幻灯片 1

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1 乳腺癌 : 靶向治疗的 加减法 肿瘤创新药系列报告之一 证券分析师 : 闫天一 A 研究支持 : 暴晓丽

2 前言 我们于 发布的创新药深度报告 创新药研发周期理论 创新药研发回报率研究 提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症, 而创新药研判需要综合研发 临床及市场数据, 为此我们特推出肿瘤创新药系列专题 以中美临床指南 (NCCN/CSCO) 为基础, 参考大量文献, 分癌种研究梳理, 旨在探索靶向治疗方向, 供各位投资者参考 表 1: 中国城市居民前十大死亡原因 (2016 年 ) 图 1: 癌症细胞十大特征及其对应治疗方案 疾病名称 死亡率 (1/10 万 ) 构成 (%) 位次 恶性肿瘤 心脏病 脑血管病 呼吸系统疾病 损伤和中毒外部原因 内分泌 营养和代谢疾病 消化系统疾病 神经系统疾病 泌尿生殖系统疾病 传染病 ( 含呼吸道结核 ) 合计 95.5 资料来源 : 卫计委统计年鉴, 申万宏源研究 促凋亡 BH3 模仿物 有氧糖酵解抑制剂 PARP 抑制剂 细胞能力异常 抵抗细胞死亡 EGFR 抑制剂 基因组不稳定和突变 自给自足生长信号 诱导血管生成 VEGF 信号抑制剂 资料来源 :Hallmarks of Cancer The Next Generation, 申万宏源研究 2 CDK 抑制剂 抗生长信号不敏感 组织浸润和转移 HGF/c-Met 抑制剂 避免免疫摧毁 潜力无限复制 促进肿瘤炎症 免疫激活 anti- CTLA4 mab 端粒酶抑制剂 选择性抗炎药

3 主要观点 中国每年新发乳腺癌约 27 万人, 其药物治疗以 HER2 ER/PR 靶点为基础 整体来看, 乳腺癌已是预后较好的癌症, 美国 5 年生存率达 90%, 但对于中国而言, 乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足, 患者用药可及性亟待提升 HER 二线用药 : 目前 FDA 已批准含单抗 ADC 小分子等 5 个 HER2 靶向药, 一二线用药齐全, 而国内仅有曲妥珠及拉帕替尼上市, 且价格昂贵,2017 年纳入医保 内分泌耐药治疗 :CDK4/6 抑制剂目前是 NCCN 推荐的解决内分泌耐药治疗的主要用药, 目前国内尚未上市 三阴性乳腺癌 : 目前乳腺癌靶向药研究最多的亚型,2017 年 FDA 批准 PARP 抑制剂用于 TNBC BRCA1/2 突变患者, 是 TNBC 首个靶向药, 目前国内尚未上市 对于国内制药企业, 我们认为两种研发布局更易把握机遇 : 抢时间 : 对于疗效明确已有跨国药企药品上市的成熟靶点, 时间尤为重要, 如曲妥珠, 仅乳腺癌适应症预计国内适应症达 35 亿元, 看好有能力开发 me-too 以及抢首仿的药企 ; 相关推荐标的复星医药 ( 曲妥珠类似物研发进展国内第一梯队 ) 看疗效 : 对于新的靶点, 优秀的临床试验数据是销售的基础, 看好有能力开发 me-better 甚至是 FIC 创新药企 ; 相关推荐标的恒瑞医药 (me-better 吡咯替尼上市在即, 销售峰值有望达 30 亿元 ), 贝达药业 (CDK4/6 抑制剂获批临床 ) 风险提示 : 竞争加剧风险, 医保控费风险, 临床研发风险 3

4 主要内容 1. 精准医学时代的乳腺癌诊疗 2. HER2: 成熟靶点, 新秀辈出 3. 内分泌 : 耐药后的解救治疗 4. TNBC: 寻找合适的 target 5. 投资建议及相关标的 4

5 1.1 我国乳腺癌发病率及生存率 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大肿瘤, 据中国国家癌症中心数据, 预计 2015 年中国新发乳腺癌病例达 27.2 万, 发病率为 42.02/10 万人, 死亡约 7 万余例, 死亡率为 28.42/10 万人, 是中国女性发病率最高的癌症 据文献所述, 在每年新发乳腺癌病例中约 3%~10% 比例在确诊时已有远处转移, 而早期患者中 30%~40% 可发展成为晚期乳腺癌 表 2: 乳腺癌是我国女性发病率第一癌症 癌症种类新发病例 ( 万人 ) 发病率 ( 每 10 万人 ) 死亡率 ( 每 10 万人 ) 肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 乳腺癌 食道癌 甲状腺癌 子宫癌 脑 神经 胰腺癌 前列腺癌 6 总和 资料来源 : Cancer Statistics in China, 2015, 申万宏源研究 5

6 乳腺癌分子分型 2011 年,St.Gallen 共识开启了乳腺癌分子分型诊疗模式, 也标志着乳腺癌诊疗步入精准医学时代 乳腺癌的靶向治疗以 HER2 ER/PR 为基础, 多数乳腺癌患者为 ER/PR 阳性, 约 74%,HER2 阳性比例约 20%~30%, 三阴性乳腺癌患者占比较小约 13% 表 3: 中国乳腺癌患者个分子分型占比 分子分型靶点类型患者占比 luminala luminalb1 luminalb2 her2 型 Basal 总结 : ER/PR(+) her2(-) Ki-67<14% ER/PR(+) her2(-) Ki-67 14% ER/PR(-) her2(+) her2(+) ER/PR(-) ER/PR(-) her2(-) ER/PR(+) 73.78% her-2(+) 20.72% 24.34% 41.30% 8.18% 13.16% 13.02% 资料来源 : 3846 例乳腺癌流行病学及临床病理学分析, 申万宏源研究 6

7 乳腺癌患者流 80%,4.7 万 21%,5.7 万 早期 曲妥珠 + 化疗 图 2: 中国乳腺癌患者流 HER2 阳性 早期约 30% 会进展为晚期 20%,2.4 万 晚期 一线 NCCN: 曲妥珠 + 帕妥珠 + 化疗 CSCO: 曲妥珠 + 化疗 二线 NCCN 1 T-DM1 2 拉帕替尼 + 化疗 CSCO 拉帕替尼 + 化疗 27.2 万 乳腺癌 74%,20 万 ER/PR 阳性 80%,16 万 早期 早期 30% 会进展为晚期 晚期 20%,8.4 万 绝经前 (40%): 卵巢功能抑制剂 + 他莫昔芬绝经后 (60%):AI 抑制剂 美国指南 NCCN 内分泌 +CDK4/6 抑制剂氟维司群内分泌 +mtor 抑制剂 中国指南 CSCO AI 氟维司群 AI+ 依维莫司 13%,3.5 万 三阴性 34%,1.2 万 BRCA1/2 突变 66%,2.3 万其他 NCCN:PARP 抑制剂 CSCO: 化疗 化疗 资料来源 : Cancer Statistics in China, 例乳腺癌流行病学及临床病理学分析, CSCO,NCCN, 申万宏源研究 ; 注 NCCN 为美国国立综合癌症网络, CSCO 为中国临床肿瘤学会 7

8 1.2 中美乳腺癌 5 年生存率尚有较大差异 整体来看, 乳腺癌是癌症中 5 年生存率较高的癌症之一, 但中国癌症患者生存率均低于美国, 其中乳腺癌患者 5 年生存率相差 7 个百分点 据 CONCORD 最新调查数据, 超 25 国家地区乳腺癌患者 5 年生存率超 85%, 其中美国更是高达 90.2%; 中国约 83.2%, 较 年数据提升 7.3% 个, 但与美国仍有较大的差异 图 3: 年中美癌症 5 年生存率 (%) 图 4: 中美乳腺癌 5 年生存率差异 胰腺癌 肝癌食管癌肺癌胃癌成人脑癌卵巢癌髓样癌宫颈癌直肠癌大肠癌淋巴癌儿童脑癌儿童 ALL 乳腺癌皮肤黑色素瘤儿童淋巴癌前列腺癌 % 90% 85% 80% 75% 70% 65% 88.9% 89.8% 90.2% 83.2% 80.4% 75.9% 美国 中国 中国 美国 资料来源 :CONCORD-3, 申万宏源研究 资料来源 :CONCORD-3, 申万宏源研究 8

9 中国药物可及性亟待提升 药物可及性是中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因 无药可用 : 国内乳腺癌相关的靶向药上市时间均落后美国 3-4 年 无钱可用 : 国内多数靶向药尚未纳入医保, 费用较昂贵, 如曲妥珠在谈判降价纳入医保前人均医疗费用 30 万元 提高药物可及性即让患者有药可用且价格可控, 对于国家来讲有两种做法 : 1) 与跨国药企谈判降价进医保 容易造成用药短缺 2) 更加长治久安的方法是加速药品上市 丰富药品种类, 引入市场竞争控制药价 表 4: 中美乳腺癌相关靶向药上市时间差异 类别 药物名称 美国上市中国上市时间时间 时间差 ( 年 ) 曲妥珠 HER2 靶 拉帕替尼 向药 帕妥珠 2012 尚未上市 T-DM 尚未上市 氟维司群 内分泌 palbociclib 2015 尚未上市 abemaciclib 2017 尚未上市 ribociclib 2017 尚未上市 TNBC olaparib 2017 尚未上市 资料来源 : 药智网, 申万宏源研究 表 5: 曲妥珠人均治疗费用 ( 降价前 ) 单价 ( 元 / 针 ) 标准疗法 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 21 天一周期持续一年 (17 个疗程 ) 人均注射针数 14 单个病人人均治疗费用 ( 万元 )

10 主要内容 1. 精准医学时代的乳腺癌诊疗 2. HER2: 成熟靶点, 新秀辈出 3. 内分泌 : 耐药后的解救治疗 4. TNBC: 寻找合适的 target 5. 投资建议及相关标的 10

11 2.1HER2: 成熟靶点, 新秀辈出 HER2 为原癌基因, 属于人表皮生长因子受体家族, 通过调节下游信号通路来抑制癌细胞凋亡, 促进其增殖 侵袭,HER2 扩增或过表达在乳腺癌患者中占比约 20%-30%, 此外胃癌中也常检测到 HER2 阳性 类别名称原研厂家美国上市时间 单抗 小分子 从全球范围来看 HER2 属于较为成熟的靶点, 最早的靶向药曲妥珠于 1998 年上市, 已上市 20 年, 此外 ADC 小分子靶向药也已上市 ; 其中曲妥珠以其良好的临床疗效霸占 HER2 阳性一线用药, 而 HER2+ 二线用药竞争较为激烈 国内仅有曲妥珠 拉帕替尼上市, 并且尚未有类似物及相关仿制药获批, 仍有较大的开发空间 表 6:HER2 相关靶向药梳理 全球销售额 2017, 亿美元 国内上市时间 指南推荐 曲妥珠罗氏 ( 基因泰克 ) 一线用药 帕妥株罗氏 ( 基因泰克 ) 上市申请晚期一线用药 拉帕替尼 GSK 二线用药 来那替尼 Puma 2017 获批临床二线用药 吡咯替尼恒瑞医药 上市申请 偶联 T-DM1 罗氏 ( 基因泰克 ) 临床 3 期二线用药 资料来源 : 丁香园, 医药魔方,NCCN,CSCO, 申万宏源研究 11

12 HER2 机理图 人类表皮生长因子受体家族包括四个成员, HER1 (EGFR),HER2,HER3,andHER4, 均为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体 每个受体包括 3 个不同功能区 :1) 细胞外区, 配体结合区域 ;2) 跨膜区域 ; 3) 细胞内区域, 具有酪氨酸激酶活性区域 图 5:HER2 靶向药机理图 曲妥珠可与 HER-2 胞外区域四结合, 从而阻断配体与受体结合, 阻断信号转导 ; 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 帕妥珠可与 HER-2 的胞外区域二 ( 形成二聚化的关键区域 ) 结合, 从而抑制 HER-2 与其他受体形成异源二聚体复合物, 抑制多条 HER 的信号传导通路 ; T DM1 是一新型抗体药物偶联物,T 为曲妥珠单抗,DM1 是一种抗微管药物, 其效能可比紫杉醇高达 400 倍 小分子为酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制磷酸化来阻断信号传导 12

13 2.2 曲妥珠 :HER2+ 一线用药, 年销售额 70 亿美金 曲妥珠 ( 赫赛汀 )1998 年于美国上市, 是最早上市的靶向 HER-2 的靶向药, 曲妥珠的上市显著提高了乳腺癌 HER2 阳性患者的生存时间, 自上市以来, 曲妥珠销售额逐年提升,2017 年销售额达 70 亿美金 赫赛汀于 2002 年在我国上市, 由于治疗费用昂贵,2017 年 PDB 销售额仅 8.9 亿元 ;2017 年通过谈判降价 65% 纳入医保乙类, 未来渗透率有望进一步提升 图 6:2017 年, 曲妥珠全球销售额约 70 亿美金 图 7:2017 年, 曲妥珠国内 PDB 销售额 8.9 亿元 % 20% 15% 10% 5% 0% 100,000 90,000 80,000 70,000 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 41,031 51,493 57,387 65,363 73,704 88,706 21, % 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% % Q1 0% 销售额 ( 亿美元 ) 增速 销售额 ( 万元 ) 销量 ( 个 ) 销售额增速数量增速 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 资料来源 :PDB, 申万宏源研究 13

14 曲妥珠 : 显著临床疗效奠定了销售基础 据临床数据显示, 曲妥珠单抗辅助治疗使得 HER-2 阳性早期乳腺癌患者复发风险降低 23%-40%, 死亡风险降低 24%-37%,10 年无进展生存期概率达 70% 良好的临床疗效奠定了其在 HER2 阳性乳腺癌患者一线治疗地位, 也为其优异的销售额打下基础 表 7: 曲妥珠单抗辅助治疗奠定 HER-2 阳性早期乳腺癌患者治疗基础 研究 HER2 复发风险死亡风险中位随访时间 10 年 DFS 10 年 OS 阳性患者数降低 (%) 降低 (%) HERA 年 69.30% 24% 81% 26% NCCTG N9831/ NSABP B / 年 73.70% 40% 84% 37% BCIRG 年 74.60% 28% 85.90% 37% 73% 23% 83.30% 24% 资料来源 :CSCO, 申万宏源研究 14

15 2.3 帕妥珠 : 双靶向疗法 帕妥珠是罗氏抗 HER2 的另一重磅单抗, 与曲妥珠作用机理不同, 帕妥珠作用与 HER-2 受体因子 2 区域, 通过抑制 HER-2 受体二聚化来抑制信号传导 根据 CLEOPATRA 为期 50 个月的随访数据, 帕妥珠 + 曲妥珠 + 多西他赛三药联合方案治疗患者的中位总生存期为 56.5 个月, 而安慰剂组 ( 曲妥珠 + 安慰剂 + 多西他赛 ) 为 40.8 个月, 两组间呈现出 15.7 个月的差异 CLEOPATRA 试验结果确立了双靶向疗法为晚期 HER2 阳性乳腺癌的一线治疗方案 (NCCN) 图 8:CLEOPATRA 试验 OS 结果 图 9:CLEOPATRA 试验 PFS 结果 资料来源 :CLEOPATRA, 申万宏源研究 资料来源 :CLEOPATRA, 申万宏源研究 15

16 帕妥珠 : 上市五年年销售额达 22 亿美金 帕妥珠于 2012 年在美国上市, 上市五年后全球销售额达 22 亿美金 ; 于 在中国申请上市, 有望于 2018 年底在国内获批上市 图 10:2017 年, 帕妥珠全球销售额约 22 亿美金 % % % 300% % % 1 0 0% 表 8: 帕妥珠在国内三期临床试验项目 销售额 ( 亿美元 ) 增速 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 临床试验号治疗领域实验标题首次公示日分期试验状态 CTR 乳腺癌 帕妥珠单抗一线治疗 HER2 阳性转移性乳腺 癌有效性与安全性 2016/8/15 III 期 进行中 ( 招募完成 ) CTR 乳腺癌 乳腺癌术前术后化疗后帕妥珠单抗联合曲 妥珠单抗治疗 2016/2/19 III 期 进行中 ( 招募完成 ) CTR 乳腺癌评价 HER2 阳性转移性乳腺癌疗效和安全性 2015/3/11 III 期 进行中 ( 招募完成 ) CTR 乳腺癌 曲妥珠单抗加安慰剂比较加帕妥珠单抗治 疗乳腺癌 2015/1/4 III 期 进行中 ( 招募完成 ) CTR 胃癌 评价帕妥珠单抗在 HER2 阳性胃癌患者中的 安全性及有效性 2014/4/29 III 期 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 进行中 ( 招募完成 ) 16

17 2.4T-DM1:HER2 抗体药物偶联物 另外一个大分子抗 HER-2 的靶向药为 T DM1,T-DM1 是一新型抗体药物偶联物,T 为曲妥珠单抗,DM1 是一种抗微管药物, 其效能可比紫杉醇高达 400 倍 T-DM1 于 2013 年在美国上市, 原研厂家仍为罗氏,2017 年销售额达 9 亿美元,T-DM1 获批的适应症为 HER-2 阳性复发后二线用药, 目前尚未在国内上市 图 11:T-DM1 全球销售额 表 9:T-DM1 在国内临床试验设计 临床试验号实验对象实验标题分期试验状态 销售额 ( 百万瑞士法郎 ) 增速 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% CTR 局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌 CTR 转移性乳腺癌 CTR 胃癌 TRASTUZUMAB EMTANSINE 在乳腺癌患者中的药代动力学和安全性研究 评价 Trastuzumab emtansine 的安全性和有效性研究 在胃癌患者中评价 T-DM1 对比紫杉烷的有效性和安全性 I 期 III 期 其它 进行中 ( 招募中 ) 进行中 ( 招募中 ) 进行中 ( 招募完成 ) 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 17

18 2.5 HER2小分子疗效不尽如意 期待吡咯替尼 小分子靶向药相对于大分子单抗类药物来讲价格相对便宜 但毒副作用相对 较大 目前已上市的小分子靶向HER2疗效不尽如意 目前已上市的适应症为乳腺癌小分子HER2靶向药主要有 拉帕替尼 来那替尼 恒瑞医药自主研发的吡咯替尼目前处于上市申请中 从临床二期数据来看 吡咯 替尼的疗效优于拉帕替尼 有望成为me-better 拉帕替尼 来那替尼 吡咯替尼 Me-better 资料来源 百度百科 维基百科 申万宏源研究 18

19 拉帕替尼 : 道路曲折, 疗效不尽如意 拉帕替尼 (lapatinib) 是一种口服的小分子表皮生长因子 (ErbB-1, ErbB-2) 酪氨酸激酶抑制剂, 联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠治疗的 HER-2 阳性晚期乳腺癌, 上市之初 GSK 对其给予厚望, 进行多项拓展适应症临床试验, 但疗效不尽如意 NeoALTTO 显示拉帕替尼联合曲妥珠单抗在晚期 HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗中可提高患者的病理完全缓解率, 但没能带来 OS 的获益 ;ALTTO 试验显示与曲妥珠单抗单药治疗相比, 拉帕替尼 + 曲妥珠序贯治疗或同时治疗 HER2 阳性早期乳腺癌没有明显的优势, 治疗组患者的 4 年无病生存率相似 ;EMILIA 和 TH3RESA 试验显示 T-DM1 治疗比拉帕替尼联合卡培他滨毒副作用低 疾病进展慢 死亡的风险低 表 10: 拉帕替尼临床试验结果梳理 研究实验对象方案 rateofpcr 3 年 OSrate OS( 月 ) PFS( 月 ) 4- ydfsrate NeoALTTO HER-2 阳性新辅助化疗 ALTTO EMILIA TH3RESA 早期 HER-2 阳性一线用药 术前 6 周 : 拉帕替尼 (L)/ 拉帕 L:16.25% 替尼 + 曲妥珠 (L+T)/ 曲妥珠 T:22.67% (T); 术后继续用药至 56 周 L+T:41.56% 拉帕替尼联合曲妥珠治疗 (L+T)/ 拉帕替尼序贯曲妥珠 (L T)/ 曲妥珠 (T) L:93% T:90% L+T:95% HER-2 阳性复发后二线用药 T-DM1/ 拉帕替尼 + 卡培他滨 29.9/ /18.6 HER-2 阳性复发后二线用药 T-DM1/ 医生选择方案 22.7/15.8 L+T:88% L T:87% L:82% T:86% 19 备注 联合新辅助化疗 pcr 获益, 但 3 年总生存率没有显著差异 联合用药没有增加获益, 并产生更大的毒性反应 资料来源 :NeoALTTO 等相关文献, 申万宏源研究

20 拉帕替尼 : 道路曲折, 疗效不尽如意 目前, 我国仅有曲妥珠 拉帕替尼两款 HER-2 靶向药上市销售, 虽然拉帕替尼在临床疗效上不及帕妥株, 但从药物的可及性考虑,CSCO2017V1 指南仍然推荐拉帕替尼联合卡培他滨 ( 化疗药 ) 为抗 HER-2 的二线用药 拉帕替尼于 2013 年在我国上市,2017 年通过谈判降价 41% 纳入医保乙类, 目前一盒 4900 元 (250mg*70 粒 ), 日均费用 700 元, 按 70% 报销, 每天需自付 210 元 图 12: 拉帕替尼全球销售额 图 13: 拉帕替尼国内 PDB 销售数据 销售额 ( 百万英镑 ) 增速 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% -20% -40% 2,500 2,000 1,500 1, ,148 1, Q1 销售额 ( 万元 ) 数量 ( 千个 ) 销售额增速 数量赠速 300% 250% 200% 150% 100% 50% 0% 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 资料来源 :PDB, 申万宏源研究 20

21 来那替尼 : 首个经 FDA 批准的 强化辅助治疗 用药 来那替尼 (neratinib,nerlynx) 为不可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂, 原研为美国的 Puma 公司,2017 年 7 月获 CFDA 批准用于早期 HER2 阳性乳腺癌成年患者的治疗, 是首个经 FDA 批准的 强化辅助治疗 用药,2017 年来那替尼全球销售额 2600 万美元 ExteNET 试验显示来那替尼用于已完成标准曲妥珠辅助治疗 疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者后,5 年无进展生存期从 87.7% 提升至 90.2% 图 14: 来那替尼 ExteNET 临床试验结果 资料来源 :ExteNET, 申万宏源研究 21

22 吡咯替尼 : 上市在即, 有望成为 30 亿重磅品种 吡咯替尼为恒瑞自主研发的口服小分子表皮生长因子 (EGFR/HER2) 酪氨酸酶抑制剂, 根据其临床试验结果, 在临床疗效上远优于拉帕替尼, 已于 2017 年 8 月申请上市 ( 二期临床试验数据 ), 并纳入优先审评, 目前已完成现场检查, 有望于近期获批 考虑到目前国内 HER2 二线用药仅拉帕替尼上市, 而吡咯替尼为拉帕替尼 me-better 药物, 上市后有望快速放量成为 30 亿重磅品种 ( 具体测算详见投资建议 ) 表 11: 吡咯替尼二期临床试验结果远优于拉帕替尼 实验对象组别试验方案客观缓解率中位无进展生存期 ( 月 ) 针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败, 且复发 / 转移后化疗不超过 2 线的乳腺癌患者 吡咯替尼组吡咯替尼 + 卡培他滨 78.50% 18.1 拉帕替尼组拉帕替尼 + 卡培他滨 57.10% 7 资料来源 : 公司公告, 申万宏源研究 22

23 吡咯替尼 : 有望成为 30 亿重磅品种 目前吡咯替尼有三项三期临床试验进行中, 预计最先获批的适应症为 HER2 阳性晚期乳腺癌二线用药, 未来有望联合曲妥珠向早期及一线拓展 表 12: 恒瑞医药吡咯替尼临床试验 登记号 通俗标题 适应症 分期 试验状态 首次公示日期 马来酸吡咯替尼片术前三药联合治疗乳腺癌的 早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺 CTR 临床研究 癌 III 期 进行中 ( 尚未招募 ) 2018/6/20 拟用于治疗 ErbB-2(HER2) 过度表 CTR 吡咯替尼同位素标记人体物质平衡试验 达的晚期乳腺癌 I 期 进行中 ( 尚未招募 ) 2017/6/9 CTR 吡咯替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨治疗乳腺癌的研究 HER2 阳性转移性乳腺癌 III 期 进行中 ( 招募中 ) 2017/3/27 吡咯替尼治疗 HER2 突变晚期非小细胞肺腺癌的 CTR 研究 HER2 突变的晚期非小细胞肺腺癌 II 期 进行中 ( 招募中 ) 2016/8/31 马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的 CTR 研究 HER2 阳性晚期乳腺癌 III 期 进行中 ( 招募完成 ) 2016/7/29 CTR 吡咯替尼 BE 餐后研究 拟用于治疗 ErbB-2(HER2) 过度表达的晚期乳腺癌 其它 进行中 ( 尚未招募 ) 2016/5/18 马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨的 I/II 期临床研 CTR 究 HER2 表达阳性转移性乳腺癌 其它 进行中 ( 招募中 ) 2015/6/10 CTR 马来酸吡咯替尼 I 期临床耐受性及药代动力学试验 HER2 表达阳性晚期胃癌 ( 包括胃食管结合部癌 ) I 期 进行中 ( 招募中 ) 2015/4/29 CTR 马来酸吡咯替尼的 Ic 期临床耐受性及药代动力学试验 HER2 表达阳性晚期乳腺癌 I 期 进行中 ( 招募中 ) 2015/4/14 CTR 马来酸吡咯替尼 I 期临床人体安全性试验 乳腺癌 I 期 进行中 ( 招募完成 ) 2014/2/21 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 23

24 2.6HER2 小结 : 曲妥珠为基础用药, 二线竞争激烈 HER2 一线用药 曲妥珠 : 由于 2017 年曲妥珠通过谈判降价纳入医保, 目前供货非常紧张, 未来国产曲妥珠类似物上市后有望缓解该局面, 并快速放量 HER2 二线用药 : 双靶向疗法 ( 曲 + 帕 + 化疗 ) 已是 NCCN 推荐 HER2+ 晚期乳腺癌患者标准疗法 ; 吡咯替尼因其显著的临床疗效有望成为国内 HER2+ 二线用药的首选方案, 预计未来峰值销售额有望突破 30 亿元 表 13:NCCN 与 CSCO 在 HER2 阳性乳腺癌患者用药对比 用药策略 NCCN2018V1 CSCO2017V1 新辅助治疗早期晚期 / 复发新辅助治疗早期晚期 一线 二线 基本策略 可选策略 基本策略 可选策略 1 曲妥珠 + 化疗 2 曲妥珠 + 帕妥珠 + 化疗 曲妥珠 + 化疗曲妥珠 + 化疗曲妥珠 + 化疗曲妥珠 + 化疗曲妥珠 + 化疗 曲妥珠 + 帕妥珠 + 化疗 曲妥珠 + 帕妥珠 + 化疗 1 T-DM1 2 其他 HER-2 靶向药 曲妥珠 + 帕妥珠 + 化疗 曲妥珠 + 帕妥珠 + 化疗 1 卡培他滨 + 拉帕替尼 2 曲妥珠 + 更换化疗药 1 曲妥珠 + 拉帕替尼 2T-DM1 资料来源 :NCCN,CSCO, 申万宏源研究 24

25 2.7 HER2 国内研发布局 表 14: 国内 HER2 相关靶向药研发布局 分子类别 名称 企业名称 注册类型 获批临床 一期 二期 三期 /BE 上市申请 备注 大分子 帕妥珠及其类似物 罗氏 进口 2018/1/2 偶联 ADC 罗氏 进口 2015/4/27 小分子 吡咯替尼 恒瑞医药 化 /8/24 大分子 曲妥珠及其类似物 三生制药 生物 2 类 2011/7/18 撤回重新申报 大分子 曲妥珠及其类似物 复宏汉霖 生物 2 类 2016/9/12 偶联 ADC 百奥泰 生物 1 类 2018/2/22 大分子 曲妥珠及其类似物 海正药业 生物 2 类 2018/4/8 大分子 曲妥珠及其类似物 嘉和生物 生物 2 类 2018/4/19 小分子 拉帕替尼 正大天晴 化 6 类 2017/5/2 偶联 ADC 荣昌生物 生物 1 类 2018/4/13 大分子 曲妥珠及其类似物 齐鲁制药 生物 2 类 2014/5/7 大分子 曲妥珠及其类似物 安科生物 生物 2 类 2016/11/4 大分子 HER2 大分子创新药丽珠集团 生物 1 类 2017/9/11 大分子 曲妥珠及其类似物 华兰生物 生物 2 类 2017/9/21 大分子 曲妥珠及其类似物 正大天晴 生物 2 类 2017/11/16 大分子 曲妥珠及其类似物 天广实 生物 2 类 2018/4/10 大分子 ADC 海正药业 生物 2 类 2018/5/8 大分子 曲妥珠及其类似物 万乐药业 生物 2 类 2016/2/18 大分子 HER2 大分子创新药上海医药 生物 1 类 2017/7/31 大分子 双抗 康宁杰瑞 生物 1 类 2018/4/10 小分子 来那替尼 PUMA 进口 2016/1/21 小分子 拉帕替尼 齐鲁制药 化 6 类 2016/1/14 小分子 拉帕替尼 先声药业 化 6 类 2016/1/28 小分子 拉帕替尼 罗欣药业 化 6 类 2016/2/29 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 25

26 主要内容 1. 精准医学时代的乳腺癌诊疗 2. HER2: 成熟靶点, 新秀辈出 3. HR: 耐药后的解救治疗 4. TNBC: 寻找合适的 target 5. 投资建议及相关标的 26

27 3.1 内分泌治疗基础用药 多数乳腺癌会依靠人体内的雌激素促进其自身的生长, 这类乳腺癌中的一部分或大部分细胞上分布着雌激素受体 (ER) 或孕激素受体 (PR), 统称为激素受体阳性乳腺癌 (HR+) HR+ 乳腺癌可通过抑制雌激素生产, 降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌目的, 即内分泌治疗 绝经前内分泌治疗主要药物为 : 他莫昔芬 ( 绝经期 ); 绝经后主要为三代芳香化酶抑制剂 (AI) 包括 :1) 非甾体类, 来曲唑 阿那曲唑 ; 2) 甾体类, 依西美坦 表 15: 乳腺癌内分泌治疗基础药物汇总 类别通用名机理用法备注他莫昔芬该类药物分子结构类似于雌激素, 他莫昔芬雌激素竞争抑制可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合, ( 三苯氧胺 TAM 绝经前剂从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体 ) 的结合来曲唑 (LTZ) 芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需非甾体的一种活性酶, 抑制芳香化酶可以有效的芳香化酶抑制剂阿那曲唑绝经后减少体内雌激素水平, 因而减少对癌细胞依西美坦的刺激作用甾体 卵巢功能抑制剂 (OFS) 戈舍瑞林亮丙瑞林 绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌, 通过抑制卵巢来降低雌激素水平 绝经前高复发 / 年轻患者 资料来源 : 药品说明书,CSCO, 申万宏源研究 27

28 内分泌治疗基础用药 图 15: 来曲唑 PDB 销售数据 ( 百万元 ) 图 16: 阿那曲唑 PDB 销售数据 ( 百万元 ) Q1 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Q1 AZ 扬子江 海正药业 其他 500% 400% 300% 200% 100% 0% -100% 诺华恒瑞海正诺华恒瑞海正 AZ 扬子江海正药业其他 图 17: 戈舍瑞林 PDB 销售数据 ( 百万元 ) % % % % % % % % 0 16% Q 图 18: 依西美坦 PDB 销售数据 ( 百万元 ) Q1 Pharmacia 齐鲁制药其他 57 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% -20% AZ 销售额 AZ 增速 Pharmacia 齐鲁制药其他 资料来源 :PDB, 申万宏源研究 28

29 3.2 内分泌治疗后部分患者产生耐药 耐药是目前内分泌治疗面临的最大挑战 : 乳腺癌中 HR 阳性患者占比约 70%, 但其中约 30% 的 HR 阳性患者原发内分泌耐药, 剩余患者中约 30% 会在后续治疗中继发耐药 原发内分泌耐药 : 辅助内分泌治疗时间小于 2 年复发, 或晚期一线内分泌治疗小于 6 个月出现疾病进展 继发性 ( 获得性 ) 内分泌耐药 : 辅助内分泌治疗时间大于 2 年且于停药后 1 年内复发的患者, 或晚期一线内分泌治疗 6 个月出现疾病进展 HR 阳性 70% 原发耐药 30% 70% 继发耐药 30% 资料来源 : 乳腺癌内分泌治疗耐药机制研究进展, 申万宏源研究 29

30 阻断和 ERcrosstalk 信号通路是解决耐药的重要途径 ER 信号通路和其他信号通路间的 crosstalk 是引起内分泌治疗耐药重要原因, 因此靶向阻断和 ER 有 crosstalk 的信号通路是解决内分泌治疗的理想方案 图 19:ER 信号通路分子机制 目前已成药的 : 氟维司群 CyclinD1-CDK4/6(CDK4/6 抑制剂 ) PI3K-Akt-mTOR ( mtor 抑制剂 PI3K 抑制剂 ) 资料来源 : Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer, 申万宏源研究 30

31 3.3 氟维司群 : 内分泌联合用药首选 氟维司群 ( 比卡鲁胺 ) 为雌激素受体下调剂, 能够阻断雌激素与 ER 的结合, 加速 ER 蛋白的降解, 下调 ER 表达 ; 氟维司群于 ER 结合力是他莫昔芬的 倍, 是目前最有效的内分泌治疗药物, 也是联合治疗的基石 氟维司群于 2002 年在美国上市, 获批适应症为激素受体阳性晚期乳腺癌二线用药 ;FALCON 试验显示对于 HR+ 晚期乳腺癌女性患者而言, 氟维司群与阿那曲唑相比, 可显著延长患者的无进展生存期 (PFS)(16.6 月 vs.13.8 月 ), NCCN 及欧盟已批准氟维司群为晚期乳腺癌 HR 阳性的一线用药 图 20: 氟维司群与他莫昔芬机制对比 图 21:FALCON 试验主要终点 PFS 资料来源 : A Review of Fulvestrant in Breast Cancer,FALCON, 申万宏源研究 31

32 氟维司群 : 内分泌联合用药首选 氟维司群原研为阿斯利康,2017 年氟维司群全球销售额达 9 亿美元 ; 氟维司群 2010 年获批在中国上市, 由于价格昂贵,2017 年 PDB 销售额仅 4800 万元 2017 年氟维司群通过谈判降价 55% 纳入医保乙类, 目前单价为 2400 元 / 支 (5ml:0.25g) 国内仿制药研发进度较快的为正大天晴 豪森药业 ; 两家企业均在 获批临床 图 22: 氟维司群全球销售额 图 23: 氟维司群 PDB 销售额 % 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% % 500% 400% 300% 200% 100% 0% 销售额 ( 百万美元 ) 增速 销售额 ( 百万元 ) 数量 ( 千个 ) 销售额增速 数量赠速 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 资料来源 :PDB, 申万宏源研究 32

33 3.4CDK4/6: 过表达或扩增 细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclindependentkinases,cdks) 在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用,CDK4/6 与细胞周期蛋白 D(cyclinD) 组成复合物可磷酸化视网膜母细胞瘤相关蛋白 1(RB1) 继而释放转录因子 E2F, 促进细胞周期相关基因的转录, 使细胞进入 S 期,CDK4/6 抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从 G1 期进展到 S 期 图 24:CDK4/6 抑制剂信号通路 在激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌中, CDK4/6 的过度活跃非常频繁 临床数据表明,CDK4/6 和 ER 信号双重抑制具有协同作用, 并能够抑制 G1 期 ER+ 乳腺癌细胞的生长 资料来源 : Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors, 申万宏源研究 33

34 CDK4/6: 三布争雄 目前全球共有 3 个 CDK4/6 抑制剂上市 : Palbociclib(Pb),Ribociclib(Rb),Abemac ilib(ab), 俗称 三布 三布 与 CDK4/6 的 ATP 结合囊绑定, 且与 CDK1/2 相比, 对 CDK4/6 具有高度选择性 据相关临床试验结果, 最新 NCCN 指南已将 CDK4/6+AI/ 氟维司群作为绝经后晚期 HR+ 乳腺癌一线用药 表 16: 三布 积极的临床试验结果奠定治疗基础 图 25: 三布 全球销售额 ( 百万美元 ) 通用名 商品名 厂家 FDA 上市时间 临床试验 试验对象 方案 PFS( 月 ) PALOMA-1 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺癌一线用药 ( 二期 ) Pb+ 来曲唑 / 来曲唑 20.2/10.2 palbociclib Ibrance 辉瑞 2015/2/3 PALOMA-2 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺癌一线用药 ( 三期 ) Pb+ 来曲唑 / 来曲唑 24.8/14.5 PALOMA-3 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺 Pb+ 氟维司群 / 氟维司群 + 安癌复发慰剂 9.5/4.6 MONARCH-1 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺癌复发 ( 二期 ) Ab 单臂试验 6 abemaciclib Verzenio 礼来 2017/9/28 MONARCH-2 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺癌复发 Ab+ 氟维司群 / 氟维司群 16.4/9.3 MONARCH-3 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺 Ab+ 氟维司群 / 氟维司群 + 安癌一线用药 ( 三期 ) 慰剂 尚未达到 /14.7 ribociclib Kisqali 诺华 2017/3/13 绝经后 HR+HER2- 晚期乳腺 MONALEESA-2 Rb+ 来曲唑 / 来曲唑尚未达到 /16.4 癌一线用药 ( 三期 ) 绝经前 HR+HER2- 晚期乳腺 MONALEESA-7 Rb+ 内分泌 / 安慰剂 + 内分泌 23.8/13.0 癌一线用药 ( 三期 ) 资料来源 :PALOMA 等相关试验文献, 丁香园, 申万宏源研究 ,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1, ,135 3, Palbociclib 销售额 abemaciclib 销售额 Ribociclib 销售额 Palbociclib 增速 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 250% 200% 150% 100% 50% 0%

35 国内研发布局 我国目前尚未有 CDK4/6 抑制剂上市,Pb Ab 在我国目前均处于三期临床试验,Rb 于 2016 年获批临床批件 CDK4/6 抑制剂相关创新药国内进展较快的为 : 恒瑞医药 ( 临床一期 ) 四环制药 ( 临床一期 ) 贝达药业 ( 获批临床 ); 此外, 豪森药业 正大天晴 恒瑞医药 海正药业也布局了 Palbociclib 仿制药 表 17: 中国 CDK4/6 抑制剂研发进展 序号 通用名 企业名称 注册分类 临床进展 1 Abemaciclib Lilly 进口 临床 3 期 2 Palbociclib Pfizer 进口 临床 3 期 3 Ribociclib 诺华制药 进口 获批临床 4 SHR6390 恒瑞医药 化药 1.1 临床 1 期 5 吡罗西尼 四环制药 化药 1.1 临床 1 期 6 BPI 贝达药业 化药 1 获批临床 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 35

36 3.5 PI3K-Akt-mTOR 信号通路 PI3K/Akt/mTOR 通路与细胞内包括 ER 在内的多种信号通路存在交联调节 磷脂酰肌醇 3- 激酶 ( phosphoinositide3-kinase, PI3K ) / 蛋白激酶 B ( proteinkinaseb, PKB 或 AKT ) 信号通路与肿瘤的发生相关, 而雷帕霉素 (mammaliantargetofrapamycin,mtor) 作为 PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶, 通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的增殖 存活和侵袭转移 PI3K/Akt/mTOR 通路与细胞内包括 ER 在内的多种信号通路存在 约 30% 乳腺癌患者 PI3K/Akt/mTOR 通路异常, 包括原癌基因 PIK3CA 的激活 抑癌基因 PTEN 的失活等, 最终通过激活 mtor 引发细胞异常生长 图 26: 乳腺癌中 PI3K 信号通路异常占比 图 27: 乳腺癌中 PI3K 信号通路异常占比 PIK3R1 激活突变 AKT1 高表达 AKT2 高表达 AKT3 高表达 MTOR PTEN 缺失 / 失活突变 2.90% 6.25% 6.34% 7.97% 1.87% 4.35% PIK3CA 激活突变 27.12% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 资料来源 : Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway inhibitors in solid tumors: From laboratory to patients, 申万宏源研究 36

37 mtor 抑制剂 依维莫司 抑制 PI3K-Akt-mTOR 信号通路靶向药 :PI3K 抑制剂 Akt 抑制剂 mtor 抑制剂等 ; 目前应用于乳腺癌的主要是 mtor 抑制剂依维莫司 依维莫司原研为诺华,2012 年 FDA 批准用于晚期乳腺癌的治疗 ; 目前国内已有正大天晴 豪森药业 海正药业等多家药企获得依维莫司仿制药临床批件 研究实验对象方案 TAMRA D BOLER O-2 表 18: 依维莫司相关实验结果 AI 治疗失败后 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌 非甾体治疗失败的绝经后的 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌 依维莫司 + 他莫昔芬 / 他莫昔芬 依维莫司 + 依西美坦 / 安慰剂 + 依西美坦 TTP 月 8.6/4.5 资料来源 :TAMRAD 等相关文献, 申万宏源研究 PFS 月 11/ 图 28: 依维莫司全球销售额 ( 亿美元 ) 图 29: 依维莫司 PDB 销售额 ( 万元 ) 120% % % % 16 80% 60% % % % 6 20% % 1 2 0% 94-20% 0-20% Q1 销售额 ( 亿美元 ) 增长率销售额 ( 万元 ) 同比增 (%) 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究资料来源 :PDB, 申万宏源研究 37

38 内分泌治疗小结 : 重锤猛击 or 细水长流 解救内分泌耐药策略的增加带来的问题 : 众多靶向药 + 内分泌联合方案如何排序? 目前临床实践常用的策略主要有两种 : 第一种 : 一线 AI, 二线 CDK4/6 抑制剂 + 氟维司群, 三线 mtor 抑制剂 +AI 第二种 : 一线 CDK4/6 抑制剂 +AI, 二线氟维司群, 三线 mtor 抑制剂 +AI 表 19: 内分泌治疗用药总结 用药策略 NCCN2018v1 CSCO2017V1 早期晚期 / 复发早期晚期 绝经后 绝经前 基本策略可选策略基本策略可选策略 同 CSCO 同 CSCO 1 1 年内接受过既往内分泌治疗 : 不同内分泌 ±CDK4/6 抑制剂 or mtor 抑制剂 2 1 年内未接受过既往内分泌 治疗 :AI 雌激素受体下调剂 CDK4/6 抑制剂 +AI 1 1 年内接受过既往内分泌治疗 : 不同内分泌 ±CDK4/6 抑制剂 or mtor 抑制剂 2 1 年内未接受过既往内分泌治疗 : 不同内分泌 ±CDK4/6 抑制剂 AI 5 年 耐受良好者可考虑延长内分泌治疗时间 1 未经内分泌治疗 :AI 2 TAM 治疗失败 :AI 3 AI 治疗失败 : 氟维司群 1 未经内分泌治疗 : 氟维司群 2 TAM 治疗失败 : 氟维司群 3 AI 治疗失败 :AI+ 依维莫司 氟维司群 +CDK4/6 抑制剂 or 依维莫司 TAM5 年 ± 卵巢功能抑内分泌 + 卵巢功能抑制剂制剂 耐受良好者可考虑延长内分泌治疗时间 资料来源 :CSCO,NCCN, 申万宏源研究 38

39 主要内容 1. 精准医学时代的乳腺癌诊疗 2. HER2: 成熟靶点, 新秀辈出 3. HR: 耐药后的解救治疗 4. TNBC: 寻找合适的 target 5. 投资建议及相关标的 39

40 4.1 三阴性乳腺癌 : 尚无较好疗法 三阴性乳腺癌 (Triple-negativebreastcancer,TNBC) 是一种特殊亚型的乳腺癌, 特指 ER PR 及 HER2 均为阴性的乳腺癌, 三阴性乳腺癌在亚洲人群乳腺癌中占所有乳腺癌的 12%~17%; 确诊为早期三阴性乳腺癌的患者 1~3 年内早期复发风险高, 并且绝大多数死亡发生于治疗后的第 1 个 5 年内 TNBC 对内分泌治疗及分子靶向治疗不敏感, 临床试验显示 VEGFR EGFR 靶向药在乳腺癌中均无明显的临床疗效改善, 化疗目前是 TNBC 主要的全身治疗手段 表 20: 贝伐珠单抗于 TNBC 患者暂无明显临床疗效提升 实验名称实验方案试验结果 RIBBON-2 贝伐珠 + 化疗 / 单药化疗贝伐珠联合化疗与单药化疗在 OS 方面差异无统计学意义 资料来源 :RIBBON-2, 申万宏源研究 40

41 寻找合适的 target 对于三阴性乳腺癌, 主流的研究方向仍是寻找不同基因亚型, 通过靶向药物或免疫疗法来治疗 包括 PARP 抑制剂 (BRCA1/2+) PI3K/mTOR 信号通路 CDK4/6 RAS/RAF/MEK 信号通路等 目前 PARP 抑制剂 olaparib) 已获批治疗 BRCA 突变的乳腺癌 此外, 研究表明约 55% 的 TNBC 为雄激素 (AR) 阳性, 小规模研究表明, AR 抑制剂或可对此亚型 TNBC 有一定反应 图 30: 三阴性乳腺癌中常见的信号通路图 31:AR 亚型占 TNBC 比例约 55% AR 亚 型,55% 资料来源 :ASCO, 申万宏源研究 41

42 4.2 BRCA1/2:PARP 抑制剂 各种内因 外因都会导致细胞 DNA 损伤, 细胞可通过一系列的分子途径进行修复, 其中包括 DNA 修复酶 (polyadp-ribosepolymerase, PARP) 及 BRCA1/2 信号通路, 当两种途径均被阻挡便可导致细胞 合成致死 PARP: 通过碱基切除修复 (BER)DNA 损伤,PARP 抑制剂即可抑制 DNA 修复酶 BRCA1/2:BRCA1/2 突变会导致细胞丧失无错同源重组修复 (HR),BRCA 全称为乳腺癌易感基因,BRCA1/2 突变者, 患乳腺癌卵巢癌的风险是 50%-85%, 好莱坞明星安吉丽娜 朱莉即是因携带 BRCA1/2 突变而选择做手术切除乳房来降低风险 图 32:BRCA1/2+PARP 抑制剂 合成致死 机理 图 33:TNBC 乳腺癌患者 BRCA1/2 突变概率 40% 35% 34% 30% 25% 20% 15% 10% 8% 5% 0% BRCA1 BRCA2 资料来源 : Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibition: Targeted Therapy for Triple-Negative Breast Cancer, 申万宏源研究 42

43 BRCA1/2:PARP 抑制剂 目前 PARP 抑制剂主要应用于卵巢癌, 全球共有 3 个 PARP 抑制剂上市 其中阿斯利康的 Lynparza(olaparib) 2017 年获 CFDA 批准用于 BRCA 突变的乳腺癌 PARP 药物, 是首个 FDA 比批准的 TNBC 靶向药 临床研究表明 olaparib 用于 BRCA 突变的 HER2 阴性晚期乳腺癌患者相较于化疗 PFS 从 4.2 月延长至 7.0 个月 图 34: 三个 PARP 抑制剂全球销售额 ( 百万美元 ) 表 21: 三个 PARP 抑制剂梳理 通用名商品名公司 olaparib Lynpar za rucaparib Rubrac a 阿斯利康 FDA 上市时间 已获批适应症 2015 卵巢癌 乳腺癌 腹膜癌 clovis 2016 卵巢癌 niraparib Zejula 默沙东 2017 卵巢癌 腹膜癌 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 图 35:2017 年, 三个 PARP 抑制剂全球占比 % 120% % % 60% 40% 20% 0% 23.59% 12.12% 64.29% 奥拉帕尼 鲁卡帕尼 尼拉帕尼 奥拉帕尼销售额 尼拉帕尼销售额 鲁卡帕尼销售额 奥拉帕尼增速 资料来源 : 医药魔方, 申万宏源研究 资料来源 : 医药魔方, 丁香园, 申万宏源研究 43

44 国内 PARP 抑制剂研发布局 表 22: 国内 PARP 抑制剂研发进展 名称 企业名称 注册类别 申请临床 获批临床 一期 二期 三期 上市申请 备注 奥拉帕尼 阿斯利康 进口 2017/12/1 补充材料 尼拉帕尼 再鼎医药 /6/13 BGB-290 百济神州 /4/20 IMP4297 上海瑛派药业 /4/5 希明哌瑞 上海创诺制药 /12/9 SC10914 江西青峰药业 /8/1 2016/9/27 TSL-1502 天士力帝益药业 /6/28 WXFL 人福医药 /6/9 美呋哌瑞 辰欣药业 /12/8 希明哌瑞 中科院上海药物所 /3/1 奥拉帕尼 正大天晴 仿制药 2015/10/29 奥拉帕尼 瑞阳制药 仿制药 2015/10/22 奥拉帕尼 南京华威医药 仿制药 2015/9/6 奥拉帕尼 北京康立生医药 仿制药 2015/8/20 奥拉帕尼 北京科莱博医药 仿制药 2015/8/17 奥拉帕尼 科伦药物研究院 仿制药 2015/7/17 奥拉帕尼 石药集团 仿制药 2015/7/7 奥拉帕尼 豪森药业 仿制药 2015/5/15 奥拉帕尼 山东罗欣药业 仿制药 2015/5/15 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 44

45 4.3 TNBC 潜在靶点 TNBC 是目前乳腺癌领域靶向研究最多的亚型,clinicaltrails.gov 网站关于 TNBC Phase 3 临床试验主要集中在 PD-1/PD-L1 PARP 抑制剂 AR 抑制剂 AKT 抑制剂等 ASCO2018 年会公布了 Ipatasertib ( AKT 抑制剂 ) Pembrolizumab ( PD-1 ) nivolumab ( PD-1 ) Phase2 结果, 数据较好, 有望成为 TNBC 新的治疗方法 表 23:clinicaltrails.gov 关于 TNBC 三期临床试验 序号编号药物名称靶点厂家 1 NCT OBI 822 Immunostimulator OBI Pharma 2 NCT Atezolizumab PD-L1 罗氏 3 NCT ABT-888 PARP 抑制剂 AbbVie 4 NCT Bicalutamide AR 抑制剂 Astrazeneca 5 NCT Pembrolizumab PD-1 默沙东 6 NCT Avelumab PD-L1 辉瑞默沙东 7 NCT Sacituzumab ADC Immunomedics, Inc. 8 NCT Ipatasertib AKT 抑制剂罗氏 9 NCT Olaparib PARP 抑制剂 AZ 10 NCT Eribulin Tubulin Eisai 资料来源 :clinicaltrails.gov, 申万宏源研究 45

46 Ipatasertib:AKT 抑制剂 Ipatasertib 为口服小分子 AKT 抑制剂, 原研罗氏 ;ASCO2018 公布了 Ipatasertib 联合紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌 phase2pfs 结果 : 实验组提高了 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变亚组 PFS(4.1 个月 ) 目前 Ipatasertib 针对 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变三阴性乳腺癌及 HER2 阴性乳腺癌 phase3 临床试验正在进行中 (NCT ) 图 36:Ipatasertib 临床二期试验结果 资料来源 :ASCO, 申万宏源研究 46

47 Nivolumab:TONIC 试验 Nivolumab 为百时美施贵宝 PD-1 单抗, 前期临床试验表明, 抗 PD(-L)1 治疗能够诱导晚期 TNBC 患者出现持久的治疗反应, 但是反应率相对低, 大约 5-10% TONIC 试验发现, 使用放疗或者化疗改变肿瘤微环境后, 再使用纳武单抗, 与在先前研究中未切除的转移性 TNBC 患者使用 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗者相比, 反应率有望提高 图 37:TONIC 试验结果 资料来源 :ASCO, 申万宏源研究 47

48 Pembrolizumab+Niraparib:TOPACIO 试验 Pembrolizumab 为默沙东 PD-1 单抗,Niraparib 为默沙东 PARP 抑制剂, TOPACIO 试验是一项评估 PARP1/2 抑制剂 Niraparib 联合 PD-1 单抗 pembro 用于治疗转移性三阴性乳腺癌的安全性及有效性的 phase2 研究 结果显示入组 54 例患者目前,ORR 率为 29%,DCR 率为 49%, 其中 3 例完全缓解, 其中 BRCA 突变型 mpfs 为 8.3 个月 表 24:TOPACIO 试验结果 资料来源 :ASCO, 申万宏源研究 48

49 主要内容 1. 精准医学时代的乳腺癌诊疗 2. HER2: 成熟靶点, 新秀辈出 3. HR: 耐药后的解救治疗 4. TNBC: 寻找合适的 target 5. 投资建议及相关标的 49

50 5.1 乳腺癌诊疗的 加减法 精准医学时代的肿瘤诊疗在于探索有价值的生物标志物即 target, 使敏感人群获得有效治疗, 非敏感人群免受陪靶之苦 加法 : 在不明显增加不良反应基础上做加法, 实现疗效最大化, 如 HER2 双靶向疗法 ( 曲妥珠 + 帕妥珠 ) 减法 : 在不影响疗效的基础上做减法, 实现毒性及费用的最低化 对于乳腺癌来说, 越来越多靶点被发现为患者提供更多可能性, 但各个靶向药间以及联合化疗药如何排序仍待大量临床试验考证 目前乳腺癌的靶向治疗仍以 HER2 ER/PR 为为基础, 在两者皆为阴性的情况下才考虑其他靶向药治疗 CDK4/6 抑制剂 PI3K 信号通过相关抑制剂主要用于内分泌耐药治疗 PARP 抑制剂用于 TNBC 50

51 国内乳腺癌尚有较大临床需求未被满足需求 创新药本质在于满足临床未被满足的需求 延长寿命 or 改善生活质量 对于美国而言, 乳腺癌已是预后较好的癌症,5 年生存率达 90%, 但对于中国而言, 乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足 :HER2 二线用药 内分泌耐药治疗 三阴性乳腺癌 中国患者用药可及性亟待提升 国内乳腺癌尚存在较大的临床需要未被满足 HER2 二线用药 FDA 已批准 5 个 HER2 靶向药, 一二线用药齐全, 国内仅有曲妥珠及拉帕替尼上市 内分泌耐药治疗 CDK4/6 抑制剂目前已是 NCCN 推荐绝经后晚期乳腺癌一线用药, 尚未在国内上市 三阴性 PARP 抑制剂尚未在国内上市国内关于三阴性乳腺癌研究较少 资料来源 :CSCO,NCCN, 申万宏源研究 51

52 国内乳腺癌尚有较大临床需求未被满足需求 对于国内制药企业而言, 我们认为两种研发布局更易把握机遇, 瓜分到较大的蛋糕份额 1) 抢时间 : 对于疗效明确已有跨国药企药品上市的成熟靶点, 时间尤为重要, 看好有能力开发 me-too 以及抢首仿的仿制药企, 如曲妥珠类似物 氟维司群 2) 看疗效 : 对于新的靶点, 优秀的临床试验数据是销售的基础, 看好有能力开发 me-better 甚至是 FIC 创新药企, 如吡咯替尼 CDK4/6 抑制剂等 提高患者用药可及性 疗效明确, 难以做到在疗效上更优 时间 疗效 优秀的临床实验数据是销售的基础 时间卡位尤为重要, 前三位上市厂家抢占多数市场份额 Me-too 大分子类似物首仿 积累研发经验 Me-better FIC 有望弯道超车 资料来源 :CSCO, 申万宏源研究 52

53 5.2.1 新靶点看疗效 吡咯替尼 : 销售峰值有望达 30 亿元 吡咯替尼为恒瑞自主研发的口服小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂, 目前处于上市申请阶段, 有望于近期获批上市 吡咯替尼目前有三项临床试验正在进行, 我们预计首先获批的适应症为 HER2 阳性晚期乳腺癌二线用药, 仅考虑此适应症预计峰值销售额有望达 30 亿, 未来有望联合曲妥珠向早期及一线用药拓展 表 25: 中国吡咯替尼市场空间测算 中国吡咯替尼市场空间测算 中国乳腺癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 27.2 HER-2 阳性占比 25% HER-2 阳性病人 ( 万人 ) 6.8 早期 (80%) 5.44 晚期 (20%) 1.36 吡咯替尼用药人数 ( 万人, 晚期 + 早期 30% 转移复发人群 ) 3.0 关键假设 仅考虑 HER2 阳性晚期乳腺癌二线用药 定价参考同类药物拉帕替尼 上市后在 1-2 年通过谈判纳入医保 单价 ( 元 / 盒,14 天用量, 定价参考拉帕替尼 ) 4900 患者平均用药时间 ( 中位无进展生存期, 月 ) 18 单个病人一疗程治疗费用 ( 万元 ) 18.9 其中 : 患者自费 ( 万元, 按后续纳入医保 70% 报销 ) 5.7 渗透率 60% 潜在年销售额 ( 亿元 ) 34 降价幅度 0% 5% 10% 15% 20% 资料来源 :CSCO, 丁香园, 申万宏源研究 53 渗透率 90% % % % %

54 5.2.2 新靶点看疗效 CDK4/6 抑制剂 NCCN 已将 CDK4/6 抑制剂联合 AI 纳入晚期 HR 阳性乳腺癌患者一线用药, 国外辉瑞 礼来 诺华呈 三布鼎力 之势, 我们预计 CDK4/6 抑制剂国内市场空间达 100 亿人民币 国内尚无该靶点药物上市, 目前研发进展较快的为国内药企为恒瑞医药 ( 临床 1 期 ) 四环制药 ( 临床期 1 期 ) 贝达药业 ( 获批临床 ) 表 26: 中国 CDK4/6 抑制剂市场空间测算 中国 CDK4/6 抑制剂市场空间测算 中国乳腺癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 27.2 HR 阳性比例 74% HR 阳性人数 ( 万人 ) 20.1 早期 (80%) 16.1 晚期 (20%) 4.0 CDK4/6 抑制剂用药人数 ( 万人, 晚期 + 早期 30% 转移复发人群 ) 8.9 单价 ( 元 / 盒, 半个疗程 (14 天 ), 定价参考拉帕替尼 ) 4900 患者平均用药疗程 ( 中位无进展生存期,21) 21 单个病人治疗费用 ( 万元 ) 21 其中 : 患者自费 ( 万元, 按后续纳入医保 70% 报销 ) 6.2 渗透率 60% 潜在年销售额 ( 亿元 ) 109 关键假设 适应症为绝经前 + 绝经后内分泌治疗 定价参考同类药物拉帕替尼 上市后在 1-2 年通过谈判纳入医保 渗透率 降价幅度 0% 5% 10% 15% 20% 90% % % % % 资料来源 :CSCO, 丁香园, 申万宏源研究 54

55 5.2.3 新靶点看疗效 PARP 抑制剂 PARP 抑制剂在乳腺癌中主要用于三阴性乳腺癌 BRCA1/2 突变患者, 单纯国内乳腺癌适应症空间预计约 6 亿元 ; 此外 PARP 抑制剂主要用于卵巢癌 BRCA1/2 突变患者 国内尚无该靶点药物上市, 目前研发进展较快的为国内药企为再鼎医药 ( 临床三期 ) 百济神州 ( 临床三期 ) 中国 PARP 抑制剂市场空间测算 中国乳腺癌每年新发病例 (2015, 万人 ) 27.2 TNBC 比例 13% TNBC BRCA1/2 突变比例 34% PARP 抑制剂用药人数 ( 万人 ) 1.2 单价 ( 元 / 盒,14 天用量, 定价参考拉帕替尼 ) 4900 患者平均用药疗程 ( 中位无进展生存期, 月 ) 7 单个病人治疗费用 ( 万元 ) 7 其中 : 患者自费 ( 万元, 按后续纳入医保 70% 报销 ) 2.2 渗透率 70% 潜在年销售额 ( 亿元 ) 6 表 27: 中国 PARP 抑制剂市场空间测算 ( 乳腺癌 ) 关键假设 适应症为三阴性乳腺癌 BRCA1/2 突变患者 定价参考同类药物拉帕替尼 上市后在 1-2 年通过谈判纳入医保 降价幅度 0% 5% 10% 15% 20% 90% % % % % 渗透率 资料来源 :CSCO, 丁香园, 申万宏源研究

56 5.3.1 老靶点抢时间 曲妥珠类似物 罗氏已将 HER2 三个大分子用药开发到极致, 曲妥珠 帕妥珠及 T-DM1 占据绝对优势, 曲妥珠一线用药地位更是难以撼动 ; 国内曲妥珠于 2017 年才通过谈判纳入医保, 渗透率仍较低, 随着类似物获批上市, 未来渗透率有望进一步提升 曲妥珠除用于乳腺癌 HER2 阳性外, 还可用于胃癌 HER2 阳性, 仅考虑乳腺癌适应症预计国内曲妥珠类似物市场空间约 35 亿元, 叠加胃癌预计可达 50 亿元 中国曲妥珠单抗及其类似物市场空间测算 表 28: 中国曲妥珠类似物市场空间测算 ( 乳腺癌 ) 中国乳腺癌新发病例 (2015, 万人 ) 27.2 HER-2 阳性占比 25% HER-2 阳性病人 ( 万人 ) 6.8 一个疗程 ( 针数 ) 14 单价 ( 元 / 针 ) 5320 单个病人一疗程治疗费用 ( 万元 ) 7.4 其中 : 患者自费 ( 万元 ) 2.2 渗透率 70% 潜在销售额 ( 亿元 ) 35 关键假设 适应症为 HER2 阳性乳腺癌患者 国内 HER2 阳性比例 25% 类似物定价为原研 70% 降价幅度 0% 5% 10% 15% 20% 资料来源 :CSCO, 丁香园, 申万宏源研究 56 渗透率 90% % % % %

57 国内曲妥珠类似物竞争激烈, 时间卡位尤为重要 生物类似物研发技术壁垒相对较高, 截止到 月,FDA 已批准 10 个生物类似物, 其中曲妥珠仅有 Mylan 获批上市 国内有十几家制药企业布局曲妥珠类似物 /HER2 生物 1 类新药, 竞争激励, 其中进展较快的为三生制药 ( 撤回重新申报, 预计 2019 年有望上市 ), 复星医药 ( 临床三期, 已完成入组 ) 表 29: 中国曲妥珠类似物 ( 含 HER2 生物 1 类新药 ) 研发布局 企业名称 注册类型 获批临床 一期 二期 三期 /BE 上市申请 备注 三生制药 生物 2 类 2011/7/18 撤回重新申报 复宏汉霖 生物 2 类 2016/9/12 百奥泰 生物 1 类 2018/2/22 海正药业 生物 2 类 2018/4/8 嘉和生物 生物 2 类 2018/4/19 荣昌生物 生物 1 类 2018/4/13 齐鲁制药 生物 2 类 2014/5/7 安科生物 生物 2 类 2016/11/4 丽珠集团 生物 1 类 2017/9/11 华兰生物 生物 2 类 2017/9/21 正大天晴 生物 2 类 2017/11/16 天广实 生物 2 类 2018/4/10 海正药业 生物 2 类 2018/5/8 万乐药业 生物 2 类 2016/2/18 上海医药 生物 1 类 2017/7/31 康宁杰瑞 生物 1 类 2018/4/10 资料来源 : 丁香园, 申万宏源研究 57

58 5.3.2 老靶点抢时间 首仿 在一致性评价及医保控费的大背景下, 通过一致性评价的仿制药对专利到期原研药的替代是行业发展趋势, 乳腺癌中专利已到期 疗效确切且竞争格局较好的如 : 氟维司群 依维莫司 戈舍瑞林 来曲唑等 表 30: 专利到期乳腺癌用药国内企业布局 通用名 原研 PDB 销售 (2017, 亿元 ) 国内仿制药布局及所处临床阶段 竞争格局 氟维司群阿斯利康 0.5 1, 瑞迪博士申请上市 ; 2, 豪森 正大天晴获批临床 仅原研 依维莫司诺华 0.2 1, 正大天晴 BE 阶段 ; 2 济川 豪森 海正等 7 家获批临床 仅原研 戈舍瑞林阿斯利康 绿叶临床 1 期仅原研 来曲唑诺华 恒瑞 海正获批上市 诺华 68%, 恒瑞 29%, 海正 3% 资料来源 : 丁香园,PDB, 申万宏源研究 58

59 5.4.1 案例研究 恒瑞医药 恒瑞医药是国内率先在肿瘤领域布局的药企之一, 肿瘤用药占公司总收入的 41%, 随着收入规模壮大, 公司进一步深化分线销售模式, 细化细分市场, 挖掘市场潜力 乳腺癌作为公司重点布局的领域之一, 布局全面, 集化疗与靶向药于一体, 拥有白蛋白紫杉醇 ( 化疗药 申请上市 ) 内分泌 ( 来曲唑, 已上市 ) HER2 抑制剂 ( 吡咯替尼, 申请上市 ) CDK4/6 抑制剂 ( 临床 1 期 ) 等多个重磅药 图 38: 恒瑞医药 2017 年营收构成 14% 0% 3% 2% 41% 14% 26% 抗肿瘤 麻醉 造影剂 消炎 心血管 其他主营业务 其他 资料来源 :Wind, 申万宏源研究 表 31: 恒瑞医药乳腺癌研发管线 类别药品名称阶段 化疗 PDB 销售额市占率 (2017, 亿元 ) 多西他赛已上市 % 环磷酰胺已上市 % 紫杉醇白蛋白 ANDA 内分泌 来曲唑 已上市 % HER2 吡咯替尼 NDA CDK4/6 抑制剂 SHR6390 I 期 资料来源 : 丁香园,PDB, 申万宏源研究 59

60 5.5 相关标的 结合国内临床需求, 我们认为两种研发布局更易把握机遇, 抢占到较大市场份额 1) 抢时间 : 对于疗效明确已有跨国药企药品上市的成熟靶点, 时间尤为重要, 如曲妥珠, 仅乳腺癌适应症预计国内适应症达 35 亿元, 看好有能力开发 me-too 以及抢首仿的药企 ; 相关推荐标的复星医药 ( 曲妥珠类似物研发进展国内第一梯队 ) 2) 看疗效 : 对于新的靶点, 优秀的临床试验数据是销售的基础, 看好有能力开发 me-better 甚至是 FIC 创新药企 ; 相关推荐标的恒瑞医药 (me-better 吡咯替尼上市在即, 销售峰值有望达 30 亿元 ), 贝达药业 (CDK4/6 抑制剂获批临床 ) 表 32: 相关标的估值表 公司代码 收盘价 ( 元 ) 市值 ( 亿元 ) EPS( 元 ) PE 公司名称 2018/7/ /7/ E 2019E 2020E E 2019E 2020E 评级 恒瑞医药 买入 贝达药业 未评级 复星医药 增持 资料来源 :wind, 申万宏源研究注 : 贝达药业盈利预测源自 wind 一致预期 60

61 参考文献 [1] D. Hanahan and R. A. Weinberg, Hallmarks of Cancer: The Next Generation, Cell, Vol. 144, No. 5, 2011, pp [2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015.[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): [3] 令狐锐霞, 司文, 李莹, 等 例乳腺癌流行病学及临床病理学分析 [J]. 解放军医学院学报, 2015(10): [4] Allemani C, Matsuda T, Di C V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival (CONCORD-3): analysis of individual records for 37â513â025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 populationbased registries in 71 countries[j]. Lancet, [5] Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer.[j]. N Engl J Med, 2011, 372(8): [6] Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[j]. Lancet, 2012, 379(9816): [7] Chan A, Delaloge S, Holmes F A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[j]. Lancet Oncology, 2016, 17(3): [8] Musgrove E A, Sutherland R L. Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer.[j]. Nature Reviews Cancer, 2009, 9(9): [9] Nathan M R, Schmid P. A Review of Fulvestrant in Breast Cancer.[J]. Oncology & Therapy, 2017, 5(1):1-13. [10] O'Leary B, Finn R S, Turner N C. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors.[j]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(7):417. [11] Finn R S, Crown J P, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase study.[j]. Lancet Oncology, 2015, 16(1):

62 参考文献 [12] Finn R S, Martin M, Rugo H S, et al. Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2 advanced breast cancer (ABC).[J]. Journal of Clinical Oncology 34, : [13] Cristofanilli M, Turner N C, Bondarenk I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial.[j]. Lancet Oncology,2016, 17(4): [14] Janku F. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway inhibitors in solid tumors: From laboratory to patients[j]. Cancer Treatment Reviews, 2017, 59:93. [15] Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study[j]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2012, 30(22):2718. [16] Yardley D A, Noguchi S, Pritchard K I, et al. Everolimus Plus Exemestane in Postmenopausal Patients with HR+ Breast Cancer: BOLERO-2 Final Progression-Free Survival Analysis[J]. Advances in Therapy, 2013, 30(10): [17] Carey K. Anders, Eric P. Winer, James M. Ford, 等. Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibition: Targeted Therapy for Triple-Negative Breast Cancer[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2010, 16(19):4702. [18] Bianchini G, Balko J M, Mayer I A, et al. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease[j]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(11):674. [19] 倪晨, 李婷, 吴振华, 等. 三阴性乳腺癌化疗进展 [J]. 中国癌症杂志, 2014, 24(4):

63 信息披露证券分析师承诺本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师, 以勤勉的职业态度 专业审慎的研究方法, 使用合法合规的信息, 独立 客观地出具本报告, 并对本报告的内容和观点负责 本人不曾因, 不因, 也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿 与公司有关的信息披露本公司隶属于申万宏源证券有限公司 本公司经中国证券监督管理委员会核准, 取得证券投资咨询业务许可, 资格证书编号为 :ZX0065 本公司关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的投资标的, 还可能为或争取为这些标的提供投资银行服务 本公司在知晓范围内依法合规地履行披露义务 客户可通过 索取有关披露资料或登录 信息披露栏目查询从业人员资质情况 静默期安排及其他有关的信息披露 机构销售团队联系人 华北机构部李丹 华东机构部陈陶 华南机构部胡洁云 海外业务部胡馨文 股票投资评级说明证券的投资评级 : 以报告日后的 6 个月内, 证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准, 定义如下 : 买入 (Buy): 相对强于市场表现 20% 以上 ; 增持 (outperform): 相对强于市场表现 5%~20%; 中性 (Neutral): 相对市场表现在 -5%~+5% 之间波动 ; 减持 (underperform): 相对弱于市场表现 5% 以下 行业的投资评级 : 以报告日后的 6 个月内, 行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准, 定义如下 : 看好 (overweight): 行业超越整体市场表现 ; 中性 (Neutral): 行业与整体市场表现基本持平 ; 看淡 (underweight): 行业弱于整体市场表现 我们在此提醒您, 不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准 我们采用的是相对评级体系, 表示投资的相对比重建议 ; 投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况, 比如当前的持仓结构以及其他需要考虑的因素 投资者应阅读整篇报告, 以获取比较完整的观点与信息, 不应仅仅依靠投资评级来推断结论 申银万国使用自己的行业分类体系, 如果您对我们的行业分类有兴趣, 可以向我们的销售员索取 本报告采用的基准指数 : 沪深 300 指数 63

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