)##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期近年来相关领域的发展迅速本文综述了 2 表达与乳腺癌关系及 2 抑制剂在乳腺癌领域中的最新进展以期为未来的方向提供重要的参考依据乳腺癌中 -$.(- 信号通路 /3546"2 信号通路与乳腺癌的发生发展发现 /3546

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莆锺
5 years ago
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1 中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' 23- 综述哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂在乳腺癌临床诊治中的应用进展王俊男王一然李恒宇徐拯海军军医大学基础医学院上海海军军医大学附属长海医院肿瘤科上海海军军医大学附属长海医院甲状腺乳腺外科上海海军军医大学科研学术处上海摘要 /3546"2 信号通路异常激活在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用也与乳腺癌内分泌治疗及靶向治疗耐药密切相关 2 位于该细胞信号通路的下游与肿瘤细胞的转录翻译增殖代谢和转移等行为密切相关 2 抑制剂通过不同的靶点作用于 /3546"2 信号通路恢复内分泌治疗的敏感性从而发挥其抗癌作用本文就 2 2 抑制剂及 /3546"2 信号通路在乳腺癌中的最新进展作一综述关键词 2 乳腺癌 /3546"2 信号通路中图分类号文献标志码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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 "!0#" (!&2 是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶属于磷脂酰肌醇激酶 **"$#6#!#"#$6#/35 家族位于 /35 蛋白激酶!"#6#46"2 细胞信号通路的下游与细胞的转录翻译增殖代谢和转移等行为密切相关表明 /3546"2 信号通路的异常激活在人类多种肿瘤如神经内分泌肿瘤乳腺癌及肾癌的发生发展中发挥着重要作用目前对乳腺癌治疗新策略的探索不仅局限于靶点识别更体现在对于调控肿瘤起始和进展的关键信号通路的表达调节和作用的上在乳腺癌治疗中内分泌治疗及抗人表皮生长因子受体 *#$#!0!"*("!!##"!+ 靶向治疗是目前治疗激素受体阳性或 + 阳性乳腺癌患者的重要手段然而许多患者对此存在原发性及继发性耐药表明 /3546"2 信号通路的异常激活与上述耐药过程密切相关 2 抑制剂具有恢复内分泌治疗敏感性等作用因此在乳腺癌治疗领域有良好的应用前景收稿日期接受日期作者简介王俊男海军军医大学临床医学专业级本科学员 +?? 通信作者 )!#$0"*!#+"##,#+$!*&(,

2 )*##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期近年来相关领域的发展迅速本文综述了 2 表达与乳腺癌关系及 2 抑制剂在乳腺癌领域中的最新进展以期为未来的方向提供重要的参考依据 * 乳腺癌中 -$.(- 信号通路 /3546"2 信号通路与乳腺癌的发生发展发现 /3546"2 细胞信号通路的异常激活在乳腺癌的发生发展中起重要作用超过 7 的浸润性乳腺癌涉及到了 /3546" 2 信号通路的分子改变另外与某些遗传性家族综合征 ) $# 病 &: 综合征相关的乳腺癌易感性常存在磷酸酶张力蛋白基因 **"#$"#* 0/+' 的胚系突变而 /+' 作为负向调节因子影响 /3546" 2 信号通路的作用在乳腺癌中导致 /3546"2 信号通路极度活跃的因素包括 /35)4 基因负责编码 /35 催化亚基获得功能性突变 46" 突变 46" 扩增及 /+' 的缺失等相关突变促进了肿瘤细胞依赖于生长因子的独立增殖能力的发展并使其能够免于某种细胞程序化死亡抵抗化疗所引起的杀伤且与乳腺癌淋巴结转移雌激素受体 #"!0#!##"! + 孕激素受体的表达及 + 的过表达均相关实际上这些突变及 /+' 缺失对乳腺癌发病机制的影响以及对患者病程发展的影响尚未完全阐明甚至有显示 /35)4 突变可能抑制了 /3546"2 信号通路的激活而发挥了截然不同的效应 /3546"2 信号通路在癌细胞形态代谢增殖和转移等方面有广泛的生物学效应随着相关的深入更多确切的作用被揭示 1 #" 等通过对通路蛋白表达情况的分析得出相比于未发生转移的肿瘤 /35452 通路在发生肝转移的乳腺癌中确切激活显示 /35)4 突变和通路激活与乳腺癌肝转移的发生密切相关另外有表明真核细胞起始因子 )#6!&"""("!)+3) 作为一种在多种肿瘤组织中过表达的原癌基因在乳腺癌发展及增殖中发挥重要作用敲低 +3) 基因即可通过 /3546"2 信号通路抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡而 /3546"2 信号通路也与 +3) 翻译效率减低相关因此 +3) 可作为靶向治疗的针对位点另外一项有关 46"2 信号通路的显示通过 46" 及 2 的同步活化调节 2' 乙酰氨基葡萄糖转移酶的表达及 2 ' 乙酰氨基葡萄糖水平可以影响乳腺癌细胞的能量代谢 /3546"2 信号通路上的其他各基因位点也被证实在肿瘤形成转移及药物抗性形成等发挥作用乳腺癌中 2 基因多态性 2 基因位于染色体上具有个基因多态性位点许多基因多态性位点通过调节 '4 转录 '4 的绑定和拼接发挥关键效应有研究表明 2 基因多态性与很多恶性肿瘤的个体易感性相关一项针对中国西北地区人群的病例对照显示 2 基因多态性! 与中国人群的乳腺癌发病风险降低有关一项对欧裔美国人和非裔美国人乳腺癌发病风险的表明 2 单核苷酸多态性 0##"$#&!*'/ 对两种群的致癌影响不同在欧裔美国人中 '/ 位点 /.! 变异型和 '/ 位点 )54.! 变异型与乳腺癌发病风险增加相关而在非裔美国人中 '/ 位点 /2! '/ 位点 /35! 和 '/ 位点 )54.! 变异型与乳腺癌发病风险减低有关在欧裔美国人中 '/ 位点 4/! 的多态性造成的风险可能受肥胖等因素的影响另有部分较早的也对欧洲女性中 2 基因多态性对乳腺癌发病风险的影响进行了探索 /3546"2 信号通路与乳腺癌内分泌治疗及靶向治疗耐药部分乳腺癌存在雌激素依赖的生长方式内分泌治疗可通过抑制 + 信号通路发挥治疗作用临床上很多患者对内分泌治疗存在原发或获得性耐药而且乳腺癌发生转移者内分泌治疗也未能有效抑制病情进展耐药发生有多种机制包括雌激素受体本身功能发生变化或与雌激素信号通路存在交叉或互补的信号通路肿瘤细胞获得逃逸途径等显示乳腺癌内分泌治疗的耐药形成与 + 信号通路和 /3546"2 信号通路以及 + 通路和 + 信号通路之间的相互关联有关此外雌激素依赖性的生长方式至少部分是由 /3546"2 通路介导的此通路的过度活化

3 中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' 导致即使在内分泌治疗的情况下仍有相当一部分乳腺癌细胞可以存活以曲妥珠单抗为基础药物的抗 + 靶向治疗可通过抑制 /3546" 信号通路下游的 + 受体抑制肿瘤细胞生长但在 + 过表达型乳腺癌中 /35)4 基因突变和 /+' 的缺失促进曲妥珠单抗治疗的低反应性及耐药形成文献报道在超过个基因的 '4 筛选中只确定了 /+' 的抑制可介导曲妥珠单抗耐药乳腺癌中 + 靶向治疗耐药的潜在机制可能为其他细胞分子引起的空间位点受抑制靶向受体分子结构的改变下游细胞信号调控的改变及与其他信号通路之间的关联等 /3546"2 信号通路的多样化抗癌作用除针对上述内分泌治疗及靶向治疗耐药机制的外近几年者发掘得出各种不同药物及化学物质可通过 /3546"2 信号通路发挥各类抗乳腺癌效应如咪唑类药物可通过负向调节 /3546"2 信号通路诱导肿瘤细胞凋亡丹参酮及丹参酮 4 分别通过 /3546"2 通路及 25+/ 通路显示出抗癌特性证实在条斑紫菜中提取的肽类物质通过 2 信号通路调节肿瘤细胞自噬和发挥抗癌作用类似的效应也可能存在于所提取的多糖及蛋白类物质中另外中药槐耳大豆抗毒素降糖药苯乙双胍等也通过相关机制影响 2 信号通路调节起到抑制肿瘤细胞增殖的效应多种抗乳腺癌化学物质的发现提示更有效的乳腺癌治疗药物的研发领域为应对传统机制下治疗药物的敏感性下降提供方向 +- 抑制剂在乳腺癌治疗中的作用目前多种 2 抑制剂已在乳腺癌治疗领域发挥重要作用多项临床试验联合 2 抑制剂和内分泌疗法或抗 + 的靶向治疗评估其在预防耐药恢复初始敏感性方面的作用 2 抑制剂依维莫司也已被美国食品与药品监督管理局 $$!04$"!"4 批准联合依西美坦用于治疗绝经后激素受体阳性 + 阴性且经来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期乳腺癌患者其他应用于乳腺癌治疗的 2 抑制剂和 /352 双重抑制剂如 '</+:/ 等也正在研发相关研究在以下领域取得最新进展 2 抑制剂的临床应用及对其安全性的评价大量对于 2 抑制剂如依维莫司的临床价值适用人群及敏感性指标预后影响等进行探讨随着相关临床试验的深入依维莫司等 2 抑制剂具有较好临床疗效及应用价值已毋庸置疑对于 B+E 的中国乳腺癌患者联合依维莫司和内分泌治疗也被证明有效且不良反应发生并没有明显增加目前的临床试验集中于对依维莫司等安全性的评价显示 2 抑制剂的主要不良反应及发生率为口腔炎 7 非传染性肺炎 7 皮疹 7 高血糖 7 及免疫抑制 7 等多项评价 2 抑制剂联合应用的安全性如意大利的多中心试验临床表明依维莫司与依西美坦联用并未增加药物毒性欧洲的一项对依维莫司安全性评价的大型 % 期临床试验显示在接受依维莫司治疗的受试者中 7 的受试者至少发生次严重不良反应事件发生频次最多的严重不良反应分别为呼吸困难 7 非感染性肺炎 7 发热 7 贫血 7 和胸腔积液 7 在老年组及非老年组严重不良反应发生率分别为 7 和 7 此外美国的一项多中心期临床试验发现地塞米松口腔用药对依维莫司引起的口腔炎有良好疗效以上显示依维莫司引起的不良反应较多发生广泛且可导致严重后果因此在临床应用中应加强监测做到早期诊断和有效干预不同药物与 2 抑制剂的协同作用多种药物的联合使用已成为显著提升治疗效果并减少耐药发生的重要治疗手段 2 抑制剂可与内分泌治疗药物及抗 + 靶向治疗药物联用以有效控制乳腺癌进展此外目前发现其他不同药物与 2 抑制剂有协同作用针对癌细胞能量代谢的显示通过抑制谷氨酰胺酶活性可以减少肿瘤细胞分解谷氨酰胺降低其能量供应并抑制肿瘤细胞生长更重要的是在三阴型乳腺癌中谷氨酰胺酶抑制与 2 抑制协同产生作用提示两抑制剂的联合使用可成为三阴型乳腺癌的有效治疗策略另外有表明 /35 2 双重抑制剂 +: 与组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古菌素 4"!*""44 联合应用可以通过诱导肿瘤细胞凋亡增强肿瘤细胞自噬行为

4 )*##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期的方式显著抑制肿瘤细胞生长并且活体肿瘤模型显示两种药物联用并无明显不良反应另有显示聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂与 2 抑制剂联用产生的肿瘤抑制效应有着良好的应用前景值得关注的是对不同作用机制 2 抑制剂的显示 2 复合物特异性抑制剂依维莫司 /352 双重抑制剂以及 /35 抑制剂 ;) 之间的联合使用可以明显提高乳腺癌的治疗效果以上表明在乳腺癌中多种不同药物与 2 抑制剂联合使用已展现出独特的价值和深远的治疗意义乳腺癌中 2 抑制剂的其他效应 2 抑制剂已显示出在肿瘤生物学行为中的多元作用显示 2 抑制剂在降低肿瘤细胞细胞周期调控活性的同时可损害破骨祖细胞形成破骨细胞的过程抑制骨质损失并通过大幅抑制骨转移组织中 141 细胞的生长发挥减少乳腺癌骨转移发生发展的作用实验观察发现在芳香酶抑制剂抵抗的人乳腺癌细胞中依维莫司可通过降低雌激素受体表达而发挥抗肿瘤作用然而其诱导肿瘤细胞凋亡的作用并不通过肿瘤细胞自噬而实现反而受到肿瘤细胞自噬作用的抑制因此可以推测肿瘤自噬抑制剂与依维莫司等 2 抑制剂联合应用可能会对芳香化酶抑制剂抵抗的乳腺癌产生较好治疗效果 2 抑制剂的作用广泛在乳腺癌治疗领域有广阔的及应用前景值得深入. 总结与展望综上所述 2 位点与 /3546"2 信号通路在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用以 2 抑制剂为代表的通路相关药物在晚期乳腺癌治疗中极具应用价值但由于 /3546"2 信号通路调控肿瘤形成和产生耐药的潜在机制异常复杂且存在 46" 旁路活化等伴随现象需进一步发展 2 抑制剂及其他相关药物的基础及临床试验以期更好地改善晚期乳腺癌患者的预后参考文献 +';.)+' 8:2'; #")!#" %#"## "" ( /35452 "*& $!0 (%!#"#!)*## #8/.2# # 4+4<+482("$"*#!#" "!0#"0%!#"#!848)#!# #"(!$# $#0!$" ( 2!"#%!#"#!# 8 )#!1#$ 14+3# (2*%"!##"0!#"# $!#"!0#""&" *! #"!0#"#$ $ + "!0#"#$"*#!#%!#"#!8) 4$ #" 2 段海明郑艳妮王闽全 2 抑制剂在乳腺癌内分泌及 + 靶向治疗耐药中的进展 8 国际肿瘤学杂志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

5 中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' * 0!#%"!#!$&#!0#"*/4/ *%"!&!#0"0<)4!(#""!# #0"#%!#"#!8))#!# 1 42 ; 54'; 1#" 4 &!*! 2!"#!!#0$"" "*0"!#!)*##"8/.2# # 1 ;42 #" "!"#!!;!" 120##"#$"*!6 (!#"#!)*##"8#$ /*!"*#! : ';#"3" ("*#2 0##&!*!$! %!#"#!!6"*#)*##"82"!0#" )+'; 4122'+ ) 2'; ) )#" ;##"!""*#2"*&$%!#"#!!6 4(! 4#! #8)!0## ; )5 5 #" /&!*"*#0##!#0 ("*#$"!#, $"*#!" "* %!#" #!!68/.2## <4:@+: 45.54'3 4#" /&!*!")$)$"*#!" "*%!#"#!*#"&#8!#")#!#!#" 刘艳张瑾 2 抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的进展 8 中国肿瘤临床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

6 )*##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期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本文编辑廖晓瑜晓路

中起着重要作用与结合形成复合物使蛋白磷酸化进而释放! 促使细胞周期从 " 期转换到 # 期细胞周期中 $ 的水平通常是不变的他们的活性是受细胞周期蛋白在各细胞周期的水平控制由于 $ 在细胞增殖中的作用其可作为抗癌治疗的天然靶标因此在肿瘤靶向治疗的发展中通过抑制剂重新建立

中起着重要作用与结合形成复合物使蛋白磷酸化进而释放! 促使细胞周期从期转换到 # 期细胞周期中 $ 的水平通常是不变的他们的活性是受细胞周期蛋白在各细胞周期的水平控制由于 $ 在细胞增殖中的作用其可作为抗癌治疗的天然靶标因此在肿瘤靶向治疗的发展中通过抑制剂重新建立抑制剂在乳腺癌中的姜秀赵文辉哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨摘要细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一通过抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向三种选择性靶向 ( 的口服药物已经被研发 )*''**!''* 和 + 当前的研究表明 ( 抑制剂与内分泌药物联合治疗激素受体阳性乳腺癌是一个新的标准全文就细胞周期调控乳腺癌中 ','"(-*