心脏疾病用药和血脂调节药 （Drug Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators）

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1 心血管药物 Cardiovascular drugs 1

2 第十三章抗高血压药物和利尿药 (Antihypertensive Agents and Diuretics) 第十四章心脏疾病用药和血脂调节药 (Drug Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators) 2

3 心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统, 改进心脏的功能, 调节心脏血液的总输出量, 或改变循环系统各部分的血液分配 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 利尿药 降血脂药 特点 : 单一药物多种作用, 同类药物不同主要作用 3

4 第一节 强心药物 (Cardiac Agents) 4

5 第一节 强心药物 (Cardiac Agents) 充血性心力衰竭 : 严重的心肌收缩力损伤引起慢性心力衰竭, 心脏不能将血泵至外周部位, 无法满足机体代谢需要的心力衰竭 强心药又称正性肌力药, 即加强心肌收缩力的药物 5

6 主要强心途径 : ⑴ 抑制膜结合的 a +,K + -ATP 酶活性 : 强心苷 ; ⑵ β 受体激动作用 :β 1 受体激动剂 ; ⑶ 激活腺苷环化酶,cAMP,Ca 2+, 心肌收缩力增强 : 磷酸二酯酶抑制剂 ; ⑷ 加强肌纤维对 Ca 2+ 的敏感性 :Ca 2+ 敏化药 6

7 强心苷 : 地高辛分类磷酸二酯酶抑制剂 : 其它正性肌力药氨力农 β 1 受体激动剂 : 多巴酚丁胺钙敏化药 : 匹莫苯 7

8 一 强心苷类 (Cardiac Glycisides) C 3 C 3 C R C C C 3 D A B R = R = 洋地黄毒苷 (Digitoxin) 地高辛 (Digoxin) 8

9 强心苷的构效关系 : C 3 C 3 C R C C C 3 D A B 分为甙元和糖基两部分 ; 甙元为甾体骨架 (A/B C/D 顺连,B/C 反连 ; 与甾体激素不同 ), 甾环对抑酶作用非常重要, 必不可少 17 位的不饱和内酯环对抑酶作用非常重要, 内酯环被饱和活性降低, 内酯环可以被开链不饱和腈取代 内酯环一般以 α 构型与甾体骨架 17 位相连, 改为 β 构型活性下降 9

10 不饱和内酯环可以是五元环 ( 植物 ) 或六元环 ( 动物 ) 18 C 3 C C 3 C 卡烯内酯 蟾二烯羟酸内酯 在甾核的其他位置引入羟基, 可以增加强心苷的极性, 作用时间短, 羟基酯化后, 作用时间延长 ; C-19 甲基被氧化为羟甲基或醛基时活性增强, 氧化为羧基, 活性减弱, 被氢取代活性降低 ; 10

11 糖基一般以 β -1,4 糖甙键与甙元 3 位羟基相连, 糖基本身无活性, 但对完善强心甙的药代动力学和药效学性质有很大贡献 糖越少作用越强 3 C 3 C 3 C C 3 β-d- 葡萄糖 β-d- 洋地黄毒糖 β-l- 鼠李糖 β-d- 加拿大麻糖 强心苷水解为苷元后, 作用减弱, 且有中枢毒副作用 11

12 强心机理 : 抑制 a + /K + ATP 酶的活性. 12

13 代表药物 地高辛 C 3 C 3 C 3 3 结构 : 甾体苷元 ; 内酯环 ; 三分子糖用途 : 植物中提取, 安全范围小, 强度不够大, 排泄慢, 易于积蓄中毒 中等作用时间, 用于治疗急性 或慢性心力衰竭 13

14 二 非甙类强心药 (onglycoside Cardiac Agents) ㈠ 磷酸二酯酶抑制剂 (Phosphodiesterase inhibitors,pdei) 磷酸二酯酶能调节体内环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的浓度 机制 : 抑制 PDE-Ⅲ camp Ca 2+ 强心 14

15 R 1 R 2 R 1 R 2 2 氨力农 (Amrinone) C 3 C 米力农 (Milrinone) C 3 C 2 C 3 C 3 S 依洛昔酮 咪唑酮类衍生物 PDE-Ⅲ 强效选择性抑制剂 匹罗昔酮 依洛昔酮类似物但作用强 5~10 倍 15

16 代表药物 氨力农 2 结构 : 吡啶酮 ; 氨基 ; 吡啶用途 : 主要用于对强心甙 利尿剂和血管扩张剂治疗无效的严重心力衰竭 16

17 S 2 C 3 C 3 C 3 C 3 西地那非 ( 万艾可 ) (sildenafil,viagra) 磷酸二酯酶 5(PDE5) 抑制剂 最初作为抗高血压药和强心药, 后发现对男性性功能障碍有效 17

18 ( 二 )β 受体激动剂 (β1 受体激动剂 ) 多巴酚丁胺 (Dobutamine) C 3 右旋体活性大于左旋体, 临床上用外消旋体给药 具有儿茶酚结构, 对碱和氧化剂不稳定 18

19 多巴酚丁胺易被儿茶酚 -- 甲基转移酶 (CMT) 代谢, 只能注射给药, 对其进行结构修饰以解决口服问题 C 3 C 3 异波帕胺 地诺帕明 19

20 ㈢钙敏化药 (Calcium Sensitizers) 新的强心机理 : 直接提高心肌收缩蛋白对钙的敏感性, 可避免细胞内钙离子过多引起的不良反应 C 3 C 3 匹莫苯 (Pimobendan) 20

21 第二节抗心绞痛药 (Antianginol Drugs) 21

22 第二节抗心绞痛药 (Antianginol Drugs) 心绞痛的发作是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起, 是冠心病的常见症状 治疗途径 : 1 减轻心脏工作负荷, 降低心肌耗氧量 ; 2 扩张冠状动脉, 增加心肌供氧量 22

23 分类 硝酸酯及亚硝酸酯类 : 硝酸甘油, 硝酸异山梨酯 钙通道阻滞剂 β 受体阻断剂 二氢吡啶类 : 硝苯地平, 尼群地平, 氨氯地平, 尼莫地平苯烷胺类 : 盐酸维拉帕米苯噻氮卓类 : 盐酸地尔硫卓三苯哌嗪类 : 桂利嗪 其它类 : 双嘧达莫 23

24 一 硝酸酯及亚硝酸酯 硝酸甘油 化学名 :1,2,3- 丙三醇三硝酸酯理化性质 : 浅黄色带甜味油状液体, 低温下凝固成两种固体 ; 遇热或撞击易爆炸 ; 碱性条件下水解生成甘油, 加入硫酸氢钾加热, 可生成恶臭的丙烯醛气体 2 K KS

25 代谢 : 酯水解, 其中二硝酸代谢物仍有其扩张血 管作用, 但作用仅为硝酸甘油的 1/10 用途 : 直接松弛血管平滑肌, 减少心肌耗氧而缓解心绞痛 舌下含化, 吸收迅速, 起效快, 作用时间短, 用于心绞痛急性发作治疗 长期服用可发生耐受性 25

26 硝酸异山梨酯 ( 消心痛, 硝异梨醇 ) 2 1 C 2 2 C C 3 4 C C5 C 2 6 C 2 C C C C C 2 2 C 2 C 2 C C C 2 C 2 1,4:3,6- 二脱 D- 山梨醇硝酸异山梨酯 26 水 -D- 山梨醇

27 理化性质 : 白色结晶性粉末 ; 室温干燥稳定, 遇强热爆炸 ; 加硫酸水解成硝酸, 加硫酸亚铁试液接界面显棕色 FeS S 4 3Fe 2 (S 4 ) FeS 4 Fe()S 4 用途 : 血管扩张药, 用于缓解和预防心绞痛, 也用于充血性心力衰竭 舌下含服, 活性强于硝酸甘油, 且持续时间长 长期服用可发生耐受性 二硝酸酯脂溶性大, 易透过血脑屏障, 头痛副作用 代谢 :2- 硝酸异山梨酯和 5- 硝酸异山梨酯, 均有活性 27

28 单硝酸异山梨酯 2 结构 : 异山梨醇 -5- 硝酸酯用途 : 硝酸异山梨酯体内活性代谢物, 作用时间更长, 用于治疗心绞痛 水溶性增大, 副作用降低 28

29 戊四硝酯 结构 : 戊四醇四硝酸酯用途 : 作用同硝酸甘油, 但持续时间长, 用于预防心绞痛发作 易爆炸, 低温储存 29

30 供体药物 : 与细胞中巯基部分结合, 分解出, 激活鸟苷酸环化酶, 增加细胞内 cgmp 含量, 从而激活蛋白激酶, 松弛血管平滑肌, 舒张血管 硝酸酯类药物 内皮细胞 激活鸟苷酸环化酶 GMP cgmp 激活 蛋白激酶松弛血管平滑肌 舒张 血管 30

31 二 钙通道拮抗剂 (Calcium Blocker) 又称为钙离子拮抗剂 (Calcium Antagonist) 三种主要作用 : 抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 钙离子拮抗剂的作用机理通过连接位于 L 通道的亚单位内的特异性受体部位而发挥作用的 W 分类 : ㈠选择性钙通道阻滞剂 : 对 Ca 2+ 内流具有特异性抑制作用 : 硝苯啶 维拉帕米 地尔硫卓 ㈡非选择性钙通道阻滞剂 : 既有 Ca 2+ 拮抗活性, 又有其它作用 : 氟桂嗪 桂利嗪 31

32 按化学结构分类 : 二氢吡啶类 :XX 地平 钙通道阻滞剂 苯烷胺类 : 盐酸维拉帕米 苯噻氮卓类 : 盐酸地尔硫卓 三苯哌嗪类 : 桂利嗪 32

33 ( 一 ) 1,4- 二氢吡啶类 (Dihydropyridines,DP) 临床上特异性最高 作用最强的一类钙通道阻滞剂 特点 : 更高的血管选择性 ; 针对某些特定部位的血管系统, 以增加这些部位的血流量 ; 减少迅速降压和交感激活的副作用 ; 改善并增强抗动脉粥样硬化作用 33

34 1 代表药物 : X R 1 R 2 R 3 X 2-2 C 3 C 3 C 硝苯地平 3 (ifedepine) 3-2 C 2 5 C 3 C 3 尼群地平 R 1 C CR 2 (itrendipine) 3-2 (C 3 ) 2 C (C 2 ) 2 C 3 C 3 尼莫地平 (imodipine) C 3 R 3 2-Cl C 3 C 2 5 C 2 (C 2 ) 2 2 氨洛地平 (Amlodipine) 硝苯地平 ( 硝苯定 心痛定 ): 第一代代表, 与美托洛尔合用 尼群地平 : 选择性作用于外周血管, 降压持续时间长 尼莫地平 : 选择性扩张脑血管, 脑血管扩张药 氨洛地平 : 苯磺酸盐为络活喜, 起效慢 作用时间长 34

35 二氢吡啶类 硝苯地平 ( 硝苯啶, 心痛定 ) 2 C 3 C CC C 3 C 3 1 化学名 :2,6- 二甲基 -4-(2- 硝基苯基 )-1,4- 二氢 -3,5- 吡啶二甲酸二甲酯用途 : 抑制心肌对钙离子的摄取, 用于治疗冠心痛, 缓解心绞痛 本品还适用于各种类型的高血压 副作用 : 有短暂头痛, 面部潮红 嗜睡 剂量过大可引起低血压 35

36 理化性质 : 遇光极不稳定, 发生光催化的歧化反应, 降解产物有害, 在生产贮存过程应避光 C 3 C 2 CC 3 [] C 3 C 2 CC 3 光 C 3 C CC 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 代谢 : C 3 C 2 CC 3 2 C 3 C 2 CC 3 C 3 C C 3 2 C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 [] C 3 C C 3 2 C C 2 C 3 C C

37 合成 : CEt 2 1) CEt, Eta 2) C acl a C 2 CCa 2 2 CCl 2 2 C + 2 C 3 CC 2 CC C 3 C 3 C 2 CC 3 C C 3 C 3 37

38 二氢吡啶类 2 尼群地平 C 3 C * CC 2 5 C 3 C 3 结构 : 二氢吡啶类 ;3,5- 甲乙酯 ;3- 硝基苯基理化性质 : 歧化反应, 应避光 手性 :4 位 C 原子具手性, 临床用外消旋体 用途 : 选择性作用于血管平滑肌的钙离子通道阻滞剂, 降压作用温和而持久 适应于冠心病及高血压, 也可用于充血性心衰 38

39 2 二氢吡啶类 尼莫地平 C 3 C 3 * C3 C 3 C 3 结构 : 二氢吡啶类 ;5- 异丙酯 2- 甲氧乙酯 ; 3- 硝基苯基手性 :4 位 C 原子具手性, 临床用外消旋体 用途 : 钙通道阻滞剂, 选择性地扩张脑血管, 临床用预防和治疗脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍高血压, 偏头痛等 39

40 二氢吡啶类 氨氯地平 C 3 * Cl C 3 C 3 2 化学名 :(±)-2-[(2- 氨基乙氧基 ) 甲基 ]-4-(2- 氯苯基 )- 1,4- 二氢 -6- 甲基 -3,5- 吡啶二甲酸 -3- 乙酯 -5- 甲酯手性 :4 位 C 原子具手性, 临床用外消旋体 用途 : 钙通道阻滞剂, 用于治疗高血压和缺血性心脏病 40

41 2 构效关系 : 1 1,4- 二氢吡啶环是活性必需结构, 氧化为吡啶环或还原为六氢吡啶环则活性消失,2,3- 双键被还原活性减弱 R 1 R C R 3 X 2 二氢吡啶 原子上无取代活性最佳 3 二氢吡啶的 2,6 位应为低级烃基, 但氨氯地平例外 4 二氢吡啶的 3,5 位酯基为必需基团, 如换为氰基或酮基则活性大大下降 ; 酯取代基若大于甲酯, 一般可保持或增强活性, 有一定的体积耐受性 ;C 3 C 5 若为不同酯基, 活性常优于相同酯基, 此时 C 4 为手性中心, 有立体选择性作用 41

42 5 二氢吡啶的 4 位取代基以取代苯基为佳, 苯环的邻位或间位有 2 C Cl 等吸电子基团取代活性增强, 但对位取代会降低或丧失活性 6 二氢吡啶环为平坦的船式构象, 苯环与二氢吡啶环在空间上垂直, 这种构象对钙拮抗作用是必须的 X 42

43 ( 二 ) 苯并硫氮杂卓类 (Benzothiazepines) C 3 盐酸地尔硫卓 ( 硫氮卓酮 ) S * 2 * CC C 2 C 2 (C 3 ) 2 化学名 : (2S, 顺 )-3- 乙酰氧基 -5-[(2- 二甲氨基 ) 乙基 ] -2,3- 二氢 -2-(4- 甲氧基苯基 )-1,5- 苯并硫氮杂卓 -4(5) 酮盐酸盐手性 :2 个手性 C, 4 个异构体, 用 (2S,3S) 体 (2S-cis)>(2R-cis)>(2S-trans)(2R-trans) 43

44 构效关系 : C 3 1 S * 2 * 3 12 位甲氧基苯基 7 23 位乙酰氧基 35 位二甲氨基乙基 47 位 (2S-cis) 构型是活性必需基团 CC 3 C 2 C 2 (C 3 ) 2 44

45 代谢 : 脱乙酰基 ( 活性 ),- 脱甲基和 - 脱甲基 C 3 S C 3 脱乙酰基 S 脱 - 甲基 CC 3 脱 - 甲基 S S C 3 CC 3 C 3 CC 3 用途 : 高选择性钙通道阻滞剂用于治疗各型心绞痛, 减缓心率 预防心血管意外, 无耐药性或明显副作用 45

46 ( 三 ) 苯烷基胺类 (Phenylalkylamine derivatives) 盐酸维拉帕米 ( 异搏定, 戊脉安 ) 结构 : 苯烷基胺类 ; 叔胺 ; 腈基双 3,4- 二甲氧基苯烷基手性 : 左旋体为室上性心动过速病人的首选药物, 而右旋体则为抗心绞痛药物, 用外消旋体 用途 : 钙通道阻滞剂, 用于治疗阵发性室上性心动过速, 也可用于心绞痛及高血压, 副作用较小 衍生物 : 甲氧维拉帕米 (Gallopamil, 戈洛帕米 ) 46

47 ( 四 ) 非选择性钙离子拮抗剂 桂利嗪 ( 肉桂苯哌嗪 脑益嗪 ) 结构 : 三苯哌嗪类 ( 二苯甲基 肉桂基 ; 哌嗪 ) 用途 : 钙通道阻滞剂, 直接作用于血管平滑肌而使血管扩张, 适用于脑血管障碍, 脑栓塞, 脑动脉硬化症等 47

48 苄普地尔 作用 : 阻断电势 - 依赖性的 L 钙离子通道, 还能阻断 快速钠离子通道和阻断受体 - 操纵性的钙离子通道 C 3 手性 : 一个手性 C, 外消 3 C 旋体给药 临床应用 : 治疗慢性稳定性心绞痛 可单独使用, 也可与 β- 受体拮抗剂联合 使用 48

49 三 其他类 双嘧达莫 ( 潘生丁, 哌啶醇 ) 结构 : 嘧啶并嘧啶 ; 双哌啶基 ; 双二羟乙胺基 用途 : 较强的冠脉扩张剂 可改善心肌的供氧和供血, 还有抑制血小板凝集作用, 可防止血栓形成 用于慢性冠状动脉功能不全 心绞痛 心梗等 49

50 四. β 受体阻滞剂 心肌缺血诱发心绞痛时, 心肌局部的肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质释放增加, 激动 β 受体, 加快心率, 增强心肌收缩力, 增加心肌耗氧量, 加重心肌缺氧 β 受体阻滞剂能阻断过多的儿茶酚胺, 减慢心率, 减弱心肌收缩力, 减少心肌耗氧量, 缓解心绞痛 普萘洛尔 美托洛尔等均可用于心绞痛的治疗 50

51 第三节抗心率失常药 (Antiarrhythmic Drugs) 51

52 第三节抗心率失常药 (Antiarrhythmic Drugs) 心率失常是心动规律和频率的异常, 此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍, 是严重的心脏疾病 分为心动过速和心动过缓两种类型 一 抗心率失常药物的作用机理 通过影响心肌细胞膜的离子通道, 改变离子流而改变 心肌细胞的电生理特征 降低自律性 ; 改变后除极与触发活动 ; 改变膜反应性而改变传导性 ; 改变有效不应期及动作电位时程而减少折返 52

53 二 抗心率失常药分类 心动过速型心律失常药 I 类, 钠通道阻滞剂 : 美西律 普罗帕酮 II 类,β 受体阻断剂 : 盐酸普萘洛尔 ( 心得安 ) III 类, 延长动作电位时程的药物 ( 钾通道阻滞剂 ): 胺碘酮 IV 类, 钙通道阻滞剂 : 维拉帕米 地尔硫卓 53

54 ( 一 ) 离子通道阻断剂 1. 钠通道阻断剂 (Sodium channels antagonists) 作用机制 : 能与心肌细胞膜上钠通道蛋白结合, 使钠通道变窄或阻塞, 抑制 a + 内流, 抑制心肌细胞动作电位振辐, 使其传导减慢, 延长有效不应期 又称膜稳定剂 奎尼丁 (Quinidine) C C 2 C 32 C * 247*5 *1 *8 69 C 3 C 3 (3R,4S,8S,9R) 奎宁 (3R,4S,8R,9S) 54

55 临床作用 : 心房颤动 阵发性心动过速和心房扑动 分子中含两个碱性 原子, 可与盐酸 硫酸 葡萄糖酸等成盐应用 理化检验 : 绿奎宁反应 Br Br C 2 C C 2 C C 2 C Br C 3 55

56 代谢 C 2 C 2 C 3 C 3 2- 羟基化 - 去甲基乙烯基氧化 衍生物 : 3 C 双氢奎尼丁 (Dihydroquinidine) C 3 56

57 普鲁卡因胺 (Procainamide) 局麻药结构 2 CC 2 C 2 (C 2 5 ) 2 代谢产物 : 对氨基苯甲酸和 - 乙酰基普鲁卡因胺, 后者又称为乙酰卡尼 (Acetainide) C 3 C 3 3 C 利多卡因 (Lidocaine) C 3 C 3 C 3 C 3 57

58 盐酸美西律 ( 慢心律 ) C 3 2 C 3 C 3, Cl 结构 :1-(2,6- 二甲基苯氧基 )-2- 丙胺盐酸盐 ( 与利多卡因比较 ) C 3 C 3 C 3 C 3 用途 : 钠通道阻滞剂, 抗心律失常 局部麻醉作用与利多卡因相同 用于急慢性心律失常 碱性尿易被肾小管重吸收, 用药时需经常测定尿 p 值, 并注意与影响尿的 p 值的药物合用 58

59 氟卡尼 (Flecainide) * C 2 CF 3 C 2 CF 3 化学名 :-(2- 哌啶基甲基 )-2,5- 双 (2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯甲酰胺 ; 作用 : 广谱抗心律失常药 副作用 : 增加心肌梗死病人死亡率 59

60 盐酸普罗帕酮 * C 3 Cl 结构 :3- 苯基 -1-[2-[3-( 丙氨基 )-2- 羟基丙氧基 ] 苯基 ]-1- 丙酮盐酸盐 ; 苯氧丙醇胺结构 (β 阻断剂 ) 手性 :R,S 异构体均有钠通道阻滞作用, 但 S 体的 β 受体阻断作用是 R 体的 100 倍 另外两者的代谢也会相互影响 用途 :I c 类抗心律失常药, 钠通道阻滞剂, 用于治疗室性以及室上性心动过速 60

61 钠通道阻滞剂的构效关系 : Y X (C 2 )n + R R' 1 芳香环或环系统 : 可插入膜磷脂的烷基链中形成疏水结合 2 胺基部分 : 形成阳离子与膜蛋白的阴离子部位成离子键结合 3 中间链烃 : 具有极性的取代基, 可与膜磷脂的极性端以氢键相结合 61

62 2 钙通道拮抗剂 : 常用维拉帕米 地尔硫卓 硝苯地平等 3 钾通道阻断剂 ( 延长动作电位时程药物 ) 作用机理 : 选择作用于心肌钾离子通道, 延长动 作电位时程 C 3 C 3 C 3 I I C 3 C 3 C 3 凯林 胺碘酮 62

63 盐酸胺碘酮 (Amiodarone) C 3 I C 3 Cl I C 3 结构 :(2- 丁基 -3- 苯并呋喃基 )[4-[2-( 二乙氨基 ) 乙氧基 ]-3, 5- 二碘苯基 ] 甲酮盐酸盐 用途 : 钾通道阻滞剂, 对 α β 受体和钠 钙离子通道也有阻滞作用 广谱抗心律失常药, 能选择性地扩张冠状血管, 减慢心律 用于陈发性心房扑动或心房颤动等 吸收 起效慢, 代谢半衰期长 ; 代谢 : 主要代谢物为 - 脱乙基胺碘酮, 有活性 63

64 二. β 受体阻滞剂 常用普萘洛尔 阿替洛尔 美托洛尔 64

65 第四节 抗高血压药物 (Antihypertensive Agents ) 65

66 第四节 抗高血压药物 (Antihypertensive Agents ) 高血压诊断标准为 : 成人血压超过 21.3/12.6kPa (140/90mm g) 高血压又分为原发性高血压及继发性高血压, 前者约占 90%, 后者约占 5%~10% 原发性高血压是在各种因素影响下, 血压调节功能失调所致 继发性高血压是某些疾病的一种表现 高血压治疗不单是为了降压, 还可使受损靶器官逆转并纠正异常的病理生理改变 抗高血压药不仅以降压为目的, 而且也以保护靶器官 ( 心 脑和肾 ) 不受损伤为目的 66

67 高血压的分类与诊断标准 (W,1999) 类别收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmg) (mmg) 程度 1 级高血压 140~159 90~99 尚无器官损伤 ( 轻度 ) 2 级高血压 160~ ~109 已有器官损伤 ( 中度 ) 但功能尚可代偿 3 级高血压 损伤的器官功能 ( 重度 ) 已失代偿 中国高血压防治指南 ( 国家卫生部,1999 年 10 月 ) 67

68 神经调节 : 交感神经系统 中枢 可乐定 α- 甲基多巴莫索尼定 神经节 美加明 末梢递质释放 利血平 胍乙啶 突触后膜受体 β 普萘洛尔 α 1 哌唑嗪 α 1 β 拉贝洛尔 体液调节 : 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 血管平滑肌 肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔 β-r 阻断药肾脏邻球肾素转化酶小动脉收缩旁器血管紧血管紧血管紧氯沙坦张素原张素 Ⅰ ACEI张素 Ⅱ 醛固酮分泌 ( 卡托普利 ) 水钠潴留利尿药 ( 噻嗪类 ) 抗高血压药的作用环节与分类 68

69 各种高血压药物的作用部位 69

70 本节内容 一中枢降压药二交感神经降压药 ( 外周 ) 三 神经节阻断剂四 血管扩张药物五 作用于肾素血管紧张素系统的药物 ( 一 ) 血管紧张素转化酶抑制剂 ( 二 ) 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 ( 三 ) 肾素抑制剂六 肾上腺能受体阻断剂 70

71 一 中枢性降压药 可乐定 (Clonidine) Cl Cl Cl Cl 作用机制 : 兴奋中枢咪唑啉受体 ( Imidazoline Receptors, IR), 抑制去甲肾上腺素的释放 选择性作用于 IR 1 受体 C 利美尼定 (Rilmenidine) C 3 C 3 Cl 莫索尼定 (Moxonidine) 71

72 甲基多巴 (Methyldopa) C 3 C 2 C C * 2 手性 : 光学活性药物, 临床用左旋体生物前体药物 (Bioprecusors), 代谢活化 C 3 C 2 C C 2 脱羧酶 C 2 C 2 C 3 酪氨酸羟化酶 C 2 C 2 C 3 72

73 理化性质 : 结构中含两个相邻酚羟基, 易氧化变质 保存时注意避光并常加入 as 3 或 Vc 等还原剂 C 3 C 2 C C 2 2, - 2 C 2 C C C 3 C C 3 - C 2-2 C 3 C 3 C 3 n 73

74 二 作用于交感神经系统的降压药 利血平 ( 利舍平 ) Me Me Me Me Me Me 萝芙木树根中提取的生物碱, 降压缓慢温和持久结构 : 两个酯基 ; 吲哚环 ; 五环相连 74

75 理化性质 : 酸 碱下水解仍有效 ; 光 热下发生 3β- 差向异构化失效 ; 光 氧下氧化失效 在避光密闭干燥贮存 C C 3 C 5 4 hv hv, 2 C 3 C 3 C C 3 C 3 - C C 3 用途 : 神经介质耗竭类药物, 具有温和持久的降压作用, 用于轻度高血压 75

76 逆合成分析 : 利血平的合成 3 C A C-C 形成 B C D 3 C 2 C E 酯化 C 3 C 3 C 3 C 3 3 C 内酰胺化 A B 亚胺化 D E 3 C 2 C C 3 C 3 + C 2 C 3 3 C 2 C Diels-Alder 反应 3 C E 3 C 2 C C 3 C 3 76

77 Robert bruns Woodward (1917~1979) 1965 年, 伍德沃德因在有机合成方面的杰出贡献而荣获诺贝尔化学奖 伍德沃德在有机合成化学实验和理论上, 取得划时代成果 的罕见的有机化学家, 以极其精巧的技术, 合成了胆固醇 皮质酮 马钱子碱 利血平 叶绿素等复杂有机化合物, 他被称为 现代有机合成之父 伍德沃德参照了日本化学家福井谦一的 边界电子论, 和他的学生霍夫曼一起, 提出了分子轨道对称守恒原理 霍夫曼和福井谦一共同获得了 1981 年诺贝尔化学奖 77

78 C 3 a C 3 利用此反应生成 3 个所需的手性中心 Diels-Alder 反应 + C 2 C 3 C 2 C 3 以锌粉还原, 使环氧环开环并且消除溴化氢, 打开内酯环并将其还原 2 C 利用分子原有立体优构型, 进行了选择性的还原得到 2 个手性碳 Al(iPr)3 IPr Br BS 2 Cr S 4 Ac 2 C 3 C 3 C 1.C Ac 2 C 3.s 4 4.Cl 4 5.C C Ac C3 C3 溴化反应选择位阻小的方向, 在此得到两个所需的手性构性 Br Br 2 C 3 Zn Br 以重氮甲烷将其羧基酯化, 用乙酸酐使分子中的羟基乙酰化四氧化锇选择性将烯烃氧化为二羟基物, 在以高氯酸氧化, 得醛基和羧基两个官能团, 在以重氮甲烷将羧基甲酯化, 至此,E 换上的手性单位全部形成 78

79 2 Ac Ac 3 C 3 C C 2 C 3 C 3 PCl 3 3 C C 2 C 3 C 3 与 6- 甲氧基色胺缩合和分子内的酰化反应形成 D 环, 在三氯氧磷的作用下形成 C 环, 经钠硼氢还原得到利舍平的基本骨架, 但需注意此时,3- 位氢为构性, 将其酯键水解, 再进行内酯化反应, 加热使 3 位的构性翻转. 3 C 3 C 3 C 3 C Cl 3 C BuC 2 3 C 3 C 2 C C 3 C C 3 a.k,c 3 b.dcc,py. C 3 C 3 a 3 C C C 3 C 3 C 3 C 3 3 C 3 C 2 C 3 C 2 C 碱性水解, 再与 3,4,5- 三甲氧基苯甲酰氯酰化得利舍平. 可以看到整个合成路线的设计十分巧妙, 不愧为大师之作 ab4 C 3 79 Ac C 3

80 胍乙啶 (Guanethidine) 2 化学名 :1-(2 - 胍乙基 )- 氮杂环辛烷降压机理 : 干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放, 耗竭去甲肾上腺素的贮存 2 2 胍那佐定 胍那决尔 80

81 三 神经节阻断剂 作用机理 : 与乙酰胆碱竞争受体, 切断神经冲动的传导, 引起血管舒张, 血压下降 ; 主要是具有位阻的胺类或季铵类化合物 神经节 (1) 阻断剂降压作用强, 但选择性差, 副作用多, 另外季铵类药物口服吸收效果差, 目前已少用 C 3 C 3 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3 C 3 美卡拉明 潘必啶 81

82 四 血管扩张药物 ( 作用于血管平滑肌的降压药 ): 常与肾上腺素受体拮抗剂或利尿药合用可加强其降压作用并抵消副作用 1. 钾通道调节剂 2 前药修饰 : 2 肼屈嗪 CC 双肼屈嗪 C 3 托屈嗪 C 3 C 3 布屈嗪 82

83 米诺地尔 (Minoxidil), 又名长压定 2 2 化学名 :6- 氨基 - 1,2- 二氢 -1- 羟基 - 2- 亚胺基 -4- 哌啶基嘧啶 代谢活化 代谢 代谢 米诺地尔 --- 葡萄糖醛酸苷结合物 S 3 活性 米诺地尔 -- - 硫酸酯 C 以药物副作用作为先导化合物的药物设计 用于脱发外用药 83

84 吡那地尔 (Pinacidil) C C 3 C 3 C 3 C 3 2 化学名 :(±)- 氰基 - -(4- 吡啶基 )- -1,2,2- 三甲基丙基 ) 胍一结晶水 作用 : 高效血管扩张药 手性 : 药用外消旋体,(-)-R- 构型有效 84

85 2. 供体药物硝普钠 C C 2- C Fe C a C 亚硝酸铁氰化钠 作用机制 : 在体内代谢为, 激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶, 使 cgmp 的形成增加, 导致血管扩张 临床用途 : 高血压危象和难治性心力衰竭 85

86 五 影响肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的药物 (Renin-angiotensin-aldosterone System,RAS) 血管紧张素原 肾素 ( 十肽 ) ACE ( 八肽 ) 血管紧张素 Ⅰ 血管紧张素 Ⅱ 血管收缩 血压上升 醛固酮分泌 肾素抑制剂 ACE 抑制剂 AⅡ 受体拮抗剂 ACE:Angiotensin Converting Enzyme, 血管紧张素转化酶 血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂 : 卡托普利 马来酸依那普利血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 : 氯沙坦肾素抑制剂 : 阿利克仑 86

87 ACEI 能使血管舒张, 血压下降, 其作用机制 : 1) 抑制 ACE, 即抑制血管紧张素 Ⅱ(AⅡ) 的生成而起作用, 对血管 肾有直接影响 ; 2) 通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用 ; 3) 减少缓激肽的降解 当 ACE( 即激肽酶 Ⅱ) 受到药物抑制时, 组织内缓激肽 (Bradykinin,BK) 降解减少, 局部血管 BK 浓度增高 87

88 ACE 与缓激肽作用示意图 激肽原 血管扩张 胰激肽 + + 前列腺素合成 ACE 加速 缓激肽 + + 疼痛 非活性肽 增加血管通透性 88

89 ( 一 ) 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACE Inhibitors) 1 ACE 抑制剂的药物设计普利类 从巴西一种蛇毒中发现具有 ACE 抑制作用的多肽 替普罗肽 (Teprotide): 谷 色 脯 精 脯 谷 亮 脯 脯 89

90 发现血管紧张素转化酶与羧肽酶 A 相似, 均为含锌的外肽酶 90

91 根据羧肽酶 A 与底物及抑制剂的结合方式, 推测血管紧张素转化酶与其底物及抑制剂的结合 Ref: Cushman DW, et al. Biochemistry,1977,16:

92 卡托普利的发现 : C C 3 C 琥珀酰 -L- 脯氨酸 D-2- 甲基琥珀酰 -L- 脯氨酸 IC 50 =330μM IC 50 =22μM L 型 IC 50 =1480μM S C 3- 巯基丙酰基 -L- 脯氨酸 IC 50 =0.2μM S C 3 C 卡托普利 IC 50 =0.023μM 92

93 依那普利的发现 : 依那普利拉 C 2 C 3 C 3 C 依那普利 93

94 进一步发展 : 2 (C 2 ) 4 C 2 C 2 CC C C C 赖诺普利 (Lisinopril) (C 2 ) 4 P C 2 C (C 3 ) 2 C C CC 2 5 C 福辛普利 (Fosinpril) 94

95 2 ACE 抑制剂的分类及其代表药物 1) 含有巯基的 ACE 抑制剂 S 卡托普利 (Captopril) ( 巯甲丙脯酸 ) C 3 化学名 : 1-[(2S)-2- 甲基 -3- 巯基 -1- 氧代丙基 ]-L- 脯氨酸 手性 : 两个手性中心,(S,S) 95

96 用途 : 合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂, 使血管紧张素 II 生成减少, 血压降低 临床用于治疗各型高血压及充血性心力衰竭等 96

97 理化性质 : 两种晶型 大蒜气味 ; 羧基 : 酸性巯基 : 水溶液易氧化 ( 巯基形成二硫化物 ), 增大浓度 加螯合剂和抗氧剂防氧化 ; 水溶液可使碘试液褪色 ; 强烈的条件下, 酰胺也可水解 ; 结构改造 : 阿拉普利 (Alacepril) C 3 C C 3 C 6 5 S C 2 C C CC C 97

98 合成 C 3 C 3 CS C 2 C C C 3 C 3 SCl2 C 3 CSC 2 CC C3 CSC 2 CCCl a C C 3 CSC 2 CC C C 3 (R,S S,S) + C 3 CSC 2 CC C C 3 (S,S) C 3 3 SC 2 CC C C 3 98

99 2) 含有二羧基的 ACE 抑制剂 马来酸依那普利 前药 ( 苯丁酯脯酸 ) 3 C * * C 3 * 结构 : 与卡托普利区别 ( 巯基苯丁酸乙酯 ;) 化学名 :-(1S- 乙氧羰基 -3- 苯丙基 )-L- 丙氨酰 -L- 脯氨酸顺丁烯二酸盐 手性 : 三个手性中心, 均为 S 构型 用途 : 长效血管紧张素转化酶抑制剂, 前药 99

100 代谢 : 口服给药, 体内水解为依那普利那 ( 酯水解为羧酸 ) 起效 而依那普利那不能口服 C 3 C 依那普利拉 C 2 C 3 C 3 C 依那普利 C 2 C 3 C 3 吡嗪双酮衍生物 100

101 赖诺普利 (Lisinopril) 2 (C 2 ) 4 C 2 C 2 CC C C C 结构特点 : 含有一个碱性残基羧基未被酯化手性 : 三个手性中心, 均为 S 构型 作用 : 长效抗高血压药物, 作用强 原药, 不需代谢激活 虽为双羧酸结构, 但其它部分疏水性大于依那普利那, 口服吸收尚可 101

102 3) 含有磷酰基的 ACE 抑制剂 福辛普利 (C 2 ) 4 前药 : 在体内经酶作用生成活性的福辛普利拉 P C 2 C (C 3 ) 2 C C CC 2 5 C 肝 肾双通道代谢 102

103 3 ACE 抑制剂的构效关系 (C 2 ) n Zn 2+ 结合基团 - 环 - 环上必须含有与 ACE 底物 C- 端羧酸相似的羧基 ; 在 - 环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数 ; 与锌离子结合的部位可分为 A 部分 B 部分或 C 部分 (A: 巯基降压作用最强 ; B 或 C 部分 : 为羧基或磷酰基, 酯化后可得口服的前药 ); X 通常为甲基, 在双羧酸衍生物中为正丁氨非前药 ; 立体化学与 L- 氨基酸的立体化学一致 X S A C2 Zn 2+ 结合基团 C B 103 P C

104 ( 二 ) 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 发展 A Ⅱ 是 RAS 发挥作用的活性物质, 阻断 A Ⅱ 与受体结合就可阻断 RAS 的生物效应 A Ⅱ 受体主要有 AT1 和 AT2 两种 AT1 和 AT2 广泛分布在中枢和外周组织 针对 RAS 的抗高血压药物中,A Ⅱ 受体拮抗剂是作用最直接的药物 A Ⅱ 受体拮抗剂分为肽类和非肽类 每类又分为选择性 AT1 和 AT2 受体拮抗剂 肽类拮抗剂沙拉新 (Saralasin) 是 70 年代初发展起来的, 其性质类似 A Ⅱ, 但它对 A Ⅱ 只呈非竞争性抑制作用, 并且对 A Ⅱ 受体还有部分激动作用, 并且口服无效 104

105 非肽类 : 氯沙坦 ( 洛沙坦 ) 的发现 血管紧张素 Ⅱ 血管紧张素 Ⅱ 与受体结合的活性构象是设计血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂时应该考虑的药效团 105

106 S-8308 IC 50 =15μM EXP6155 IC 50 =1.2μM IC 50 =0.12μM EXP7711 IC 50 =0.23μM 氯沙坦 IC 50 =19nM 106

107 其它含四氮唑的血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 坎地沙坦 厄贝沙坦 羧基作为酸性基团的血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 替米沙坦 伊普沙坦 107

108 代表药物 3 C 氯沙坦 (Losartan) 又名洛沙坦 Cl 结构 : 四氮唑环 ( 中等强度酸性 ; 能与钾离子成盐 ); 咪唑环用途 : 第一个上市的血管紧张素 II 受体拮抗剂 特异性拮抗血管紧张素 II 受体 AT1, 使收缩压和舒张压均下降 疗效与常用的 ACE 抑制剂相似, 具有良好的抗高血压 抗心衰和利尿作用 108

109 前药 : 在体内代谢为 EXP-3174, 为非竞争性 AT1 受体拮抗剂 作用由原药和羧基代谢产物 ( 活性 ) 共同产生 3 C Cl 3 C Cl CYP2C9 CYP3A4 氯沙坦 EXP

110 缬沙坦 C 3 3 C C 3 C 结构 : 与氯沙坦区别 ( 咪唑环 - 异丁基酰胺 ; 羟甲基羧基 ) 作用 : 第一个不含咪唑的口服特异性血管紧张素 II 受体拮抗剂, 作用高于氯沙坦 用于治疗轻中度高血压, 尤其适合于肾脏损伤所致继发性高血压 停药血压不反跳 110

111 厄贝沙坦 C 3 结构 : 与氯沙坦区别 ( 咪唑酮 ; 螺环 ) 作用 : 血管紧张素 II 受体拮抗剂, 受体亲和力强于氯沙坦 10 倍 ( 螺环增加疏水结合 ), 特异性拮抗 AT 1 受体, 选择性好 111

112 ( 三 ) 肾素抑制剂 肾素抑制剂作为抗高血压药应该类似于或优于 ACEI 和 AⅡ 受体拮抗剂, 因为其阻断 RAS 的起始环节 肾素抑制剂最晚发现, 主要原因就是肾素活性具有种属特异性, 使得人类肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物体内进行, 难度大, 费用高, 阻碍了其研发 最近, 肾素抑制剂的抗高血压药效学试验可在转基因高血压大鼠 TGR 上进行 由瑞士 Speedel 公司研发的阿利克仑 ( Aliskiren ) 已完成了用于高血压治疗的 I Ⅱ 期临床研究工作, 成为第一个进入 Ⅲ 期临床研究的可口服的肾素抑制剂,06 年诺华申请上市,2007 年 5 月 FDA 批准上市 112

113 阿利克仑是口服具有活性的肾素抑制剂, 作用于 RAS 的初始环节, 阻断血管紧张素原裂解为血管紧张素 Ⅰ, 显著而持续地减低血浆肾素活性, 降低血管紧张素 Ⅰ 和 Ⅱ 水平 临床试验证实, 阿利克仑与血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂联合应用, 对 RAS 的抑制有协同作用 阿利克仑大剂量给药只会延长作用时间, 不会导致血压骤降 具有不良作用少 半衰期长 安全有效 服用方便的特点 aliskiren 是十多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物, 为高血压治疗开创了一个新的方向, 相信在不久的将来会有一系列相同药理作用机制的药物被开发 Aliskiren 113

114 六 肾上腺能受体阻断剂 : 1 α 1 阻断剂 : α 受体阻断剂能取消儿茶酚胺的收缩血管作用从而降低血压 早期使用的非选择性 α 受体阻断剂有其他副作用 ; 选择性 α 1 受体阻断剂如哌唑嗪副作用较小 2 β 阻断剂 : 普萘洛尔 七 钙通道阻滞剂 : 硝苯地平 维拉帕米 114

115 第五节 利尿药 115

116 第五节 利尿药 利尿药可使患者排出过多的体液, 消除水肿 可用于治疗慢性充血性心力衰竭并发的水肿 急性肺水肿 脑水肿等疾病, 还可用于容量型高血压疾病的治疗 分类 渗透性利尿药碳酸酐酶抑制剂 : 乙酰唑胺噻嗪类 : 氢氯噻嗪髓袢升支利尿药酰胺类 : 氯噻酮 呋噻米苯氧乙酸类 : 依他尼酸保钾利尿药醛固酮拮抗剂喋啶类利尿药 : 螺内酯 116

117 一 碳酸酐酶抑制剂 C 碳酸酐酶 2 C C 3 乙酰唑胺 S S C 3 2 结构 :-[5-( 氨磺酰基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 乙酰胺用途 : 碳酸酐酶抑制剂, 无抗微生物感染的作用, 现用于治疗青光眼 脑水肿 长时间使用可导致酸中毒, 现少用 117

118 二 髓袢利尿药 1 噻嗪类利尿药 作用机制 : 竞争性抑制 a + -Cl - 协转运的 Cl - 结合部位, 使 a + 重吸收减少而发挥利尿作用 Cl 2 酰化 Cl CR 2 S S 2 2 S S 2 Cl 2 S 氢氯噻嗪 S 氢化 Cl 2 S 环合 氯噻嗪 S 118

119 氢氯噻嗪 (ydrochlorothiazide) 2 S 化学名 :6- 氯 -3,4- 二氢 -2-1,2,4- 苯并噻二嗪 - 7- 磺酰胺 -1,1- 二氧化物理化性质 : 两个磺酰氨基, 弱酸性,2 位氢酸性强 室温下稳定, 水溶液中水解 2 S Cl S - 2 S Cl S Cl 5 4 S C 用途 : 用于多种类型的水肿及高血压症, 常与其它降压药合用 长期服用应补氯化钾 119

120 构效关系 : 2 Cl S 位上的氢受 1 位磺酰胺基的强吸电作用而显酸性 ; 6 位的吸电子基团 ( 如氯原子 三氟甲基 ) 有利于利尿作用, 以推电子基团 ( 如甲基 甲氧基 ) 置换时, 利尿作用明显减弱 ; 7 位的磺酰胺基为必须基团, 被置换或除去, 则降低或失去活性 ; 3,4 位的双键饱和的衍生物比原化合物的利尿作用强 10 倍 ; 3 位引入亲脂性基团可明显增加利尿活性, 并延长作用时间,2 位烷基取代可延长作用时间 5 4 S

121 2 磺酰胺类利尿药 氯噻酮 S 2 S 2 Cl Cl 2 结构 : 邻氯苯磺酰胺 ; 邻苯二甲酰亚胺互变异构 : 邻位氨甲酰基二苯酮的互变异构体用途 : 长效利尿降压药, 长期应用易造成缺钾, 应适当补钾 121

122 呋塞米 ( 速尿 利尿磺胺 ) 2 S Cl 结构 : 5-( 氨磺酰基 )- 4- 氯 - 2-[(2- 呋喃甲基 ) 氨基 ] 苯甲酸理化性质 : 酸性 ; 成钠盐可制得注射水溶液钠盐水溶液遇维生素 C 肾上腺素等酸性药物析出沉淀 ( 呋塞米 ) 钠盐水溶液可水解, 温度升高水解加速 2 S Cl 2 122

123 用途 : 利尿作用强而迅速, 作用时间短, 能有效治疗心因性水肿, 肝硬化引起的腹水, 肾性浮肿 还有温和的降低血压的作用 类似药物 : 2 S C 3 S C 3 C 3 C 3 布美他尼 托拉塞米 123

124 3 苯氧乙酸类利尿药 依他尼酸 ( 利尿酸 ) 3 C C 2 结构 : [2,3- 二氯 -4-(2- 亚甲基丁酰 ) 苯氧基 ] 乙酸理化性质 : 钠盐水溶液不可与 p 低于 5 溶液配伍 碱性水溶液煮沸, 亚甲基分解产生甲醛 ; 与变色酸钠在硫酸溶液中反应呈深紫色 (α β 不饱和酮 ) Cl Cl 124

125 用途 : 强效 速效 短时利尿药, 用于心 肾 肝功能异常导致的水肿 使用时, 易引起电解质紊乱, 需同时补氯化钾 与羰基相邻的双键能与酶系统中的巯基结合, 抑制肾小管对 a + 的再吸收从而产生利尿作用 RS C 2 R S C 2 3 C Cl 3 C Cl 衍生物 : Cl S Cl Cl 替尼酸 Cl 125

126 三 保钾利尿药 1 醛固酮拮抗剂 C 3 C 3 螺内酯 S C 3 结构 : 甾体 ; 内酯 ; 螺环 ; 乙酰硫基 ;4- 烯 -3- 酮代谢 : 脱去乙酰巯基生成坎利酮和坎利酮酸 C 3 C 3 肝 C 3 C 3 C 3 C 3 S C 3 坎利酮 ( 活性 ) 坎利酮酸 ( 无活性 ) 126

127 理化性质 : 空气中室温放置稳定 遇浓硫酸显红色, 并伴有硫化氢特臭气体产生 ; 在甲酸中与羟胺盐酸盐 三氯化铁反应产生红色络合物 作用机制 : 竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体结合, 发挥保钾利尿作用 用途 : 醛固酮拮抗剂, 作用慢 弱但持久 主要副作用具高血钾症, 抗雄激素作用 常与氢氯噻嗪 ( 作用快强 ; 缺钾 ) 合用 两者合用后疗效增加, 不良反应减少 127

128 第六节血脂调节药 (Plasma Lipids Regulators) 128

129 第六节血脂调节药 (Plasma Lipids Regulators) 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药 高血脂与动脉粥样硬化有密切关系 动脉粥样硬化及冠心病人的血脂较正常人为高 应用降血脂药物可减少血脂的含量, 缓解动脉粥样硬化病症状 129

130 一 脂蛋白的生化及高脂血症 血脂 (Blood-lipid): 血浆或血清中所含的脂质以及载脂蛋白形成的各种脂蛋白, 主要有胆固醇和胆固醇酯 甘油酯 磷脂等 1 胆固醇的合成和降解 C 3 C 2 步反应 3 3 步反应 3 C SCoA SCoA 乙酰辅酶 A 羟甲戊二酰辅酶 A 甲羟戊酸 3 C P P 5 步反应 22 步反应 C 2 异戊烯基焦磷酸酯鲨烯胆固醇 胆酸 甾体激素 130

131 2. 甘油三酯和磷酸酯的合成和降解 Acyl CoA P CoA R 2 C CR 1 P 2 P Acyl CoA CoA 1 CR 1 R 2 C CR 3 代谢 甘油三酯 R 1 C + R 2 C R 3 C 脂肪酸 磷酰胆碱酯 磷酰己醇酯 R 2 C CR 1 P C 3 C 3 C 3 R 2 C CR 1 P 131

132 3. 脂蛋白的分类及相互关系 血脂来源 : 1) 外源性血脂 : 从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 2) 内源性血脂 : 由肝 脂肪细胞及其他组织合成释入血液 载脂蛋白体积大小 : 乳糜微粒 (CM) >极低密度脂蛋白 (VLDL) >低密度脂蛋白 (LDL) >高密度脂蛋白 (DL) 132

133 4 高脂血症 血中过量脂质的存在称高脂血症 (yperlipemia 或 yperlipidemia); 人体高脂血症主要是 VLDL 与 LDL 增多 ; 血浆中 DL 则有利于预防动脉粥样硬化 ; 临床上血浆胆固醇高于 230mg/100ml, 甘油三脂高于 140mg/100ml 统称为高脂血症 133

134 二 降血脂药物 分类 : 1) 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 : 胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 植物固醇类 2) 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 : 苯氧乙酸类 烟酸类 苯氧乙酸类 : 氯贝丁酯 非诺贝特 烟酸类 : 烟酸肌醇酯 降血脂药羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 : 洛伐他汀 氟伐他汀 其它类 134

135 ( 一 ) 烟酸及其衍生物 C R R R R R R, R = C 前药 烟酸 (icotintic acid) 烟酸肌醇酯 (Inositol nicotinate) C C 2 C 3 阿西莫司 (Acipimox) 3- 吡啶甲醇 135

136 ( 二 ) 苯氧乙酸类 ( 苯氧丁酸类 ) 氯贝丁酯 C 3 C 3 Cl C CC 2 5 Cl C C C C 3 3 C 3 C 3 Cl C C(C 2 ) 3 C C C 3 C 3 双氯贝特 C 3 Cl C C(C 2 ) 3 C 3 Cl 136

137 3 C C 3 Cl 3 C C 3 Cl Cl 环丙贝特 普拉贝脲 拼合原理 抑制血小板聚集 Cl C C 3 C CC(C 3 ) 2 C 3 C 3 C 3 (C 2 ) 3 C C C 3 C 3 非诺贝特 吉非贝齐 137

138 代表药物 氯贝丁酯 (Clofibrate) ( 安妥明 ) Cl C 3 3 C C 3 化学名 : 2- 甲基 -2-(4- 氯苯氧基 ) 丙酸乙酯 理化性质 : 油状液体, 特臭 ; 遇光色变深, 分解为对氯苯酚, 避光保存 ; 药典规定限量检查 用途 : 用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症, 主要降低极低密度脂蛋白 (VLDL) 138

139 代谢 : 被酯酶分解为活性代谢物对氯苯氧丁酸, ( 氯贝酸 ) 前药 结构改造 : 为将油状液体转变成固体 C 3 Cl C C 2 Al C 3 氯贝酸铝 (Aluminum clofibrate) C 3 Cl C C C 2 C 3 Cl C3 C 3 C 2 C C C 2 双氯贝特 (Biclofibrate) 139

140 非诺贝特 (Fenofibrate) 3 C C 3 Cl C 3 C 3 结构 : 与氯贝丁酯区别 ( 苯甲酰基 异丙酯 ) 理化性质 : 结晶性粉末 无臭无味 ; 需避光密闭保存 用途 : 降胆固醇 甘油三酯 ; 升高密度脂蛋白, 用于高胆固醇, 高甘油三酯血症 疗效较氯贝丁酯优, 副反应小, 对各种类型高血脂均有效 代谢 : 体内迅速代谢成非诺贝特酸起作用 ( 前药 ) 140

141 吉非贝齐 (Gemfibrozil) 吉非罗齐 C 3 C 3 (C 2 ) 3 C C C 3 C 3 化学名 :5-(2,5- 二甲基苯氧基 )-2,2- 二甲基戊酸 作用 : 降低总胆固醇和甘油三酯的水平, 减少冠心病的发病机率 降 VLDL LDL, 升 DL, 作用比氯贝丁酯强而持久 141

142 构效关系 C 3 Cl C CC 2 5 C 3 羧基或易于水解的酯基存在是药物具有降脂活性的必要条件 ; 脂肪酸部分的季碳原子并非必需, 一个烷基取代也有降脂活性 ; 分子结构中芳基部分的存在保证了亲脂性, 增加苯基数目活性有增强的趋势 ; C 2 5 Cl C C CC C 3 苄氯贝特 C 3 Cl C C CC(C 3 ) 2 C 3 非诺贝特 142

143 苯环上对位氯原子取代基并非活性必需, 其作用主要是防止和减慢苯环羟基化而延长作用时间 ; 若以烷基 烷氧基或 CF 3 置换, 降脂活性保持不变, 在某些情况下取代基不一定要在对位 C 3 C 3 (C 2 ) 3 C C C 3 C 3 吉非贝齐 芳环对位的其它取代基, 特别是环烷基, 能增强对乙酰辅酶 A 羧化酶的抑制作用, 降低或完全控制游离脂肪酸的合成 C 2 C 3 C C C 3 萘酚平 143

144 在 α-c 原子上引入其他芳基或芳氧基得到的化合物也能显著降低甘油三酯的水平 ; 3 C C CC 2 C 2 CC 3 Cl CC C 3 Cl Cl 卤芬脂 利贝特 以硫取代芳基和羧酸之间的氧也可以提高降血脂作用 ( 3 C) 3 C C 3 C(C 3 ) 3 ( 3 C) 3 C ( 3 C) 3 C S C S C 3 C(C 3 ) 3 ( 3 C) 3 C S C 3 C C 普罗步考 普罗步考代谢物 144

145 ( 三 ) 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 (MG-CoA Reductase Inhibitors) C 3 C C 3 C MG-CoA 还原酶 C 3 ADP SCoA C 胆固醇 MG-CoA 还原酶是体内生物合成胆固醇的限速酶, 抑制该酶可有效的降低胆固醇水平, 对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切 选择性强, 能显著降低 LDL 中胆固醇水平, 并能提高 DL 中胆固醇水平 ; 对冠心病的防治非常有益, 是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物 ; MG-CoA 还原酶抑制剂类药物的开发成功, 是降血脂药物研究的一个突破性进展 145

146 1975 年, 日本三共制药从青霉菌发酵液中发现美伐他汀 (Mevastatin) 具有 MG-CoA 还原酶抑制作用 从红曲霉菌中发现 Mevastatin 的甲基衍生物洛伐他汀 (Lovastatin) 1987 年, 洛伐他汀成为第一个上市的 MG-CoA 还原酶抑制剂 将 2- 甲基丁酸酯侧链转化为 2,2- 甲基丁酸酯得到辛伐他汀 (Simvastatin) R 1 R 2 美伐他汀 (Mevastatin) C3 洛伐他汀 (Lovastatin) C3 C3 辛伐他汀 (Simvastatin) 146

147 洛伐他汀和辛伐他汀均为前药, 内酯环在体内水解, 转化为二羟基酸显效 R 1 C 3 C 3 R 1 C 3 C C 3 R 2 C 3 C C 3 普伐他汀 R 2 (Pravastatin) 活性形式 C C 3 SCoA 147

148 F 将天然活性化合物的药效团 ( 二羟基庚酸侧链 ) 与亲脂性环相连, 得到人工合成的他汀类药物 Ca F Ca F Ca 3 C 氟伐他汀 (Fluvastatin) 阿托伐他汀 (Atorvastin) 西立伐他汀 (Cerivastatin) 148

149 代表药物 洛伐他汀 前药 微生物发酵得到 C 3 C C 3 C 3 3 C 结构 : 多氢萘环 ; 六元内酯环 ; 多个手性中心理化性质 : 羟基氧化生成二酮吡喃衍生物 ; 内酯环酸碱催化下水解为羟基酸 用途 : 选择性抑制 MG-CoA 还原酶, 显著降低 LDL, 并提高 DL, 优秀降血脂药物 149 代谢 : 内酯环在体内水解, 转化为 β- 羟基酸显效

150 辛伐他汀 前药 C 3 C 3 C C 3 C 3 3 C 结构 : 与洛伐他汀区别 ( 多一个甲基 ) 用途 : 作用与洛伐他汀相同, 是半合成药物 代谢 : 内酯环在体内水解, 转化为 β- 羟基酸显效 150

151 阿托伐他汀 ( 立普妥 ) Ca F 结构 : 二羟基酸 ; 对氟苯基 ; 吡咯环 ; 酰苯胺 用途 : 合成 MG-GoA 还原酶抑制剂, 代谢有特点 ( 原药与代谢物共同作用 ) 临床常使用钙盐 151

152 氟伐他汀 F Ca 结构 : 二羟基酸 ; 对氟苯基 ; 吲哚环用途 : 合成他汀类药物, 选择性抑制 MG- GoA 还原酶 152

153 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂构效关系 : 1)3,5- 二羟基羧酸是抑酶活性的必需结构 ; 2) 3,5- 二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀中的 3,5- 二羟基的构型一致 ; 3)C-5 与环系之间的距离为两个碳 ; 4)C-6 和 C-7 间引入双键会使活性增加或减弱 环系统 1 Ca 153

154 环 A 部分 : 1) 十氢化萘环与酶活性部位结合是必 需的 ; 2) 酯侧链的立体化学对活性影响不大, 酯转变成醚则降低活性 ; 3)R2 为甲基时可增加活性 ; 4)R1 为羟基时可增加亲水性, 对某些 细胞 ( 肝 ) 显专属性 环 B 部分 : 1) 中心芳环可以为苯环或吡咯环, 吡啶等杂环 ; 2)4- 氟苯基与中心芳环不能共平面 ; 3)R 为芳烃时比 R 为烷烃时具有更强的亲脂性和抑制活性 F R 2 C 7 C 3 C 3 R 1 R 环 A C 7 环 B C 3 C 3 154

155 拜斯亭事件 2001 年, 德国拜耳公司收回拜斯亭 (Baycol) 即西立伐他汀 (Cerivastatin) F Ca 3 C 他汀类药物与贝特类药物联用会增加横纹肌溶解的危险性, 在美国禁止两类药物联用 155

156 ( 四 ) 其他降血脂药物 1 胆汁酸螯合剂 ( 离子交换树脂 ) 考来烯胺 (Cholestryramine), 又名消胆胺 降脂 1 号树脂 考来替泊作用机理 : 在肠道内通过离子交换作用, 与胆酸形成络合物排出, 阻断胆酸重吸收 胆酸的排出量可比正常多 3~15 倍, 加强肝胆固醇向胆酸转化, 使血中的胆固醇水平下降 156

157 2 右旋甲状腺素 (Dextrothyroxine) I I I C 2 C C * I 2 甲状腺素能促进胆固醇分解代谢, 但同时升高基础代谢和心肌代谢 右旋体能显著促进胆固醇分解代谢, 对基础代谢和心肌代谢影响较小 右旋体纯度要在 99% 以上 157

158 3 不饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的转运 代谢及排泄 这类药物在临床上可用于动脉粥样硬化症的预防及治疗 如亚油酸 (Linolic Acid), 加莫尼克酸 (Gamolenic Acid) 等用于高胆固醇血症 3 C (C 2 ) 4 C CC 2 C C (C 2 ) 7 C 亚油酸 3 C (C 2 ) 4 (C CC 2 ) 3 (C 2 ) 3 C 加莫尼克酸 4 抗氧化剂氧自由基使血管内皮损伤, 对 LDL 进行氧化修饰, 促进动脉粥样硬化的形成与发展 维生素 C, 维生素 E 有抗氧化, 抗动脉粥样硬化作用 158

159 胆固醇酯转移蛋白抑制剂 胆固醇酯转移蛋白 (cholesteryl ester transfer protein, CETP) 是 DL 的重要调控因子 通过介导脂质在不同脂蛋白之间的转运, 调节脂代谢 它将胆固醇酯从 DL 颗粒转移给富含甘油三酸酯的 VLDL 和 LDL, 同时将甘油三酸酯逆向转运给 DL 抑制 CETP 的转运功能, 可提高血浆中的 DL 水平 因此,CETP 抑制剂有可能发展成为新型的预防和治疗心血管疾病的药物 托切普 ( torcetrapib, Pfizer) III 期临床研究 159