紫杉醇在卵巢癌临床治疗的应用

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1 泰素 + 伯尔定 (TC) 联合方案难以撼动的晚期卵巢癌一线化疗 基石 卵巢癌国际国内指南 P3-10 FIGO 指南 P4-5 ESMO 指南 P6-7 NCCN( 中国版 ) P8-10 循证医学研究 P11-54 GOG158 TC 方案取代 TP 方案 P11-18 AGO-OVER-3 TC 方案应推荐为晚期卵巢癌一线化疗方案 P19-26 OV-16 TC 方案仍旧是晚期卵巢上皮癌标准化疗方案 P27-32 GOG128-ICON5 TC 方案加入第三种药不能提高疗效, 且可能增加不良反应 P33-41 JGOG3016 剂量密集 TC 方案治疗晚期卵巢癌患者可获得较长的 PFS 和 OS P42-47 GOG0218 CP+BEV BEV 维持治疗应该被视为一种标准可选择方案 P48-54 安全性 P55-59 泰素化疗原则及注意事项 P56 药物反应处理 P57-58 总结 P60

2 泰素 + 伯尔定 (TC) 联合方案 难以撼动的晚期卵巢癌一线化疗 基石

3 内容提要 FIGO ESMO 及 NCCN( 中国版 ) 指南推荐 : 紫杉醇 + 卡铂 (TC) 联合方案是晚期卵巢癌一线化疗方案! 循证医学研究 : GOG158 研究与 AGO-OVAR-3 研究 : TC 联合方案取代 TP 联合方案作为卵巢癌标准化疗方案 OV 16 研究 GOG128-ICON5 研究 : TC 联合方案地位难以撼动 JGOG3016 研究 : 剂量密集紫杉醇周疗 / 卡铂三周方案, 可获得较长 DFS 和 OS GOG0218 研究 :TC 方案与靶向剂的联合应用, 作为卵巢癌标准可选择方案 NCCN( 中国版 ) 指南指出 : 紫杉醇罕有严重治疗副反应

4 国际妇产科联盟 (FIGO) 2010 年妇科肿瘤分期及临床实践指南推荐 紫杉醇联合卡铂 是晚期卵巢癌一线化疗方案的选择!

5 FIGO 2010 年指南推荐 : 紫杉醇联合卡铂是晚期卵巢癌一线方案 针对晚期卵巢癌系统化疗, 推荐选择紫杉醇或多西他赛 联合卡铂作为一线化疗方案 ; 卵巢癌化疗的推荐方案 : 紫杉醇 175mg/m 2,3 小时输注 + 卡铂 AUC 6,1 小时输注 ; 多西他赛 75m/m 2,1 小时输注 + 卡铂 AUC 5, 1 小时输注 ;

6 卡铂 - 紫杉醇联合方案 依旧是 IIb-IIIC 期的晚期卵巢癌患者的 标准化疗方案之选! N. Colombo, M. Peiretti, G. Parma etc.newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis, treatment and follow-up[m].annals of Oncology 21 (Supplement 5): v23 v30, doi: /annonc/mdq244

7 ESMO 2010 指南推荐 : 铂 - 紫杉醇方案仍是晚期卵巢癌化疗方案标准选择 自 1996 年开始, 铂剂 + 紫杉醇就已经成为此类化疗的标准方案 ; 已有研究显示 : 卡铂 + 紫杉醇方案与顺铂 + 紫杉醇方案相比疗效相当, 但卡铂 + 紫杉醇 方案治疗毒性更少且方案依从性更好 ; 三药方案较之卡铂 + 紫杉醇方案并未显示有显著疗效优势或是临床获益 ; 卡铂 + 紫杉醇联合方案依旧是此类患 者的选择方案

8 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 卵巢癌临床实践指南 ( 中国版 ) 推荐 紫杉醇 + 卡铂联合方案 是各期卵巢癌的一线标准化疗方案!

9 NCCN 指南推荐 : 紫杉醇 / 卡铂是卵巢癌初始化疗 / 初始辅助治疗方案 9

10 NCCN 指南推荐 : 紫杉醇 / 卡铂可作为卵巢癌第二次辅助化疗方案 10

11 GOG158 研究 : 美国妇科肿瘤协作组织 (GOG) 比较研究卡铂 + 紫杉醇联合方案与顺铂 + 紫杉醇联合方案 治疗 III 期卵巢癌满意减瘤术患者的一项 III 期临床试验

12 GOG158 研究背景 : 顺铂 + 紫杉醇方案曾是晚期 EOC 标准方案 早期紫杉醇单药方案治疗复发卵巢癌的试验结果受到广泛认可, 促进以铂剂为基础的联合化疗方案的快速发展 ; 大规模前瞻性试验 GOG 111 研究与欧洲 - 加拿组间试验 OV - 10 研究获得相同结论 : 顺铂 + 紫杉醇联合方案治疗晚期 (Ⅲ 期 /Ⅳ 期 ) 卵巢上皮癌 (EOC) 患者时疗效优于顺铂 + 环磷酰胺方案 ; 立足于良好的疗效和可处理的毒性反应, 顺铂 + 紫杉醇联合方案迅速成为晚期卵巢上皮癌的标准治疗方案 ; M.A. BOOKMAN, B.E. GREER & R.F.OZOLS. Optimal therapy of advanced ovarian cancer: carboplatin and paclitaxel vs. cisplatin and paclitaxel (GOG 158) and an update on GOG 0182-ICON5. Int J Gynecol Cancer 2003, 13,

13 GOG158 研究背景 : 卡铂 + 紫杉醇方案替代顺铂 + 紫杉醇方案 由于顺铂诱导产生胃肠道和神经系统毒性, 以及需水化方能避免其诱导发生的肾毒性, 还有与顺铂联合用药时紫杉醇需 24h 长期输注不方便的诸多因素, 人们对将卡铂替代顺铂联合短期输注紫杉醇用于门诊病人化疗方案表现出极大兴趣 ; 紫杉醇 + 卡铂联合方案的依从性好 疗效非劣性 耐受性佳的特点使得这一联合方案在尚未完成验证试验的情况下就已经迅速受到肿瘤学术团体的青睐 ; GOG158 研究进行了针对手术切除的 III 期卵巢癌患者的比较卡铂 + 紫杉醇联合方案与顺铂 + 紫杉醇联合方案的非劣性试验

14 GOG158 研究结果 : 卡铂 + 紫杉醇组 PFS OS 非劣于顺铂组 中位无进展生存期 (PFS) 比较 : 卡铂组 20.7 月 ; 顺铂组 19.4 月 ; 二组无显著差异 中位总体生存期 (OS) 比较 : 卡铂组 57.4 月 ; 顺铂组 48.7 月 ; 二组无显著差异 卡铂组与顺铂组相比进展风险 RR 为 0.88(95% CI, ) 卡铂组与顺铂组相比死亡风险 RR 为 0.84(95% CI, ) Robert F.Ozols, Brain N. Bundy. Phase III trail of carboplatin and paclitaxel compared with craplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian: a gynecologic oncology group study. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 17 (September 1), 2003: pp

15 GOG158 研究结果 : 顺铂组胃肠道 肾脏 代谢毒性以及 4 级白细胞减少症 发生率显著较高 表 4. 3~4 级不良反应表 Robert F.Ozols, Brain N. Bundy. Phase III trail of carboplatin and paclitaxel compared with craplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian: a gynecologic oncology group study. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 17 (September 1), 2003: pp

16 GOG158 研究结论 紫杉醇联合卡铂或顺铂两组 PFS 率和 OS 率无显著差异, 但联合卡铂组的毒性反应更低, 更方便给药, 3. 由此奠定了紫杉醇联合卡铂取代顺铂方案作为卵巢癌 标准化疗方案的地位!

17 GOG158 研究亚组数据分析 : 卡铂组选择 SLL 者结果阴性率略高于顺铂组 联合顺铂组 :46% 的患者 (77/168) 二次探查术 (SLL) 中未见病灶 ; 联合卡铂组 :53% 的患者 (83/157)SLL 中未见病灶 ; Benjamin E. Greer, Brain N. Bundy. Implications of second-look laparotomy in the context of optimally resected stage III ovarian cancer: A non-randomized comparison using an explanatory analysis: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic Oncology 99 (2005)

18 GOG158 研究 : 二次剖腹 (SLL) 探查分析 研究结果 -2 满意减瘤术后的 III 期卵巢癌患者, 非随机对照研究条件下,SLL 的选择与否, 经 6 周期铂类化合物 ( 卡铂或顺铂 )+ 紫杉醇联合化疗后, 与延长患者生存期再选择 (PFS SLL 的意义不大及 OS) 之间并无明显关联

19 德国妇科肿瘤工作组 (AGO) AGO-OVAR-3 研究 : 卡铂 + 紫杉醇方案 vs 顺铂 - 紫杉醇方案 用于晚期卵巢癌一线化疗的大型临床随机对照试验

20 AGO OVAR-3 研究简介 研究背景 : 十九世纪八十年代的两项研究结果, 促使顺铂联合环磷酰胺方案成为晚期卵巢癌一线标准化疗长达十年之久 ; 随后, 紫杉醇替代环磷酰胺成为一线方案组成标识晚期卵巢癌治疗的另一大进步 ; 组间研究显示, 紫杉醇 3 h 输注与 24 h 输注治疗再发性卵巢癌的疗效相当, 由此奠定了紫杉醇 3 h 输注给药方法的基础 ; 尽管生存率不断获得改善, 晚期卵巢癌仍旧是难以治愈的, 且逾 50% 的患者在她们初次确诊的 5 年内所发生死亡 ; 因此化疗方案的耐受性及生存质量是未来研究的重点 ; 已有研究显示, 卡铂联合环磷酰胺方案比顺铂联合环磷酰胺方案的化疗耐受性好, 且疗效非劣性 AGO 研究是一项关于紫杉醇 + 顺铂 (PT 方案 ) 对比紫杉醇 + 卡铂 (TC 方案 ) 治疗晚期卵巢癌的非劣性 III 期对照试验 研究终点 : 主要终点 : 两年无进展的患者比例 次级终点 : 化疗毒性 治疗应答 生活质量 总体生存期和无进展生存期

21 AGO OVAR-3 研究结果 : PT 组与 TC 组患者 2 年无进展率无显著差别 PT 组与 TC 组的无进展生存期和总体生存期无显著差别 ; 本研究主要终点指标 2 年无进展患者比例 :PT 组与 TC 组之间无显著差别

22 AGO OVAR-3 研究结果 : PT 组高治疗应答率并未带来相应的疗效获益 临床治疗完全 / 部分应答率 :PT 组 > TC 组 ; 病理完全 / 部分应答率 :PT 组 <TC 组 (76.6% vs 78.4%; 比例差 = - 1.7%; 95%CI= -15.9%~ -12.5%); 然而,PT 组高治疗应答率并未带来相应的无进展生存期或总体生存期的获益

23 AGO OVAR-3 研究结果 : TC 组血液学毒性多为可控性的且未致严重后果 TC 组 3/4 级 (NCI CTC 评价体系 ) 血液学毒性事件较之 PT 组更为常见, 差别 具有统计学意义 ; TC 组血小板减少症发生率 较之 PT 组更为常见, 但是, 未见严重的出血事件发生 ; TC 组大多数患者的治疗 相关性骨髓抑制是可控的

24 AGO OVAR-3 研究结果 : TC 组多种非血液学毒性发生率显著低于 PT 组 TC 组治疗相关非血液学毒性 ( 尤其是恶心 呕吐 耳毒性 肾毒性和外周感觉神经 病变 ) 的发生频率显著低于 PT 组, 差别具有统计学意义 ; 即便采用止吐剂预防治疗, 仍有 65% 的 PT 组患者经历 至少一个治疗周期的各种程度的呕吐症状 ;TC 组 仅有 45% 的患者会发生 ; PT 组 3 级程度恶心症状的 发生率 >TC 组 2 倍之多 ; P T 组患者肾毒性和耳毒性 的发生频度亦 >TC 组 ;

25 AGO OVAR-3 研究结果 : PT 组患者外周感觉神经病变发生频度显著 >TC 组 PT 组患者外周感觉神经病变 ( 各种程度 ) 发生频度显著高于 TC 组 ; PT 组治疗诱导发生的神经毒性事件程度比 TC 组更严重, 且病程更持久

26 AGO OVAR-3 研究结论 1. 紫杉醇 + 卡铂 (TC) 方案 与紫杉醇 + 顺铂 (PT) 方案疗效相当, 2. TC 方案具有更好的耐受性及生活质量获益, 3. TC 方案应推荐为晚期卵巢癌患者一线标准化疗方案!

27 OV 16 研究 : 比较拓扑替康 + 顺铂序贯紫杉醇 + 卡铂方案 与紫杉醇 + 卡铂标准方案 治疗晚期卵巢癌的一项 III 期随机临床试验

28 研究背景 OV 16 研究简介 尽管拓扑替康作为单药方案治疗复发性 耐药性卵巢癌有效, 然而, 关于拓扑替康加入卵巢癌标准化疗方案是否可以改善患者临床转归尚未可得知 ; 本研究旨在比较即顺铂 + 拓扑替康序贯卡铂 + 紫杉醇二联序贯方案与标准化疗方案卡铂 + 紫杉醇的临床效应 研究设计 IIB-IV 期 卵巢癌, 输卵管癌, 腹膜癌 分层 R N=819 例分层 : Age 65 VS. > 65; 无减瘤手术 vs 无 / 小残留灶 实验组 1: 拓扑替康 + 顺铂 序贯 泰素 + 卡铂 对照组 2: 泰素 + 卡铂 4 周期 4 周期 8 个周期 P. Hoskins. Advanced Ovarian Cancer:Phase III Randomized Study of Sequential Cisplatin-Toptecan and Carboplatin-Paclitaxel vs Carboplatin-Paclitaxel. JNCI J Natl Cancer Inst (2010) 102 (20):

29 OV 16 研究方法 主要研究终点 : 无进展生存 (PFS) 次要研究终点 : 总体生存期 (OS) 应答率 (RR) 毒副作用 生存质量 (QOL) CA125 正常化率 用分层对数秩检验评价初级研究终点 PFS; 所有统计均为双侧检验 Figure1. 报告试验图统一标准 P. Hoskins. Advanced Ovarian Cancer:Phase III Randomized Study of Sequential Cisplatin-Toptecan and Carboplatin-Paclitaxel vs Carboplatin-Paclitaxel. JNCI J Natl Cancer Inst (2010) 102 (20):

30 OV 16 研究结果 : 比较紫杉醇 + 卡铂标准方案 序贯方案未显示有更好疗效获益 无进展生存期 (PFS 值 ): 平均随访 43 月后, 共有 650 例进展事件记录 ; 1 组 PFS14.6 月 vs 2 组 PFS16.2 月, 差别无统计学意义 ; 减瘤术 FIGO 分级 II 级 状态评分 0 是与更好生存率结果相关联的独立因子 总体生存期 (OS 值 ): 共有 406 例死亡记录 ; 1 2 组 OS 值分别为 42.3 月和 42.1 月, 差别无统计学意义

31 OV 16 研究结果 : 比较紫杉醇 + 卡铂标准方案 序贯方案具有更强毒副反应 序贯试验组患者骨髓毒性发生率远大于标准对照组 ; 序贯试验组患者粒细胞减少性发热或 3/4 级粒细胞减少性感染的发生率为 22%, 高于标准对照组的 6%; 序贯试验组患者其他毒副反应, 如血栓事件 恶心和呕吐发生率 > 标准组 ; 比较标准组, 序贯实验组的住院率也较高

32 OV 16 研究结论 比较卡铂 + 紫杉醇标准方案, 拓扑替康 + 顺铂序贯 1. 卡铂 + 紫杉醇方案并未显示可以改善患者化疗获益 ; 2. 比较卡铂 + 紫杉醇标准方案, 拓扑替康 + 顺铂序贯 卡铂 + 紫杉醇方案具有更强的毒副反应 ; 3. 故而, 卡铂 + 紫杉醇方案仍旧是晚期卵巢上皮 癌的标准化疗方案!

33 Michael A Bookman, MD on behalf of GCIG, including GOG, MRC, SWOG, ANZGOG,M Negri, and NCI-CTSU Fox Chase Cancer Center Philadelphia, PA GOG0182-ICON5 研究 : 比较紫杉醇 + 卡铂双药方案 与紫杉醇 + 卡铂 + 吉西他滨 /PEG- 脂质体阿霉素 / 拓扑替康三药方案 治疗晚期卵巢上皮癌或原发性腹膜癌 的一项 III 期随机临床试验

34 GOG0182-ICON5 研究背景 紫杉醇方案确立 (GOG111, OV10) 吉西他滨三药方案的可行性 (GOG9801, Hansen) PEG-LipoDox 三药方案的可行性 (GOG9703) 拓扑替康双药序贯方案 (GOG9906) 吉西他滨双药序贯方案 (Iaffaioli) 依托泊苷三药方案不可行 (GOG9603) 卡铂取代顺铂 (GOG158, AGO) GOG0182-ICON5 GOG, MRC, ANZGOG SWOG, M Negri, CTSU III 期研究 表柔比星三药方案 NCIC, EORTC, NSGO and AGO-OVAR, GINECO 吉西他滨三药方案 AGO-OVAR, GINECO, NSGO 拓扑替康双药方案 NCIC, EORTC, NSGO 吉西他滨扩展方案 AGO-OVAR, GINECO

35 应累算人数 GOG0182-ICON5 研究入组人数累算 4000 最终 ( 总数 ): 实际情况 计划 :1000 / yr 0 29-Jan Jul Jan Aug Jan Aug Feb Aug-04 日期

36 随机分组 GOG0182-ICON5 研究设计 : 三药方案或其他双药方案优于 TC 标准方案吗? I II 卡铂 AUC 6 (d1) 紫杉醇 175 mg/m 2 (d1) 卡铂 AUC 5 (d1) 紫杉醇 175 mg/m 2 (d1) 吉西他滨 800 mg/m 2 (d1,8) x8 x8 III 卡铂 AUC 5 (d1) 紫杉醇 175 mg/m 2 (d1) 脂质体阿霉素 30 mg/m 2 (d1) x8 IV V 卡铂 AUC 5 (d3) 拓普替康 1.25 mg/m 2 (d1-3) 卡铂 AUC 6 (d8) 吉西他滨 1 g/m 2 (d1,8) x4 x4 卡铂 AUC 6 (d1) 紫杉醇 175 mg/m 2 (d1) x4

37 GOG0182-ICON5 研究结果 : 三药方案未能显著改善无进展生存时间 (PFS) 治疗方案 无进展生存的患者比例 Median PFS and HR (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) C= 卡铂 D= 脂质体阿霉素 G= 吉西他滨 P= 紫杉醇 ;PFS= 无进展生存时间 T= 拓扑替康 随机化分组后的时间 ( 月 ) Bookman MA.J Clin Oncol.2006;24(18S);Abstract 5002

38 GOG0182-ICON5 研究结果 : 三药方案并未能显著改善总体生存期 (OS) 生存的患者比例 Median OS and HR (95% CI) ( ) ( ) ( ) ( ) C= 卡铂 D= 脂质体阿霉素 G= 吉西他滨 P= 紫杉醇 ;OS= 总生存时间 T= 拓扑替康 随机化分组后的时间 ( 月 )

39 GOG0182-ICON5 研究结果 : 标准 TC 方案的血液学毒性显著低于三药方案, 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 同时亦明显低于其他双药方案 ANC* (Grade:4+) Plts* (Grade:3+) Hgb* (Grade:3+) 对照组 Gem 三药 PLD 三药 Topo 双药 Gem 双药 Fever/Inf* (Grade:3+) * p < global test of null hypothesis

40 GOG0182-ICON5 研究结果 : 标准 TC 方案的非血液学毒性 < 三药方案 30% 25% 20% 15% 10% 5% 对照组 Gem 三药 PLD 三药 Topo 双药 Gem 双药 标准 0% TC 方案神经系统毒性低于吉西他滨三药方案 神经系统 * 肺部 肝脏 * (Grade:2+) (Grade:2+) (Grade:2+) 标准 TC 方案肺部毒性低于三药方案及其它双药方案 * p < global test of null hypothesis 标准 TC 方案肝脏毒性显著低于吉西他滨三药 / 两药方案

41 GOG0182-ICON5 研究结论 1. 加入第三种细胞毒性药物与血液学毒性的增加相关 ; 2. 加入第三种细胞毒药物与改善患者预后无关 ( 包括 无进展生存和总生存 ) 标准的 TC 方案中加入第三种药物 并不能提高对卵巢癌的疗效, 且可能增加不良反应

42 JGOG 3016 研究 : 比较紫杉醇 + 卡铂标准 (c-tc) 方案 与剂量密集每周紫杉醇 + 卡铂 (dd-tc) 方案 治疗晚期卵巢癌的一项开放标记的 Ⅲ 期随机对照试验 Noriyuki Katsumata, Makoto Yasuda, Fumiaki Takahashi,etc.Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial[m]. for the Japanese Gynecologic Oncology Group

43 JGOG 3016 研究简介 研究背景 : 每 3 周 1 次紫杉醇 + 卡铂是晚期卵巢癌的标准治疗方法 ; 一些研究试图纳入其他药物来改善患者存活但结果令人失望 ; 每周 1 次剂量密集的紫杉醇给药是增强抗肿瘤活性和改善存活的另一项策略 [a] ; 有关剂量密集的紫杉醇与卡铂联用的数项 Ⅱ 期临床试验在卵巢癌患者中已显示了良好的效应及令人满意的耐受性 ; 本研究是一项开放标记的 Ⅲ 期随机对照试验, 旨在比较紫杉醇 + 卡铂标准方案与每周 1 次的剂量密集方案对于晚期卵巢癌患者的效应 研究方法 : 主要结局终点 : 无进展存活 ; 次要终点指标 : 总体存活 治疗反应率 不良事件 [a]lopes NM, Adams EG, Pitts TW, et al. Cell kill kinetics and cell cycle effects of taxol on human and hamster ovarian cell lines. Cancer Chemother Pharmacol,1993,32:235-42

44 JGOG 3016 研究 : dd-tc 方案 PFS 值 OS 值均 >c-tc 方案 截至末次随访 (2007 年 12 月 ) 时, 中位随访期为 29 个月 : 干预组发生 160 例疾病进展事件 ; 对照组发生 200 例疾病进展事件 ; 中位无进展生存 (PFS): 干预组 28.0 个月 > 对照组 17.2 个月 (P=0.0015) 2007 年 12 月同时进行了总体生存分析 : 2 年总体生存率 : 干预组 83.6% vs 对照组 77.7%(P=0.049); 2008 年 12 月更新了总体生存分析, 中位随访期达到 42 个月,3 年总体生存 (OS ): 干预组 72.1%> 对照组 65.1%

45 JGOG 3016 研究 : dd-tc 方案与 c-tc 方案的治疗应答率相当 研究伊始, 对 282 例患者的临床反应进行评估, 两组的总体应答率相似 : 对照组 53%(72/135 例 )vs 干预组 56% (82/147 例 )[P = 0.72; 表 2]; 若考虑到未经 确认应答的患者 (44 例 ), 总体应答率率 : 对照组为 70%(94/135 例 ), 而在剂量密集方案组中为 71%(104/147 例,P = 0.90) 表 2 患者治疗应答率 剂量密集方案组 (n=147) 常规方案组 (n=135) 完全应答 29(20%) 21(16%) 0.44 部分应答 53(36%) 51(38%) 0.81 稳定性疾病 43(29%) 42(31%) 0.80 进展性疾病 4(3%) 9(7%) 0.16 未评估病变 18(12%) 12(9%) 0.44 应答分类见 方法 部分 P

46 JGOG 3016 研究 : dd-tc 方案 3 级或 4 级贫血发生率 >c-tc 方案 对至少接受 1 个疗程的患者进行了治疗相关性不良事件的分析 ( 表 3): 3 级或 4 级贫血的发生率 : 干预组 > 对照组 (P=0.0001); G-CSF 在 187 例 (60%) 干预组和 214 例 (67%) 对照组患者中使用 ; 神经 病变的发生率在两组间未见差异

47 JGOG 3016 研究结论 1. 与紫杉醇 - 卡铂常规治疗方案组患者相比, 剂量密集方案组患者的疾病进展风险降低了 29%, 死亡风险降低了 25% 2. 本研究在 21d 的疗程中将总剂量为 240mg/m 2 的紫杉醇分 3 次使用获得了存活益处, 提示剂量密集治疗比剂量增量治疗更为重要 3. 每周 1 次紫杉醇 +3 周 1 次卡铂的剂量密集化疗方案治疗晚期上皮性卵巢癌女性患者可获得较长的无进展存活和总体存活时间

48 GOG 0218 研究 : 美国妇瘤协作组 (GOG) 贝伐单抗 (BEV) 用于晚期初治上皮性卵巢癌 (EOC) 原发性腹膜癌(PPC) 或输卵管癌 (FTC) 的随机 Ⅲ 期临床试验 Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al.

49 1]Han, Ernest S; Monk, Bradley J. Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer [M]. Expert Review of Anticancer Therapy,2007,10(7): (7). 2Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350(23), (2004). 3] Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N et al. Front-line bevacizumab in combination with oxaliplatin, leucovorin, and 5-fluorouracil (FOLFOX) in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter Phase II study. BMC ancer 7, 91 (2007). 4]Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology roup study E3200. J. Clin. Oncol. 25(12), (2007). 5] Miller K, Wang M, Gralow J et al. E2100: a randomized Phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer. Presented at: 41st Annual ASCO Meeting. rlando, FL, USA, May 13 17, ] Sandler AB, Gray R, Brahmer J et al. Randomized phase II/III Trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NSC#704865) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): an astern Cooperative Oncology Group (ECOG) Trial E4599. J. Clin. Oncol. 23(1), S2 (2005). 7] Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N. Engl. J. Med. 349(5), (2003). 8]Cohn DE, Valmadre S, Resnick KE et al. Bevacizumab and weekly taxane chemotherapy demonstrates activity in refractory ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 102, (2006). 9] Monk BJ, Han E, Josephs-Cowan CA et al. Salvage bevacizumab (rhumab VEGF)based therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 102, (2006). 10] Wright JD, Hagemann, A, Rader, JS et al. Bevacizumab combination therapy in recurrent, platinum-refractory, epithelial ovarian carcinoma. Cancer 107, (2006). 研究背景 [1] : GOG 0218 研究简介 目前, 治疗晚期初治上皮性卵巢癌 (EOC) 原发性腹膜癌 (PPC) 或输卵管癌 (FTC) 的主要方法是手术和以铂剂 - 紫杉醇为基础化疗的联合疗法 新型生长因子抗体贝伐单抗在结肠 直肠 小细胞性肺癌等癌种中显示有效 验证贝伐单抗化疗是否有可能成为新型卵巢癌的化疗方案已成为国际研究热点 [2-7] 已有研究显示 : 贝伐单抗作为单药方案或与紫杉醇 - 铂剂联合用于卵巢癌化疗中均有效 [8-10] 本研究目的旨在探讨在卵巢癌患者采用贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇辅助化疗的 Ⅲ 期临床试验的进展 研究分析 : 主要分析 : 无进展生存期 (PFS) 总生存率 (OS), 安全性, 生活质量 ; 相关实验室研究

50 GOG-0218 研究设计 一线 : 上皮性卵巢癌 腹膜癌或输卵管癌患者 接受满意肿瘤细胞减灭术的 Ⅲ 期病例 ( 肉眼可见 ) 接受不够满意的肿瘤细胞减灭术的 Ⅲ 期病例 Ⅳ 期 n=1800( 计划 ) 分层变量 : GOG PS 分期 / 肿瘤减灭状态 随机分组 1:1:1 BEV 15mg/kg 化疗 (6 个疗程 ) 卡铂 (C) AUC 6 泰素 (P) 175 mg/m 2 安慰剂 卡铂 (C) AUC 6 泰素 (P) 175 mg/m 2 安慰剂 卡铂 (C) AUC 6 泰素 (P) 175 mg/m 2 BEV 15mg/kg 维持治疗 (16 个疗程 ) 15 个月 分组 : Ⅰ 组 :CP Ⅱ 组 : CP+BEV Ⅲ 组 : CP+BEV BEV

51 GOG 0218 研究结果 : CP+BEV BEV 组因疾病进展 不良事件中断治疗的人数较多 特征 Ⅰ 组 CP (n=625) Ⅱ 组 CP+BEV (n=625) Ⅲ 组 CP+BEV BEV (n=623) BEV/ 安慰剂的中位疗程数 ( 范围 ) 11(0~22 a ) 12(0~22 a ) 14(0~21 a ) 试验终点时仍需治疗, n (%) 86(14) 82(13) 117(19) 完成治疗, n (%) 100(16) 104(17) 148(24) 中断治疗, n (%) 疾病进展 299(48) 264(42) 164(26) 不良事件 69(11) 86(14) 94(15) 1~6 疗程 57(9) 73(12) 59(9) 超过 7 疗程 12(2) 13(2) 35(6) 死亡 8(1) 7(1) 13(2) 患者拒绝 44(7) 55(9) 50(8) 其他原因 19(3) 27(4) 37(6) a 在第 1 个疗程每组的每个患者均接受 BEV/ 安慰剂治疗, 百分比之和若不等于 100% 是因为四舍五入或分类

52 GOG0218 研究结果 : CP+BEV BEV 组的高血压事件发生率较高 不良事件 ( 分级限制 ) n(%) Ⅰ 组 CP (n=601) Ⅱ 组 CP+BEV (n=607) Ⅲ 组 (n=608) CP+BEV BEV 消化道事件 a ( 2 级 ) 7(1.2) 17(2.8) 16(2.6) 高血压 ( 2 级 ) 43(7.2) b 100(16.5) b 139(22.9) b 蛋白尿 ( 3 级 ) 4(0.7) 4(0.7) 10(1.6) 疼痛 ( 2 级 ) 250(41.7) 252(41.5) 286(47.1) 嗜中性粒细胞减少 ( 4 级 ) 347(57.7) 384(63.3) 385(63.3) 中性粒细胞减少性发热 21(3.5) 30(4.9) 26(4.3) 静脉血栓事件 35(5.8) 32(5.3) 41(6.7) 动脉血栓事件 5(0.8) 4(0.7) 4(0.7) 中枢神经系统出血 0 0 2(0.3) 非中枢神经系统出血 ( 3 级 ) 5(0.8%) 8(1.3%) 13(2.1) RPLS 0 1(0.2) 1(0.2) RPLS: 可逆性后部白质脑病综合征 ;a 穿孔 / 瘘管 / 坏死 / 漏 ;b P<0.05

53 GOG0218 研究结果 : CP+BEV BEV 组比 CP 组的 PFS 值延长 3.8 个月

54 GOG0218 研究结论 治疗方案总体而言耐受性较好, 不良事件 ( 包括胃肠道穿孔 ) 的发生率与之前的 BEV 研究类似 BEV 是在这此人群中显示临床获益的第一个分子靶向和首个抗血管生成药物 CP+BEV BEV 维持治疗应该被视为一种标准可选择方案

55 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 卵巢癌临床实践指南 ( 中国版 ) 其他建议

56 紫杉醇在上皮性卵巢癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌时 的化疗原则及注意事项 对于新诊断的卵巢癌 输卵管癌或原发性腹膜癌患者, 考虑到采用紫杉醇 IP/IV 方案的可能带来毒性反应, 在开始治疗前要求患者具有正常的肾功能, 从医学角度看适合的体力状态, 而且没有化疗期间可能明显恶化的医学问题 ( 例如, 已经存在的神经疾病 ) 的既往证据 56

57 紫杉醇在上皮性卵巢癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌时 的药物反应处理 ( 一 ) 1 大多数的药物不良反应只是轻度反应, 但更为严重的反应也有可能发生 2 紫杉醇药物都有可能导致过敏性休克, 这是一种罕见的严重过敏反应, 可致使心血管衰竭并威胁生命 3 与紫杉醇相关的不良反应容易在治疗最初的几个周期发生 ( 尽管这些反应在任何一次输注时可能发生, 无论既往使用过多少周期 )

58 紫杉醇在上皮性卵巢癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌时的 药物反应处理 ( 二 ) 如果以前应用紫杉类时曾出现过输液反应 : 对于轻度输液反应 ( 如面色潮红 皮疹 寒战 ), 如果具备下述条件患者可以考虑再次应用紫杉类 : 1) 患者 医生以及护理人员均认为再次应用该药物可行 ; 2) 已向患者做了适当的说明 ; 3) 在临床治疗区域内备有可用的急救设施 通过情况下, 紫杉类的再次输注可以比以前用药时慢得多的速度开始, 并根据治疗主管医师的判断, 在可耐受的情况下缓慢增加滴速 注意 : 缓慢输注不同于脱敏治疗 58

59 NCCN 指南 ( 中国版 ) 指出 : 与紫杉醇治疗相关的药物不良反应 绝大多数程度轻微, 罕有严重反应发生!

60 总结 FIGO ESMO 及 NCCN( 中国版 ) 指南推荐 : 紫杉醇 + 卡铂 (TC) 联合方案是晚期卵巢癌一线化疗方案选择! GOG158 研究与 AGO-OVAR-3 研究共同奠定了 TC 联合方案取代顺铂联合方案作为卵巢癌标准化疗方案的地位! OV 16 研究显示 TC 联合方案仍为晚期卵巢癌一线标准化疗方案! GOG128-ICON5 研究显示标准的 TC 方案中加入第三种细胞毒药物并不能提高对卵巢癌的疗效, 且可能增加不良反应 ; TC 联合方案仍为晚期卵巢癌一线标准化疗方案! JGOG3106 研究 : 剂量密集紫杉醇周疗 / 卡铂三周方案治疗晚期上皮性卵巢癌女性患者可获得较长的无进展存活和总体存活时间 GOG0218 研究 :TC 方案 + 贝伐珠单抗联合化疗后跟随贝伐珠单抗维持治疗未来可用作卵巢癌标准方案之选 NCCN 指南 ( 中文版 ) 指出 : 与紫杉醇治疗相关的药物不良反应大多数比较轻微, 罕有严重后果发生!

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