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1 信号通路在三阴性乳腺癌治疗中的 李甜 ' 周钱梅 ' 张卫红 ' 上海中医药大学 上海 ' 上海中医药大学中医复杂系统研究中心 上海 ' 摘要 三阴性乳腺癌是乳腺癌中的一种特殊分型 异质性强 有效作用靶点不明 具有侵袭早 转移快 预后差等特点 年生存率低 是乳腺癌中病死率最高的一种亚型 目前已对一些潜在的分子靶点做了一些实验 但一些研究发现 ()*+,)-./ 信号通路抑制剂对于三阴性乳腺癌的抑制作用更为明显 一些抑制剂已经进入了预试验或早期临床试验阶段 该文主要介绍三阴性乳腺癌的分子分型 ()*+,)-./ 信号传导通路的异常激活机制及所涉及的关键基因在三阴性乳腺癌中的表达水平和相关抑制剂的治疗加以综述 以期为该类型的乳腺癌提供更好的治疗途径 关键词 三阴性乳腺癌 ()*+,)-./ 信号通路 作用机制 治疗中图分类号 /0 文献标识码 * 文章编号 1")#'''*!"#$"%&' $ &$%$ & ($ )$ * -# '. #2!#$ 32!"#$ ' ' 4!#$! #526,7 "8-61,"# 9!#22 :21#24!#$! 9!#4!#$! #526,7 "8-61,"# 9!#22 :21#24!#$! 9!# +,$$-6; 2 #2$,52 62, #26-9 ;2,7;2 "8 62, 6#"!6,26&21 7!$! 7 #552# ,, #1 ;""6 ;6"$#" 12,",!2,26"$2#2,7 #1 + "8 2882,52,6$2, /22#,,12!52 12"#,6,21 "2 ;",2#, " 2 6,6$2, # -9 -!2 #!,"6 "8 ()*+,)-./ ;,!%7!"%21 $#8#, 2882, "# -9#1 ;62 # 1252 ";2#, " ;!2 #,6 " ()*+,)-./ #!,"6 62 "#,!2 %7 -! 6, %,!2 " 2 6,7;#$ "8-9,!2 662#, 6226!2 "#,!2 2!# "8 #"6,5,"# "8 ()*+,)-./ $# #$ ;,!%7 #1, 62, $2#2#1 ",!2 2882, "8, #!,"6!";28 7, 7 "8826 #2% ;;6"! 8"6,!2,62,2#, "8-9 -,6; 2 #2$,52 62, #26()*+,)-./ $# #$ ;,!%72!#,62,2#, 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 三阴性乳腺癌,6; 2 #2$,52 62, #26-9 是指雌激素受体 2,6"$2# 622;,"6/ 孕激素受体 ;6"$2,26"#2 622;,"6/ 和人表皮生长因子受体!# 2;126 $6"%,! 8,"6 622;,"626 表达均为阴 性的乳腺癌 该类患者首次确诊后便使用新辅助 化疗 然而只有 的患者能提高 年生存率 收稿日期 修回日期 基金项目 国家自然青年科学基金 上海市卫生和计划生育委员会科研基金 通讯作者 张卫红!"#$%&'#" 而且无法从针对激素受体的内分泌治疗和针对 26 的分子靶向治疗中获益 故具有侵袭早 转移快 病死率高的特点 是乳腺癌中预后最差的亚型 随着三阴性乳腺癌进一步的分型 针对性的靶向治疗或多靶点的联合治疗或许为三阴性乳腺癌患者带来新的希望 三阴性乳腺癌的分子分型 三阴性乳腺癌异质性强 根据基因表达的不!"#!

2 同 三阴性乳腺癌可分为以下几型 基底细胞样三阴性乳腺癌! "" #$%&#' 其又分为基底细胞样 型 #$ 和基底细胞样 型 #$ 两种亚型 主要表现为基因的扩增和生长因子通路相关蛋白过表达 与其他类型相比 #$%&#' 表达及核染色数高 #$#$ 为 对于此种类型 %&#' 使用核分裂抑制剂紫杉 烷类 疗效显著 #$ 型则表现为 表皮生长因子 ()* 表皮生长因子受体 ()*+ 神经生长因子 &)* 间质表皮转化因子,(% -." 胰岛素样生长因子 / 受体 0)*/+ 和 (1 等生长因子和受体的过表达 免疫相关的三阴性乳腺癌 " %&#'0%&#' 主要与免疫系统信号通路有关 免疫反应特性与免疫细胞渗透加强 与髓样乳腺癌类型表现类似 此类 %&#' 的临床预后较好 间质样三阴性乳腺癌 "23! "",$%&#' 包括 间叶细胞型和间充质干细胞型 都表现为在细胞活动 如 +2 通路 中的基因和细胞因子过表达以及胞外细胞基质受体的活动和变异 如 -." $ %)* 通路 更重要的是其脂肪细胞因子和 #' 转运器的构建有关 这两种亚型都表现为基因扩增 和耐药 与转移性乳腺癌表现类似 管腔. 分泌型三阴性乳腺癌." %&#'$%&#' 雄激素受体 " 过表达 此种亚型 (+1+ 表达缺乏 对该类型 %&#' 使用雄激素抑 制剂如比卡鲁胺比其他型 %&#' 疗效更显著 104..%5+ 信号通路在恶性肿瘤形成中的作用机制 104..%5+ 信号转导通路广泛存在于细胞中 是细胞内一条重要的信号传导途径 该通路过度激活后可促进细胞过度增殖 抑制细胞凋亡 促使细胞分化异常以及参与细胞自噬等导致肿瘤形成和 6 促进肿瘤转移 激活机制主要有上游抑癌基因 1%(& 的表达减少或缺失 通过 104 的负反馈调节 刺激通路异常激活从而导致肿瘤的形成 另外主要是通过磷酸化作用激活 104..%5+ 信号通路 其下游的 %5+ 是该通路的关键蛋白激酶 主要调节肿瘤细胞的生长 增殖 存活和血管生成等生 物学作用 7 该通路中异常激活的磷酸化 %5+ %5+ 调节两条不同的下游通路 核糖体 8 蛋白激酶 8 8 和真核生物始动因子 9( 结合蛋白 9( 9(#1 8 是该信号通路下游的一个重要蛋白 主要是通过增强 +& 翻译来控制细胞的生长 9(#1 是 %5+ 的另一重要的下游底物 是一种翻译抑制因子 它可以抑制与翻译起始因子 0*9( 相关的翻译启动 二者均是蛋白翻译的关键调节因子 %5+ 激活后可使 8 和 9(#1 蛋白磷酸化 可促进 +& 的翻译 从而表达出大量促进细胞生长增殖的相关蛋白 导致其在 多种恶性肿瘤细胞中高度表达 因此 目前该通路已经成为肿瘤治疗研究的新兴靶点 %5+ 信号通路与三阴性乳腺癌的关系 乳腺癌的发生涉及原癌基因活化 抑癌基因失活 从而导致相关蛋白合成障碍 继而引发众多细胞信号传导过程出现障碍 最终改变细胞生物学行为导致肿瘤形成 这是一个多级别 多步骤过程 抑癌基因 1%(& 不但可抑制肿瘤细胞生长 而且能促进肿瘤细胞凋亡 研究者发现三阴性乳腺癌患者 1%(& 的突变或缺失发生率较高 陈亮等 发现 1%(& 蛋白在三阴性乳腺癌组织中的高表达率为 4:96./47 在非三阴性乳腺癌组织中的表达率为 7:6.// 两者之间差异具有统计学意义 1 /4 7:7 82 等发现在三阴性乳腺癌中 水平较其他亚型的乳腺癌显著升高 提示三阴性乳腺癌中 被明显激活 有研究者通过免疫组化检测 6 例三阴性乳腺癌及 66 例非三阴性乳腺癌 结果显示 %5+ 在三阴性乳腺癌中表现出更高的表达率 1;7:77/ 提示 %5+ 可能成为三阴性乳腺癌治 /9 / 疗的一个靶点 82 等采用免疫组化评估 / 例三阴性乳腺癌患者 结果发现 :/ 的患者 %5+ 阳性 结果还显示 %5+ 阳性患者的 年总生存率为 :6%5+ 阴性患者的 年总生存率为 /77:717:77/%5+ 不但与恶性肿瘤的发生发展密切相关 而且可能与恶性肿瘤的某些生物学行为及不良预后有关 研究显示 %5+ 作为 104..%5+ 信号通路中重要的调控基因之一!"#! 9/

3 不仅可以促进细胞周期运行抑制细胞凋亡导致肿瘤的发生 还可以通过上调基质金属蛋白酶!!""#$%&' 分解细胞外基质和破坏血管基膜 从而促进肿瘤细胞的侵袭和转 移 由此可见 #'()% 信号转导通路在三阴性乳腺癌中的发生发展中有着非常重要的作用 这或许与三阴性乳腺癌的侵袭性强 预后差的生物学特征和临床特点密切相关 因此 抑制该通路中的关键靶点可为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗手段从而获得较好的治疗效果 * #'()% 信号通路抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的应用 # 抑制剂 # 是 #'()% 信号通路上的关键蛋 + 白 参与调节肿瘤细胞的存活 生长 增殖和代谢 有研究者发现 # 抑制剂,-+ 明显增加吉非替尼对三阴性乳腺癌的细胞凋亡作用 且这种作. 用呈剂量依赖性 唐小飞等发现 # 抑制剂 #- *+. 可显著抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖 对三阴性乳腺癌细胞克隆的形成 迁移其作用机制可能是降低 ' 磷酸化水平 #/01 及 期细胞周 1 期阻滞作用 #/101 林思园等还发现 # 抑制剂.*11 通过阻断 #' 通路抑制 &- 的激活 增强了耐药细胞对阿霉素的敏感性 达到抑 制三阴性乳腺癌细胞生长的目的 等研究证实 # 通路抑制剂联合聚腺苷二磷酸 核糖聚合酶 #'%# 抑制剂及卡铂能够协同抑制三阴性乳腺癌肿瘤细胞的生长 从而增强抗肿瘤效果 目前用于治疗三阴性乳腺癌临床试验的 # 抑制剂有 "11.*.'2+ 等 一些试验如 1.* 与铂类联用治疗转移性三阴性乳腺癌 "1. 与 #'%# 抑制剂奥拉帕尼联用 治疗复发性三阴性乳腺癌等 试验结果还未公开 虽然单独使用 # 抑制剂的抗肿瘤效果不明显 但是以上研究可以发现 # 抑制剂与化疗药物及靶向药物联合使用能增强抗肿瘤的效果 因此对于 # 抑制剂的进一步研究还是有非常重要的意义 ' 抑制剂 ' 是 # 信号传导通路下游的一个蛋白激 酶 ' 活化后将信号传递给下游底物 从而对转 录 翻译 细胞周期及凋亡产生调节作用 目前已开发了多种 ' 的抑制剂 包括基于脂类的磷脂酰肌醇类似物 '(# 竞争性抑制剂和变构抑制剂 研究发现 沉默 ' 明显抑制了三阴性乳腺癌细胞的增殖 与此相一致的是 三阴性乳腺癌中 ' 过表达率 3 而管腔型乳腺癌为 3 体内实验显示 ' 抑制剂,+.1+. 通过下调 ' 显著抑制三阴性 * 乳腺癌系鼠异种移植瘤的生长 (45 等研究发现 ' 抑制剂 "1+ 与新辅助化疗药物联合使用治疗乳腺癌包括三阴性乳腺癌有显著疗效 并进入了 期临床试验阶段 因此 针对 ' 的靶向治疗可能为三阴性乳腺癌提供新的治疗选择 ()% 抑制剂 ()% 被认为是 # 蛋白激酶家族成员之一 ' 下游重要底物之一 在细胞内以 种复合物形式存在 即 ()% 和 ()% ' 可以直接磷酸化和激活 ()% 也可以通过磷酸化和失活 (, 间接激活 ()% ()% 抑制剂主要是通过抑制细胞内周期的转换 抑制细胞内 &' 的复制 使细胞不能进行正常的有丝分裂来抑制乳腺癌细胞的增长 最常见的 ()% 抑制剂为雷帕霉素及其衍生物 雷帕霉素可以通过诱导肿瘤细胞凋亡 抑制新生血管生成 肿瘤侵袭和抑制血管内皮增殖来发挥其抗肿瘤作用 还可以和细胞内的 -# 蛋白形成复合物 此复合物与 ()% 结合抑制其活性从而阻断其活化下游的 *6# 和 #1,+ 从而影响细胞 + 的生长和增殖 ()% 抑制剂在三阴性异种移植瘤中显示 的生长抑制作用 显著优于多柔 比星 治疗后 ()% 通路的激活有所减少 ()% 抑制剂雷帕霉素与紫杉醇联用 能影响 #' ()% 信号通路的传导 增加三阴性乳腺癌的疗效 体外实验研究证实了 ()% 抑制剂雷帕霉素和脂质体阿霉素联合使用抗三阴性乳腺癌细胞的细胞病. 毒性以及三阴性乳腺癌裸鼠模型的抗肿瘤效果 在转移性三阴性乳腺癌模型中 证据表明 具有高度特异性抑制剂的 #-*1+ 通过进一步抑制 ()% 通路下游的,+ 来抑制肿瘤细胞的迁移 并且因此可以提供一种有效的抗转移的辅助治疗方 1 法 #'()% 抑制剂 81*+.1 和 ()% 抑制剂雷帕霉素能增强雷公藤红素的凋亡诱导作 *!"#!

4 用 可能是通过线粒体介导的功能障碍和 信号通路来诱导三阴性乳腺癌的细胞凋亡 目前已有 抑制剂依维莫斯 西罗莫司 地磷莫斯 被批准用于临床治疗乳腺癌 然而用于三阴性乳腺癌的 抑制剂还处于 期临床试验中 以上的体内体外实验都证明 使用 抑制剂能有效抑制三阴性乳腺癌细胞生长 促进三阴性乳腺癌细胞凋亡 还能抗转移 虽然临床试验结果还未公布 但是也为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的靶向治疗方向 双重抑制剂理论上 通路的双重抑制剂或许能有效避免反馈刺激 从而可以更好地阻断该通路的激活 研究显示 双重抑制剂!"# $%$ 可增加 抑制剂在三阴性乳腺癌模型中的抗肿瘤疗效 主要是通过抑制细胞增殖 抑制肿瘤血 管生成 诱导细胞凋亡的途径来增加抗肿瘤活性 和雄激素受体 & ' 阴性相比 阳性的三阴性乳腺癌更容易出现 # 的基因突变 &$ ' 且结果表明 抑制剂联合使用 拮抗剂治疗后显 著减少三阴性乳腺癌细胞的生长和活力 三阴性乳腺癌的发生发展可能与信号通路上的多个靶点相关 因此研发一些针对多个靶点的药物也能为三阴性乳腺癌的治疗带来新的希望 植物药对 信号通路的影响 目前研究发现 一些中药 如莪术 黄芪 吴茱萸 红豆杉 乌骨藤 及植物多酚 白藜芦醇 姜黄素 原花青素 表没食子儿茶素没食子酸酯 槲皮素等 对 信号通路有抑制作用 调节其相应基因或蛋白的表达 从而能促进细胞凋亡 抑制肿 瘤细胞增殖 姜黄素是中药莪术中一种重要的抗肿瘤成分 研究证实姜黄素通过使 去磷酸化 抑制叉头转录因子 () 磷酸化 细胞周期相关蛋白 * 和 * +* 表达下降 减缓肿瘤进展 +, 发现三阴性乳腺癌细胞菌株 -"-. 中整合素, 一种层连蛋白黏附受体 高表达 姜黄素能调控整合素, 水平来调控 信号 通路的活性 叶媚娜等发现黄芪多糖能下调 * /0$ 及 *10 的表达 下调 磷酸化的水平 其机制是通过上调 -"-* 的蛋白表达 进而抑制肿瘤增殖 除了对中药单体的 研究 廖明娟等通过对三阴性乳腺癌细胞菌株 -"-. 使用益气扶正方 发现其通过下调 磷酸化水平 抑制肿瘤发展 同时用益气小复方联合特罗凯 发现能提高特罗凯上调 基因和蛋白水平 下调 * 和 *!( 蛋白水平的作用 进而增加其抑瘤作用, 展望 信号通路在三阴性乳腺癌的发生发展及转移的过程中起着重要的作用 该信号通路的多个关键蛋白也是热门的药物作用靶点 该通路常用抑制剂有 抑制剂 抑制剂 抑制剂和 双重抑制剂等 目前许多药物正在进行临床前或临床试验研究 也获得了良好的进展 和化疗药物及其他靶点药物联合用药能发挥强效的协同抗肿瘤活性 因此以 通路为靶点治疗三阴性乳腺癌显示了较好的前景 但因三阴性乳腺癌分型较多 异质性强 目前对 信号转导通路的作用及其调节机制的认识还不够完全 具体疗效如何仍需进行大量的临床和基础实验研究得以证实 另外 信号传导通路与其它信号传导通路之间有什么关系 而且肿瘤的发生 发展也不是单一基因或单一信号通路中某个靶点的作用结果 其发生过程是一个多因素 多步骤的复杂过程 其不同发展阶段的细胞内信号传导通路和致癌机制也不同 因此未来乳腺癌治疗一定是采用针对多条信号通路或多个基因靶点共同抑制或激活的精准治疗 这样才能达到更理想的疗效 另一方面 信号通路抑制剂也存在一定毒性 % 作用 如发热 皮疹 皮肤瘙痒 高血糖及黏膜炎等 在今后的研究中 需要进一步深入了解该通路抑制剂在不同分型三阴性乳腺癌中的作用机制 从植物药 天然药物中寻找合适的抑制剂 最大限度降低毒性作用等 参考文献!23 " *39!"#!

5 ! "# # $%&' ()*+' $&,-. /0-1 # ' "!! - # #1 $%&' / *4' $& /.1. 56!# ' 7# #! $%&' % / 0 "84 38*+' $+& / 5' 5# " -!- "# " $%&' / 08348' $& # %/"."1 0#" %5 ' 9-. : 1 #! -! 1 #! -;# : - -$%&' / / *4(8' $4&," # %/" ' 9- "#! #1 - -!- "$%&' % / 9838' $& /- 5 ' 5# # #1! 1 1 -! - - # - $%&' 5 / " 8+34(' $& # <" 6! ' " " -! =9>?.? 0! -# "@1 # $%&' %# 5 A /8 43+4* +'$ 武强 赵全年 宋卫东 ' =9>?.? 0 信号传导通路在肿瘤的 $%&' 疾病监测与控制 *+'& $(& 5" = ' "-!" B #- "!!! $%&' # *+' $8& C 0 -" 6"" ' " =9>?.? 0 "@1 - " # 1 "# -" :- " -$%&' =, ' $& %!! C' 5# " # =9> 0!- "1$%&' /" % /8 34' $& /",/# <C! 5 '= : -! =7! -! $%&'5- %# 9!- - /" *+8'$ 陈亮 崔国忠 杨猛 等 ' 抑癌基因 =7 在三阴性乳腺癌及非三阴性乳腺癌中的表 $& $+& 达及临床意义 $%&' 现代中西医结合杂志 *+8'& 6"# D6 CC".# ' 9- "" 1.! $%&' / 688(3(' " 6E!,# / ' 0 - :! -! # $%&' 83*' $& D! 6/" 6//"! C6 ' =""1- $4& $& $& $(& $8& $& 0 # 1!! '$%&' 9 % / 7: ="8384*',# =/"! 0 5 '!! " " "-. "@1 '$%&' 0 #! 88(34*4++' ". # # %# 5 ' "!! " =9>!!$%&' 0 5 / 883(*+'! 5! %/" C ' / 6E4 -! -#! "#!" " =9>?> 0 "@1 $%&' -#!84+3+'! E%!,<! E ' 7 "" -. " " -!! $%&' %# /"!B! 5- D18+ *+' $ 唐小飞 姜立花 曾凡新 等 ' 磷酯酰肌醇 激酶抑制剂对三阴性乳腺癌细胞增殖及迁移的影响 $%&' 重庆医科大学学报 8+*+'&, 6C<"!,, ' " =9> " #-#!! "# 575?0$%&' %# / - 7: 5-8*+'$ 林思园 张利华 李想娣 ' =9> 抑制剂对三阴性人乳腺癌细胞株 55?0 的多药耐药逆转作用 $%&' 临床和实验医学杂志 8*+'& =6# C/ % ' #! -@ " =9>> 0 "@1 " " # 1 =0= "! - 1-0/$%&' 8+43+* ' $& - =-,%' =9>> 0 $& " #!! $%&' =" "8' $7# "- &, %# " 5 '! ++!"#!

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