顺尔宁®说明书

核准日期 :2007 年 03 月 12 日修改日期 :2007 年 09 月 13 日修改日期 :2007 年 12 日 11 日修改日期 :2008 年 02 月 29 日修改日期 :2008 年 06 月 27 日修改日期 :2008 年 08 月 07 日修改日期 :2008 年 09 月 17 日修改日期 :2008 年 12 月 30 日修改日期 :2010 年 03 月 16 日 修改日期 :2010 年 07 月 05 日 孟鲁司特钠片说明书 [ 药品名称 ] 通用名称 : 孟鲁司特钠片 商品名称 : 顺尔宁 英文名称 :Montelukast Sodium Tablets 汉语拼音 :Menglusitena Pian 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 [ 成份 ] 本品主要成份为孟鲁司特, 其化学名为 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7- 氯 -2- 喹啉 ) 乙烯基 ] 苯基 - 3-[2-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 苯基 ] 丙基 ] 硫 ] 甲基 ] 环丙烷乙酸钠化学结构式 : S COO - Na + Cl N HO 分子式 :C 35 H 35 ClNNaO 3 S H 3 C H 3 C 分子量 :608.18. [ 性状 ] 本品为浅黄色异形薄膜衣片 [ 适应症 ] 1

本品适用于 15 岁及 15 岁以上成人哮喘的预防和长期治疗, 包括预防白天和夜间的哮 喘症状, 治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩 本品适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状 (15 岁及 15 岁以上成人的季节性过敏性鼻炎 和常年性过敏性鼻炎 ) [ 规格 ] 10mg( 以孟鲁司特计 ) [ 用法用量 ] 每日一次, 每次一片 (10mg) 哮喘病人应在睡前服用 过敏性鼻炎病人可根据自 身的情况在需要时服药 同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次 15 岁及 15 岁以上患有哮喘和 / 或过敏性鼻炎的成人患者每日一次, 每次 10mg 一般建议 以哮喘控制指标来评价治疗效果, 本品的疗效在用药一天内即出现 本品可与食物 同服或另服 应建议患者无论在哮喘控制还是恶化阶段都坚持服用 量 老年患者 肾功能不全患者 轻至中度肝损害的患者及不同性别的患者无需调整剂 孟鲁司特钠片与其它哮喘治疗药物的关系 本品可加入患者现有的治疗方案中 减少合并用药的剂量 : 支气管扩张剂 单用支气管扩张剂不能有效控制的哮喘患者, 可在治疗方案中加入本品, 一旦有明 显的临床疗效反应 ( 一般出现在首剂用药后 ), 根据患者的耐受情况, 可将支气管扩张 剂剂量减少 吸入糖皮质激素 对接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者加用本品后, 可根据患者的耐受情况适当减 少糖皮质激素的剂量 应在医师指导下逐渐减量 某些患者可逐渐减量直至完全停用吸 入糖皮质激素 但不应当用本品突然替代吸入糖皮质激素 [ 不良反应 ] 2

本品一般耐受性良好, 不良反应轻微, 通常不需要终止治疗 本品总的不良反应发 生率与安慰剂相似 15 岁及 15 岁以上哮喘患者 已在大约 2600 名 15 岁及 15 岁以上的成年哮喘患者中进行了临床研究, 评价了本品 的安全性 在两项设计相似, 安慰剂对照的为期 12 周的临床研究中, 本品治疗组中与药 物相关的发生率 1% 且高于安慰剂组的不良事件是腹痛和头痛 但这些不良事件的发生 率在两组间无显著差异 在临床研究中, 累积已有 544 名患者使用本品治疗至少 6 个月 253 名患者治疗 1 年 21 名患者治疗 2 年 随着使用本品治疗时间的延长, 不良事件发生的情况无改变 15 岁及 15 岁以上季节性过敏性鼻炎患者 已在 2199 名 15 岁及 15 岁以上成年季节性过敏性鼻炎患者中进行了临床研究, 评价 本品的安全性 每天早晨或夜间服用本品一次耐受性良好, 不良反应发生率与服用安慰 剂类似 在安慰剂对照的临床研究中, 本品治疗组中未发现与药物相关的发生率 1%, 且 高于安慰剂组的不良事件 在为期 4 周的安慰剂对照临床研究中, 安全性情况与 2 周临床 研究一致 在所有的临床研究中, 嗜睡的发生率与安慰剂组相似 15 岁及 15 岁以上常年性过敏性鼻炎患者 已在 3235 名 15 岁及 15 岁以上成年常年性过敏性鼻炎患者中进行了两项为期六周的 安慰剂对照的临床研究, 评价本品的安全性情况 每天服用本品一次耐受性良好, 不良 反应发生率与服用安慰剂组类似, 且与季节性过敏性鼻炎的临床研究结果一致 在这两 项临床研究中, 治疗组中的不良事件发生率低于 1%, 且未发现与药物相关, 发生率高于 安慰剂组的不良事件 嗜睡的发生率与安慰剂组相似 本品上市使用后有以下不良反应报告 : 感染和传染 : 上呼吸道感染 血液和淋巴系统紊乱 : 出血倾向增加 免疫系统紊乱 : 包括过敏反应的超敏反应 罕见的肝脏嗜酸性粒细胞浸润 精神系统紊乱 : 包括攻击性行为或敌对性的兴奋 焦虑 抑郁 夜梦异常 幻觉 失眠 易激惹 烦躁不安 梦游 自杀的想法和行为 ( 自杀 ) 震颤 神经系统紊乱 : 眩晕 嗜睡 感觉异常 / 触觉减退及罕见的癫痫发作 心脏紊乱 : 心悸 呼吸, 胸腔和纵隔系统紊乱 : 鼻衄 3

胃肠道紊乱 : 腹泻 消化不良 恶心 呕吐 肝胆紊乱 :ALT 和 AST 升高 非常罕见的肝炎 ( 包括胆汁淤积性, 肝细胞和混合型肝损害 ) 皮肤和皮下组织紊乱 : 血管性水肿 挫伤 结节性红斑 瘙痒 皮疹 荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织紊乱 : 关节痛 包括肌肉痉挛的肌痛 其他紊乱和给药部位情况 : 水肿, 发热 [ 禁忌 ] 对本品中任何成份过敏者禁用 [ 注意事项 ] 口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定 因此, 不应用于治疗急性哮喘发作 虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量, 但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素 接受包括白三烯受体拮抗剂在内的抗哮喘药物治疗的患者, 在减少全身用糖皮质激素剂量时, 极少病例发生以下一项或多项情况 : 嗜酸性粒细胞增多症 血管性皮疹 肺部症状恶化 心脏并发症和 / 或神经病变 ( 有时诊断为 Churg-Strauss 综合征 一种全身性嗜酸细胞性血管炎 ) 虽然尚未确定这些情况与白三烯受体拮抗剂的因果关系, 但在接受本品治疗的患者减少全身糖皮质激素剂量时, 建议应加以注意并作适当的临床监护 [ 孕妇及哺乳期妇女用药 ] 无妊娠妇女研究资料, 除非明确需要服药, 孕妇应避免服用本品 全球上市后经验显示, 妊娠期间使用本品后有罕见的新生儿先天性肢体缺陷的报道 这些妇女中绝大部分在怀孕期间还使用了其他哮喘治疗药物 本品的使用与这些事件的因果关系尚未建立 尚不明确本品是否能从乳汁分泌 由于许多药物均可从乳汁分泌, 哺乳期妇女应慎用本品 [ 儿童用药 ] 已在 6 个月至 14 岁儿童中进行了安全性和有效性研究 2 岁至 14 岁儿童患者用药可参见孟鲁司特钠咀嚼片的 [ 用法用量 ] 6 个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究 研究表明本品不会影响儿童的生长速率 [ 老年用药 ] 临床研究中, 本品的有效性和安全性无年龄差异 4

[ 药物相互作用 ] WPC-MK0476-T-092004-092009-102009(LR)-CN 本品可与其它一些常规用于哮喘的预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用 在药物相互作用研究中, 推荐剂量的本品不对下列药物产生有临床意义的药代动力学影 响 : 茶碱 泼尼松 泼尼松龙 口服避孕药 ( 乙炔雌二醇 / 炔诺酮 35/1) 特非那定 地 高辛和华法林 在合并使用苯巴比妥的患者中, 孟鲁司特的血浆浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 减少 大约 40% 但是不推荐调整本品的使用剂量 体外试验表明孟鲁司特是 CYP2C8 的抑制剂 然而, 一项关于孟鲁司特和罗格列酮 ( 一种主要通过 CYP2C8 代谢的典型探测底物 ) 药物相互作用的临床研究数据表明孟鲁 司特在体内对 CYP2C8 没有抑制作用 因此认为孟鲁司特不会对通过这种酶代谢的药物 ( 例如 : 紫杉醇 罗格列酮 瑞格列奈 ) 产生影响 [ 药物过量 ] 尚无关于临床治疗中本品过量的专门资料 在治疗慢性哮喘的研究中, 成年患者使 用的剂量高达每日 200mg, 连续用药 22 周及短期研究中使用的剂量高达每日 900mg, 连 续用药约 1 周, 均未出现有临床意义的不良事件 已有上市后急性药物过量的报道和使用本品的临床研究 其中包括成人和儿童使用 高达 1000mg 剂量的报道 临床和实验室发现均一致显示了其在成人和儿童患者的安全 性 在大部分药物过量的报告中, 没有不良事件 最常发生的不良事件与安全性特征一 致, 包括腹痛 嗜睡 口渴 头痛 呕吐和精神运动过度 尚不清楚本品是否能经腹膜或血液透析清除 [ 药理毒理 ] 药理学 半胱氨酰白三烯 (LTC 4,LTD 4,LTE 4 ) 是强效的炎症介质, 由包括肥大细胞和嗜酸 性粒细胞在内的多种细胞释放 这些重要的哮喘前介质与半胱氨酰白三烯 (CysLT) 受体 结合 I 型半胱氨酰白三烯 (CysLT 1 ) 受体分布于人体的气道 ( 包括气道平滑肌细胞和气 道巨噬细胞 ) 和其他的前炎症细胞 ( 包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞 ) CysLTs 与 哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程相关 在哮喘中, 白三烯介导的效应包括一系列的气 道反应, 如支气管收缩 粘液分泌 血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集 在过敏性鼻 5

炎中, 过敏原暴露后的速发相和迟发相反应中, 鼻粘膜均会释放与过敏性鼻炎症状相关 的 CysLTs 鼻内 CysLTs 激发会增加鼻部气道阻力和鼻阻塞的症状 本品是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂 生物化学和药理学的生物测 定显示, 孟鲁司特对 CysLT 1 受体有高度的亲和性和选择性 ( 与其它有药理学重要意义的 气道受体如类前列腺素 胆碱能和 β- 肾上腺能受体相比 ) 孟鲁司特能有效地抑制 LTC 4 LTD 4 和 LTE 4 与 CysLT 1 受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性 目前 的研究认为孟鲁司特并不拮抗 CysLT 2 受体 毒理学 急性毒性 在小鼠和大鼠中, 当单次口服孟鲁司特钠的剂量高达 5000mg/kg( 小鼠和大鼠的剂量 分别为 15,000mg/m 2 和 29,500mg/m 2 ) 时, 未出现死亡 此剂量为最大测试剂量 ( 口服 LD 50 >5000mg/kg), 相当于成人每日推荐剂量的 25,000 倍 * 长期毒性 在猴子和大鼠中的试验长达 53 周, 而在幼猴和小鼠中则长达 14 周 试验结果显示孟 鲁司特钠有良好的耐受性, 并且使用的剂量有很大的安全范围 当给任何试验动物使用 至少是人类推荐剂量 125 倍的孟鲁司特钠时, 未发现对毒理学指标有任何影响 * 在成人 和儿童患者中都未发现不能使用治疗剂量孟鲁司特钠的情况 致癌性 在大鼠口服剂量高达 200mg/kg/ 天 用药 106 周的研究和小鼠口服剂量高达 100mg/kg/ 天 用药 92 周的研究中, 都未发现孟鲁司特钠有致癌性 这些剂量相当于成人 推荐剂量的 1000 倍和 500 倍 * 致突变性 未发现孟鲁司特钠有基因毒性和致突变作用 在体外微生物突变试验和 V-79 哺乳 动物细胞突变试验中, 无论有无代谢活性, 孟鲁司特钠均为阴性反应 在体外进行的大 鼠肝细胞碱洗脱试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中, 无论有无微粒体酶活性系 统, 均无基因毒性作用 同样, 当雄性或雌性小鼠口服高达 1200mg/kg(3600mg/m 2 ) ( 成人每天推荐剂量的 6000 倍 * ) 的孟鲁司特钠后, 未发现有诱导骨髓细胞染色体异常的 作用 生殖毒性 在雄性大鼠口服孟鲁司特钠的剂量高达 800mg/kg/ 天和雌性大鼠口服剂量高达 6

100mg/kg/ 天的研究中, 未发现对生育和生殖能力有影响 这些剂量分别高于成人推荐剂 量的 4000 倍和 500 倍 * 在对发育的毒性研究中, 当给大鼠使用剂量高达 400mg/kg/ 天和给兔使用剂量高达 100mg/kg/ 天的孟鲁司特钠时, 未发现与治疗相关的不良作用 在大鼠和兔中确实存在其 胎儿接触到孟鲁司特钠的情况, 并在哺乳大鼠的乳汁中明显检测到孟鲁司特钠 [ 药代动力学 ] 吸收 孟鲁司特口服吸收迅速而完全 成人空腹服用 10mg 薄膜衣片后, 血浆药物浓度于 3 小时 (T max ) 达到峰值浓度 (C max ) 平均口服生物利用度为 64% 普通饮食对口服生物利用 度和 C max 无影响 临床研究显示进食后任何时间服用 10mg 薄膜衣片的孟鲁司特钠均是安 全且有效的 分布 99% 以上的孟鲁司特钠与血浆蛋白结合 孟鲁司特的稳态分布容积平均为 8~11 升 同位素标记的孟鲁司特在大鼠中的研究显示, 只有极少量的孟鲁司特通过血脑屏障 而 且, 在用药后 24 小时, 所有其它组织中的放射标记物量也极少 代谢 孟鲁司特几乎被完全代谢 在使用治疗剂量的研究中, 成人和儿童稳态情况下, 血 浆中未测出孟鲁司特的代谢物 在体外使用人肝微粒体进行的研究显示, 细胞色素 P450 3A4 和 2C9 与孟鲁司特的代 谢有关 根据体外人肝微粒体的进一步研究结果, 孟鲁司特治疗剂量的血浆浓度不抑制 细胞色素 P450 3A4 2C9 1A2 2A6 2C19 或 2D6 排泄 在健康成人中孟鲁司特的平均血浆清除率为 45mL/ 分 口服同位素标记的孟鲁司特 后, 在随后 5 天采集的大便中检测出 86% 的放射活性, 尿中测出的量 <0.2% 结合孟鲁司 特口服生物利用度考虑, 孟鲁司特及其代谢物几乎全部经由胆汁排泄 在健康青年中进行的许多研究显示孟鲁司特平均血浆半衰期为 2.7~5.5 小时 在口服 剂量高至 50mg 的范围内, 孟鲁司特的药代动力学近似线性关系 未发现清晨和夜间服用 孟鲁司特的药代动力学有差异 每天一次服用 10mg 孟鲁司特, 血浆中只有极少量的 原药积聚 (~14%) 7

* 按成人体重 50kg 计特殊患者对老年人 肾功能不全的患者或轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量 尚无严重肝功能不全 (Child-Pugh 评分 >9 分 ) 的患者使用孟鲁司特的临床资料 [ 贮藏 ] 15-30 室温保存, 防潮和遮光 [ 包装 ] 铝塑板包装,5 片 / 盒,7 片 / 盒,7 片 X2 板 / 盒 [ 有效期 ] 36 个月 [ 执行标准 ] 进口药品注册标准 JX20010356 [ 批准文号 ] 国药准字 J20070058 进口药品注册证号 H20070258 [ 生产企业 ] 公司名称 :Merck Sharp & Dohme Ltd. 地址 :Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, U.K. 生产厂 :Merck Sharp & Dohme Ltd. 生产厂地址 :Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, U.K. 分包装厂 : 杭州默沙东制药有限公司分包装厂地址 : 杭州市拱墅区莫干山路 864 号邮政编码 :310011 联系电话 :021-22118888 传真号码 : 021-22118500 8