肿瘤 2013 年 3 月第 33 卷第 3 期 TUMOR Vol. 33, March 2013 www.tumorsci.org 271 临床研究 Clinical Research DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2013.03. 011 Copyright 2013 by TUMOR 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征和预后的关系 张晓辉, 孙强, 周易冬, 茅枫, 关竞红, 林燕中国医学科学院协和医科大学北京协和医院乳腺外科, 北京 100032 [ 摘要 ] 目的 : 探讨腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征和预后的关系 方法 : 回顾性分析 181 例可手术的腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的临床病理资料, 并对这些患者进行分子分型 所有患者的随访时间为 44 ~ 68 个月, 中位随访时间为 58 个月 对乳腺癌患者的年龄 原发肿瘤大小 腋窝淋巴结转移个数和分子分型进行预后相关因素分析 结果 :181 例乳腺癌患者分成 luminal 型 (105 例,58.0%) 人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2) 过表达型 (32 例,17.7%) 和 basal-like 型 (44 例,24.3%) HER-2 过表达型患者的原发肿瘤较大, 腋窝淋巴结转移个数较多 Luminal 型 basal-like 型和 HER-2 过表达型患者的复发率分别为 17.1%(18/105) 31.8%(14/44) 和 37.5%(12/32), 差异有统计学意义 (P = 0.026);luminal 型 basal-like 型和 HER-2 过表达型患者的死亡率分别为 6.7%(7/105) 13.6%(6/44) 和 18.8%(6/32), 其中 luminal 型与非 luminal 型患者的死亡率差异有统计学意义 (P = 0.048) Luminal 型患者的 5 年无病生存率明显高于 HER-2 过表达型和 basal-like 型患者 (P = 0.025),luminal 型患者的 5 年总生存率也明显高于 HER-2 过表达型患者 (P = 0.039) 预后相关因子分析结果显示, 腋窝淋巴结转移个数和分子分型均是独立的预后因素 (P < 0.05) 结论 : 在未使用分子靶向药物治疗的情况下, 在腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者中,HER-2 过表达型患者的预后最差, luminal 型患者的预后最佳 腋窝淋巴结转移个数和分子分型均是乳腺癌患者的独立预后因素 [ 关键词 ] 乳腺肿瘤 ; 腋窝淋巴结转移 ; 分子分型 ; 生存 ; 预后 [ 中图分类号 ] R737.9 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1000-7431 (2013) 03-0271-05 Association of molecular subtyping with clinicopathologic features and prognosis in breast cancer patients with axillary lymph node metastasis ZHANG Xiao-hui, SUN Qiang, ZHOU Yi-dong, MAO Feng, GUAN Jing-hong, LIN Yan Department of Breast Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100032, China [ABSTRACT] Objective: The aim of this study was to explore the association of different molecular subtypes with the clinicopathologic features and the prognosis in breast cancer patients with axillary lymph node metastasis. Methods: The clinicopathologic information of 181 operable breast cancer patients with axillary lymph node metastasis was retrospectively analyzed. These patients were classified into different groups according to molecular subtyping. All patients were followed-up with a median of 58 months (range: 44-68 months). The multivariate analysis was performed to evaluate the prognostic indicators among the potential factors including age, primary tumor size, number of metastatic axillary lymph nodes and molecular subtype. Results: Of all 181 patients, 58.0% (105/181) were luminal subtype, 24.3% (44/181) were basal-like subtype, and 17.7% (32/181) were HER-2 overexpression subtype. HER-2 overexpression was closely associated with increased tumor size and more positive lymph nodes. The relapse rates of luminal, basal-like and HER-2 overexpression subtypes were 17.1% (18/105), 31.8% (14/44) and 37.5% (12/32), respectively (P = 0.026); the death rates of luminal, basal-like and HER-2 overexpression subtypes were 6.7% (7/105), 13.6% (6/44) and 18.8% (6/32), respectively (luminal vs non-luminal, P = 0.048). The five-year disease-free survival rate of patients with luminal subtype was much higher than those of the patients with HER-2 overexpression and basal-like subtypes (log-rank test, P = 0.025); the five-year overall survival rate of patients with luminal subtype was also much higher Correspondence to: SUN Qiang( 孙强 ) E-mail: sunq@medmail.com.cn Received 2012-10-30 Accepted 2012-12-05
272 张晓辉, 等. 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征和预后的关系 than that of patients with HER-2 overexpression subtype (log-rank test, P = 0.039). COX proportional hazards model revealed that primary tumor size and the number of metastatic axillary lymph nodes were both independent prognostic indicators (P > 0.05). Conclusion: In axillary lymph node-positive breast cancer patients not receiving targeted molecular therapy, the subtype of HER-2 overexpression has the worst prognosis while the subtype of luminal has the best. The primary tumor size and the number of metastatic axillary lymph nodes were both independent prognostic indicators for breast cancer patients. [KEY WORDS] Breast neoplasms; Axillary lymph node metastasis; Molecular subtyping; Survival; Prognosis [TUMOR, 2013, 33 (03): 271-275] 当前, 国内关于乳腺癌分子分型与预后关系的研究不多, 且由于早期淋巴结阴性乳腺癌患者的预后较好, 因此往往减弱了不同分子分型乳腺癌患者预后的统计学差异 为此, 本研究选择 2003 年 12 月 2005 年 12 月本科收治的腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者, 对这些患者进行分子分型 临床病理特征和预后的分析 1 资料与方法 1.1 临床资料 2003 年 12 月 2005 年 12 月本科共收治 181 例腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者, 均为女性, 年龄为 24 ~ 73 岁 ( 中位年龄为 50 岁 ) 181 例患者的病理类型均为浸润性导管癌 ;67 例 (37.0%) 患者的乳腺肿瘤最大径 2 cm,98 例 (54.1%) 患者的腋窝淋巴结转移个数为 1 ~ 3 个 ; 根据 2002 年国际抗癌联盟乳腺癌临床实践指南的分期标准 :Ⅰ 期 10 例 (5.5%),Ⅱ 期 85 例 (47.0%), Ⅲ 期 86 例 (47.5%) 所有患者在术后均按照美国国家综合癌症网 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南接受综合治疗 鉴于本组患者所处年代较早, 因此人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2) 过表达者未接受曲妥珠单抗治疗 1.2 分子分型应用免疫组织化学法检测肿瘤组织中雌激素受体 (estrogen receptor,er) 和孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 的表达情况,ER 和 PR 阳性表达均定位于细胞核 如果 > 10% 的乳腺癌细胞表达 ER 或 PR, 则定义为 ER 或 PR 阳性 HER-2 的判断标准参照美国临床肿瘤学会 / 美国病理学医师学院 乳腺癌 HER-2 检测指南 根据乳腺癌组织 ER PR 和 HER-2 表达情况, 将 181 例乳腺癌患者分成 luminal 型 (105 例,58.0%) HER-2 过表达型 (32 例,17.7%) 和 basal-like 型 (44 例,24.3%) 1.3 随访和生存分析 181 例患者的随访时间为 44 ~ 68 个月, 中位随访时间为 58 个月 观察患者的肿瘤复发和生存情况 1.4 统计学方法应用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析 Kaplan-Meier 法绘制不同分子分型乳腺癌患者的生存曲线, 应用 COX 比例风险模型进行预后的多因素分析 2 结果 2.1 不同分子分型乳腺癌患者的临床病理特征本研究中, 乳腺癌不同分子分型患者的年龄 原发肿瘤大小 腋窝淋巴结转移个数和临床分期见表 1 HER-2 过表达型患者的原发肿瘤大小 腋窝淋巴结转移个数和临床分期均显示出相对最差的趋势, 而 basal-like 型患者的临床病理特征与 luminal 型患者相近 2.2 不同分子分型乳腺癌患者的预后至随访结束, 全组 181 例患者中, 有 44 例患者出现复发, luminal 型 basal-like 型和 HER-2 过表达型患者的复发率分别为 17.1%(18/105) 31.8%(14/44) 和 37.5%(12/32), 差异有统计学意义 (P = 0.026);19 例患者死亡,luminal 型 basal-like 型和 HER-2 过表达型患者的死亡率分别为 6.7% (7/105) 13.6%(6/44) 和 18.8%(6/32), 其中 luminal 型与非 luminal 型患者的死亡率差异有统计学意义 (P = 0.048) Luminal 型患者的 5 年无病生存率明显高于 HER-2 过表达型和 basal-like 型患者 (log-rank 检验,P = 0.025), 见图 1A;luminal 型患者的 5 年总生存率也明显高于 HER-2 过表达型患者 (log-rank 检验,P = 0.039), 见图 1B 2.3 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的预后相关因素分析对乳腺癌患者的年龄 原发肿瘤大小 腋窝淋巴结转移个数和分子分型进行预后多因素分析的结果显示, 年龄 腋窝淋巴结转移个数和分子分型与无病生存率显著相关 (P < 0.05); 原发肿瘤大小 腋窝淋巴结转移个数和分子分型与总生存率显著相关 (P < 0.05), 见表 2
张晓辉, 等. 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征和预后的关系 273 表 1 腋窝淋巴结转移的不同分子分型乳腺癌患者的临床病理特征 Table 1 The clinicopathological characteristics of breast cancer patients with axillary lymph node metastasis by molecular subtyping [n (%)] Characteristic Luminal (N = 105) Basal-like (N = 44) HER-2 (N = 32) P value Age/year Median 49 48 52 > 0.05 50 58 24 13 > 50 47 20 19 Primary tumor size d/cm > 0.05 2 40 (38.1) 18 (40.9) 9 (28.1) > 2 65 (61.9) 26 (59.1) 23 (71.9) Number of metastatic axillary lymph nodes 0.03 1-3 54 (51.4) 30 (68.2) 14 (43.8) > 3 51 (48.6) 14 (31.8) 18 (56.2) Clinical staging > 0.05 Ⅰ 4 (3.8) 5 (11.4) 1 (3.1) Ⅱ 52 (49.5) 20 (45.5) 13 (40.6) Ⅲ 49 (46.7) 19 (43.2) 18 (56.3) Fig. 1 The sur vival cur ves of breast cancer patients with axillar y lymph node metastasis by molecular subtyping. A: Disease-free survival (comparison of HER-2 overexpression subtype with luminal and basal-like subtypes, P=0.025); B: Overall sur vival (comparison between HER-2 overexpression and luminal subtypes, P =0.039). HER-2: Human epidermal growth factor receptor 2. 图 1 腋窝淋巴结转移的不同分子分型乳腺癌患者的生存曲线 表 2 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者预后相关因素的 COX 比例风险模型分析 Table 2 Results of COX proportional hazards model of prognosis-related factors in 181 breast cancer patients with axillary lymph node metastasis Factor DFS OS HR (95% CI) P HR (95% CI) P Age/year ( 50 vs > 50) 1.876 (1.016-3.465) 0.044 2.115 (0.774-5.782) 0.144 Tumor size d/cm ( 2 vs > 2) 1.668 (0.856-3.253) 0.133 10.653 (1.405-80.760) 0.022 Number of metastatic axillary lymph nodes (1-3 vs > 3) 2.463 (1.325-4.577) 0.004 9.297 (2.110-40.960) 0.003 Subtyping (luminal vs non-luminal) 2.291 (1.248-4.205) 0.007 2.529 (1.014-6.308) 0.047 DFS: Disease-free survival; OS: Overall survival; Non-luminal: Basal-like+HER-2 overexpression; HR : Hazard ratio; CI : Confidence interval. 3 讨论 近年来, 随着分子生物学的发展以及生物学标志物的不断出现, 人们应用 ER PR 和 HER-2 等 指标来指导乳腺癌患者的治疗及预后的判断 2011 年的 St. Gallen 国际乳腺癌会议正式提出了基于分子分型对乳腺癌进行治疗的理论 [3] 鉴于大多数腋窝淋巴结无转移的早期乳腺癌 [1, 2]
274 张晓辉, 等. 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征和预后的关系 [4, 患者的预后较好 5], 并且这一部分人群可能在一定程度上增加了病例基数而影响最终的分析结果, 因此作者认为应分别对有或无腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者进行分析 为此, 本研究回顾性分析了本科 181 例腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者的临床病理特征和预后情况, 以期为临床实践提供指导 [6] 2000 年,Perou 等将乳腺癌分为 luminal A luminal B HER-2 过表达 basal-like 和 normal 型 2011 年 St. Gallen 国际乳腺癌会议提出了简易临床分型, 即根据 ER PR HER-2 和 Ki-67 的表达, 将乳腺癌分为 luminal A luminal B HER-2 过表达和 basal-like 型 [3] [7] Ihemelandu 等的研究结果显示,luminal A luminal B HER-2 过表达和 basal-like 型乳腺癌患者的发病率分别为 50.0% [8] 14.1% 12.7% 和 23.2% 袁中玉等分析了 1 280 例乳腺癌患者, 发现 basal-like HER-2 过表达和 luminal 型乳腺癌患者分别占 20.9% 23.2% 和 55.9% 本研究中,luminal 型 (105 例,580.%) HER-2 过表达型 (32 例,17.7%) 和 basal-like 型 (44 例,24.3%) 所占比例与上述研究的结果相近 此外, 有报道指出分子分型与人种和种族有关, basal-like 型在非洲裔美国人中的发病率较高 [9] ; 中国人 日本人 菲律宾人和朝鲜人的 luminal A 型所占比例分别为 66.7% 80.0% 48.5% 和 47.1%, 而菲律宾人的 HER-2 过表达型所占比例最高 (45.6%) [10] 目前对于各分子分型与乳腺癌临床病理特征 [11] 之间的关系, 尚无定论 杨钱等对 1 153 例乳腺癌患者进行研究, 结果显示年龄 肿瘤大小 淋巴结转移情况和临床分期在不同分子分型患者之间的差异无统计学意义 (P > 0.05) 美国 NCCN 对 15 204 名乳腺癌患者进行了分析, 其中 basal-like 型和 HER-2 过表达型各占 17%, basal-like 型多见于非洲裔美国人以及绝经前高体质量指数人群, 乳腺钼靶 X 线摄影检查不易发现, 并且具有淋巴结转移较少的特点 [12] 本研究对腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者进行了分析, 结果发现肿瘤最大径 > 2 cm 以及腋窝淋巴结转移个数 > 3 个在 HER-2 过表达型患者中最多见 一些研究认为,basal-like 型患者的预后最差, 那么是否也意味着 basal-like 型患者的临床病理特性也最差呢? 此外, 又如何理解本研究中 HER-2 过表达型患者的临床病理特性和预后均是最差的结果呢? 关于分子分型与临床病理之间是一种因果关系还是共同影响预后的平行关系, 作者倾向于是一种平行关系 本研究的 COX 比例风险模型分析结果 显示, 腋窝淋巴结转移个数和分子分型均是独立的预后因素, 这也充分支持了分子分型与临床病理之间的平行关系 [12] 乳腺癌分子分型与预后密切相关 Lin 等研究显示, 由于分子分型导致的死亡差异在术后 2 年最为显著, 本研究得到的生存曲线也显示出 [7] 这种趋势 Ihemelandu 等报道了 372 例乳腺癌患者的随访结果,basal-like HER-2 过表达 luminal A 和 luminal B 型患者的平均生存期分别为 63.3 64.4 73.4 和 77.6 个月, 其中尤以 basallike 和 HER-2 过表达型患者的预后最差 (P =0.040) [13] Bauer 等回顾性分析了 basal-like 型和其他分子分型乳腺癌患者的临床资料, 发现 basal-like 型 [8] 患者的预后较差 然而, 袁中玉等发现 basallike HER-2 过表达和 luminal 型乳腺癌患者的 5 年无瘤生存率分别为 72.2% 68.2% 和 86.2%,5 年总生存率分别为 88.6% 83.8% 和 95.8% 本研究结果显示,luminal basal-like 和 HER-2 过表达型患者的复发率分别为 17.1% 31.8% 和 37.5% (P = 0.026), 死亡率分别为 6.7% 13.6% 和 18.8% Luminal 型患者的 5 年无病生存率明显高于 HER-2 过表达型和 basal-like 型患者 (P = 0.025), luminal 型患者的总生存率也明显高于 HER-2 过表达型患者 (P = 0.039) 由此提示,HER-2 过表达型患者的预后最差,luminal 型患者的预后最好, 这与以往许多研究认为 basal-like 型患者预后最差的结论并不一致 此外, 本研究的预后相关因素分析结果显示, 腋窝淋巴结转移个数和分子分型都是腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的独立预后因素 必须指出的是, 有关 HER-2 过表达型和 basal-like 型患者预后孰优孰劣的研究报道并不多, 大多数研究均提及 basal-like 型乳腺癌复发较早 预后较差以及缺乏有效的治疗手段 [14], 并且 HER-2 过表达型和 basal-like 型患者的预后均 [12, 不如 luminal 型 15] 本研究结果显示, 肿瘤最大径 > 2 cm 以及腋窝淋巴结转移个数 > 3 个在 HER-2 过表达型患者中最多见, 并且在未接受曲妥珠单抗治疗的情况下,HER-2 过表达型患者的预后最差 ( 尽管差异未达到统计学意义 ) 作者认为, 乳腺癌患者的预后是由诸多因素综合决定的, 最重要的是临床病理特征和分子分型, 二者之间并非因果关系, 而是独立的预后因素 尽管对于 basal-like 型患者除进行化疗以外, 目前尚缺乏有效而系统的治疗手段, 但这并不等同于 basal-like 型患者的预后最差或临床病理特性最差 鉴于本研究中 HER-2 过表达型患者的临床病理特性和
张晓辉, 等. 腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的分子分型与临床病理特征和预后的关系 275 预后均最差, 作者认为对于 basal-like 型的恶性程度可能存在高估现象 随着针对 HER-2 过表达型的分子靶向治疗药物的出现, 应开展进一步的研究以证实不同分子分型的预后 然而, 就乳腺癌预后而言, 临床病理特征和分子分型均是十分重要的独立预后因素 [ 参考文献 ] [1] WESOLOWSKI R, RAMASWAMY B. Gene expression profiling: changing face of breast cancer classification and management[j]. Gene Expr, 2011, 15(3):105-115. [2] 李开富, 康骅. 乳腺癌生物学特性预测新辅助化疗敏感性的研究现状 [J]. 肿瘤, 2012, 32(12):1030-1035. [3] GOLDHIRSCH A, WOOD W C, COATES A S, et al. Strategies for subtypes dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol, 2011, 22(8):1736-1747. [4] THERIAULT R L, LITTON J K, MITTENDORF E A, et al. Age and survival estimates in patients who have node-negative T1ab breast cancer by breast cancer subtype[j]. Clin Breast Cancer, 2011, 11(5):325-331. [5] AMAR S, MCCULLOUGH A E, TAN W, et al. Prognosis and outcome of small ( 1 cm), node-negative breast cancer on the basis of hormonal and HER-2 status[j]. Oncologist, 2010, 15(10):1043-1049. [6] PEROU C M, SØRLIE T, EISEN M B, et al. Molecular portraits of human breast tumors[j]. Nature, 2000, 406(6797):747-752. [7] IHEMELANDU C U, LEFFALL L D JR, DEWITTY R L, et al. Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal African- American women: age-specific prevalence and survival[j]. J Surg Res, 2007, 143(1):109-118. [8] 袁中玉, 王树森, 朱美琴, 等. 不同分子亚型乳腺癌的临床特征和预后 [J]. 中华肿瘤杂志, 2008, 30(6):456-461. [9] RAY M, POLITE B N. Triple-negative breast cancers: a view from 10,000 feet[j]. Cancer J, 2010, 16(1):17-22. [10] CHUANG E, CHRISTOS P, FLAM A, et al. Breast cancer subtypes in Asian-Americans differ according to Asian ethnic group[j]. J Immigr Minor Health, 2012, 14(5):754-758. [11] 杨钱, 陈洁, 李宏江, 等. 不同分子亚型乳腺癌的临床病理特征及预后分析 [J]. 中华肿瘤杂志, 2011, 33(1):42-46. [12] LIN N U, VANDERPLAS A, HUGHES M E, et al. Clinicopathologic features, patterns of recurrence, and survival among women with triple-negative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Network[J]. Cancer, 2012, 118(22):5463-5472. [13] BAUER K R, BROWN M, CRESS R D, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)- negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the socalled triple-negative phenotype: a populationbased study from the California Cancer Registry[J]. Cancer, 2007, 109(9):1721-1728. [14] BERTUCCI F, FINETTI P, BIRNBAUM D. Basal breast cancer: a complex and deadly molecular subtype[j]. Curr Mol Med, 2012, 12(1):96-110. [15] WANG Y, YIN Q, YU Q, et al. A retrospective study of breast cancer subtypes: the risk of relapse and the relations with treatments[j]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 130(2):489-498. [ 本文编辑 ] 黄文华