶 是 %+#, 通路下游的重要靶点 (, 活性的增加 激活 %+#, 通路, 是 (, 变构抑制剂 可以抑制 (, 自身及下游靶点的磷酸化 (34## 一种 (, 激酶抑制剂 可以减少细胞周期调控蛋白的表达 恢复他莫昔芬耐药细胞对他莫昔芬的敏感性 并且与氟维司群有协同作用 (34## 联合氟维司群对长期雌激素剥夺或他莫昔芬耐药的 " 阳性的乳 # 腺癌患者有效 等在 期研究中得出 " 阳性 $/0 阴性的转移性乳腺癌患者 接受, 结合标准的内分泌药物治疗 5 的患者在 个月内无进展 为临床获益 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白... 06/ 78 01.9.*" 及其抑制剂.*" 是位于 %+#,-(, 信号通路下游的丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶 通过 &,! 和 %! 介导途!"#!$ #! 研究进展

径及磷酸化其下游因子调控细胞的增殖和分化 上游 信号通路的活性增强 上调 的表达 引起获得性内分泌耐药 途径还通过!" 和 #" 基因转录影响乳腺癌的 肿瘤血管生成 促进乳腺癌细胞的生长和转移 抑制剂依维莫司 是 抑制剂 $ 年被美国 "% 和欧洲 & 批准用于治疗 # 阳性 #' 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者 一项 期试验 将接受非甾体类 治疗过程中或治疗后复发或进展的 # 阳性的绝经后乳腺癌患者纳入研究 随机分为依维莫司 依西美坦组和依西美坦 安慰剂组 最终结果不论年龄 在总人群及亚组 包括内脏转移的患者中 中位 " 在依维莫司 依西美坦组和依西美坦 安慰剂组分别为 个月和 () 个月 #*$)+,-.$/$(+0$$$$ 联合组显著延长了患者的 " 另外最近发现 他莫昔芬联合依维莫司靶向治疗内分泌耐药的乳腺癌患者 可以恢复耐药细胞对内分泌治疗的敏感性 ( ( 期研究试验 将依维莫司联合雌激素完全阻断剂氟维司群 用于既往 治疗后复发或进展 阳性 绝经后的乳腺癌患者 中位 为 ( 个月 1,-.),/) 为 -. 为 (,- 结果证明依维莫联合氟维司群对 阳性的耐药乳腺癌有效并且毒性可控 %+$ 是. 双重阻断剂 对于获得性内分泌耐药的乳腺癌 甚至是依维莫司治疗失败者有效 此靶向药物联合抗雌激素药物 可以作为内分泌治疗耐药患者的二线治疗 亦可用于早期内分泌治疗 以阻止内分泌耐药的发生 +.%( 及其抑制剂 细胞恶性增殖和细胞周期调节失衡是恶性肿瘤的特点 细胞周期依赖性激酶.%( 是决定细胞从! 期进入 期的关键调节子.%( 使视网膜母细胞瘤蛋白 发生磷酸化 释放转录因子 " 启动 % 复制 细胞进入 期 使细胞增殖 在 阳性的乳腺癌中 即使 被拮抗剂有效阻止 细胞周期蛋白 234 % 的表达和 的磷酸化仍然存在 " 转录调控的下调是内分泌治疗耐药的关 键 同时 功能失调与 53462 型乳腺癌密切相关 表现出对内分泌治疗的反应相对较差 这些研究结果提示 234 % 相关激酶活性的抑制和 介导转录抑制的恢复与内分泌治疗耐药有关 抑制剂近年来选择性.%( 抑制剂已经进入临床研究 627323 是一种口服有效的.%( 抑制剂 可以抑制 磷酸化 从而导致! 期阻滞 & 期临床试验 纳入 # 阳性 #' 阴性的 既往内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌患者 随机分为 8627323 联合氟维司群治疗组和氟维司群联合安慰剂治疗的组 中位 " 分别为, 个月和 ( 个月 1#*$(,9.$)/$),0$)$$$: 得出结论 8627323 联合氟维司群能显著提高 " 而与内分泌耐药的程度 # 表达水平. 突 + 变状态均无关 2;' 等研究中发现 降低.% 的表达可以抑制氟维司群耐药细胞的生长 并诱导细胞凋亡 627323 通过改变 磷酸化 可以使氟维司群耐药细胞对氟维司群恢复敏感性 ' 6323 是另一种口服的 选择性的 强效的.%(, 和.% 的小分子双重抑制剂 6463 等研究发现 6'6323 单药在 阳性 #' 阴性的乳腺癌中具有明显的抗肿瘤活性 为进一步增强实验数据说服力 6463 等纳入了 ( 例转移性乳腺癌患者 其中 $ 例是既往内分泌治疗进展的乳腺癌 在接受 6'6323 治疗的 ( 例患者中 # 阳性患者的疾病控制率 %. 明显高于 # 阴性者 +- ; - 其中 例 # 阳性的转移性乳腺癌患者的临床获益率. 为 -" 为 +)+ 个月,-. ()/)$: 此外 该研究还评价了 6'6323 联合氟维司群治疗 # 阳性的 既往接受内分泌治疗后进展的乳腺癌患者的情况 在, 例患者中 ( 例达到了 %. 为,9. 为 9.%( 新型抑制剂 37323 $ 是一种口服的 选择性小分子抑制剂 能阻止 蛋白的磷酸化 从而防止细胞周期的进展和诱导! 期阻滞 在一项随机的 安慰剂 ($ 对照的 期临床研究中 + 例 # 阳性 #' 阴性的复发或转移性乳腺癌患者经 随机分为 37323 联合来曲唑组和来曲唑联合安慰剂组 观察 + 个月后的 " 在 37323 组为 )$9,9.() /$): 安慰剂组为 ()9,9.()+ / 研究进展,!"#!$

两组的 分别为 和!" 分别为 和 #$ 数据分析显示 %&'&&' 联合来曲唑组较来曲唑联合安慰剂组的临床受益显著 关于评价 '&&' 及 %&'&&' 两种新型!()* 抑制剂联合内分泌药物治疗 + 阳性的转移性乳腺癌的进一步研究正在进行中 另外最近数据还表明!()* 抑制剂和,)*- 抑制剂的多靶向联合用于. 阳性乳腺癌 可以防止对!()* 抑制剂耐药的产生 阻止细 胞生长 提高 (! 具有明显的临床优势 小结 乳腺癌内分泌耐药的发生 直接影响患者的预后 针对内分泌治疗耐药的最新治疗 已有诸多研究表明 抗雌激素治疗的基础上加用靶向药物优于单一用药 而双靶向及多靶向药物的研发 能够更好地抑制耐药细胞的增殖 从而提高内分泌治疗的效益 目前对于逆转或延缓内分泌治疗耐药的研究还在进行 新的治疗机制及多药联合治疗方案的发现 将更有利于 + 阳性的乳腺癌患者的治疗 能够进一步改善内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的预后 参考文献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张战民 张凤春 生长因子信号通路与乳腺癌内分泌耐药的研究进展 /:0 中华肿瘤防治杂志 ;0 /#0!6 1B?B%!4!%334 '4. +. %43?!&4 4& 4'&3 & %43 &6&'&4% %3&344 '%34 % 3 /:0 : 24%& "&6 "& # /0 3'%!)>5 (&%&<?4 =9&4&&' % 7' & '&4& &46 4<&9 & 74&43 &46 6% % 74%73&4&5 4344& '%34 % %&A 763 348/:0!&!% 3 ; / 0 16 C16 "& :4 6&33 9 =9&4&&' &4 %5%3 9 4<&9 %3&34 &! '%34 % 3 '8 &&. %<7%33& /:0 2& 7 # / 0 )9 "8 :!3 4 -%34A' 73 34%A 5%33 3%A 9% 46 4%44 9 73473 &46 6 7&% %46 9 4% %74%73&4&56% %74%73&4&5 4344& '%34 %%343 9% 46 %&A 763 - (. 348/:0 :!& ; / 0 :634 2&77 : :%&54 C4 74&&' '& &46 4%A 5%33 4%A 7' 3 9&%34& 46%78 9% 73473 6% %74%73&4&5 4434& '%34 % /:0 :!& ; # / 0 %%&3 = C26 4-6%74& 744& 9 46.=*+. &6&'&4% 1(# & &%54 & %& %3&34 /:0 "%34!% 3 -%4 ; / 0 %'6 2" (> D 9,= & '%34 % 3'48733433 & &99%4& 4&/:0 %4.%& ;3 / 0 16 38 " 6&33 46%74& 53 & 46 4 9 %&%3&344 '%34 %/:0 B% :!& ;# / 0 + C+ 4 (,= *,3 & 6&'&4% "2# 38%&A3 &46 6% 43 & 4%44 9 34%74 '%34 % /:0!% 3 ; / 0 '%43 :%%% :"%&3 +4 =&4' &46 &46% <34 % 9534%4 9% 73473 &46 56%%74%73&4&5 '%34 % %&34%''&763 4%& /:0 4 #!"#!$ 研究进展

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研究进展 9!"#!$