萌蒂_舒免疼仿單

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1 衛部藥輸字第026280號 衛部藥輸字第026281號 衛部藥輸字第026282號 舒免疼 穿皮貼片劑 transdermal patches 舒免疼 穿皮貼片劑 5 微公克/小時 舒免疼 穿皮貼片劑 10 微公克/小時 舒免疼 穿皮貼片劑 20 微公克/小時 Sovenor 5 micrograms/hour transdermal patches Sovenor 10 micrograms/hour transdermal patches Sovenor 20 micrograms/hour transdermal patches 處方資訊重點 這些重點不包括安全與有效使用所需之所有資訊 請參閱的完全處方資訊 buprenorphine 穿皮貼片劑 CIII 請參閱完整處方資訊之完整加框警語 含有buprenorphine 為第三等級控管之物質 治療期間應監測是否有誤用 濫用與成癮跡象 5.1, 9 可能發生致命性呼吸抑制 於初次使用時與調高劑量後風險最高 指導病患正確使用以降低風險 5.2 意外的暴露可能造成致命的buprenorphine藥物過量 尤其兒童 5.3 適應症 在長期(extended period of time)需要類鴉片類藥物之止痛效果時 用於中度非癌症疼痛的治療 舒免疼 不適用於治療急性疼 痛 說明 本品療效主要建立在已使用過類鴉片止痛藥物病患或已對本藥品可耐受且有止痛反應之病患所進行之臨床試驗 使用限制 不可用於 - 作為視需要使用 prn 之止痛劑 1 - 治療輕度疼痛或預期不會長期持續之疼痛 1 - 治療急性疼痛 1 - 治療術後疼痛 除非病患在手術前已在接受長期類鴉片治療 或預期術後疼痛為中度至重度疼痛 且會持續一段長時間 1 用法用量 根據病患先前的止痛劑治療經驗為個別病患調整療法 並視需要將劑量調整至可提供適當止痛效果且不良反應最少 2.1, 2.2 請告知病患每片可黏貼7天 且需等至少3週才可再次黏貼在相同部位 2.1 具有生理依賴性之病患不可驟然停止使用 2.3, 5.17 劑型與劑量 穿皮貼皮劑 5 微公克/小時 10 微公克/小時與20 微公克/小時 3 禁忌 明顯的呼吸抑制 4 急性或嚴重支氣管氣喘 4 已知或疑似的癱瘓性腸阻塞 4 對buprenorphine過敏 4 警語及注意事項 老年人 惡病質(cachectic)與虛弱病患及慢性肺病患者 應密切監測 因為其呼吸抑制風險增高 5.4, 5.5 與中樞神經系統抑制劑 尤其benzodiazepines 具有交互作用 由於具有加成作用 因此應考慮降低其中一種或兩種藥物之劑 量 5.6, 7.2, 7.3 患有長QT症候群 有長QT症候群家族史或正在服用第IA類或第III類抗心律不整藥物之病患 皆應避免使用 5.7, 12.2 血壓降低作用 於開始用藥與劑量調整期間進行監測 5.8 頭部受傷或顱內壓增高病患 應監測是否出現鎮靜作用與呼吸抑制 易因CO2滯留導致顱內受影響的意識減弱或昏迷之病患應 避免使用 5.9 不良反應 最常見的不良反應 包括 嘔吐 黏貼部位紅斑 口乾與黏貼部位皮疹 6.1 CYP3A4誘發劑 可能增加buprenorphine的清除 7.1 與中樞神經系統抑制劑的交互作用 因為具有加成作用 應考慮降低其中一種或兩種藥物劑量 5.6, 7.3 肌肉鬆弛劑可能促進的作用 加重呼吸抑制的嚴重程度 7.4 在特定族群的使用 懷孕 不建議於懷孕期間使用 8.1 授乳之女性 Buprenorphine可在人乳中偵測到 應對接受治療之授乳婦女的嬰兒進行密切監測 8.3 請參閱第16節病患諮詢資訊與用藥說明書 修訂日期 07/2013 完整處方資訊 目錄* 適應症 用法用量 2.1 起始劑量 2.2 治療劑量調整與維持 2.3 治療停止 2.4 肝功能不全病患 2.5 舒免疼 的用法 劑型與劑量 禁忌 警語及注意事項 5.1 濫用可能性 5.2 可能致命之呼吸抑制 5.3 意外的藥物暴露 5.4 老年人 惡病質與虛弱之病患 5.5 在慢性肺疾病患者之使用 5.6 與酒精 中樞神經系統抑制劑及非法藥物之交互作用 5.7 QTc延長 5.8 血壓降低作用 5.9 在頭部受傷或顱內壓增高病患之使用 5.10 肝毒性 5.11 黏貼部位皮膚反應 5.12 過敏反應 5.13 外部熱源之使用 5.14 發燒病患 5.15 在有腸胃狀況病患之使用 5.16 在痙攣或癲癇病患之使用 5.17 戒斷症狀之避免 5.18 駕駛與操作機器 5.19 在成癮治療上之使用 不良反應 臨床試驗經驗 7.1 肝臟酵素抑制劑與誘發劑 7.2 Benzodiazepines 7.3 中樞神經系統抑制劑 7.4 骨骼肌肉鬆弛劑 7.5 抗膽鹼藥物 Anticholinergics 在特定族群之使用 8.1 懷孕 8.2 分娩與生產 8.3 授乳之女性 8.4 在兒童之使用 8.5 在老年人之使用 8.6 肝功能不全 8.7 新生兒之類鴉片戒斷症候群 藥物濫用與依賴性 9.1 管制藥品 9.2 濫用 9.3 依賴性 用藥過量 性質說明 臨床藥理學 13 非臨床毒理學 臨床試驗 供應 儲存與處置方式 病患諮詢資訊 12.1 作用機轉 12.2 藥效學 12.3 藥物動力學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害 *未列出完整處方資訊中已刪除之章節或小節 完整處方資訊 濫用可能性 S OV EN O R含有b u p r e n o r p h i n e 這 是一種類鴉片促 效 劑 且為第三等級管制之物質 其濫 用傾向與其他第三等級類鴉片 合法或非法 相 近 [請參閱警語及注意事項 5.1 ] 在開立處方前 應先評估每位病患的類鴉片濫用或成癮風險 有物質濫用 包括藥物或酒精濫用或 成癮 或精神疾病 例如嚴重憂鬱症 個人史或家族史之病患 其類鴉片濫用風險較高 對接受治療之所有病患 治療期間皆應例行性監 測是否有誤用 濫用與成癮跡象 [請參閱藥物濫用與依賴性 9 ] 可能致命之呼吸抑制 即使依照建議用法使用且未誤用或濫用 使用時亦可能發生呼吸抑制 包括致死病例 [請參閱警語及注意事項 5.2 ] 必 須給予適當劑量與適當調整劑量 且僅限熟知如何使用強效類鴉片藥物治療慢性疼痛之醫師方可開立處方 應監測病患是否出現呼吸抑制 尤其在 初次使用時或調高劑量後 意外的藥物暴露 意外的暴露 尤其兒童 可能造成致命的buprenorphine藥物過量 [請參閱警語及注意事項 5.3 ] 1 適應症 在長期(extended period of time)需要類鴉片類藥物之止痛效果時 用於中度非癌症疼痛的治療 舒免疼 不適用於治療急性疼 痛 說明 本品療效主要建立在已使用過類鴉片止痛藥物病患或已對本藥品可耐受且有止痛反應之病患所進行之臨床試驗 使用限制 不可用於 作為視需要使用 prn 之止痛劑 治療輕度疼痛或預期不會長期持續之疼痛 治療急性疼痛 治療術後疼痛 除非病患在手術前已在接受長期類鴉片治療 或預期術後疼痛為中度至重度疼痛 且會持續一段長時間 2 用法用量 2.1 起始劑量 個別病患之起始劑量 應考量其先前的止痛治療經驗而給予適當劑量 並應密切監測病患是否出現呼吸抑制 尤其在剛開始 治療後24-72小時內 [請參閱警語及注意事項 5.2 ] 在讓病患從另一種類鴉片藥物轉用時若高估 的劑量 則可能在第一劑時即造成致命性的用藥過量 [請參閱用藥過量 10 ] 在選擇初始劑量時 請考量以下因素 每日總劑量 強度 與病患先前服用的任何類鴉片藥物 用於計算所需buprenorphine之等同劑量的相對藥效估計值的可靠性 請注意 藥效估計值可能隨用藥途徑而異 病患的類鴉片藥物使用經驗與耐受性 病患的一般健康狀況與醫療狀態 目前正在使用的藥物 病患的疼痛類型與嚴重程度 僅限經皮給藥 在完好的皮膚上使用 每片的黏貼時間為7天 請告知病患 若的袋子已非密封或貼片被剪過 破損或有任何改變則勿使用 亦不可剪切 為首次使用的類鴉片止痛劑時 初始劑量為5 mcg/hour 從其他類鴉片藥物轉用時 對於已在接受類鴉片藥物治療之病患 buprenorphine可能促發戒斷反應 先前使用的類鴉片藥物每日總劑量低於口服嗎啡或等同藥物(oral morphine equivalents)30毫克/天時 初始劑量為 5 mcg/hour 先前使用的類鴉片藥物每日總劑量為口服嗎啡或等同藥物(oral morphine equivalents)30mg至80mg/天時 在開始 治療前 先將病患目前全天候使用(around-the-clock)的類鴉片藥物劑量 在7天內逐漸減至不超過一天30mg嗎啡或等同藥物 (equivalent) 然後開始以 10mcg/hour進行治療 在發揮止痛效果前 病患可視需要使用短效型止痛劑 先前使用的類鴉片藥物每日總劑量高於口服嗎啡或等同藥物(oral morphine equivalents)80 mg/天時 對需要高於80 mg/天 劑量之口服嗎啡或等同藥物(oral morphine equivalents)之病患 20 mcg/hour可能無法提供足夠的止痛效果 考 慮使用其他替代止痛劑 表1 初始劑量 目前使用的類鴉片止痛劑 口服嗎啡或等同藥物 (oral morphine equivalents) 建議的初始劑量 目前的每日劑量 <30 mg mg 5 mcg/hour 10 mcg/hour 2.2 治療劑量調整與維持 應針對個別病患調整劑量 至可提供適當的止痛效果且不良反應最少 依據藥物動力學狀況與達到穩定狀態濃度的時 間 兩次劑量調整之間至少需間隔72小時(the minimum Sovenor titration interval is 72 hours) [請參閱臨床藥理 學 12.3 ] 最高劑量為20 mcg/hour 由於存在QTc間隔延長的風險 故每次請勿使用超過一片20 mcg/hour穿皮 貼片的劑量 在臨床試驗中 40 mcg/hour 兩片 20 mcg/hour 穿皮貼片劑 可導致QTc間隔延長 [請參閱警語及注意事項 5.7 與臨床藥理學 12.2 ] 若疼痛加劇則應嘗試確認疼痛加劇的來源 同時調整劑量以降低疼痛程度 因為穩定狀態的血漿中濃度可於大約72小 時內達到 因此可每3天調整一次劑量 出現突發性疼痛之病患可能需要調整劑量或給予救援藥物 適當劑量的即釋型 類鴉片或非類鴉片藥物 若發現有類鴉片相關不良反應過多的跡象則應移除使用中的貼片 或降低下一劑的劑量 應以調整劑量的方式 在疼痛控制與類鴉 片相關不良反應之間取得適當平衡 2.3 治療停止 當病患不再需要治療時 應每7天一次逐步調降劑量 以免有生理依賴性之病患發生戒斷病徵與症狀 可考慮使用適當 的即釋型類鴉片藥物 請勿驟然停止使用 2.4 肝功能不全病患 尚未針對重度肝功能不全病患進行評估 若預期僅需使用治療7天 則應考慮使用對重度肝功能不全病患更 具用藥彈性的替代止痛藥劑 [請參閱警語及注意事項 5.10 在特定族群之使用 8.6 與臨床藥理學 12.3 ] 2.5 的用法 請告知病患 從單獨密封的袋子中取出貼片後必須立即黏貼 亦請告知病患若的袋子已非密封或貼片被剪過 破損或有 任何改變則勿使用 將黏貼在上臂外側 上胸部 上背部或胸部側邊 這4個部位 各包含身體兩側 可提供8個可能的黏貼位置 在這8個皮 膚位置輪替黏貼 移除後 至少需間隔21天才可在相同的皮膚位置再行黏貼 [請參閱臨床藥理學 12.3 ] S O V E N O R 需 黏 貼 於 無 毛 髮 或 幾 乎 無 毛 髮 的皮 膚 位 置 若 無 適 用 位 置 則 應 將 黏 貼處 的 毛 髮 剪 短 不可用 剃 刀 刮 除 勿 將 黏貼於發炎的皮膚位置 若必須清潔黏貼部位則只能以清水清洗該部位 勿使用肥皂 酒精 油類 乳液或磨蝕器具 待皮膚乾燥後再行黏貼 若黏性有問題 可使用透氣膠帶黏住邊緣 若在使用的7天期限內掉落 則應將此穿皮貼片劑丟棄 並在不同的皮膚位置黏貼新的

2 更換穿皮貼片劑時請病患將移除 將放入藥廠所提供的貼片棄置裝置內封好 然後繳回(醫院)藥局銷毀 切勿將未裝入貼片棄置裝置的直接丟入垃圾桶 請參閱使用說明書上黏貼逐步說明 若皮膚意外接觸到含有buprenorphine的黏性基質 請病患或照護者以清水清洗該部位 勿使用肥皂 酒精或其他溶劑移除黏著 劑 因為它們可能促進藥物的吸收 3 劑型與劑量 為長方形或正方形的膚色穿皮貼片劑 含有保護性離型紙與藥效層 有3種劑量強度 5 mcg/hour穿皮貼片劑 大小 45毫米 45毫米 10 mcg/hour穿皮貼片劑 大小 45毫米 68毫米 20 mcg/hour穿皮貼片劑 大小 72毫米 72毫米 4 禁忌 有以下狀況之病患不可使用舒免疼 明顯的呼吸抑制 患有急性或嚴重支氣管氣喘 在未監測狀況或未使用復甦設備時 已知或疑似的癱瘓性腸阻塞 對buprenorphine過敏 例如 全身性過敏反應 [請參閱警語及注意事項 5.12 與不良反應 6 ] 5 警語及注意事項 5.1 濫用可能性 含有buprenorphine 為μ類鴉片受體的部分促效劑 且為第三等級管制之物質 Buprenorphine可經由與其他類 鴉片促效劑 合法或非法 類似的方式被濫用 類鴉片促效劑為藥物濫用者與成癮者喜歡尋求之藥物 可能被違法轉用 在有 誤用 濫用或轉用風險增高顧慮之狀況 開立處方或發給藥物時應考慮這些風險 但不可因為顧忌誤用 濫用或轉 用之問題而犧牲適當的疼痛控制 在開立處方前 應先評估每位病患的類鴉片濫用或成癮風險 有物質濫用 包括藥物或酒精濫用或成癮 或精神疾 病 例如嚴重憂鬱症 個人史或家族史之病患 其類鴉片濫用風險較高 高風險病患仍可接受緩釋型類鴉片藥物之適當治療 但 需密切監測這些病患是否出現誤用 濫用或成癮跡象 對所有接受類鴉片藥物治療之病患 皆應例行性監測是否有誤用 濫用 與成癮跡象 因為即使醫療使用方式並無不當 這些藥物仍有成癮的風險 以咀嚼 吞服 經鼻吸入或注射方式使用從該穿皮貼片系統萃取的buprenorphine 可能導致類鴉片藥物投藥失控 而產生可 能導致藥物過量與致死之重大風險 [請參閱用藥過量 10 ] 若需如何預防與偵測本產品濫用或轉用之相關資訊 請洽詢當地國家專業審核委員會 professional licensing board 或國 家管制藥品主管機構 5.2 可能致命之呼吸抑制 呼吸抑制為的主要風險 呼吸抑制若未及時發現與治療可能導致呼吸停止與死亡 類鴉片所引發之呼吸抑制症狀為 呼吸需求降低與呼吸速率下降 且常伴隨 嘆氣 模式的呼吸 兩次深呼吸之間隔著異常延長的間歇時間 類鴉片引發呼吸抑 制所造成的二氧化碳 CO 2 滯留可加劇類鴉片藥物的鎮靜作用 視病患臨床狀況而定 呼吸抑制的處置方法包括密切觀察 支 援性措施與使用類鴉片拮抗劑 [請參閱用藥過量 10 ] 雖然嚴重 危及性命或致命的呼吸抑制可發生於使用期間的任何時候 但風險最高的時間為剛開始治療時或調高劑 量後 在初次使用治療時與調高劑量後 皆應密切監測病患是否出現呼吸抑制 請告知病患 除了醫師開給處方之 病患本人外 勿讓其他人使用 並應將存放在兒童無法取得之處 因為不當使用可能引發致命的呼吸抑 制 為降低呼吸抑制的風險 使用時必須給予適當劑量與適當調整劑量 [請參閱用法用量 2.1,2.2 ] 在讓病患從另一 種類鴉片藥物轉用時若高估劑量 可能在第一劑時即造成致命性的用藥過量 在依照建議用法使用緩釋 型類鴉片藥物且無誤用或濫用之狀況 仍有呼吸抑制的病例報告 為進一步降低呼吸抑制的風險 請考量以下事項 必須給予適當劑量與適當調整劑量 且僅限熟知如何使用強效類鴉片藥物治療慢性疼痛之醫師方可開立處方 有呼吸抑制狀況之病患 以及有可能致命之呼吸抑制風險增高狀況之病患皆不可使用 [請參閱禁忌 4 ] 5.3 意外的藥物暴露 意外暴露於 尤其兒童 可能造成致命的buprenorphine藥物過量 5.4 老年人 惡病質與虛弱之病患 呼吸抑制比較可能發生於老年人 惡病質與虛弱之病患 因為相較於較年輕健康之病患 其脂肪儲存不足 肌肉消瘦或清除率 改變 進而藥物動力學狀況可能改變 因此 應對這些病患進行密切監測 尤其在開始使用或調整劑量時 以及當 與其他可抑制呼吸的藥物併用時 [請參閱警語及注意事項 5.2 ] 5.5 在慢性肺疾病患者之使用 對嚴重慢性阻塞性肺疾病或肺原性心臟病(cor pulmonale)患者 以及呼吸儲備力 respiratory reserve 大幅降低 缺氧 高 碳酸血症或已有呼吸抑制狀況之病患 皆應監測是否發生呼吸抑制 尤其在開始治療與調整劑量時 因為對這些病 患即使一般療效劑量的 亦可能使其呼吸驅動力降至呼吸暫停的程度[請參閱警語及注意事項 5.2 ] 應考慮讓這 些病患盡可能使用其他非類鴉片止痛劑 5.6 與酒精 中樞神經系統抑制劑及非法藥物之交互作用 若與含其他中樞神經系統抑制劑 例如 鎮靜劑 抗焦慮藥物 安眠藥 精神疾病用藥 肌肉鬆弛劑 其他類鴉片藥 物 的療法 併用 可能造成低血壓 過 度 鎮靜作用 昏迷或呼吸抑制 在考慮讓正在服用中樞神經系統抑制劑之病患使用 時 應評估中樞神經系統抑制劑使用持續時間與病患反應 包括對中樞神經系統抑制所形成的耐受程度 此外 亦 需考量病患若有使用酒精或非法藥物所導致的中樞神經系統抑制作用 若讓正在服用中樞神經系統抑制劑之病患開始接受 治療 則應從較平常低的劑量開始使用 並監測病患是否出現鎮靜作用與呼吸抑制的跡象 亦可考慮降 低併用之中樞神經系統抑制劑的劑量 [請參閱 7.3 ] 5.7 QTc延長 對健康受試者QTc間隔之影響的陽性對照試驗顯示 使用10 mcg/hour劑量的時並無具臨床意義的影 響 但40 mcg/hour劑量的 使用2片 20 mcg/hour穿皮貼片劑 則會延長QTc間隔 [請參閱臨床藥理 學 12.2 ] 在開立處方給有低鉀血症或臨床狀況不穩定之心臟疾病 包括不穩定性心房顫動 症狀性心搏徐緩 不穩定性充血 性心臟衰竭或活動性心肌缺血 之病患時 應考量這些相關發現以做臨床決策 有長QT症候群病史或直系親屬有此狀況之病 患 或正在服用第IA類抗心律不整藥物 例如quinidine procainamide disopyramide 或第III類抗心律不整藥物 例如 sotalol amiodarone dofetilide 之病患皆應避免使用舒免疼 5.8 血壓降低作用 可能引發嚴重的低血壓 包括有走動能力之病患的起立性低血壓與昏厥 已知具有因血液體積降低或併用某些中樞 神經系統抑制藥物 例如phenothiazines或一般麻醉劑 而致血壓維持能力下降狀況之病患 其低血壓風險增高 [請參閱藥物 交互作用 7.3 ] 在開始治療或調整劑量後 應監測這些病患是否出現低血壓的病徵 5.9 在頭部受傷或顱內壓增高病患之使用 對於易因CO 2滯留導致顱內受影響 例如 有顱內壓增高或腦瘤證據者 之使用者 應監測其是否出現鎮靜作用與 呼吸抑制的跡象 尤其在開始治療時 可能降低呼吸驅動力 而其所造成的CO 2滯留可進一步增加顱內 壓 對頭部受傷的病患類鴉片藥物亦可能遮蔽其臨床病程 意識減弱或昏迷之病患應避免使用 5.10 肝毒性 雖 然 在 S O V E N O R 的 慢 性 疼 痛 臨 床 試 驗 中 並 未 觀 察 到 但 在 臨 床 試 驗 中 與 在 上 市 後 不 良 事 件 報 告 中 皆 曾 有 接 受 buprenorphine舌下錠治療類鴉片依賴性之病患 出現細胞溶解性肝炎與伴隨黃疸之肝炎 異常的狀況從無症狀的暫時性肝 臟轉胺酶升高 到肝臟衰竭 肝臟壞死 肝腎症候群與肝性腦病變皆有 在許多病例中 既有的肝臟酵素異常 B型或C型肝炎 病毒感染 併用其他可能具肝毒性藥物與正在濫用注射型藥物 皆可能為其肇因或為其原因之一 對肝毒性風險增高之病患 例如 曾經有飲酒過量 濫用靜脈注射型藥物或肝臟疾病病史者 皆應取得其基準點肝臟酵素濃度 並於治療期 間定期進行監測 5.11 黏貼部位皮膚反應 有極少數病例在黏貼部位發生嚴重皮膚反應 出現明顯的發炎反應 包括 灼熱 滲出液 與 囊泡 症狀開始出現的時間 不一 從開始治療後數日至數月不等 請告知病患若黏貼部位出現嚴重的反應 應立即通報並停止治療 5.12 過敏反應 在臨床試驗與上市後經驗中 皆有對buprenorphine產生急性與慢性過敏的病例報告 最常見的病徵與症狀包括皮疹 蕁麻 疹與搔癢 亦有支氣管痙攣 血管神經性水腫與過敏性休克的病例報告 曾對buprenorphine過敏者不可使用 5.13 外部熱源之使用 請告知病患與其照護者 在使用此穿皮貼片劑時 應避免將黏貼部位與周圍部位直接暴露於外在熱源 例如加熱墊 或電毯 熱燈或日曬燈 蒸汽浴 熱水泡澡與加熱水床 因為可能增加buprenorphine的吸收 [請參閱臨床藥理學 12.3 ] 請 告 知 病患 應 避 免 將S O V E N O R 黏 貼 部位 與 周圍 部位暴 露 於 熱 水 或長 時 間 直 接日曬 高溫可能 使 此 穿皮 貼片釋出 的 buprenorphine量增加 因而造成用藥過量與死亡 5.14 發燒病患 對發燒或因劇烈的費力活動而導致核心體溫增加的使用者 應監測其是否出現類鴉片副作用 並在發生呼吸或中樞 神經系統抑制的跡象時調整劑量 5.15 在有腸胃狀況病患之使用 癱瘓性腸阻塞之病患不可使用 其他腸胃阻塞病患亦應避免使用 中的buprenorphine可能引發奧迪氏括約肌 sphincter of Oddi 痙攣 對於有膽道疾病 包括急性胰臟炎 之 病患應監測其症狀是否惡化 類鴉片藥物可能導致血清中澱粉酶增加 5.16 在痙攣或癲癇病患之使用 中的buprenorphine可能使痙攣(convulsion)病患的痙攣狀況加重 在某些臨床狀況亦可能誘發或加重癲癇症 狀 在有癲癇病史之病患接受治療期間 應監測其癲癇控制是否惡化 5.17 戒斷症狀之避免 戒斷症狀包括焦慮不安 流眼淚 流鼻涕 打哈欠 出汗 冷顫 肌肉疼痛與瞳孔放大 嘔吐與腹瀉所造成的嚴重體液流失需以 靜脈輸注補充液體 在停止使用時應逐漸降低劑量 [請參閱用法用量 2.3 ] 不可驟然停止使用 5.18 駕駛與操作機器 可能使從事可能具有危險性之活動 開車或操作機器 所需的心理與生理能力降低 請告知病患 使用 期間勿開車或操作危險機器 除非其對的藥效具有耐受性 且知道自己對此藥有何反應 5.19 在成癮治療上之使用 尚未針對成癮問題的控制進行研究 亦未獲准用於此種狀況 6 不良反應 在藥品標示中其他地方說明之不良反應包括 呼吸抑制 [請參閱警語及注意事項 5.2 ] QTc延長 [請參閱警語及注意事項 5.7 ] 血壓降低作用 [請參閱警語及注意事項 5.8 ] 黏貼部位皮膚反應 [請參閱警語及注意事項 5.11 ] 過敏反應 [請參閱警語及注意事項 5.12 ] 腸胃作用 [請參閱警語及注意事項 5.15 ] 癲癇 [請參閱警語及注意事項 5.16 ] 6.1 臨床試驗經驗 因為臨床試驗是在各種不同狀況下進行 因此在一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率 無法直接與另一藥物在臨床 試驗中所觀察到的發生率進行比較 亦可能無法反映實際臨床中所觀察到的發生率 總共有5,415位受試者在有對照組 開放標示的慢性疼痛臨床試驗中接受治療 有924位受試者接受大約6個月治療 183位受試者接受大約1年治療 臨床試驗受試群體包含持續性中度至重度疼痛之病患 臨床試驗期間最常見的嚴重不良藥物反應 發生率皆<0. 為 胸痛 腹痛 嘔吐 脫水與高血壓 血壓增高 導致用藥中斷的最常見不良事件 發生率 為 嘔吐 與 在比較 10或20 mcg/hour與安慰劑 以及比較 20 mcg/hour與 5 mcg/hour的臨床試驗 中 受試者最常報告的不良反應 發生率 分別如表2與表3所示 表2 在開放標示劑量調整期與雙盲治療期期間發生率 的不良反應 未曾使用過類鴉片藥物之病患 嘔吐 開放標示劑量調整期 N = 雙盲 N = 治療期 安慰劑 N = 283 表3 在開放標示劑量調整期與雙盲治療期期間發生率 的不良反應 曾使用過類鴉片藥物之病患 黏貼部位紅斑 黏貼部位皮疹 黏貼部位刺激 開放標示劑量調整期 N = 雙盲 20 N = 治療期 5 N = 221 下表所列為在4項有安慰劑 活性藥物對照之調整至有效劑量 titration-to-effect 的試驗中 發生率至少2.0%的不良反應 表4 在有安慰劑 活性藥物對照之調整至有效劑量的臨床試驗中 發生率 的不良反應 N = 安慰劑 N = 261 1

3 嘔吐 黏貼部位紅斑 黏貼部位皮疹 口乾 疲勞 多汗 周邊水腫 搔癢 胃部不適 0% 0% 在有對照組的開放標示試驗中所觀察到的不良反應 以下列分類方式報告於下 最常見 常見 至< 與較不常見 < 在臨床試驗中接受治療之受試者最常見的不良反應 為 嘔吐 黏 貼部位紅斑 口乾與黏貼部位皮疹 在臨床試驗中接受治療之受試者常見的不良反應 至< 為 依MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]系統器官類別分列 腸胃疾患 腹瀉 消化不良與上腹痛 全身性疾患與用藥部位狀況 疲勞 周邊水腫 黏貼部位刺激 疼痛 發燒 胸痛與虛弱無力 感染與寄生蟲病 尿道感染 上呼吸道感染 鼻咽炎 流感 竇炎與支氣管炎 受傷 中毒與醫療程序併發症 摔跤 代謝與營養疾患 食慾不振 肌肉骨骼與結締組織疾患 背痛 關節痛 四肢疼痛 肌肉痙攣 肌肉骨骼疼痛 關節腫大 頸部痛與肌肉痛 神經系統疾患 感覺減退 顫抖 偏與皮膚感覺異常 精神疾患 失眠 焦慮與憂鬱症 呼吸系統 胸部與縱隔膜疾患 呼吸困難 咽喉痛與咳嗽 皮膚與皮下組織疾患 搔癢 多汗 皮疹與全身性搔癢 血管疾患 高血壓 在試驗中發生率<的其他較不常見的不良反應 包括已知發生於類鴉片治療者 包括下面所列者 依英文字母順 序 腹脹 腹痛 意外受傷 情緒不穩 焦慮不安 丙胺酸轉胺酶增高 心絞痛 血管性水腫 冷漠 黏貼部位皮膚炎 氣喘加劇 心搏徐 緩 冷顫 精神混亂狀態 接觸性皮膚炎 協調性異常 脫水 自我感喪失 意識降低 憂鬱情緒 辨不清方向 注意力不集中 憩室 炎 藥物過敏 藥物戒斷症候群 眼睛乾 皮膚乾 發音困難 味覺障礙 吞嚥困難 愉快情緒 臉水腫 胃腸脹氣 臉潮紅 步態障 礙 幻覺 打嗝 潮熱 換氣過度 低血壓 換氣不足 腸阻塞 失眠 性慾降低 喪失意識 身體不適 記憶力下降 精神受創 精神 狀態改變 瞳孔縮小 肌肉無力 神經質 作惡夢 姿勢性低血壓 心悸 精神疾患 呼吸異常 呼吸抑制 呼吸窘迫 呼吸衰竭 焦 躁不安 鼻炎 鎮靜作用 性功能障礙 昏厥 心搏過速 耳鳴 有尿液但解不出 urinary hesitation 尿失禁 尿滯留 蕁麻疹 血管擴張 眩暈 視力模糊 視力障礙 體重下降與喘鳴 肝臟酵素抑制劑與誘發劑 CYP3A4抑制劑 併用ketoconazole 強效CYP3A4抑制劑 與 對於buprenorphine的C max 最高濃度 與AUC 曲線下面積 無任 何影響 因此 預期的藥物動力學應不受併用CYP3A4抑制劑之影響 然而 在接受舌下給藥的buprenorphine與naloxone後 某些具有CYP3A4抑制活性的蛋白酶抑制劑 PI 例如atazanavir與 atazanavir ritonavir 可能導致buprenorphine與norbuprenorphine的濃度升高 在本試驗中受試者出現鎮靜作用增高 亦 有上市後報告指出 接受舌下給藥之buprenorphine與atazanavir之病患 併用或未併用ritonavir 出現類鴉片過量症狀 Atazanavir同時為CYP3A4與UGT1A1的抑制劑 因此 buprenorphine與cyp3a4抑制劑之間可能具有的 可能 與給藥途徑及酵素抑制之專一性皆有關 [請參閱臨床藥理學 12.3 ] CYP3A4誘發劑 尚未針對buprenorphine與CYP3A4酵素誘發劑之間的交互作用進行研究 對同時接受與CYP3A4誘發劑 例如 phenobarbital carbamazepine phenytoin rifampin 治療之病患 應密切監測療效是否降低與是否出現戒斷跡象 [請參閱 臨床藥理學 12.3 ] 7.2 Benzodiazepines 有許多誤用或濫用buprenorphine與benzodiazepine合併療法時發生昏迷與死亡之報告 在許多 但非全部 這些病例中 皆 是錯誤將buprenorphine錠劑壓碎後自行注射 臨床前試驗顯示 benzodiazepines與buprenorphine合併療法會改變對 buprenorphine所誘發之呼吸抑制作用的常見天花板效應 ceiling effect 而使buprenorphine對呼吸系統的作用與完全類 鴉片促效劑 full opioid agonists 相近 應對併用與benzodiazepines之病患進行密切監測 請警告病患 使用 SOV EN O R 期間逕自使用b e n zo dia ze p in e s極其危險 並應告知病患若無醫師指示 不可同時使用b e n zo dia ze p in e s 與 7.3 中樞神經系統抑制劑 併用與其他中樞神經系統 CNS 抑制劑 例如 鎮靜劑 精神疾病用藥 一般鎮靜劑 安眠藥 全身麻醉劑 止吐劑 phenothiazines 其他鎮定劑與酒精 可增加呼吸抑制 低血壓與嚴重鎮靜作用或昏迷之風險 對於同時接受中樞神經系統抑制 劑與之病患 應監測其是否出現呼吸抑制或低血壓的跡象 在考慮併用這些療法時 應降低其中一種或兩種藥物的起 始劑量 7.4 骨骼肌肉鬆弛劑 如同其他類鴉片藥物 可能與骨骼肌肉鬆弛劑產生交互作用 而增強神經肌肉阻斷作用與增加呼吸抑制作用 7.5 抗膽鹼藥物 Anticholinergics 抗膽鹼藥物或具有抗膽鹼活性之其他藥物與類鴉片止痛劑併用時 可能導致尿液滯留及/或嚴重風險增高 進而可能導致癱瘓 性腸阻塞 當與抗膽鹼藥物併用時 應監測病患是否出現尿液滯留或胃蠕動降低的跡象 8 在特定族群之使用 8.1 懷孕 致畸胎作用 懷孕分級C 尚無針對懷孕女性進行適當且有良好對照的試驗 僅在的可能益處高於其對母親與胎兒的危險性時 方可 於懷孕期間使用 在動物實驗中 當母大鼠的暴露量約為人類受試者接受一片 20 mcg/hour 人類最高建 議劑量[MRHD] 之暴露量的2倍時 buprenorphine可導致死產數增加 每窩産仔數降低與子代生長遲緩 大鼠與兔子的研究顯示 在重要器官形成期間使用或皮下注射buprenorphine之後 無致畸胎性證據 大鼠每3天使 用 1 片最 高 劑 量 為 2 0 m c g / h o u r 的 S O V E N O R 懷 孕 第 與 1 5 天 或 每 天 接 受 皮 下 注 射 最 高 5 m g / k g 劑 量 的 buprenorphine 懷孕第6-17天 兔子每3天使用4片 20 mcg/hour 懷孕第 與19天 或每天接受 皮下注射最高5 mg/kg劑量的buprenorphine 懷孕第6-19天 在上述任何劑量皆未觀察到致畸胎性 黏貼與皮下 注射buprenorphine的AUC值分別約為人類接受MRHD 亦即1片 20 mcg/hour 時之AUC值的73與6.3倍 致畸胎之外的其他作用 懷 孕 與 授 乳 大 鼠 的 週 產 期 與 產 後 研 究 顯 示 使 用 S O V E N O R 或 皮 下 注 射 b u p r e n o r p h i n e 皆 可 能 對 子 代 具 有 毒 性 Buprenorphine可出現在母乳中 懷孕大鼠每3天使用1/4片 5 mcg/hour 或從懷孕第6天至授乳第21天 斷奶 每 天皮下注射 或5 mg/kg劑量的buprenorphine 使用或皮下注射0.5或5 mg/kg劑量的buprenorphine皆 可引發母體毒性 而當母大鼠的暴露量約為人類受試者接受一片 20 mcg/hour MRHD 之暴露量的2倍時 可導致 死產數增加 每窩産仔數降低與子代生長遲緩 於子代無明顯不良作用之劑量 no observed adverse effect level 簡稱 NOAEL 下 仍可觀察到母體毒性 8.2 分娩與生產 即將分娩前與分娩期間之女性不可使用 應使用短效性止痛劑或其他止痛技術較為恰當 [請參閱適應症 1 ] 類鴉片止 痛劑有時可能藉由暫時降低子宮收縮的強度 持續時間與頻率而延長分娩時間 但此作用並不持久 且可能因子宮頸擴張的速度增 加 此狀況可能縮短分娩時間 而抵銷 類鴉片藥物可通過胎盤而對新生兒產生呼吸抑制作用與精神生理作用 對在分娩期間接受類鴉片止痛劑的母親 應密切觀察其新 生 兒 是 否出 現 呼 吸 抑 制 的 跡 象 在 這 類 狀 況 下 應 備 妥可逆 轉 類 鴉片所 誘 發 新 生 兒 呼 吸 抑 制 作用 的 類 鴉片拮 抗 劑 例 如 naloxone 8.3 授乳之女性 Buprenorphine可分泌至母乳中 嬰兒所接受的buprenorphine量隨母親血漿中的藥物濃度 嬰兒所吃的母乳量與首渡代謝作 用 first pass metabolism 的程度而異 當母親停止使用buprenorphine時 哺乳的嬰兒可能發生戒斷症狀 由於可能對哺乳的嬰兒造成不良反應 因此應考量此藥物對母親的重要性 再決定是否停止授乳或停用藥物 8.4 在兒童之使用 對18歲以下兒童的安全性與療效尚未獲得確認 8.5 在老年人之使用 在臨床試驗的所有受試者 總計5,415人 中 共有1,377位年滿65歲以上之受試者使用 其中有457人為年滿75歲以上 者 在臨床計畫中 老年受試者的某些相關不良事件發生率較高 組與安慰劑組不滿65歲之受試者的黏貼 部位不良事件的發生率 皆稍高於年滿65歲以上者 在針對健康的老年與年輕受試者所進行的單劑10 mcg/hour劑量的試驗中 兩組的藥物動力學狀況相近 在另一項進 行劑量調升的安全性試驗中 健康的老年受試者與正在服用thiazide利尿劑的高血壓老年受試者 其藥物動力學狀況皆與健康的 年輕成人相近 在所評估的老年組 除了與尿液滯留 老年人較常發生 以外 其不良事件發生率與健康的年輕成年受試者相 近或較低 雖然無需基於藥物動力學原因而為老年人進行劑量調整 但用於老年族群時應謹慎 以確保使用安全 [請參閱臨床藥理 學 12.3 ] 8.6 肝功能不全 在一項使用靜脈注射buprenorphine的試驗中 與肝功能正常之受試者相較 輕度與中度肝功能不全者的buprenorphine血漿 中最高濃度 C max 與暴露量 AUC 並未增高 尚未針對重度肝功能不全病患進行評估 因為每片的使用 時間為7天 因此對重度肝功能不全病患應考慮使用其他替代止痛劑 [請參閱用法用量 2.4 與臨床藥理學 12.3 ] 8.7 新生兒之類鴉片戒斷症候群 母親於懷孕期間長期使用buprenorphine可能導致胎兒隨後發生戒斷症狀 新生兒之戒斷症候群症狀包括焦躁不安 過動與異 常睡眠模式 高音調的哭聲 顫抖 嘔吐 腹瀉與生長遲緩 新生兒戒斷症候群的開始出現 持續時間與嚴重程度 會隨所使用的藥 物 使用持續時間 母親最後一次使用的劑量與新生兒對藥物的清除速率而異 與成人的類鴉片戒斷症候群有所不同 新生兒的類 鴉片戒斷症候群可能威脅性命 因此應依照新生兒專家所擬定的治療計畫加以治療 9 藥物濫用與依賴性 9.1 管制藥品 含有buprenorphine 為μ類鴉片受體的部分促效劑 且為第三等級管制之物質 與其他第三等級類鴉片具有類似的濫 用可能性 可能被濫用 亦容易被誤用 濫用 成癮或違法轉用 9.2 濫用 濫用會有藥物過量與死亡的危險 使用受損的穿皮貼片劑及同時酗酒或濫用其他物質時 此風險皆會增 高 曾被轉用於非醫療用途 對所有接受類鴉片藥物 包括 治療之病患 皆需密切監測其是否出現濫用與成癮的跡象 因為即使醫療使用方式並無 不當 使用類鴉片止痛劑產品仍有成癮的風險 對所有接受類鴉片藥物治療之病患 皆需密切監測其是否出現濫用與成癮的跡象 因為即使醫療使用方式並無不當 使用類鴉片止 痛劑產品仍有成癮的風險 藥物濫用係指為了藥物令人滿足的心理或生理作用 而故意將非處方藥物或處方藥物用於非治療用途 即使一次 藥物濫用包括 但不限於 以下例子 為了得到 亢奮 的感覺而使用處方或非處方藥物 或為了增加體能與鍛鍊肌 肉而使用類固醇 藥物成癮係指於反覆使用物質後出現的各種行為 認知與生理現象 包括 服藥的強烈慾望 難以控制其使用 儘管會出現有害後 果 仍 堅 持 使 用 視 藥 物 使 用 的 優 先 次 序 高 於 其他 活 動 與 責 任 耐 藥 性 增 加 與 有 時 會 出 現 的 身 體 戒 斷 現 象 p h y s i c a l withdrawal 物質濫用者極常出現 藥物尋求 行為 藥物尋求手段包括 但不限於 在快下班時緊急打電話或就診 拒絕接受適當的檢查 檢 驗或轉診 再三 遺失 處方籤 竄改處方籤且不願意提供先前醫療記錄或其他主治醫師的聯絡資料 藥物濫用者與未接受治療的 成癮者常會同時看許多醫生 以取得額外的處方籤 對疼痛控制不良之病患 一意尋求適當的疼痛紓解是正常的行為 濫用與成癮各自獨立 且與生理依賴性及耐藥性不同 醫師應瞭解 並不是所有成癮者皆會同時出現耐藥性與生理依賴性的症狀 此外 出現類鴉片藥物濫用時可能並無真正的成癮狀況 可能被轉用於非醫療用途 而進入非法銷售管道 強力建議應依據國家法律規定謹慎保存處方資訊記錄 包括用量 頻 率與處方更新請求 在開立處方或發給藥物時應考慮誤用與濫用的風險 但不可因為顧忌誤用與成癮的問題而犧牲適當的疼痛控制 疼痛 治療應個人化 權衡治療對每位病患的可能益處與風險 濫用特有之風險 僅供經皮使用 濫用會有用藥過量與死亡的風險 此風險會因與酒精或其他物質 包括其他類 鴉片藥物與benzodiazepines 同時使用而增高 [請參閱警語及注意事項 5.6 與 7.2 ] 此穿皮貼片劑受損會導 致無法控制的buprenorphine釋出 而對濫用者造成顯著的風險 可能導致用藥過量與死亡 [請參閱警語及注意事項 5.1 ] 濫 用 方 式 包 括 在 無 正 當 目 的 下 黏 貼 使 用 此 穿 皮 貼 片 劑 或 以 吞 服 經 鼻 吸 入 或 注 射 方 式 使 用 從 本 穿 皮 貼 片 劑 萃 取 的 buprenorphine 9.3 依賴性 長期接受類鴉片藥物治療期間可能出現耐藥性與生理依賴性 耐藥性係指在無疾病惡化或其他外在因素時 需要增加類鴉片藥物 的劑量以維持固定的效果 例如止痛 藥物的預期效果與非預期效果皆可能發生耐藥性 對不同效果可能以不同速度出現 在 驟然停 藥時或藥物劑量 顯著降 低時 生理依賴性可能造 成戒斷症狀 使 用具有類鴉片拮抗活性的藥物 例如n a l ox o n e nalmefene或促效劑/拮抗劑混合止痛劑[pentazocine butorphanol nalbuphine] 亦可能促發戒斷症狀 具有臨床顯著程 度的生理依賴性 可能在繼續使用類鴉片藥物之後數日至數週後才發生 不可驟然停用 [請參閱用法用量 2.3 ] 具有生理依賴性之病患若驟然停用則可能發生戒斷症候群 此症候 群的特徵為出現某些或所有以下症狀 焦慮不安 流眼淚 流鼻涕 打哈欠 出汗 冷顫 肌肉疼痛與瞳孔放大 亦可能出現其他病 徵與症狀 包括焦躁不安 焦慮 背痛 關節痛 虛弱 腹部絞痛 失眠 食慾不振 嘔吐 腹瀉 血壓上升 呼吸速度或心跳 速率加快 對類鴉片具有生理依賴性的母親所生的嬰兒亦將具有生理依賴性 可能出現呼吸困難與戒斷症候群 [請參閱在特定族群的使用 8.7 ] 10 用藥過量 臨床表現 急性用藥過量的表現症狀包括呼吸抑制 從惡化為木殭(stupor)或昏迷 骨骼肌肉鬆弛 皮膚冰冷與濕黏 瞳孔縮 小 心搏徐緩 低血壓 呼吸道部分或完全阻塞 非典型打鼾與死亡 由於用藥過量時嚴重缺氧因此可能出現明顯的瞳孔放大 而不 是瞳孔縮小 用藥過量之治療 在用藥過量時 應第一優先讓病患恢復正常 維持呼吸道暢通與視需要使用輔助或控制的呼吸器 在循環性休克與肺水腫的狀況 時 可視狀況使用其他支持性措施 包括氧氣 血管升壓劑 心跳停止或心律不整時則需要高階的生命支持技術 N a l o x o n e可能無 法有效 逆轉 b u p r e n o r p h i n e所導致的任 何呼吸抑制作用 高劑量n a l o x o n e 10-35m g / 70 kg 對於 buprenor phine用藥過量的治療可能具有有限程度的價值 Naloxone可能延遲30分鐘或更久才開始產生效果 亦曾使用 Doxapram hydrochloride 一種呼吸促進劑 應立即移除 因為預期逆轉作用的持續時間應較釋出之buprenorphine的作用持續時間短 因此應謹慎監 測病患 直到可靠的自發性呼吸重獲建立 因為可能持續自皮膚吸收buprenorphine而使作用時間延長 因此即便狀況有所改善 仍需繼續進行醫療監測 在移除後 buprenorphine平均濃度可在12小時 範圍 10-24小時 內降低約50% 表觀終 端清除半衰期 apparent terminal half-life 約26小時 由於其表觀終端清除半衰期長 故病患可能需接受監測與治療至少24 小時 對類鴉片具有生理依賴性的人使用類鴉片受體拮抗劑時 可能促發急性戒斷症狀 所產生之戒斷症狀的嚴重程度取決於生理依賴 性的程度與使用的拮抗劑劑量 對具生理依賴性之病患 若決定以類鴉片拮抗劑治療嚴重呼吸抑制 則開始使用拮抗劑時應特別 謹慎 應先使用低於一般劑量的拮抗劑 隨後再調整劑量

4 11 性質說明 為提供全身性buprenorphine的穿皮貼片劑 為μ類鴉片受體的部分促效劑止痛藥 藥效可持續7天 Buprenorphine的化學名稱 為6,14 - e t h e n o m o r p h in a n -7- m e t h a n o l,17- c ycl o p r o py lm e t hy l - α- 1,1- dim e thy l e thy l - 4, 5 - e p ox y-18, 19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-, [5α, 7α, S ] 構造式為 Buprenorphine的分子量為467.6 實驗式為C29H41NO4 Buprenorphine為白色或幾乎白色的粉末 僅微溶於水 極易溶於 丙酮 可溶於甲醇與乙醚 稍溶於環己烷 cyclohexane PKa為8.5 熔點約217 C 穿皮貼片劑之組成與構造 有3種不同的劑量強度 5 10與20mcg/hour 表5 這3種劑量強度的黏性基質中所混合的buprenorphine比例 皆相同 每小時從每個系統釋出的buprenorphine量與此系統的活性表面積成正比 皮膚為buprenorphine從本系統擴散入 血流的限制屏障 表5 產品規格 Buprenorphine釋放速率 mcg/hour 活性表面積 cm 2 Buprenorphine總含量 mg 為長方形或正方形的膚色穿皮貼片 含有保護性離型紙與藥效層 從最外的表層至黏貼於皮膚的表層依序為 1 膚色 網狀背層 2 不含buprenorphine的黏性邊緣 3 位於含buprenorphine之黏性基質上方的隔離層 4 含有 buprenorphine的黏性基質 5 離型紙 使用前需將覆蓋在黏性層上的離型紙撕下丟棄 1. 背層 2. 重疊黏合膜 4. 藥物 聚合物黏性基質 3. 隔離膜 5. 離型紙 圖1 的橫截面 不按比例 的活性成分為buprenorphine 每張貼片所含的非活性成分有 果糖衍酸 levulinic acid 油酸油酯 oleyl oleate 聚維酮 povidone 與以鋁交聯的聚丙烯酸酯 polyacrylate 臨床藥理學 作用機轉 Buprenorphine為μ類鴉片受體的部分促效劑 亦為κ類鴉片受體的拮抗劑 δ類鴉片受體的促效劑與orl-1 nociceptin 受體 的部分促效劑 其臨床作用來自其與類鴉片受體的結合 12.2 藥效學 對中樞神經系統之影響 Buprenorphine的主要療效價值為止痛與鎮靜作用 在整個腦部與脊髓皆可發現具有專一性的中樞神經系統鴉片類受體與具有 類似嗎啡活性的內生性化合物 它們在止痛效果的表現上可能扮演某種角色 Buprenorphine藉由直接作用於腦幹呼吸中心而產生呼吸抑制作用 呼吸抑制的作用機轉牽涉腦幹呼吸中心對二氧化碳張力 carbon dioxide tension 增高與對電流刺激的反應性降低 Buprenorphine可引發瞳孔縮小 即使在全黑狀況 且對此效果極少產生耐藥性 針孔樣 pinpoint 縮小的瞳孔為類鴉片用 藥過量的徵兆 但非其特異病癥 例如 出血性或缺血性腦橋病變亦可能產生相似的發現 在buprenorphine用藥過量的情況 下 當缺氧狀況惡化時可能出現明顯的瞳孔放大 而非瞳孔縮小 對腸胃道與其他平滑肌之影響 Buprenorphine可使胃液 膽汁與胰液分泌減少 Buprenorphine可能引發與胃竇及十二指腸竇張力增加有關的蠕動降低 小 腸的食物消化變慢 推進式收縮 propulsive contractions 減少 結腸的推進式蠕動波 propulsive peristaltic waves 減 少 張力則增至痙攣的程度 而其最終結果為 Buprenorphine可能引發奧迪氏括約肌 sphincter of Oddi 痙攣 而導致 膽道壓明顯增加 對心血管系統之影響 Buprenorphine可能引發血壓降低 對心臟電生理之影響 在一項針對132位18至55歲的健康男性與女性受試者所進行的雙盲 相較於安慰劑 隨機 以安慰劑及活性藥對照 moxifloxacin 400 mg 開放標示 平行組別 劑量調升 單劑的試驗中 評估 10 mcg/hour與2 x 20 mcg/hour對qtc間隔之影響 在劑量調整期間的劑量調升順序為 以 5 mcg/hour治療3天 然後以 10 mcg/hout治療3天 再以 20 mcg/hour治療3天 最後以2 x 20 mcg/hour治療4天 在 以 10 mcg/hour治療的第3天與以2 x 20 mcg/hour治療的第4天 亦即當相對應劑量的血漿中 buprenorphine濃度達到穩定狀態時進行qtc評估 [請參閱警語及注意事項 5.7 ] 10 mcg/hour劑量的對qtc平均值無具臨床意義之影響 40 mcg/hour劑量的 以2片20 mcg/hour 穿皮貼片劑 可使13個評估時間點的QTc平均值最多延長9.2 90%信賴區間 msec 對內分泌系統之影響 類 鴉 片可 抑 制 人 類 腎上 腺 皮 質促 激 素 A C T H 皮 質 醇 c o r t i s o l 與 黃 體 成 長 激 素 L H 的 分 泌 亦可刺 激 泌 乳 素 prolactin 生長激素 GH 分泌及刺激胰臟分泌胰島素與升糖素 對免疫系統之影響 體外與動物模型研究顯示 類鴉片對免疫系統的多種組成具有各種影響 這些發現的臨床重要性不明 整體而言 類鴉片具有中 度免疫抑制作用 12.3 吸收 藥物動力學 每片貼片可提供7天的buprenorphine給藥 第一次黏貼時 穩定狀態可於第3天時達到 見圖2 Sovenor 10 mcg/hour 每7天一片 X 3 (N=36) 濃度 (pg/ml) Sovenor 移除 時間 日 圖2 在接續黏貼3次 10 mcg/hour後血漿中的buprenorphine濃度平均 標準差 N = 36位健康的受試者 在黏貼7天後 5 10與20 mcg/hour所產生的總buprenorphine暴露量 AUC 具有劑量比例性 表6為單次黏貼 7天與穩定狀態藥物動力學參數總結 調整劑量後的血漿中buprenorphine濃度在進行研究的60天期間皆無進一步 改變 在移除後 buprenorphine平均濃度於10 24小時內降低約50% 後續以排除半衰期 apparent terminal half-life 約26小時的速度下降 表6 用於健康受試者的藥物動力學參數 平均 %CV 單次7天黏貼 AUC inf pg.h/ml C max pg/ml 5 mcg/hour mcg/hour mcg/hour 多次7天黏貼 10 mcg/hour 穩定狀態 AUCtau,ss pg.h/ml C max,ss pg/ml 穿皮貼片研究顯示 完好的人類皮膚對buprenorphine具有通透性 在臨床藥理學研究中 10 mcg/hour提供可定 量之buprenorphine濃度 25 pg/ml 所需的時間約17小時 所有劑量 5 10與20 mcg/hour 的 黏貼7天後 其絕對生體可用率皆約為靜脈注射者的1 分布 Buprenorphine約有9與血漿蛋白質 主要為α與β球蛋白 結合 靜脈注射buprenorphine研究顯示 其分布體積極大 約430公升 顯示buprenorphine的分布極廣 在靜脈注射後buprenorphine與其代謝物會分泌至膽汁中 並經尿液排除 腦脊液 CSF 中buprenorphine濃度約為同一時 間血漿中濃度的15-2 代謝 黏貼後 buprenorphine在皮膚中的代謝量極微 在經皮給藥後buprenorphine可透過肝臟代謝清除 隨後可溶性 代謝物則經膽汁與腎臟排除 Buprenorphine主要經由CYP3A4進行N-脫烷基作用 N-dealkylation 轉化為norbuprenorphine 以及經由UGT-同功酶 主要為UGT1A1與2B7 進行葡萄糖苷酸化 glucuronidation 轉化為buprenorphine 3β-O- glucuronide 主要代謝物 norbuprenorphine亦可先進行葡萄糖苷酸化 主要經UGT1A3 後再排除 Norbuprenorphine為唯一已知具有活性的buprenorphine代謝物 研究顯示 其對大鼠具有呼吸抑制作用 但僅在濃度為人 類黏貼 20 mcg/hour後所觀察到者的至少50倍時才具有此效果 因為buprenorphine的代謝與排除主要經由肝臟的清除作用進行 因此某些常用止痛劑 例如halothane 與其他藥物所引發的 肝臟血流量減少可能導致此藥物的肝臟清除率下降 進而造成血漿中濃度增高 排除 在肌肉內注射2mcg/kg劑量的buprenorphine後 大約70%的藥物會於7天內從糞便排除 大約2從尿液排除 術後病患的 buprenorphine總清除率約為55公升/小時 CYP3A4抑制劑之作用 在試驗中 10 mcg/hour 單劑x 7天 與200 mg ketoconazole 強效CYP3A4抑制劑 或ketoconazole 安慰劑 一天兩次 連續11天 併用 並評估buprenorphine與其代謝物的藥物動力學 在併用ketoconazole 200 mg 一天兩次 期間 血漿中的buprenorphine濃度並未蓄積 此項試驗結果顯示 治療期間的代謝應不受併用CYP3A4抑制劑之影響 [請參閱 7.1 ] 已針對CYP3A4媒介之抗反轉錄病毒藥物與buprenorphine舌下錠的交互作用進行評估 核苷類反轉錄酶抑制劑 NRTI 及非核苷類 反轉錄酶抑制劑 NNRTI 與buprenorphine之間皆不存在具有臨床重要性的交互作用 但當buprenorphine與naloxone以舌下錠 方式給藥時 某些具有CYP3A4抑制活性的蛋白酶抑制劑 PI 例如atazanavir與atazanavir ritonavir 則可導致buprenorphine 與norbuprenorphine濃度升高 當buprenorphine舌下錠與這些蛋白酶抑制劑併用時 buprenorphine的cmax與auc分別增高 達1.6與1.9倍 norbuprenorphine的cmax與auc則分別增高達1.6至2.0倍 該試驗受試者有鎮靜作用增加的報告 上市後報告亦發 現 有接受buprenorphine與atazanavir 併用或未併用ritonavir 之病患出現鴉片類用藥過量的症狀 必須注意 atazanavir同時 為CYP3A4與UGT1A1的抑制劑 因此 buprenorphine與cyp3a4抑制劑之間的 可能與給藥途徑及酵素抑制作用專 一性皆有關 [請參閱 7.1 ] CYP3A4誘發劑之影響 尚未針對buprenorphine與CYP3A4誘發劑之間的交互作用進行研究 黏貼部位之影響 一項針對健康受試者的研究顯示 無論黏貼在上臂外側 上胸部 上背部或胸部側邊 以 10 mcg/hour給藥之 buprenorphine的藥物動力學狀況皆相似 [請參閱用法用量 2.5 ] 健康的受試者於休息各種長度的時間後 在相同的黏貼部位重新黏貼 10 mcg/hour 結果顯示為避免藥物吸收 的差異性 至少需有3週 21天 的休息期 [請參閱用法用量 2.5 ] 熱之影響 在針對健康受試者所進行的一項試驗中 在 10 mcg/hour給藥貼片上直接放加熱墊 可使血中buprenorphine濃度 增高2-5 此濃度可於移除熱墊後5小時內恢復正常 因此 應告知病患在黏貼貼片期間 勿將加熱墊直接放在 其上 [請參閱警語及注意事項 5.13 ] 發燒可能使皮膚的通透性增加 而導致治療期間的buprenor phine濃度增高 因此 在 治療期間發燒病患出現 SOV EN O R相關反應的風險增高 對發燒病患應密切監測是否出現不良作用 並考慮進行劑量調整 [請參閱警語及注意事項 5.14 ] 在針對於 10 mcg/hour黏貼期間接受內毒素 endotoxin 或安慰劑刺激的健康受試者所進行的一項交 叉試驗中 儘管受試者對內毒素出現輕度發燒的生理反應 但兩組的AUC與C max皆相近 特殊族群 老年病患 12位健康的年輕成人 平均年齡32歲 與12位健康的老年人 平均年齡72歲 單次使用 10 mcg/hour後 兩組受試 者的藥物動力學狀況相近 但在剛移除後 老年受試者血漿中藥物濃度有較高的趨勢 在移除本給藥系統 後兩組的buprenorphine清除率相近 [請參閱在特定族群之使用 8.5 ] 在針對健康的年輕受試者 健康的老年受試者與接受thiazide利尿劑治療的老年受試者進行的試驗中 對3組受試者 以固定的

5 劑量調升時間表 以 5 mcg/hour治療3天 接著以 10 mcg/hour治療3天 20 mcg/hour治 療7天 使用的 其平均血漿中濃度對時間的狀況皆相近 在buprenorphine的Cmax或AUC上皆無顯著的組間差異 存在 [請參閱在特定族群之使用 8.5 ] 兒童病患 尚未針對兒童進行研究 因此不建議在兒童使用 性別 使用數項針對接受 10 mcg/hour治療之健康受試者進行的試驗資料 其所進行的綜合分析顯示 在buprenorphine 的C max與auc上 或在對體重校正後之C max與auc上 接受治療的男性與女性受試者之間並無差異 腎功能不全 尚未針對腎功能不全病患進行研究 在一項獨立試驗中 評估腎功能不全對靜脈推注後與連續性靜脈輸注後之buprenorphine藥物動力學的影響 結果發現 腎功能 正常者與腎功能不全或腎衰竭者的血漿中buprenorphine濃度相近 在另一項針對接受buprenorphine穿皮貼片產品 最高劑 量70 mcg/hour 治療的慢性疼痛 末期腎病患者 探討間歇性血液透析對血漿中buprenorphine濃度之影響的試驗中 血液透 析之前與之後的血漿中buprenorphine濃度無顯著差異 在接受治療期間 病患的肌酸酐清除率與穩定狀態buprenorphine濃度之間並無明顯相關性 肝功能不全 針對8位輕度肝功能不全 Child-Pugh A 4位中度肝功能不全 Child-Pugh B 與12位肝功能正常的受試者 比較靜脈輸注0.3 mg buprenorphine之後的buprenorphine藥物動力學 輕度與中度肝功能不全病患的buprenorphine與norbuprenorphine暴 露量未增加 尚未針對重度 Child-Pugh C 肝功能不全病患進行評估 [請參閱用法用量 2.4 警語及注意事項 5.10 與在特定族群 之使用 8.6 ] 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性 生育力損害 致癌性 將20 60或200 mg/kg劑量的buprenorphine 每天塗刷在Sprague Dawley大鼠的皮膚上 持續100週所產生的全身性暴 露量 依據AUC 約為人類使用人類最高建議劑量 MRHD 20 mcg/hour 所產生者的130至350倍 與對照組 相較 在雄性大鼠觀察到良性睾丸間質細胞瘤的發生率增高 此被認為與buprenorphine治療有關 此腫瘤發生率亦高於檢測 機構之歷史對照資料庫中的最高發生率 這些腫瘤在劑量高於60 mg/kg/天時發生 其暴露量約為MRHD 35倍 依據AUC 無明顯作用的劑量 no obser ved effect level 簡稱NOEL 為20 mg/kg/天 依據AUC 約為MRHD的20倍 目前尚不清 楚導致這些腫瘤結果的作用機轉及其與人類的相關性 在為期6個月的試驗期間 將buprenorphine塗刷在半合子Tg.AC小鼠的皮膚上 使用各種每日劑量 或600 mg/kg/天 時 buprenorphine的全身性暴露量 依據AUC 最高約為人類受試者使用 20 mcg/hour 亦即 MRHD 時之暴露量的274倍 而在這些暴露量下並未出現致癌性或致腫瘤性 致突變性 在3項體外遺傳毒理學研究 細菌致突變性檢測 小鼠淋巴瘤檢測 人類周邊血液淋巴球之染色體畸變檢測 及1項體內小鼠微核 檢測中 buprenorphine皆不具基因毒性 生育力損害 在依據AUC的暴露量達人類受試者接受 20 mcg/hour 亦即MRHD 之暴露量約69倍 雌性 與46倍 雄性 下 在雄性大鼠交配前持續4週每3天使用1/4片 5 mcg/hour 1片 5 mcg/hour或1片 20 mcg/hour 並持續使用至總計10週 雌性大鼠在交配前使用2週 並持續使用至懷孕第7天 對大鼠的生育力或一般生殖力無 影響 14 臨床試驗 已在針對先前未曾使用與曾使用過類鴉片藥物的中度至重度慢性下背痛或骨關節炎病患 進行的4項為期12週 雙盲 有對照組的 臨床試驗中 使用疼痛分數作為主要療效評估變數進行的療效評估 其中兩項試驗 說明於下 顯示對下 背痛患者具有療效 一項針對下背痛的試驗則無法證實其療效 在一項針對骨關節炎且包含活性比較劑的試驗中 無法證實 與活性比較劑之療效 針對先前未曾使用過類鴉片藥物之慢性下背痛患者所進行的12週試驗 總共有1,024位無法以非類鴉片療法有效控制疼痛的慢性下背痛患者進入最長4週的開放標示 劑量調升期 受試者首先接受 5 mcg/hour治療3天 3天後若能耐受不良事件但疼痛仍持續存在 在0至10的11分量表上分數 5 則將劑量調升 至 10 mcg/hour 若能耐受不良事件但未能達到適當的止痛效果 則將劑量調升至 20 mcg/hour 再治 療10-1 2天 然後將達 到適當止痛效果且能耐受S OV EN O R 之不良作用的受試者 隨機分派 繼續接受其最終調整之劑量的 或相對應的安慰劑 在進入開放標示劑量調整期的受試者中 有5能調整至可耐受且有效的劑量 並接受隨機分派 至為期12週的雙盲治療期 在開放標示劑量調整期間 有2的受試者因不良事件 1因缺乏療效而中斷治療 另有受試 者因各種行政原因而退出試驗 在雙盲治療的前7天內 受試者一天最多可使用2顆即釋型oxycodone 5 mg作為補充性止痛劑 以減少隨機分派至安慰劑組之 受試者的類鴉片戒斷症狀 之後 僅限使用acetaminophen 500 mg或ibuprofen 200 mg作為補充性止痛劑 一天最多4錠 接受的受試者中有6完成為期12週的治療 安慰劑組則為70% 在隨機分派至組的256位受試者中 有 因缺乏療效 1因不良事件而停止治療 在隨機分派至安慰劑組的283位受試者中 有1因缺乏療效 因不良事件而停 Sovenor 10/20 疼痛獲改善的受試者% 安慰劑 疼痛減輕 改善百分比 圖3 疼痛強度減輕百分比 針對先前曾使用過類鴉片藥物之慢性下背痛患者進行的12週試驗 1,160位長期接受類鴉片治療 每日總劑量為30-80 mg嗎啡等同藥物 的病患在逐漸減少先前使用的類鴉片藥物後 進入開放標 示的劑量調整期 最久3週 受試者首先接受 10 mcg/hour治療3天 3天後若受試者能耐受不良作用 則將劑量調升至 20 mcg/hour 最多治療18天 然後將接受 20 mcg/hour治療時可達到適當止痛效果 且能耐受不良作用的受試者 隨機分派繼續接受 20 mcg/hour治療 或轉用低劑量對照組 5 mcg/hour 或活性對照組 在進入開放標示劑量調整期的受試者中 有5能調整劑量至 20 mcg/hour且可耐受其不良作用 並接受隨機分派至為期12週的雙盲治療期 在開放標示劑量調整期間 有1的受試者因不良事件 2因缺乏療效而中斷治療 在雙盲期期間 受試者可視需要每4小時服用一次ibuprofen 200 mg錠劑 或acetaminophen 500 mg錠劑 作為補充性 止痛劑 一天最高可使用3200 mg ibuprofen與4公克acetaminophen 接受 20 mcg/hour治療者與接受 5 mcg/hour治療者 分別有6與5完成為期12週的治療 在隨機分派至 20 mcg/hour的219位受 試者中 有1因缺乏療效 1因不良事件而停止治療 在隨機分派至 5 mcg/hour的221位受試者中 有2因缺 乏療效 因不良事件而停止治療 在被隨機分派至雙盲期的受試者中 5 mcg/hour組與 20 mcg/hour組篩選時的平均 標準誤 疼痛 NRS分數分別為 與 隨機分派前 雙盲期開始時 則分別為 與 在第12週最後24小時期間的疼痛平均分數方面 接受 20 mcg/hour治療者顯著低於接受 5 mcg/hour 治療者 具統計顯著性 與 5 mcg/hour組受試者 3 相較 20 mcg/hour組有較高比例 4 的 受試者疼痛分數從篩選期至試驗終點時的降幅至少30% 疼痛分數從篩選期至試驗終點時的各種改善程度的受試者比例如下圖4 所示 Sovenor 20 疼痛獲改善的受試者% Sovenor 5 圖4 疼痛強度減輕百分比 疼痛減輕 改善百分比 15 供應 儲存與處置方式 buprenorphine 穿皮貼片劑每個紙盒內裝有2片獨立包裝的系統 並附有一個裝有2個貼片棄置裝置的袋子 5 mcg/hour穿皮貼片劑 2片裝紙盒 10 mcg/hour穿皮貼片劑 2片裝紙盒 20 mcg/hour穿皮貼片劑 2片裝紙盒 儲存於25 C 77 F 容許溫度範圍15 C - 30 C 59 F - 86 F 16 病患諮詢資訊 請參閱FDA核准之病患藥品標示 用藥說明書 濫用可能性 請告知病患 含有buprenorphine 為第三等級管制之易濫用物質 請病患勿將拿給他人使用 並請病患 採取必要措施 以防止被偷或誤用 可能致命之呼吸抑制作用 與病患討論呼吸抑制的風險 並說明在剛開始使用時或調高劑量時此風險最高 請告知病患如何辨識呼吸抑制 並請 他們在出現呼吸困難時就醫 意外的藥物暴露 指導病患採取必要措施 安全儲存 意外的藥物暴露 尤其兒童 可能導致嚴重傷害或死亡 請告知病患 將未使用的 放入貼片棄置裝置內封好 繳回(醫院)藥局 與酒精及其他中樞神經系統抑制劑併用時之風險 請告知病患 使用期間飲酒會使可能致命之呼吸抑制的發生風險增加 請告知病患 若同時使用與其他中樞神經系統抑制劑可能發生嚴重的加成作用 除非在醫護人員指導下 否則勿使用 此類藥物 重要使用說明 教導病患如何正確使用 包括以下事項 1.謹慎遵從的黏貼 移除與丟棄說明 依據所描述的8個皮膚部位 每週在不同部位黏貼 先前黏貼過的部 位至少需間隔3週才 可以再黏貼 2.將黏貼於無毛髮或幾乎無毛髮的皮膚位置 若無適用位置則應請病患將欲黏貼處的毛髮剪短 不可用剃刀刮除 請 病患勿將黏貼於發炎的皮膚位置 若必須清潔黏貼部位則只能以清水清洗該部位 勿使用肥皂 酒精 油類 乳液或磨 蝕器具 待皮膚乾燥後再行黏貼 低血壓 請告知病患 可能引發起立性低血壓與昏厥 請指導病患如何辨認低血壓的症狀 以及發生低血壓時如何降低出現嚴 重後果的風險 例如 坐下或躺下 小心從坐姿或臥姿起身 駕駛或操作重型機械 請告知病患 可能降低進行可能具危險性之活動 例如開車或操作重型機械 的能力 請病患在知道自己對此藥有何反 應後才可進行此類工作 請告知病患 可能引發嚴重 包括處置方法說明與何時該就醫 過敏反應 請告知病患 曾有所含成分引發過敏反應的報告 並告訴其如何辨認此種反應與何時該就醫 懷孕 請告知女性病患可對胎兒造成傷害 並請她們在已懷孕或計畫懷孕時告知開處方的醫師 製 造 廠 LTS Lohmann Therapie-System AG 製 址 Lohmann Strasse 2, D Andernach, Germany 藥 商 台灣萌蒂藥品有限公司 地 址 臺北市信義區信義路五段7號37樓 TW-PI-Sovenor-V1 Jun2014