1018-DOR-01 羅氏 導美睡 錠 7.5 毫克 Dormicum Roche Film-Coated Tablets 7.5 mg Midazolam 衛署藥輸字第 017577 號 1. 說明 1.1 藥物之治療 / 藥理分類 Dormicum 是一種屬於 benzodiazepines 類之睡眠誘導劑 ATC code: N05CD08. 1.2 劑型 錠劑 1.3 使用途徑 口服 1.4 無菌 / 放射聲明 不適用 1.5 成分與含量組成 主成分 :midazolam maleate 每錠含相當於 midazolam 7.5 毫克之 midazolam maleate 賦形劑 :anhydrous lactose microcrystalline cellulose pregelatinized starch magnesium stearate titanium dioxide talc hypromellose (Dormicum 包含 anhydrous lactose Lactose monohydrate 相關的警語, 請見 2.4.1 一般 [ 警告及注意事項 ]) 2. 臨床特性 2.1 適應症外科 診斷過程前的鎮靜給藥和失眠的短期治療 (14 天以內 ) 說明失眠的短期治療本品僅用於治療嚴重會使個人失去能力或受到極大痛苦的病症 因為其鎮靜性質, 可用於外科或診斷過程前的準備用藥 2.2 用法和用量 1
治療期愈短愈好, 一般而言, 治療期間從幾天到最多 2 星期 逐漸減量的過程應 依個人而做調整 在一些特定的情況下, 延長最長的治療期可能是必須的, 如果如此, 在尚未重新 評估病人的狀況前, 不應延長 由於 Dormicum 作用迅速, 本藥應在睡覺前立即 服用, 且應整顆以水吞服 標準劑量劑量範圍 :7.5 15 毫克 治療應從最低建議劑量開始 不要超過最大劑量, 因為中樞神經系統副作用的危 險性會增加 術前用藥當作術前用藥時,Dormicum 應在手術進行前 30-60 分鐘給予 2.2.1 特殊劑量指示老年及 / 或虛弱的病人老年和 / 或虛弱的病人, 建議劑量為 7.5 毫克 肝功能不全病人肝功能不全的病人, 其建議劑量為 7.5 毫克 Dormicum 可在一天當中任何時間服用, 但要確定病人能有至少 7-8 小時不受干擾的睡眠 ( 見 3.2.5 特殊族群的藥物動力學 ) 腎功能不全病人重度腎功能不全的病人, 可能會累積 midazolam 主要的代謝物, 1 -hydroxymidazolam glucuronide, 導致較明顯和延長鎮靜的作用, 包括臨床相關的呼吸及心血管抑制 目前尚無足夠資料用以建議此族群之用法用量 2.3 禁忌症 - 嚴重呼吸功能不全 - 重度肝功能不全 - 睡眠窒息症候群 - 孩童 - 已知對 benzodiazepines 或本產品其他成分過敏者 - 重症肌無力 - 與 ketoconazole,itraconazole,voriconazole,hiv 蛋白酶抑制劑包括 ritonavir 促 進 (boosted) 蛋白酶抑制劑併用劑型 ( 見 2.4.5 與其他藥物間的交互作用以及其他形 式的交互作用 ) 2
2.4 警告及注意事項 2.4.1 一般服用本品可能出現夢遊行為, 例如開車 打電話及準備與食用食物 應告知使用本藥品的病人以下的警告及注意事項 耐藥性重複使用幾個星期後, 短效性 benzodiazepines 的安眠療效可能會降低 治療期間服用 benzodiazepines 安眠劑的時間應該愈短愈好 ( 見 2.2 用法和用量 ), 治療期間不應超過 2 星期 逐漸減量的過程應依個人而做調整 若要延長最長的治療期間, 在尚未重新評估病人的狀況前, 不應該執行 反彈性失眠 當停止 Dormicum 治療時, 失眠可能會再復發, 症狀可能會比治療前更嚴重 ( 反彈 性失眠 ) 反彈性失眠, 是一個短暫的症狀, 可能會伴隨其他反應包括情緒變化 焦慮和躁動不安 因為反彈現象的風險在突然停止治療後會比較大, 所以應逐漸 減低 Dormicum 的使用劑量 ( 見 2.4.2 藥物濫用及依賴性 ) 健忘症 Dormicum 可能引起順行性失憶 (anterograde amnesia) 順行性失憶最常發生在服用此藥後的前幾個小時 為了降低風險, 病人應該確定可有 7-8 小時不受干擾的睡眠 ( 見 2.6 不良反應 ) 殘餘作用經由敏感性藥理試驗方法作臨床上的觀察, 若給予一般病人口服 Dormicum 一天 不超過 15 毫克, 且病人至少有 7-8 小時不受干擾的睡眠, 證實並無觀察到殘餘作 用 精神上和非常規性反應 (Psychiatric and paradoxical reactions) 使用 benzodiazepines 藥物已知會引起非常規性反應如好動 情緒激動 易怒 侵略性, 和較罕見的, 幻想 憤怒 夢魘 幻覺 精神異常 行為異常和其他不良的行為影響, 若出現以上症狀時應停藥 這些影響較易發生在年老者 特殊病人族群在老年及 / 或虛弱的病人, 和有呼吸或心血管受損的病人, 其建議劑量為 7.5 毫克 這些病人可能對於 midazolam 成分的臨床上不良反應較為敏感, 例如心臟 - 呼吸抑 制 因此, 此族群須十分小心地使用 Dormicum, 當必要時, 應考慮使用較低劑 量 ( 見 2.2.1 特殊劑量指示 ) 3
肝功能及腎功能不全的病人, 其劑量指示請見 2.2.1 特殊劑量指示一節 Benzodiazepines 不建議當作精神疾病的第一線用藥 Benzodiazepines 不應單獨用於治療憂鬱症或伴隨憂鬱症的焦躁病人, 因為此類病人可能發生自殺 併服酒精 / 中樞神經系統抑制劑 應避免合併使用 Dormicum 與酒精或 / 及中樞神經系統抑制劑 此類併用會增加 Dormicum 的臨床作用, 可能包括嚴重鎮靜作用, 臨床相關之呼吸及 / 或心血管抑 制 ( 見 2.4.4 與其他藥物間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) 併用 opioid 類藥品 Benzodiazepine 類藥品與 opioid 類藥品併用, 可能導致重度鎮靜 (profound sedation) 呼吸抑制 昏迷及死亡之風險, 故僅限於其他治療方式均無法達到預期效果時, 方可考慮併用, 且應使用最低有效劑量及最短治療時間, 並嚴密監測 病人是否有呼吸抑制及鎮靜等相關症狀 有酒精或藥物濫用病史者有酒精或藥物濫用病史的病人應避免使用 Dormicum. 併服會改變 CYP3A 活性的藥物 Midazolam 的藥物動力學會被併服的 CYP3A 抑制劑或誘導劑改變 因此其臨床作用和不良反應可能會分別地增加或減少 ( 見 2.4.4 與其他藥物間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) 乳糖不耐症有罕見之遺傳性的半乳糖不耐問題 缺乏 Lapp 乳糖酶或葡萄糖 - 半乳糖吸收異常的患者不可使用本產品 本藥成分屬為第四類管制藥品, 使用時請遵醫囑 2.4.2 藥物濫用及依賴性依賴性使用 Dormicum 會導致生理上及心理上的依賴性 隨著劑量及治療時間增加, 造成依賴性的危險性也會升高 ; 有酒精及 / 或藥物濫用的病史的病患其風險也較高 戒斷現象 4
戒斷症狀可能包含頭痛 肌肉疼痛 極度焦慮 緊張 躁動不安 精神混亂及易怒 嚴重的案例可能會出現現實感喪失 人格解體 聽覺敏感 四肢麻木及刺痛, 對光 噪音及身體接觸敏感, 幻覺或痙攣 因戒斷現象和反彈性失眠現象的風險在突然停止治療後會比較大, 所以建議應逐漸減低劑量 ( 見 2.2 用法用量和 2.4.1 一般 [ 警告及注意事項 ]) 2.4.3 駕駛及機械操作能力 鎮靜 健忘 注意力降低和肌肉功能降低皆可能影響駕駛或操作儀器的能力 若睡眠時間不夠, 警覺性減弱發生的可能性可能增加 ( 見 2.4.4 與其他藥物間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) 2.4.4 與其他藥物間的交互作用以及其他形式的交互作用 藥物動力學藥物 - 藥物交互作用 (DDI)( 見 2.3 禁忌症和 2.4.1 一般 [ 警告及注意事項 ]) 因為 midazolam 幾乎都是經由細胞色素 P450 3A (CYP3A) 進行代謝,CYP3A 的調 節劑可能會改變血漿濃度, 繼而影響 midazolam 的臨床作用 當合併投予 CYP3A 抑制劑時, 口服 midazolam 的臨床作用可能會增強, 且作用時 間也可能會延長, 因此其劑量可能需要調降 相反地, 合併投予 CYP3A 誘導劑時, midazolam 的臨床作用可能會降低, 且作用時間也可能縮短, 因此其劑量可能需要 調升 在投予 CYP3A 的調節劑之後, 如果出現 CYP3A 誘導作用以及不可逆的抑制作用 ( 即所謂的機制性抑制作用 [mechanism based inhibition]) 時, 其對 midazolam 之藥物 動力學所造成的影響可能會持續數天至數週 CYP3A 的調節劑如 :clarithromycin, erythromycin,hiv 蛋白酶抑制劑,verapamil,diltiazem 當與作為口服避孕藥的 ethinylestradiol/norgestrel( 機制性抑制劑 ) 併服時,midazolam 的暴露量並不會顯著改變 CYP3A 抑制劑的分類 當 CYP3A 抑制劑與口服 midazolam 併用時, 根據其抑制作用的強度和臨床上變化 的重要性可被分類成下列的類型 : 超強力抑制劑 :Midazolam 的藥物濃度曲線下面積增加大於 10 倍和最高血中濃 度增加大於 3 倍 此分類的藥品有 :ketoconazole,itraconazole,voriconazole, HIV 蛋白酶抑制劑包括 :ritonavir 促進 (boosted) 蛋白酶抑制劑 禁止合併使用口服 midazolam 與超強力 CYP3A 抑制劑 ( 見 2.3 禁忌症 ) 5
強力抑制劑 :Midazolam 的藥物濃度曲線下面積增加 5 至 10 倍和最高血中濃度增加大於 3 倍, 及中度抑制劑包括 :Midazolam 的藥物濃度曲線下面積增加 2 至 5 倍和最高血中濃度增加 2 至 3 倍 這些中度抑制劑的藥品有 :fluconazole, clarithromycin,telithromycin,erythromycin,diltiazem,verapamil,nefazodone, aprepitant,tabimoreline 合併使用 midazolam 與強力和中度 CYP3A 的抑制劑時, 需仔細評估病人的情況是否會對使病人對於 midazolam 臨床副作用特別敏感 ( 見 2.4.1 一般 [ 警告及注意事項 ]) 輕度抑制劑 :Midazolam 的藥物濃度曲線下面積增加 1.25 至小於 2 倍或最高血中濃度增加 1.25 至小於 2 倍 此分類的藥品和草本植物包括 :posaconazole, roxithromycin,cimetidine,ranitidine,fluvoxamine,bicalutamide,propiverine, grapefruit juice,echinacea purpurea,goldenseal 合併使用 midazolam 與輕度 CYP3A 抑制劑通常不會導致 midazolam 臨床反應相關的改變 對 CYP3A 具有誘導作用的藥物病患合併服用 midazolam 和 CYP3A 誘導劑時, 可能需要服用較高劑量的 midazolam, 特別是與強力 CYP3A 誘導劑併用時 已廣為人知之 CYP3A 強力誘導劑包括 :rifampicin,carbamazepine 和 phenytoin, 而中度誘導劑則包括 efavirenz 和 St John s wort 藥效動力學藥物 - 藥物交互作用 (DDI) 將 midazolam 和其他鎮靜劑 / 安眠藥併服可能會導致鎮靜 / 安眠作用的增強 此類藥物包括酒精 鴉片劑 / 類鴉片劑 ( 當他們被做為鎮痛劑 止咳劑或代替治療藥物 ) 抗精神病藥 其他做為抗焦慮劑或安眠藥的 benzodiazepines 類藥物 巴比妥鹽酸 (barbiturates) 類藥物,propofol,ketamine,etomidate; 鎮靜性抗憂鬱劑 抗組織胺劑以及中樞作用性抗高血壓藥物 Midazolam 會降低吸入性麻醉劑的最低肺泡濃度 (MAC) 當 midazolam 和任何中樞神經作用抑制劑 ( 包括酒精 ) 併用時, 其對鎮靜作用, 心臟呼吸抑制的作用都可能會增強 應避免同時服用 midazolam 和酒精 ( 見 2.4.1 一般 ( 警告及注意事項 )) 關於其他中樞神經系統抑制劑 ( 包括酒精 ) 的警告事項請見 2.7 過量 可提高警覺性 / 記憶力的藥物 ( 如 AchE 抑制劑 physostigmine) 會逆轉 midazolam 的安眠作用 同樣地,250 毫克的咖啡因也會部份地逆轉 midazolam 的鎮靜作用 使用本藥品時併服葡萄柚或葡萄柚汁時, 應注意可能產生的藥品相互作用 6
2.5 特殊族群 2.5.1 懷孕沒有足夠的資料去評估 midazolam 在懷孕期間的安全性 在懷孕期間, 除非沒有更安全的替代品, 才可使用 benzodiazepines 應告知有可能懷孕的婦女, 在使用本藥時, 如果打算或懷疑懷孕時, 須詢問醫師關於停藥的相關事宜 在懷孕的最後三個月給予 midazolam 或分娩期間給予高劑量, 有報告指出會造成 胎兒的心跳不規則 新生兒出現肌張力過弱 吸吮力不足, 體溫過低和中度呼吸 抑制等作用 再者, 在懷孕末期服用 benzodiazepines 的母親, 其嬰兒可能對 benzodiazepines 發展出生理上的依賴, 和可能在產後會有發展出戒斷症狀的風險 2.5.2 分娩與生產 見 2.5.1 懷孕 2.5.3 授乳母親因 midazolam 會分泌至乳汁中, 故欲親自哺乳的母親病患, 不建議服用 Dormicum 2.5.4 小兒之使用 見 2.3 禁忌症 2.5.5 老年人之使用 見 2.2.1 特殊劑量指示和 2.4.1 一般 ( 警告及注意事項 ) 2.5.6 肝功能不全 見 2.2.1 特殊劑量指示 2.6 不良反應 2.6.1 上市後經驗 免疫系統的異常 : 易敏感的個體可能發生過敏反應及血管性水腫 精神方面的異常 : 精神混亂 情緒異常 這些不良反應主要出現在剛開始用藥時且 通常在持續用藥後會消失 偶有如性慾異常的報告 7
憂鬱在服用 benzodiazepines 期間, 先前已存在的憂鬱可能會顯現出來 精神上和非常規性反應 (Psychiatric and paradoxical reactions) 使用 benzodiazepines 或類似 benzodiazepines 藥物已知會發生的非常規性反應如好動 情緒激動 易怒的 侵略性 幻想 憤怒 夢魘 幻覺 精神異常 行為異常和其他不良行為影響, 若出現以上症狀時應停藥 這些影響較易發生在老年人 依賴性 : 一旦使用 ( 即使在治療劑量 ) 可能發展出生理上對藥物的依賴 : 若停止治療 可能導致戒斷或反彈現象, 包括反彈性失眠 情緒變化 焦慮和躁動不安 ( 見 2.4.1 一般 [ 警告及注意事項 ]) 心理上的藥物依賴可能發生 多種藥物濫用者有報導過 發生濫用情況 神經系統的異常 : 白天嗜睡 頭痛 暈眩 警覺性降低 運動失調 這些現象主要 出現在剛開始用藥時且通常在持續用藥後會消失 當本品用於術前給藥時, 可能有助於手術後的鎮靜 順行性健忘在治療劑量下可能發生, 劑量愈高風險則愈大 健忘可能伴隨不適當 行為的發生 ( 見 2.4.1 一般 [ 警告及注意事項 ]) 眼睛視力方面的異常 : 複視, 這種現象主要出現在剛開始用藥時且通常在持續用藥 後會消失 胃腸消化系統的異常 : 偶有胃腸異常的報告 皮膚及皮下組織產生異常 : 偶有皮膚反應的報告 肌肉骨骼和結締組織方面的異常 : 肌肉無力, 這種現象主要出現在剛開始用藥時且 通常在持續用藥後會消失 一般性的異常和投藥部位狀況 : 疲倦, 這些現象主要出現在剛開始用藥時且通常 在持續用藥後會消失 受傷 中毒和因醫療處置造成的併發症 : 已有 benzodiazepine 使用者發生跌倒及骨 折的報告 併用鎮靜劑 ( 包括酒精的飲料 ) 者及老年人, 其風險會較高 呼吸道的異常 : 曾有呼吸抑制被報導過 心臟方面的異常 : 曾有心臟衰竭包括心臟停止被報導過 2.7 過量症狀 Benzodiazepines 常會導致嗜睡 運動失調 發音困難及眼球震顫 單獨使用過量 的 Dormicum 很少會危及生命, 但可能會發生反射消失 窒息 張力減退 低血 8
壓 心臟呼吸抑制及罕見的昏迷案例 如果發生昏迷的現象, 通常只會持續幾個小時, 但特別在老年病患也可能會持續更久, 並可能會週期性發生 對併有呼吸 疾病的患者,benzodiazepine 的呼吸抑制作用會更為嚴重 Benzodiazepines 會增強其它中樞神經系統抑制劑 ( 包括酒精 ) 的作用 治療 監測病患的生命跡象及依病患臨床狀態著手進行支持療法 尤其, 病患可能需要 心肺作用或中樞神經系統作用之症狀治療 若是口服, 應採用適當的方法以避免進一步吸收, 例如 1-2 小時內投予活性碳 若 投予活性碳, 對有嗜睡現象的患者, 務必採取氣道保護措施 但在藥 / 食物混用的 情況下, 可考慮進行洗胃, 雖然並不建議將其做為常規的處置措施 如果中樞神經系統抑制的情形嚴重, 可考慮使用 flumazenil ( 安易醒 ), 這是一種 benzodiazepine 拮抗劑 只有在嚴密監視的情況下才可採取這種做法 由於 flumazenil 的半衰期很短 ( 約 1 小時 ), 因此, 使用此藥的患者必須在此藥作用消失 後持續接受監視 Flumazenil 與會降低癲癇發作閾值的藥物 ( 如三環抗憂鬱劑 ) 併用須非常小心 關於正確使用此藥的進一步說明, 請參閱 flumazenil ( 安易醒 ) 處方 資訊 3. 藥理特性及療效 3.1 藥效學特性 3.1.1 作用機轉 Dormicum 為一作用迅速且短暫的睡眠誘導劑, 並具有抗焦慮 安眠 抗痙攣及肌 肉鬆弛作用 在使用單一及 / 或多重劑量,Dormicum 會損害精神運動性的作用但 對血液動力學的影響很小 與其他 benzodiazepines 類藥物相似,Dormicum 主要是經由與中樞神經系統的 gamma-aminobutyric acid(gaba A ) 接受器結合產生作用 推測 benzodiazepines 並不 直接活化 GABA A 接受器, 而需要內因性的配位基, 例如 GABA 去執行作用 3.2 藥物動力學特性 3.2.1 吸收 Midazolam 口服後, 能迅速且完全被吸收 由於首渡效應, 其 midazolam 口服的絕對生體可用率範圍為 30-70% 在口服 7.5-20 毫克的劑量範圍之下,midazolam 的藥物動力學呈線性關係 9
在給予單一劑量 Dormicum 15 毫克,1 小時內可達最高血漿濃度 70-120ng/ 毫升 食物會延長到達最高血漿濃度的時間約一小時, 顯示 midazolam 的吸收速率降低 吸收半衰期為 5-20 分鐘 3.2.2 分佈 在 midazolam 口服後, 會迅速分佈至組織, 而大部分情況下分佈相並不明顯或是 會在 1-2 小時內完成 其穩定狀態下分佈體積為 0.7-1.2 公升 / 公斤 與血漿蛋白質 結合率為 96-98%, 其主要為白蛋白 Midazolam 會緩慢且少量地進入腦脊髓液中 在人體中, 顯示 midazolam 會緩慢通過胎盤且進入胎體循環 人類乳汁中可發現少 量的 midazolam 3.2.3 代謝 Midazolam 幾乎完全經由生物轉化被排除 只有不到 1% 的劑量會以未改變之原型 藥物的形式出現於尿液中 Midazolam 利用 cytochrome P450,CYP3A 異構酶氫氧 化 兩種異構酶,CYP3A4 和 CYP3A5 皆與 midazolam 的肝臟氧化代謝具有顯著 關聯性 其主要的兩個氧化代謝物為 1 -hydroxymidazolam ( 亦稱 α-hydroxymidazolam) 和 4-hydroxymidazolam 1 -hydroxymidazolam 為尿液和血漿中的主要代謝物 服用後 60-80% 的劑量會與 glucuronic acid 結合並以 1 -hydroxymidazolam conjugate 的形式 從尿中排泄 1 -hydroxymidazolam 的血漿濃度可達原藥的 30-50% 1 -hydroxymidazolam 具有藥理活性且對於口服 midazolam 的作用有貢獻 ( 大約 34%) 之前的研究並未顯示在 midazolam 的氧化代謝有臨床相關的基因多型性 3.2.4 排除 年輕健康受試者之 midazolam 排除半衰期為 1.5-2.5 小時 每日服用一次的療法, midazolam 並不會蓄積在身體內 重複給予 midazolam 並不會誘導藥物代謝酶的作 用 1 -hydroxymidazolam 的排除半衰期不到 1 小時 3.2.5 特殊族群之藥物動力學老年人 60 歲以上男性成人與年輕男性相比,midazolam 的排除半衰期顯著的延長為 2.5 倍 在男性老年人口,midazolam 的總清除率有明顯的降低且口服錠劑的生體可用 率有明顯的增加 然而, 女性老年人與年輕女性相比, 並無觀察到任何的不同 肝功能不全病人 10
慢性肝功能不全包括末期肝硬化病人,midazolam 的藥物動力學會顯著改變 尤其, 在肝硬化的病人與控制組相比, 因為其肝臟清除率下降而導致排除半衰期延長且口服 midazolam 的絕對生體可用率顯著增加 腎功能不全病人慢性腎功能不全病人,midazolam 的藥物動力學並不會改變 然而,midazolam 的主要代謝物 1 -hydroxymidazolam glucuronide, 是經由腎臟排除, 因此會在重度的慢性腎功能不全病人的體內累積 代謝物的累積會延長鎮靜的作用 所以腎功能不全病人需小心使用口服 midazolam 肥胖病人在肥胖的病人,midazolam 的分佈體積會增加, 使肥胖病人與非肥胖病人相比, 其 midazolam 平均排除半衰期較長 (5.9 小時比 2.3 小時 ) 肥胖病人與非肥胖病人口服 midazolam 錠劑的生體可用率並無不同 4. 藥劑特性 4.1 儲存 藥物如超過包裝上的保存期限時, 應停止使用 儲存條件見外包裝 5. 包裝 2-1000 錠鋁箔盒裝 藥品應置於兒童無法取得之處 衛署藥輸字第 017577 號 本藥須由醫師處方使用 2014 年 10 月 CDS 4.0 10.14-DOR-3B01 藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司 地址 : 台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓 電話 :02-2715-3111 國外許可證持有者 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 國外許可證持有者地址 :Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland. 製造廠 :Roche Farma, S.A. 廠址 :C/Severo Ochoa, 13 Leganés, 28914 Madrid, Spain 11
導美睡 與 Dormicum 註冊商標係由瑞士商赫夫門羅氏藥廠股份有限公司授權羅 氏大藥廠股份有限公司使用 12