1570 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(8) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.08.028 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.08.028 晚期胃癌分子靶向治疗研究现状 赵鹏飞综述曹邦伟审校 ( 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科, 北京 100050) [ 摘要 ] 胃癌是全球第三大致死率的恶性肿瘤, 在确诊时往往处于疾病中晚期阶段 目前许多研究均提示胃癌患者体细胞基因组存在异常 然而, 尽管目前胃癌基因组学特性方面取得很多进展, 但病人预后并无明显改善 对于进展期 / 晚期胃癌 (advanced gastric cancer,agc) 患者, 中位生存时间仅维持在 12 个月左右 曲妥珠单抗 雷莫芦单抗 (ramucirumab) 阿帕替尼(apatinib) 等的出现显示出胃癌分子靶向治疗的希望及针对肿瘤分子生物靶向治疗的重要性 本文就目前 AGC 分子靶向治疗的研究现状简要综述 [ 关键词 ] 晚期胃癌 ; 靶向治疗 ; 临床试验 Molecule target therapies in advanced gastric cancer ZHAO Pengfei, CAO Bangwei (Department of Oncology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China) Abstract Keywords Gastric cancer is the third leading cause of cancer death worldwide and the majority of patients are diagnosed with stage III or IV. Recently many researchers discover that somatic genomic aberrations exist in gastric cancer; however, despite there are many advances in genomics of gastric cancer, there is no evidently improvement in patients outcomes. Prognosis remains poor with a median overall survival of 12 months for patients with advanced gastric cancer. The improved survival with trastuzumab, ramucirumab and apatinib displayed the promise and importance of molecular targeted therapies in gastric cancer. Here we review the current study status and ongoing clinical trials of molecule target drugs of gastric cancer briefly. advanced gastric cancer; target therapy; clinical trial 胃癌是全球位列第四的常见恶性肿瘤 [1], 致 死率位居第三位 胃癌发病有很强的地理分布特 征, 东亚 东欧 中欧 南美和西亚地区是常见 高发地区 [1] 每年全世界大约有 95 万新发胃癌患 者 [1] 90% 胃癌为散发型, 其他 10% 成家族聚集 倾向 根据肿瘤的特征及分期, 目前肿瘤治疗包括手术 化疗及放疗 [2] 但是, 虽然目前胃癌手术及化学治疗方法均有极大改善, 但胃癌患者预后仍然很差, 手术联合放疗 化疗的局部转移性胃癌患者 5 年生存率仅为 25%~35%, 而晚期胃癌 收稿日期 (Date of reception):2015 06 15 通信作者 (Corresponding author): 曹邦伟,Email: oncology@ccmu.edu.cn 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 (81272615 81301912), 北京市卫生系统高层次卫生技术人才项目 (2011-3-00) This work was supported by National Natural Science Foundation of China (81272615, 81301912), Beijing Health System (2011-3-007), P. R. China.
晚期胃癌分子靶向治疗研究现状赵鹏飞, 等 1571 (advanced gastric cancer,agc) 患者中位生存时间仅 12 个月左右 [3] 随着基因组技术的研究进展, 胃癌分子特性如何影响患者预后的机制将越来越明了 本文简要概述目前胃癌信号传导通路及相关靶向药物研究现状 1 作用于肿瘤细胞的靶向药物 1.1 作用于表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,erbb/her) 的药物 ErbB/HER 超家族包括四个结构上相关联的受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase,rtk), 分别为 EGFR/ErbB1,HER2/ErbB2,HER3/ErbB3 及 HER4/ErbB4, 在调节细胞生长 配体结合 受体过表达 结构改变 ( 包括剪切和突变 ) 起重要作用 1.1.1 作用于 EGFR/ErbB1 的药物 EGFR/ErbB1 是 HER 家族成员之一, 主要通过与特异性配体结合如 EGF 或 TGFα 而被激活 研究指出 EGFR 在 27%~64% 的胃癌组织中呈过表达状态 [4] 但是, 到目前为止的绝大多数临床试验均未显示 EGFR 抑制剂对 AGC 患者 PFS 及 OS 有益 西妥昔单抗 (cetuximab) 是针对 EGFR 的 IgG1 单克隆单体, 通过与 EGFR 特异性结合而抑制胞内域酪氨酸激酶活性, 进而抑制下游信通路转导 Ⅲ 期试验 EXPAND 证实在卡培他滨 + 顺铂化疗的基础上联合西妥昔单抗比起单用化疗并未提高 AGC 或胃食管结合部肿瘤 (advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal junction/stomach,gej) 的 PFS [5] ( 见表 1) 帕尼单抗 (panitumumab) 是与 EGFR 具有高亲和性的完全人源化 IgG2 单克隆抗体,Ⅲ 期 REAL-3 试验显示在表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 (EOX) 方案基础上联合或不联合帕尼单抗治疗 GEJ 腺癌并无 OS 获益 [6] 分析生物标志物的回顾性研究并未得出 EGFR 获益的特定人群 到目前为止, 仍不明确提前筛选特定 EGFR 信号通路改变的人群进行抗 EGFR 单克隆抗体的前瞻性临床试验时能否会改变 AGC 患者生存预后 尼妥珠单抗 (nimotuzumab) 是中国第一个上市的人源化 IgG1 抗 EGFR 单克隆抗体,Ⅱ 期临床试验研究结果显示尼妥珠单抗联合伊立替康对比单用 伊立替康用于 EGFR 无筛选的 AGC 患者中无生存获 益, 但进一步亚组分析显示在高表达 EGFR(2+/3+) AGC 患者中可有生存获益,PFS 可从 3.9 月提高至 11.9 月,OS 从 1.9 月提高至 7.6 月 [7], 此 Ⅱ 期临床试 验亚组结果理想, 故目前正在开展上述两药联合 用于 EGFR 高表达 (2+/3+)AGC 患者的 Ⅲ 期临床实验 (ENRICH,NCT01813253), 结果值得期待 1.1.2 作用于 ErbB2/HER2 的药物 ErbB2/HER2 是 RTK 超家族中的另一成员, 与其他受成员不同,HER2 胞外域并无配体结合 位点, 主要通过与其他 HER 家族成员异二聚体化 发挥信号转导作用, 其中最常与 EGFR 结合形成 EGFR-HER2 异二聚体 ErbB2 扩增或 HER2 过表 达在乳腺癌中研究很多, 并且是影响预后的因素 之一 在胃癌中, 约 10%~35% 患者 HER2 呈过表 达 [8], 以胃食管结合部近段肠型胃癌多见 [8] 曲妥珠单抗 (trastuzumab) 是抗 HER2 的单克隆 抗体, 对于 HER2 表达阳性的转移性乳腺癌患者, 曲妥珠单抗目前列于一线标准治疗方案中 临床 前实验显示曲妥珠单抗联合铂类及氟尿嘧啶类可 抑制胃癌细胞成瘤小鼠生存获益 ToG A 试验是针 对胃癌的第一个临床试验, 在 HER2 过表达的胃腺 癌患者中, 应用顺铂 +5- 氟尿嘧啶联合曲妥珠单抗 可将 OS 从 11.1 提高至 13.8 月 [9], 差异有统计学意 义 ( 见图 1); 在中国人的亚组分析中得到同样的结 果,OS 可从 9.7 月提高至 12.6 月 [15] 对于 HER2 表达 更高的亚组,OS 可达 17.9 月, 因此 FDA 批准曲妥 珠单抗联合顺铂 + 氟尿嘧啶为初治 HER2 表达阳性 AGC 的一线治疗方案 随后一系列在早期及进展 期胃癌中验证曲妥珠单抗及联合其他靶向治疗药 [16] 物疗效的临床试验逐步开展 如 Kurokawa 等进 行 HERBIS-1 Ⅱ 期临床试验显示曲妥珠单抗联合 S-1 及顺铂可使 HER2 表达阳性 AGC 缓解率达到 68%, [17] 疾病控制率达到 94% Hudis 等进行 Ⅰ 期临床实 验初步验证曲妥珠单抗联合 AKT 抑制剂 (MK-2206) 治疗抗 HER2 治疗失败的胃癌患者的安全性 T-DM1 是新型抗体 - 药物偶联物, 其将曲 妥珠单抗与干扰肿瘤细胞生长的微管抑制剂 DM1 结合, 具有双重抗肿瘤作用 目前正在 进行靶向 T-DM1 药物与标准紫杉烷类药物相比 治疗 HER2 表达阳性 AGC 疗效的 Ⅲ 期临床试验 (NCT01641939), 尚无初步试验结果
1572 临床与病理杂志, 2015, 35(8) http://www.lcbl.net 表 1 晚期胃癌分子标志物及相关靶向药物临床试验 Table 1 Molecule biomarkers, target therapies and related clinical trials in advanced gastric cancer 分子标志物 / 通路分子标志物临床试验名称 (NCT) 肿瘤部位临床试验靶向药物试验组方案对照组方案 表皮生长因子受体家族 成纤维细胞生长因子受体 肝细胞生长因子受体 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 血管内皮生长因子 / 受体 ErbB1 (EGFR) EXPAND (NCT01611506) REAL-3 (NCT00824785) ENRICH (NCT01813253) ErbB2 (HER2) ToGA (NCT01041404) HER2 二聚体化抑制剂 EGFR-HER2 双重抑制剂 Ⅲ 期 西妥昔单抗 卡培他滨 + 顺铂 + 西妥昔单 抗 AEC/AGC Ⅲ 期 帕尼单抗 帕尼单抗 + 表柔比星 + 奥沙 利铂 + 卡培他滨 IHC2+/3+ HER-2(+) NCT01641939 HER-2(+) NCT01461057 HER-2(+) LOGiC (NCT00680901) HER-2(+) 有无生存获益 出版杂志 ( 年份 ) 卡培他滨 + 顺铂 无 Lancet Oncol (2013) 表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 Ⅲ 期尼妥珠单抗尼妥珠单抗 + 伊立替康伊立替康待定 Ⅲ 期 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗 + 卡培他滨 + 顺 铂 / 曲妥珠单抗 + 氟尿嘧啶 + 顺铂 卡培他滨 + 顺铂 / 氟尿嘧啶 + 顺铂 Ⅲ 期 T-DM1 T-DM1 多西他赛 / 紫杉醇待定 Ⅱ 期 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨 + 顺铂 Ⅲ 期 拉帕替尼 拉帕替尼 + 卡培他滨 + 奥沙 利铂 安慰剂 + 卡培他滨 + 奥沙利铂 FGFR SHINE Ⅱ 期 AZD4547 AZD4547 紫杉醇待定 HGFR/c-Met NCT00719550 Ⅱ 期 Rilotumumab Rilotumumab 15 mg/kg 或 7.5 mg/kg+ 表柔比星 + 顺铂 + 卡培他滨 安慰剂 + 表柔比星 + 顺铂 + 卡培他滨 无 Lancet Oncol (2013) 有 Lancet Oncol (2010) 待定 7.5 mg/kg 组有获益 NCT01662869 HER-2(-) GEJ Ⅲ 期 Onartuzumab Onartuzumab+mFOLFOX6 安慰剂 +mfolfox6 待定 PI3KA NCT01613950 AGC Ⅰb 期 BYL719 BYL719+AUY922 待定 mtor GRANITE-1 AGC Ⅲ 期 依维莫司 依维莫司 + 最佳支持治疗 安慰剂 + 最佳支持 治疗 VEGFA AVAGAST (NCT00548548) VEGFR2 REGARD (NCT00917384) AGC Ⅲ 期 贝伐单抗 贝伐单抗 + 卡培他滨 + 顺铂 安慰剂 + 卡培他滨 + 顺铂 AVATRA 中国 AGC Ⅲ 期 贝伐单抗 贝伐单抗 + 氟尿嘧啶 + 顺铂 安慰剂 + 氟尿嘧啶 + 顺铂 Ⅲ 期 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗 + 最佳支持 治疗 安慰剂 + 最佳支持治疗 Lancet Oncol (2014) 无 J Clin Oncol (2013) 无 J Clin Oncol (2011) 无 Gastric Cancer (2015) 有 Lancet (2014) RAINBOW Ⅲ 期 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗 + 紫杉醇 紫杉醇 有 J Clin Oncol (2014) NCT00970138 化疗耐药 AGC Ⅱ 期 阿帕替尼 阿帕替尼 850 mg 1 天 1 次 / 425 mg 1 天 2 次 : 晚期 / 进展期胃癌或胃食管结合部腺癌 ;AEC: 晚期 / 进展期食管癌 ;mfolfox6 方案 : 奥沙利铂 + 亚叶酸钙 +5- 氟尿嘧啶 安慰剂 有 J Clin Oncol (2013)
晚期胃癌分子靶向治疗研究现状赵鹏飞, 等 1573 ToGA[9](Trastuzumab)* EXPAND[5](Cetuximab) 临床试验 ( 靶向药物 ) REAL-3[6](Panitumumab) AVAGAST[10](Bevacizumab) AVATRA[11](Bevacizumab) REGARD[12](Ramucirumab)* OS ( 试验组 ) OS ( 对照组 ) PFS ( 试验组 ) PFS ( 对照组 ) GRANITE-1[13](Everolimus) NCT00970138[14](Apatinib)* 0 2 4 6 8 10 12 14 16 生存时间 ( 月 ) [5,6,9-14] 图 1 不同靶向药物用于晚期胃癌生存时间对比 Figure 1 Comparisons of PFS and OS between different target drugs in patients with advanced gastric cancer : First-line approach; : Second-line approach; : Second or third line approach; : Third line approach;*: Survival time was statistically significant (P<0.05). 帕妥珠单抗 (pertuzumab) 是抑制 HER2 异源 二聚体化的单克隆抗体, 主要通过阻碍 HER2 与 其他 HER 家族成员异源二聚体化抑制肿瘤增殖 与乳腺癌 CLEOPATRA 临床试验类似, 目前意 大利正在进行一项关于帕妥珠单抗联合曲妥珠 单抗及化疗治疗 HER2 高表达 AGC 的 Ⅱ 期临床实 [18] 验 (NCT01461057) 此外,Kang 等也进行了 T-DM1 联合帕妥珠单抗相关临床前试验试验, 结 果显示在 HER2 高表达的胃癌细胞系 (NCI-N87) 中, 两药合用可明显抑制肿瘤生长及增殖, 主 要通过抑制 AKT 信号转导及增加抗体依赖性细胞 毒作用 (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 作用而实现 1.1.3 作用于其他 ErbB/HER 药物及 RTKs 抑制剂 除了 EGFR 及 HER2,ErbB3/HER3 也是 ErbB 家 族的主要成员, 其主要通过 PI3K 通路激活信号转 导 在胃癌中,HER3 高表达与差的 OS 有关 [19] 临 床分期越高的胃癌组织中 HER2 HER3 表达含量越 高 [20] 其他针对胃食管肿瘤靶向 ErbB 家族的 RTKs 抑制剂包括 EGFR 抑制剂吉非替尼 (gefitinib) 和厄洛 替尼 (erlotinib) EGFR-HER2 双重抑制剂拉帕替尼 (lapatanib) EGFR-HER2 酪氨酸激酶不可逆抑制剂 阿法替尼 (afatinib) 但早期临床试验显示吉非替尼 及厄洛替尼联合或不联合化疗药物对胃癌患者效果 欠佳, 故未能进行进一步 Ⅲ 期临床试验 拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂, 主要通过与 EGFR 及 HER2 胞内域 ATP 位点结合而 发挥作用 目前 LOGiC 试验正在进行奥沙利铂 + 卡 培他滨联合或不联合拉帕替尼治疗 HER2 阳性 AGC 的 Ⅲ 期临床试验, 初步结果并未达到主要研究终 点, 无 OS 获益 TyTAN Ⅲ 期试验在亚洲人群中 验证拉帕替尼联合紫杉醇作为二线方案治疗 HER2 阳性 AGC 的安全性及有效性, 结果比起单用紫杉 醇,OS 并无提高, 试验失败 [21] 同样,Lorenzen [22] 等也证明拉帕替尼用于 AGC 二线治疗效果欠 佳 综上, 拉帕替尼用于 AGC 的有效性值得进一 步验证 阿法替尼是第二代双重高效酪氨酸激酶不 可逆抑制剂, 于 2013 年美国 FDA 批准适用于转 移性非小细胞肺癌 (non-small-cell lung cancer, [23] NSCLC) Nam 等通过临床前实验证实, 阿法 替尼可显著抑制 HER2 高表达胃癌细胞系的生长 ( 如 SNU216 N87), 主要通过抑制 HER 家族异源 二聚体化实现 目前正在进行阿法替尼与紫杉醇 (NCT02274012) 曲妥珠单抗 (NCT01522768) 顺 铂 +5- 氟尿嘧啶 (NCT01743365) 治疗 AGC 的 Ⅱ 期临 床试验 此外尚有其他正在进行的验证新 ErbB 家 族受体抑制剂的 Ⅰ-Ⅲ 期临床试验, 这些试验主要
1574 临床与病理杂志, 2015, 35(8) http://www.lcbl.net 集中于 HER2 表达阳性 EGFR 和 HER2 共同表达以 及 HER2 扩增的 AGC, 但目前仍未有结果 1.2 作用于成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor receptor,fgfr) 的药物 FGFR 家族成员 (FGFR1-4) 是跨膜的酪氨酸激 酶受体, 主要通过 PI3K-AKT 通路发挥作用 [24] FGFR 基因突变或过表达与肿瘤发生发展 新生 血管生成 侵袭转移及不良预后等均有关 一 [25] 项关于胃癌基因学研究显示有 9% 胃癌 FGFR2 拷贝数增加, 高于 EGFR(8%) HER2(7%) 和 [26] MET(4%) 拷贝数 Murase 等研究发现胃肿瘤组 织中 FGFR1 2 4 共同表达时更易出现肿瘤深部 浸润 远处转移, 并与生存预后相关 之前的临 [27] 床前试验显示 FGFR2 扩增的胃癌患者对 FGFR/ VEGFR 抑制剂敏感 多韦替尼 (dovitinib) 是一种口服小分子多靶 点酪氨酸激酶抑制剂, 对多种生长因子受体均有 抑制作用, 如 VEGFR1-3 FGFR1-3 PDGFR e-kit Ret Tra A 及 csf-1 目前关于多韦替尼单药 用于 FGFR2 扩增且一线或二线化疗失败的 AGC 患 者有效性及安全性评价的 Ⅱ 期临床试验正在进行 中 (NCT01719549), 另一个关于多韦替尼联合多 西他赛作为 AGC 二线治疗方案的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验 也在进行中 (NCT01921673) AZD4547 是一种新型选择性 FGFR 抑制剂, [27] 靶向作用于 FGFR1-3 Xie 等经体内及体外实 验表明 AZD4547 可抑制高倍增 FGFR 胃癌细胞系 (SNU-16) 及移植瘤小鼠生长, 主要通过抑制 FGFR2 磷酸化及下游信号转导实现 目前 Ⅱ 期 SHINE 试验 正在验证 AZD4547 对比紫杉醇用于 AGC 或 GEJ 的有 效性 (NCT01457846), 此试验研究结果值得期待 1.3 作用于肝细胞生长因子受体 (hepatocyte growth factor receptor,hgfr/c-met) 的药物 HGFR/c-Met 由原癌基因 c-met 基因编码的一 种跨膜蛋白, 当与配体 HGF 结合后可致 MET 蛋白 形成二聚体, 进一步激活酪氨酸激酶活性触发信 号转导, 促进细胞分裂 增殖及侵袭 MET 基因 扩增及其翻译的蛋白过表达与胃癌的发病机制有 关 c-met 在 2%~10% 的胃癌患者中存在扩增 [28], 并且与肿瘤分级 分期及生存预后有关 [29] 克唑替尼 (crizotinib) 是针对酪氨酸激酶受体包 括间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 及 HGFR 的抑制剂, 目前主要用于 ALK 阳性 的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 Okamoto 等研 [30] 究发现克唑替尼可抑制 MET 基因扩增胃癌细 胞及移植瘤小鼠生长, 主要通过增加凋亡蛋白表 [28] 达实现 Lennerz 等进行 Ⅰ 期临床试验显示, 489 例胃食肿瘤患者中有 10 人 (2%)MET 扩增, 与伴 有 EGFR 及 HER2 扩增的患者相比,MET 扩增患者 肿瘤分期晚, 预后差 对 10 例 MET 扩增中的 2 人应 用克唑替尼治疗, 结果发现肿瘤组织可缩小 16% 及 30%,PFS 可达 3.7 和 3.5 个月 目前正在进行克唑 替尼单药用于 MET 扩增胃癌患者的 Ⅱ 期临床试验 (NCT02034981) Rilotumumab(AMG 102) 是一个针对 HGF 完全人源化的单克隆抗体, 通过抑制 HGF 与 HGFR 结合而抑制肿瘤增殖 侵袭 Ⅱ 期的临 床试验 (NCT00719550) 研究 [31] Rilotumumab 联 合表柔比星 + 顺铂 + 卡培他滨 (ECX 方案 ) 较安 慰剂联合 ECX 治疗 的安全性及有效 性, 结果显示实验组较对照组可将 PFS 从 4.2 月 延至 6.8 月 因此考虑 Rilotumumab 可能是胃癌 治疗的一个新靶点, 之后开展了 Rilotumumab 联合化疗用于 MET 表达阳性的 的 Ⅲ 期临床试验 NCT01697072(RILOMET-1) 及 NCT02137343(RILOMET-2) 但 2014 年 11 月独立 数据监测委员会开展关于 RILOMET-1 的安全审查 结果显示 Rilotumumab 联合化疗组死亡病例数明 显增加, 即联合组安全性较差, 故 RILOMET-1 和 RILOMET-2 临床试验随即被终止 Onartuzumab(MetMAb) 是一种特异靶向 MET 受体的试验性单克隆抗体, 目前关于 Onartuzumab 联合 mfolfox6 与安慰剂联合 mfolfox6 治疗 HER2 阴性 AGC 的 Ⅱ 期临床试验已经完成入组 (NCT01590719), 初步结果值得关注 对应的 Ⅲ 期临床试验正在进行中 (NCT01662869) Foretinib(GSK1363089) 是主要针对 c-met/ [32] VEGFR2 的双重抑制剂,Kataoka 等发现在高 扩增 MET 的人胃癌细胞系 MNK-45 中 Foretinib 可 通过抑制 MET 磷酸化及下游信号转导而抑制肿 瘤生长 Ⅱ 期临床试验 (NCT00725712) 结果证 实, 在未经分子生物学标志物筛选的 AGC 患者中 应用 Foretinib 单药疗效欠佳, 进一步证实胃癌发 生不仅仅是由于 MET 及 VEFGR2 信号途径介导 Tivantinib(ARQ197) 为另一种新型口服小分子 c-met RTK 抑制剂, 目前正在多种肿瘤中进行临床试验, 在胃癌中正在进行的临床试验为 NCT01468922 及 NCT01611857
晚期胃癌分子靶向治疗研究现状赵鹏飞, 等 1575 1.4 作用于胰岛素样生长因子 1 受体 (insulin-1ike growth factor-1 receptor,igf-1r) 的药物 IGF-1R 是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体, 与配体 IGF-1 结合后可发生磷酸化, 进而激活下 游 MAP/ERK 和 P13K/Akt-1 信号通路调控细胞有 [33] 丝分裂 增殖 凋亡及侵袭等 研究指出 IGF- 1R 在 51% 胃癌组织中表达阳性, 同时易发生淋 巴结转移, 且与不良的预后相关 Figitumumab (CP-751,871) 是一种完全人源化抗 IGF-1R 的 IgG2 [34] 单克隆抗体, 临床前试验显示其可阻断 IGF-1R 的磷酸化及下游信号转导从而抑制胃癌细胞系生 长, 但此后并无 Figitumumab 用于胃癌患者的进一 步临床试验 1.5 作用于 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物 PI3K/ 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 / 雷帕霉素靶 体蛋白 (PI3K/AKT/mTOR) 通路是 RTK 信号转导通 路的主要途径, 在调控细胞生长 增殖 转移及 [35] 血管生成方面有重要作用 有研究指出通过免 疫组织化学方法发现在胃癌组织中 P13K AKT 及 m-tor 含量明显增加, 尤其是有淋巴结转移的组 [36] 织中 Tran 等在约 54% 胃癌组织中见到 PI3K 通 路改变, 其中 4.9% 的肿瘤组织中存在 PIK3CA 基因 突变,13.1% 组织中存在 PIK3CA 基因扩增 亦有 研究结果表明胃癌组织中 P1K3CA 基因扩增较基 因突变常见 ( 前者为 7.1%, 后者为 67%), 并且基 因扩增与胃癌患者不良预后相关 [37] 虽然 P13K/ AKT/mTOR 相关基因及蛋白质改变并未正式被 认定与胃癌预后相关, 但这条通路已经成为目前 治疗干预的靶点 关于 PI3K 抑制剂 BYL719 联合 AUY922( 热休克蛋白 90 的抑制剂 ) 治疗 AGC 安全性 及初期疗效的 Ⅰ 期临床试验 (NCT01613950) 已经 完成入组, 此试验仅纳入 PIK3CA 突变或 HER2 扩 增的胃癌患者, 结果值得期待 BEZ235 是 PI3K/ [38] mtor 的双重抑制剂, 临床前实验显示其可抑 制胃癌细胞生长并诱导细胞凋亡, 但目前并无相 关临床试验 依维莫司 (everolimus) 是 m-tor 抑 制剂, 目前已在神经内分泌肿瘤及肾细胞癌中应 用 关于依维莫司用于 AGC 的 Ⅲ 期 GRANITE-1 [13] 临床试验显示依维莫司联合最佳支持治疗较 安慰剂组并不能改善一线或二线化疗失败患者的 OS(5.4 vs. 4.3 月,HR=0.90,95% CI:0.75~1.08) 因该研究并未就人群有无 PI3K/AKT/mTOR 通路的 改变进行筛选, 故目前正在对试验人群进行亚组 分层的回顾性研究 目前亦有关于依维莫司联合 化疗治疗 AGC 的 I 或 Ⅱ 期临床试验正在进行中 ( 如 NCT01231399) GDC-0068 是 AKT 催化位点抑制 剂,Afuresertib(GSK2110183) 为新型高效 AKT 抑制 剂, 两药对人胃癌细胞系及移植物模型均有抗肿 瘤活性 [39], 目前正在分别进行两药用于胃癌的临 床试验 (NCT01896531 及 NCT02240212) 2 作用于血管生成的靶向药物 2.1 作用于 VEGF 的药物 肿瘤血管生成是致癌最重要原因之一 [40], 主 要通过 VEGFA 调控 靶向抑制血管生成的配体 RTK 抑制剂 细胞内信号激酶的抑制或几种方案 [41] 联合应用已成为前沿治疗 基础研究显示, 胃 癌患者外周循环血 VEGF 含量明显升高, 且这类患 者预后较差 VEGF 及 VEGF 受体 1-4(VEGFR1-4) 是 [10] 血管生成的关键因子, 有研究表明, 两者约在 36%~40% 胃癌组织中呈过表达 贝伐单抗是与 VEGFA 特异性结合的单克隆 抗体, 抗原抗体结合后可抑制 VEGFA 与 VEGFR 的 特异性结合, 从而抑制肿瘤新生血管的生成 晚 期结直肠患者应用抗 VEGFA 单克隆抗体贝伐单抗 (bevacizumab) 可有生存获益 但 Ⅲ 期 AVAGAST [11] 和 AVATAR [10] 试验的结果显示 AGC 患者, 在铂 类 + 氟尿嘧啶基础上加用贝伐单抗并未改善生存结 局 AVAGA ST 的亚组分析显示欧美较亚洲人群在 中位生存时间上可能会有获益 [11], 而 AVATAR 进一 [10] 步研究证实中国 AGC 患者在顺铂 + 氟尿嘧啶基础 上应用贝伐单抗并不能提高 OS 及 PFS 2.2 作用于 VEGFR 的药物 雷莫芦单抗 (ramucirumab) 是一种完全人源化 IgG1 单克隆抗体, 能够与 VEGFR2 特异性结合并 阻断下游血管生成信号通路, 从而抑制肿瘤血管 生成 雷莫芦单抗联合最佳支持治疗较安慰剂可 将一线治疗失败 AGC 患者的中位 OS 从 3.7 月调至 5.2 月 (P=0.047) [12], 此 Ⅲ 期 REGARD 临床试验首次 证实雷莫芦单抗是一线治疗失败 AGC 的有效靶向 药物 另外一个 Ⅲ 期临床研究 [42] RAINBOW 的结 果显示一线铂类 + 氟尿嘧啶方案失败后, 二线方案 应用雷莫芦单抗 + 紫杉醇较紫杉醇单药 OS 可提高 2.2 个月 因此 2014 年 4 月美国 FDA 批准雷莫芦单 抗适用于一线铂类 + 氟尿嘧啶化疗失败后的 AGC 或 GDJ 腺癌患者的二线治疗 继雷莫芦单抗在胃癌抗 血管生成领域的成功之后, 其他抗血管生成药物 也不断涌现, 其中以 VEGFR2 为靶点的酪氨酸激酶 受体抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tkis) 阿帕
1576 临床与病理杂志, 2015, 35(8) http://www.lcbl.net 替尼 (apatinib) 与多靶点阿西替尼 (axitinib) 和帕唑 帕尼 (pazopanib) 等为主 阿帕替尼是中国自主研发并上市的口服小 [14] 分子 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂,Li 等进行的 Ⅱ 期临床试验显示阿帕替尼可明显提高二线治 疗失败 AGC 患者生存结局, 随后关于阿帕替尼 Ⅲ 期临床试验 (NCT01512745) 结果显示阿帕替尼 较安慰剂组显著延长 OS(6.5 vs. 4.6 月,P<0.016) 及 PFS(2.6 vs. 1.7 月,P<0.0001), 并使疾病控制率接 近 50% 阿西替尼及帕唑帕尼是多靶点 RTK 抑制剂, 作用靶点包括 VEGFR1-3 血小板衍生生长因子受 体 (platelet-derived growth factor receptors,pdgfr) 等 ; 两者均用于晚期肾细胞癌, 后者也适用于既 [43] 往接受化疗晚期软组织肉瘤患者 He 等通过经 体内及体外研究发现阿西替尼单用或联合 5- 氟尿嘧 啶可显著抑制人胃癌细胞系 (BGC-823) 的生长, 随 [42] 后 Oh 等进行了阿西替尼联合卡培他滨和顺铂用 于 AGC 的 Ⅰ 期临床实验 (NCT00842244) 另外, NCT01130805 NCT01503372 是目前正在进行的 关于帕唑帕尼联合铂类和氟尿嘧啶类治疗 AGC 有 效性的 Ⅱ 期临床试验, 但以上研究目前均无进一 步的试验结果 3 总结和展望 胃癌驱动基因组学的研究发展已经使得 EGFR HER2-3 VEGFR2 c-met FGFR1-2 及 PI3K/AKTA/mTOR 等信号通路越来越为人们熟 知, 并逐渐出现针对各个分子通路的靶向治疗药 物 例如抗 HER2 的曲妥珠单抗 抗 VEGFR2 的 雷莫芦单抗及阿帕替尼是目前已证明能够改善 AGC 患者生存结局的靶向药物 虽然胃癌的分子 特性研究可为靶向治疗筛选出特定人群, 但目前 已出结果的临床研究显示药物的有效率仅维持于 25%~40% 之间 因此, 未来仍迫切需要新型靶向 药物的研发与使用, 以期进一步提高 AGC 患者生 存时间 参考文献 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[ J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108. 2. GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group, Paoletti X, Oba K, et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a metaanalysis[ J]. JAMA, 2010, 303(17): 1729-1737. 3. Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG, et al. Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116: a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection[ J]. J Clin Oncol, 2012, 30(19): 2327-2333. 4. Dulak AM, Schumacher SE, van Lieshout J, et al. Gastrointestinal adenocarcinomas of the esophagus, stomach, and colon exhibit distinct patterns of genome instability and oncogenesis[ J]. Cancer Res, 2012, 72(17): 4383-4393. 5. Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 490-499. 6. Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 481-489. 7. Satoh T, Lee KH, Rha SY, et al. Randomized phase II trial of nimotuzumab plus irinotecan versus irinotecan alone as second-line therapy for patients with advanced gastric cancer[ J]. Gastric Cancer, 2014. [Epub ahead of print]. 8. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target[ J]. Ann Oncol, 2008, 19(9): 1523-1529. 9. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2010, 376(9742): 687-697. 10. Shen L, Li J, Xu J, et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase III study (AVATAR study)[ J]. Gastric Cancer, 2015, 18(1): 168-176. 11. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29(30): 3968-3976. 12. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[ J]. Lancet, 2014, 383(9911): 31-39. 13. Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX, et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(31): 3935-3943. 14. Li J, Qin S, Xu J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced
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